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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 25.03.2022
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ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Reacciones anafilácticas y anafilactoides graves
Se produjeron casos raros de angioedema con lengua, glotis o laringe informado en pacientes después de tomar la primera dosis o posterior de RONEREM (ramelteon). Algunos pacientes tenían síntomas adicionales como disnea, dolor de garganta o náuseas y vómitos que indican anafilaxia. Algunos pacientes lo necesitaban terapia médica en la sala de emergencias. Cuando el angioedema afecta la lengua glotis o laringe, la obstrucción de las vías respiratorias puede ocurrir y ser fatal. Pacientes que se desarrollan El angioedema después del tratamiento con ROZEREM (ramelteon) no debe estar con el Droga.
Necesidad de diagnósticos comórbidos para evaluar
Porque los trastornos del sueño pueden ser la manifestación principal de uno físico y / o trastorno psiquiátrico, se debe iniciar el tratamiento sintomático del insomnio solo después de una evaluación cuidadosa del paciente. fracaso del insomnio también El mandato después de 7 a 10 días de tratamiento puede deberse a la presencia de una primaria trastornos psiquiátricos y / o médicos que deben evaluarse. Empeoramiento de El insomnio o la aparición de nuevos trastornos cognitivos o conductuales pueden ser el resultado de un trastorno psiquiátrico o físico subyacente no detectado y requiere una evaluación adicional del paciente. Exacerbación del insomnio y Se observaron trastornos cognitivos y conductuales con ROZEREM (ramelteon) durante El programa de desarrollo clínico.
Pensamiento anormal y cambios de comportamiento
Se ha informado que existe una variedad de cambios cognitivos y conductuales Asociación con el uso de hipnóticos. Pasa en pacientes principalmente depresivos de depresión (incluidos los pensamientos suicidas y de auto-asesinato) informado en relación con el uso de hipnóticos.
Alucinaciones, así como cambios en el comportamiento, como comportamiento extraño, emoción y se ha informado manía con el uso de RONZEREM (ramelteon). Amnesia, miedo y otros neuropsiquiátricos Los síntomas también pueden ocurrir de manera impredecible.
Comportamientos complejos como "dormir" (p. Ej., conducir durante no completamente despierto después de tomar hipnóticos) y otros comportamientos complejos (p. ej., Prepare alimentos y coma, hable por teléfono o tenga relaciones sexuales) con amnesia para el evento se informaron en relación con el uso hipnótico. Utilizar el alcohol y otros depresores del SNC pueden aumentar el riesgo de tales comportamientos. Estos eventos pueden ocurrir tanto hipnóticamente ingenuos como hipnóticamente experimentados Número de personas. Se han informado comportamientos complejos cuando se usa RONZEREM (ramelteon)). Deponer de ROZEREM (ramelteon) debe considerarse urgentemente para los pacientes que informan un complejo Comportamiento del sueño.
Efectos del SNC
Los pacientes deben evitar actividades peligrosas que requieran concentración (P.ej. operación de un vehículo de motor o maquinaria pesada) después de tomar ROZEREM (ramelteon).
Después de tomar ROZEREM (ramelteon), los pacientes deben limitar sus actividades a las necesarias para prepararse para la cama.
Se debe aconsejar a los pacientes que no consuman alcohol en combinación con RONEREM (ramelteon) porque el alcohol y el RONEREM (ramelteon) pueden tener efectos aditivos cuando se usan en conjunto.
Efectos reproductivos
Uso en adolescentes y niños
ROZEREM (ramelteon) se ha asociado con un efecto sobre las hormonas reproductivas en adultos Por ejemplo, disminución de los niveles de testosterona y aumento de los niveles de prolactina. No es sabía qué efecto puede tener el uso intermitente crónico o incluso crónico de ROZEREM (ramelteon) sobre el eje reproductivo en personas en desarrollo.
Uso en pacientes con comorbilidades
ROZEREM (ramelteon) no se ha utilizado en pacientes con apnea del sueño y no se recomienda para uso en esta población.
ROZEREM (ramelteon) no debe ser utilizado por pacientes con disfunción hepática grave.
Pruebas de laboratorio
Monitoreo
No se requiere monitoreo estándar.
Menos en pacientes con amenorrea no clarificada, galactorrea problemas de libido o fertilidad, evaluación de los niveles de prolactina y testosterona Los niveles deben considerarse apropiados.
Interferencia con pruebas de laboratorio
No se sabe que ROZEREM (ramelteon) afecta las pruebas clínicas de laboratorio de uso común. Mostrar más allá in vitro Datos que ramelteon no causa falsos positivos Resultados para benzodiacepinas, opiáceos, barbitúricos, cocaína, cannabinoides o Anfetaminas en dos métodos estándar de detección de fármacos urinarios in vitro .
Información de asesoramiento al paciente
Los médicos prescriptivos u otros profesionales de la salud deben informar a los pacientes de usted Las familias y sus cuidadores sobre los beneficios y riesgos asociados con El tratamiento con hipnóticos debe aconsejarle sobre su uso adecuado y debe hacerlo instruirle para que lea la guía de medicamentos que lo acompaña.
Reacciones anafilácticas y anafilactoides graves
Dígales a los pacientes que se han producido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves con ramelteon. Describa los signos / síntomas relevantes y avítelo de inmediato ayuda médica cuando ocurren cosas como esta.
Sueño y otros comportamientos complejos
Ha habido informes de que las personas se levantan de la cama después de tomar un medicamento para dormir y conducir sus autos sin estar completamente despierto, a menudo sin recordar el evento. Si un paciente experimenta tal episodio, esto debe informarse a su paciente Doctor de inmediato, ya que "dormir" puede ser peligroso. Esta El comportamiento ocurre más cuando se toman medicamentos para dormir con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Otros comportamientos complejos (p. Ej., se ha informado que está preparando comida y comiendo, hablando por teléfono o teniendo relaciones sexuales) en pacientes que no están completamente despiertos después de tomar un medicamento para dormir. Me gusta con Sueño, los pacientes generalmente no recuerdan estos eventos.
Efectos endocrinos
Los pacientes deben consultar a sus proveedores de atención médica si experimentan uno de lo siguiente: terminación de la menstruación o galactorrea en mujeres, disminución libido o problemas de fertilidad. Describa los signos / síntomas relevantes y le aconsejamos que busque ayuda médica cuando ocurran cosas como esta.
Instrucciones de administración
- Se debe aconsejar a los pacientes que tomen RONZEREM (ramelteon) dentro de los 30 minutos antes de caminar vete a la cama y debe limitar tus actividades a las necesarias para prepararte Cama.
- Se debe aconsejar a los pacientes que no tomen ROZEREM (ramelteon) con o inmediatamente después de una comida rica en grasas.
- no rompa la tableta, debe tragarse entera.
Guía de drogas
Por favor refiérase Guía de medicación.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
Ramelteon se administró a ratones y ratas a dosis orales de 0, 30, 100, 300 o 1000 mg / kg / día (ratones) y 0, 15, 60, 250 o 1000 mg / kg / día (ratas). Ratón y las ratas fueron dosificadas durante dos años, excepto en la dosis alta (94 semanas para los hombres y ratones hembras y ratas hembras). En ratones, aumento dependiente de la dosis en la incidencia Se han observado tumores hepáticos (adenomas, carcinomas, hepatoblastomas) en hombres y mujeres. La dosis sin efecto para tumores hepáticos en ratones (30 mg / kg / día) es aproximadamente 20 veces la dosis humana recomendada (RHD) de 8 mg / día en un cuerpo Área (mg / m²) - base.
En ratas, la incidencia de liveradenoma y tumores benignos de células de Leydig los testículos se incrementaron en dosis en hombres y ge; 250 mg / kg / día. Para mujeres que La incidencia de liveradenoma aumentó en dosis ≥ 60 mg / kg / día. Incidencia El cáncer de hígado aumentó a 1000 mg / kg / día en ratas hombres y mujeres. La dosis sin efecto para tumores en ratas (15 mg / kg / día) es aproximadamente 20 veces el RHD en mg / m & sup2; base.
Mutagénesis
Ramelteon estaba en el in vitro mutación inversa bacteriana no genotóxica (Ames) ensayo el in vitro Linfoma de ratón TK + / - ensayo y in vivo ensayos orales de micronúcleos en ratones y ratas. Ramelow estaba en el in vitro prueba de aberración cromosómica en células pulmonares de hámster chino.
Estudios separados mostraron que se formó la concentración del metabolito m-II en presencia de activación metabólica excedió la concentración de ramelteón; por lo tanto, también se evaluó el potencial genotóxico del metabolito m-II en el in vitro Estudios.
Insuficiencia de fertilidad
Cuando se administró ramelteón (dosis de 6 a 600 mg / kg / día) por vía oral a hombres y ratas hembras antes y durante el apareamiento y el embarazo temprano, cambios con estrusciclicidad y menor número de cuerpos lúteos, implantaciones y Se observaron embriones vivos en dosis de más de 20 mg / kg / día. El sin efecto La dosis es aproximadamente 24 veces la dosis humana recomendada de 8 mg / día en un cuerpo Área (mg / m²) - base. Administración oral de ramelteón (hasta 600 mg / kg / día) en ratas macho no tuvo ningún efecto sobre la calidad del esperma o el rendimiento reproductivo.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría C
En experimentos con animales, el ramelteón mostró evidencia de toxicidad para el desarrollo, incluyendo efectos teratogénicos en ratas a dosis mucho mayores que las recomendadas Dosis (RHD) de 8 mg / día. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. ROZEREM (ramelteon) solo debe usarse durante el embarazo si es posible El uso justifica el riesgo potencial para el feto.
Administración oral de ramelteón (10, 40, 150 o 600 mg / kg / día) para mujeres embarazadas Las ratas durante el período de organogénesis se asociaron con una mayor incidencia de anomalías estructurales fetales (formidades y variaciones de la mitad) a dosis mayores como 40 mg / kg / día. La dosis sin efecto es aproximadamente 50 veces la RHD en función de una superficie corporal (mg / m²). Tratamiento de conejos preñados durante el Período de organogénesis sin evidencia de toxicidad embriofetal en oral Dosis de hasta 300 mg / kg / día (o hasta 720 veces el RHD en función de mg / m².
Cuando a las ratas se les administró ramelteón (30, 100 o 300 mg / kg / día) por vía oral Embarazo y lactancia, retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo y comportamiento Se observaron cambios en la descendencia a dosis de más de 30 mg / kg / día. Los la dosis sin efecto es 36 veces el RHD en mg / m & sup2; base. Aumento de incidentes Se observaron malformaciones y muerte en la descendencia a la dosis más alta.
Trabajo y entrega
El impacto potencial de RONEREM (ramelteon) en la duración del trabajo y / o entrega ya sea para la madre o el feto, no se han estudiado. ROZEREM (ramelteon) no ha establecido ninguno Uso en trabajo y entrega.
Lactancia materna
No se sabe si el ramelteón se secreta en la leche materna; sin embargo ramelteón se separa en la leche de ratas lactantes. Porque muchos medicamentos se excretan Se debe tener cuidado en la leche materna cuando se le da a una persona lactante Mujer.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de RONEREM (ramelteon) en pacientes pediátricos. Se requiere más investigación antes de determinar si este producto se puede usar de manera segura en pacientes pre-pubering y pubescentes.
Aplicación geriátrica
Un total de 654 sujetos en estudios de efectividad doble ciego controlados con placebo quien recibió rozerem (ramelteon) tenía al menos 65 años; de estos, 199 tenían 75 años de edad o mayores. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre sujetos adultos mayores y jóvenes.
Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en sujetos mayores el insomnio (n = 33) evaluó el efecto de una dosis única de ROZEREM (ramelteon) en la balanza La movilidad y la memoria funcionan después del despertar en medio de la noche. Ahi esta No hay información sobre los efectos de la dosificación múltiple. Dosis nocturna de RONEREM (ramelteon) 8 mg no afectaron el equilibrio, la movilidad o las funciones de memoria en medio de la noche relativo al placebo. Los efectos sobre el equilibrio nocturno en las personas mayores no pueden ser definitivos conocido de este estudio.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
El efecto depresivo respiratorio de ROZEREM (ramelteon) se evaluó en un diseño cruzado Estudio en sujetos (n = 26) con EPOC leve a moderada después de la administración de uno solo Dosis de 16 mg o placebo y en un estudio separado (n = 25) los efectos de RONZEREM (ramelteon) los parámetros respiratorios se evaluaron después de la administración de una dosis de 8 mg, o placebo definido en un diseño cruzado para pacientes con EPOC moderada a grave como pacientes que tuvieron un volumen expiratorio forzado en un segundo (FEV1) / forzado Relación de capacidad vital de <70% y un FEV1 <80% del pronóstico con <12% de reversibilidad al albuterol. Tratamiento con una dosis única de RONZEREM (ramelteon) no tiene efectos depresivos respiratorios detectables en sujetos con leve a EPOC pesada, medida por saturación arterial de O2 (SaO2). No hay ninguno disponible Información sobre los efectos respiratorios de múltiples dosis de ROZEREM (ramelteón) en pacientes con EPOC. Los efectos depresivos respiratorios en pacientes con EPOC no pueden serlo definitivamente conocido de este estudio.
Apnea del sueño
Los efectos de RONZEREM (ramelteon) se examinaron después de la administración de una dosis de 16 mg o un placebo en un diseño cruzado sobre temas (n = 26) con sueño obstructivo leve a moderado Apnea. El tratamiento con ROZEREM (ramelteon) 16 mg durante una noche no mostró diferencias en comparación con placebo en el índice Apnea / Hypopnea (la variable de resultado primario), Apnea índice, índice de hipopnoa, índice central de apnea, índice mixto de apnea y obstructivo Índice de apnea. El tratamiento con una dosis única de ROZEREM (ramelteon) no empeora. para la apnea obstructiva moderada del sueño. No hay información sobre el efectos respiratorios de dosis múltiples de ROZEREM (ramelteón) en pacientes con apnea del sueño. Los efectos sobre la exacerbación en pacientes con apnea del sueño leve a moderada: ser finalmente conocido de este estudio.
ROZEREM (ramelteon) no se ha estudiado en pacientes con apnea obstructiva severa del sueño No se recomienda el uso de RONZEREM (ramelteon) en dichos pacientes.
Insuficiencia hepática
La exposición a RONZEREM (ramelteon) aumentó cuatro veces en pacientes con disfunción hepática leve y más de 10 veces en sujetos con disfunción hepática moderada. ROZEREM (ramelteon) debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada. ROZEREM (ramelteon) se usa en pacientes con gravedad disfunción hepática.
Insuficiencia renal
No se observaron efectos sobre la Cmáx y el AUC0-t del medicamento original o M-II. Sin ajuste de ROZEREM (ramelteon) se requiere dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Embarazo categoría C
En experimentos con animales, el ramelteón mostró evidencia de toxicidad para el desarrollo, incluyendo efectos teratogénicos en ratas a dosis mucho mayores que las recomendadas Dosis (RHD) de 8 mg / día. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. ROZEREM (ramelteon) solo debe usarse durante el embarazo si es posible El uso justifica el riesgo potencial para el feto.
Administración oral de ramelteón (10, 40, 150 o 600 mg / kg / día) para mujeres embarazadas Las ratas durante el período de organogénesis se asociaron con una mayor incidencia de anomalías estructurales fetales (formidades y variaciones de la mitad) a dosis mayores como 40 mg / kg / día. La dosis sin efecto es aproximadamente 50 veces la RHD en función de una superficie corporal (mg / m²). Tratamiento de conejos preñados durante el Período de organogénesis sin evidencia de toxicidad embriofetal en oral Dosis de hasta 300 mg / kg / día (o hasta 720 veces el RHD en función de mg / m².
Cuando a las ratas se les administró ramelteón (30, 100 o 300 mg / kg / día) por vía oral Embarazo y lactancia, retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo y comportamiento Se observaron cambios en la descendencia a dosis de más de 30 mg / kg / día. Los la dosis sin efecto es 36 veces el RHD en mg / m & sup2; base. Aumento de incidentes Se observaron malformaciones y muerte en la descendencia a la dosis más alta.
El perfil farmacocinético de ROZEREM (ramelteon) se ha estudiado en voluntarios sanos así como en pacientes con disfunción hepática o renal. Con administración oral Para personas en dosis de 4 a 64 mg, el ramelteón experimenta rápidamente, alto metabolismo de primer paso y muestra farmacocinética lineal. Concentración sérica máxima (Cmax) y el área bajo los datos de concentración - curva de tiempo (AUC) muestran considerable variabilidad entre sujetos, en línea con el alto efecto de primer paso; El coeficiente de variación para estos valores es aproximadamente del 100%. Tener múltiples metabolitos fue identificado en suero humano y orina.
Absorción
Ramelteon se absorbe rápidamente, con concentraciones máximas medias aproximadamente 0,75 horas (rango, 0,5 a 1,5 horas) después de la administración oral en ayunas. Aunque la ingesta total de ramelteón es al menos del 84%, el absoluto es oral la biodisponibilidad es solo del 1.8% debido al extenso metabolismo de primer paso.
Distribución
in vitro La unión a proteínas del ramelteón es de aproximadamente el 82% en humanos suero, independientemente de la concentración. La unión a la albúmina constituye la mayor parte esta unión porque el 70% del fármaco está unido en la albúmina sérica humana. Ramelteon no se distribuye selectivamente a los glóbulos rojos.
Ramelteon tiene un volumen medio de distribución después de la administración intravenosa de 73,6 L, lo que indica una distribución considerable de tejidos.
Metabolismo
El metabolismo del ramelteón consiste principalmente en la oxidación a hidroxilo y carbonilo Derivados, con metabolismo secundario, que producen conjugados de glucurónido. CYP1A2 la isoenzima principal está involucrada en el metabolismo hepático del ramelteón; El CYP2C subfamilias - y las isoenzimas CYP3A4 también están involucradas en pequeña medida.
La clasificación de los principales metabolitos según la prevalencia en el suero humano es M-II, M-IV, M-I y M-III. Estos metabolitos se forman rápidamente y se muestran Una disminución monofásica y una rápida eliminación. La exposición sistémica media total de M-II es aproximadamente 20 a 100 veces mayor que la droga.
Eliminación
Después de la administración oral de ramelteón etiquetado radiactivamente, el 84% de la radiactividad total se excretó en la orina y aproximadamente el 4% en las heces, lo que condujo a una recuperación moderada 88%. Menos del 0.1% de la dosis se excretó en orina y heces como padre Conexión. La eliminación se completó esencialmente 96 horas después de la dosis.
La dosificación repetida una vez al día con RONEREM (ramelteon) no conduce a una acumulación significativa debido a la corta vida media de eliminación del ramelteón (promedio aprox. 1 a 2.6 horas).
La vida media de M-II es de 2 a 5 horas y es independiente de la dosis. Concentraciones séricas del medicamento original y sus metabolitos en humanos están en los límites inferiores o inferiores Cuantificación dentro de las 24 horas.
Efecto de la comida
Cuando se administra con una comida rica en grasas, el AUC0-inf para una dosis única de 16 mg de ROZEREM (ramelteon) fue un 31% más alto y la Cmáx fue un 22% más baja que el ayuno Estado. La mediana de Tmax se retrasó unos 45 minutos cuando ROZEREM (ramelteon) administrado con alimentos. Los efectos de los alimentos sobre los valores de AUC para M-II fueron similares. Por lo tanto, se recomienda no tomar RONZEREM (ramelteon) con o inmediatamente después Una comida rica en grasas.