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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
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ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Reacciones de hipersensibilidad
Reacciones de hipersensibilidad (enrojecimiento, ronchas y eritema multiforme) y casos de anafilaxia (urticaria, disminución de la presión arterial y disnea) se han informado en informes espontáneos posteriores a la comercialización RADICAVA .
Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar reacciones de hipersensibilidad. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, descontinuar RADICAVA, tratar por estándar de atención y monitorear hasta que la condición se resuelva.
Reacciones alérgicas al sulfito
RADICAVA contiene bisulfito de sodio, un sulfito que puede causar reacciones de tipo alérgico, incluido el anafiláctico síntomas y episodios asmáticos potencialmente mortales o menos severos en personas susceptibles. La prevalencia general de sensibilidad al sulfito en la población general es desconocida. La sensibilidad al sulfito ocurre con mayor frecuencia en personas asmáticas.
Información de asesoramiento del paciente
Asesorar a los pacientes para que lean el etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).
Reacciones de hipersensibilidad
Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan signos o síntomas de hipersensibilidad reacción.
Reacciones alérgicas al sulfito
Asesorar a los pacientes sobre el potencial de sensibilidad al sulfito. Informe a los pacientes que RADICAVA contiene sodio bisulfito, que puede causar reacciones de tipo alérgico, incluidos síntomas anafilácticos y potencialmente mortales o menos episodios asmáticos severos y buscar atención médica inmediata si experimentan estos signos o síntomas.
Embarazo y lactancia
Informe a las pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si quedan embarazadas o si tienen la intención de quedar embarazadas durante el tiempo Terapia RADICAVA.
Informe a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si tienen la intención de amamantar o están amamantando a un bebé.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
El potencial carcinogénico de la edaravona no se ha evaluado adecuadamente.
Mutagénesis
Edaravone fue negativo en in vitro (mutación inversa bacteriana y cromosómico pulmonar de hámster chino aberración) y in vivo (micronúcleos de ratón) ensayos.
Deterioro de la fertilidad
Administración intravenosa de edaravona (0, 3, 20 o 200 mg / kg) antes y durante el apareamiento en machos y las hembras y continuar en las hembras hasta el día 7 de gestación no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad; sin embargo, interrupción del estro Se observó un comportamiento de ciclo y apareamiento a la dosis más alta probada. No hubo efectos sobre la función reproductiva observado en las dosis más bajas, que son hasta 3 veces el RHD de 60 mg, en un área de superficie corporal (mg / m2) base.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
No existen datos adecuados sobre el riesgo de desarrollo asociado con el uso de RADICAVA en embarazadas mujer. En estudios con animales, la administración de edaravona a ratas y conejos preñados resultó en adverso efectos sobre el desarrollo (aumento de la mortalidad, disminución del crecimiento, retraso del desarrollo sexual y alteración comportamiento) a dosis clínicamente relevantes. La mayoría de estos efectos ocurrieron a dosis que también estaban asociadas toxicidad materna (ver Animal Data).
En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo los embarazos clínicamente reconocidos son 2-4% y 15-20%, respectivamente. El riesgo de fondo para el parto mayor Se desconocen defectos y aborto espontáneo en pacientes con ELA.
Datos
Datos animales
En ratas, administración intravenosa de edaravona (0, 3, 30 o 300 mg / kg / día) durante todo el período de La organogénesis resultó en un peso fetal reducido en todas las dosis. En presas permitidas para entregar naturalmente, descendencia el peso se redujo a la dosis más alta probada. La toxicidad materna también se observó a la dosis más alta probada. No hubo efectos adversos sobre la función reproductiva en la descendencia. Una dosis sin efecto para embriofetal no se identificó la toxicidad del desarrollo; la dosis baja es menor que la dosis humana recomendada de 60 mg, en adelante un área de superficie corporal (mg / m2) base.M
En conejos, administración intravenosa de edaravona (0, 3, 20 o 100 mg / kg / día) durante todo el período de la organogénesis resultó en la muerte embriofetal a la dosis más alta probada, que se asoció con la maternidad toxicidad. La dosis más alta sin efecto para la toxicidad del desarrollo embriofetal es aproximadamente 6 veces mayor dosis humana recomendada (RHD) en un área de superficie corporal (mg / m2) base.
Los efectos sobre la descendencia de edaravona (0, 3, 20 o 200 mg / kg / día), administrados por inyección intravenosa a ratas de GD 17 durante toda la lactancia, se evaluaron en dos estudios. En el primer estudio, la mortalidad de la descendencia fue observado a la dosis alta y se observó una mayor actividad a las dosis medias y altas. En el segundo estudio, hubo un aumento en las muertes fetales, la mortalidad de la descendencia y el desarrollo físico retrasado (apertura vaginal) en La dosis más alta probada. La función de reproducción en la descendencia no se vio afectada en ninguno de los estudios. Toxicidad materna fue evidente en ambos estudios, pero la dosis más baja probada. La dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo (3 mg / kg / día) es menor que el RHD en mg / m2 base.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay datos sobre la presencia de edaravona en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos del fármaco sobre la producción de leche. La edaravona y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Los Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre para RADICAVA y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de RADICAVA o de la condición materna subyacente.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de RADICAVA en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De los 184 pacientes con ELA que recibieron RADICAVA en 3 ensayos clínicos controlados con placebo, un total de 53 los pacientes tenían 65 años de edad y mayores, incluidos 2 pacientes de 75 años de edad y mayores. No hay diferencias generales en Se observó seguridad o efectividad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, pero una mayor sensibilidad de algunas personas mayores no pueden ser descartadas.
Deterioro renal
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de RADICAVA. Sin embargo, renal no se espera que el deterioro afecte significativamente la exposición a edaravona. No se necesita ajuste de dosis estos pacientes.
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de RADICAVA. Sin dosis Se necesita ajuste para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay dosificación específica Se puede recomendar a pacientes con insuficiencia hepática grave.
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado:
- Reacciones de hipersensibilidad
- Reacciones alérgicas al sulfito
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacción adversas observadas en el Los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y no se pueden comparar reflejar las tasas observadas en la práctica.
En ensayos aleatorios controlados con placebo, 184 pacientes con ELA recibieron RADICAVA 60 mg en tratamiento ciclos por 6 meses. La población estaba compuesta por pacientes japoneses que tenían una edad media de 60 años (rango 29- 75) y eran 59% hombres. La mayoría (93%) de estos pacientes vivían independientemente en el momento de la detección.
Reacciones adversas más comunes observadas durante los estudios clínicos
La Tabla 1 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en ≥2% de los pacientes en el grupo tratado con RADICAVA y eso ocurrió al menos un 2% con mayor frecuencia que en el grupo tratado con placebo en ELA controlada con placebo aleatorizado ensayos. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en ≥10% de los pacientes tratados con RADICAVA fueron contusión, trastornos de la marcha y dolor de cabeza.
Tabla 1: Reacciones adversas de ensayos controlados con placebo agrupadosa que ocurrió en ≥ 2% de
Pacientes tratados con RADICAVA y ≥ 2% Más frecuentemente que en pacientes con placebo
Reacción adversa | RADICAVAb (N = 184) % |
Placebo (N = 184) % |
Contusión | 15 | 9 |
Trastorno de la marcha | 13 | 9 |
Dolor de cabeza | 10 | 6 |
Dermatitis | 8 | 5 |
Eczema | 7 | 4 |
Insuficiencia respiratoria, respiratoria trastorno, hipoxia | 6 | 4 |
Glucosuria | 4 | 2 |
Infección por tiña | 4 | 2 |
a Los estudios agrupados controlados con placebo incluyen dos estudios adicionales con 231 pacientes adicionales, todos con el mismo régimen de tratamiento. |
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de RADICAVA fuera del Estados Unidos. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no lo es siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia.
INTERACCIONES DE DROGAS
No se proporciona información
Resumen de riesgos
No existen datos adecuados sobre el riesgo de desarrollo asociado con el uso de RADICAVA en embarazadas mujer. En estudios con animales, la administración de edaravona a ratas y conejos preñados resultó en adverso efectos sobre el desarrollo (aumento de la mortalidad, disminución del crecimiento, retraso del desarrollo sexual y alteración comportamiento) a dosis clínicamente relevantes. La mayoría de estos efectos ocurrieron a dosis que también estaban asociadas toxicidad materna (ver Animal Data).
En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo los embarazos clínicamente reconocidos son 2-4% y 15-20%, respectivamente. El riesgo de fondo para el parto mayor Se desconocen defectos y aborto espontáneo en pacientes con ELA.
Datos
Datos animales
En ratas, administración intravenosa de edaravona (0, 3, 30 o 300 mg / kg / día) durante todo el período de La organogénesis resultó en un peso fetal reducido en todas las dosis. En presas permitidas para entregar naturalmente, descendencia el peso se redujo a la dosis más alta probada. La toxicidad materna también se observó a la dosis más alta probada. No hubo efectos adversos sobre la función reproductiva en la descendencia. Una dosis sin efecto para embriofetal no se identificó la toxicidad del desarrollo; la dosis baja es menor que la dosis humana recomendada de 60 mg, en adelante un área de superficie corporal (mg / m2) base.M
En conejos, administración intravenosa de edaravona (0, 3, 20 o 100 mg / kg / día) durante todo el período de la organogénesis resultó en la muerte embriofetal a la dosis más alta probada, que se asoció con la maternidad toxicidad. La dosis más alta sin efecto para la toxicidad del desarrollo embriofetal es aproximadamente 6 veces mayor dosis humana recomendada (RHD) en un área de superficie corporal (mg / m2) base.
Los efectos sobre la descendencia de edaravona (0, 3, 20 o 200 mg / kg / día), administrados por inyección intravenosa a ratas de GD 17 durante toda la lactancia, se evaluaron en dos estudios. En el primer estudio, la mortalidad de la descendencia fue observado a la dosis alta y se observó una mayor actividad a las dosis medias y altas. En el segundo estudio, hubo un aumento en las muertes fetales, la mortalidad de la descendencia y el desarrollo físico retrasado (apertura vaginal) en La dosis más alta probada. La función de reproducción en la descendencia no se vio afectada en ninguno de los estudios. Toxicidad materna fue evidente en ambos estudios, pero la dosis más baja probada. La dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo (3 mg / kg / día) es menor que el RHD en mg / m2 base.
RADICAVA se administra por infusión IV. La concentración plasmática máxima (Cmáx) de edaravona fue alcanzado al final de la infusión. Hubo una tendencia de más que un aumento proporcional a la dosis en el área bajo el curva de concentración-tiempo (AUC) y Cmax de edaravona. Con la administración de dosis múltiples, edaravone sí No acumular en plasma.
Distribución
La edaravona se une a las proteínas séricas humanas (92%), principalmente a la albúmina, sin dependencia de la concentración el rango de 0.1 a 50 micromol / L .
Eliminación
La vida media de eliminación terminal de edaravona es de 4.5 a 6 horas. Las vidas medias de sus metabolitos son de 2 a 2.8 horas.
Metabolismo
La edaravona se metaboliza a un conjugado de sulfato y un conjugado de glucurónido, que no son farmacológicamente activo. La conjugación glucurónida de edaravona implica múltiples difosfato de uridina isoformas de glucuronosiltransferasa (UGT) (UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 y UGT2B17) en el hígado y riñón. En el plasma humano, la edaravona se detecta principalmente como el conjugado de sulfato, que se presume que es formado por sulfotransferasas.
Excreción
En estudios de voluntarios sanos japoneses y caucásicos, la edaravona se excretó principalmente en la orina como está forma conjugada de glucurónido (70-90% de la dosis). Aproximadamente 5-10% de la dosis se recuperó en la orina como conjugado de sulfato, y solo el 1% de la dosis o menos se recuperó en la orina sin cambios. In vitro Los estudios sugieren que el conjugado de sulfato de edaravona se hidroliza de nuevo a edaravona, que luego se convierte en el conjugado de glucurónido en el riñón humano antes de la excreción en la orina.
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