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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 09.04.2022
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Los efectos secundarios asociados con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 µg / ml, la teofilina conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes, que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN). Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia en dosis que están por encima de las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de> 1 año). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos secundarios similares a la cafeína pueden cambiar temporalmente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta reacción rara vez persiste.
El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja seguida de una titulación lenta a una dosis máxima predeterminada alterada reduce significativamente la frecuencia de estos efectos secundarios temporales (ver un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) Los efectos secundarios similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso en las concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (es decir., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos secundarios similares a la cafeína en estos pacientes, pero los efectos secundarios persistentes deberían conducir a una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y los posibles beneficios terapéuticos del tratamiento alternativo.
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia por EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo, las concentraciones séricas de teofilina informaron ≥ 15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en las concentraciones séricas de teofilina <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de teofilina informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica debido a una sobredosis (p. Ej., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos).
Tabla IV: Manifestaciones de toxicidad teofilina. Máx. En el primer estudio (Estudio # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), los datos de 249 casos sucesivos de toxicidad teofilina se recopilaron prospectivamente y se remitieron a un centro regional de intoxicaciones para su consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de teofilina> 30 tres departamentos de emergencia. Las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p. Ej., en el Estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el Estudio # 2) y varios métodos para informar resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
Los efectos secundarios asociados con Quibron T son generalmente leves cuando las concentraciones séricas de quibron T son bajas <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas de quibron T exceden los 20 mcg / ml, Quibron T conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN).
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de T de quibron <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo, Se han informado concentraciones de 15 mcg / ml con el quibrón sérico T. Se han notificado algunos informes aislados de convulsiones en concentraciones séricas de T de quibrón <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de T de quibron <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración total de T de quibron en el suero en forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de T de quibron informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones séricas excesivas de T de quibron debido a una sobredosis (es decir., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos). Se ha informado hipercalcemia en concentraciones terapéuticas de T de quibras en un paciente con hipertiroidismo (ver TRADUCCIÓN).
Tabla IV. Manifestaciones El Quibron T-Toxicity.max. En el primer estudio (Estudio # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), recopiló datos prospectivamente de 249 casos sucesivos de toxicidad por quibron - T, que fueron remitidos a un centro regional de regalos para consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de Qibu T> 30 mcg / ml por debajo de 6000 muestras de sangre para medir el suero Concentraciones de Quibron T recibidas en tres salas de emergencia. Diferencias en la frecuencia de las manifestaciones La toxicidad de la T de las carabras entre los dos estudios puede reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p.ej., en el estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el estudio # 2) y varios métodos para informar los resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
Las reacciones que pueden ocurrir debido a la solución o la técnica de administración incluyen reacción de fiebre, infección en el lugar de la inyección, trombosis venosa o flebitis que se extienden desde el sitio de inyección, extravasación e hipervolemia.
Los efectos secundarios asociados con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos secundarios temporales similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, si las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 µg / ml, la teofilina conduce a una variedad de efectos secundarios, que incluyen vómitos persistentes, latidos cardíacos irregulares y convulsiones persistentes, que pueden ser fatales (ver TRADUCCIÓN). Los efectos secundarios temporales similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia en dosis que están por encima de las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de 1 año). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos secundarios similares a la cafeína pueden cambiar temporalmente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta reacción rara vez persiste. El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja seguida de una titulación lenta a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reduce significativamente la frecuencia de estos efectos secundarios temporales (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). En un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) los efectos secundarios similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso a las concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (p. Ej., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos secundarios similares a la cafeína en estos pacientes, pero los efectos secundarios persistentes deberían conducir a una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y los posibles beneficios terapéuticos del tratamiento alternativo.
Otros efectos secundarios informados con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis temporal. En pacientes con hipoxia por EPOC, taquicardia auricular multifocal y aleteo, las concentraciones séricas de teofilina informaron ≥ 15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en las concentraciones séricas de teofilina <20 µg / ml en pacientes con un trastorno neurológico subyacente o en ancianos. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una unión a proteínas reducida, lo que conduce a una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones en pacientes con concentraciones séricas de teofilina informadas <20 mcg / ml fueron generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica debido a una sobredosis (p. Ej., Generalmente eran temporales, a menudo se detenían sin terapia anticonvulsiva y no conducían a residuos neurológicos).
Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad teofilina.max. En el primer estudio (Estudio # 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), se recopilaron datos prospectivamente de 249 casos sucesivos de toxicidad teofilina, que se remitieron a un centro regional de intoxicaciones para consulta. En el segundo estudio (Estudio # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), los datos se recopilaron retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml por debajo de 6000 muestras de sangre para medir las concentraciones séricas de teofilina en tres salas de emergencia. Las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones de toxicidad teofilina entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (p. Ej., en el Estudio # 1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas en comparación con solo el 10% en el Estudio # 2) y varios métodos para informar resultados.
* * NR = no informado de manera comparable.
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no está sujeta a ninguna eliminación presistémica notable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza en gran medida en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) pueden cambiar significativamente las propiedades farmacocinéticas de la teofilina. Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., cada 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla I: Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de la teofilina en relación con la edad y las condiciones fisiológicas cambiadas¶
Características de la población | aclaramiento corporal total * media (rango) y daga; & daga; (ml / kg / min) | Vida media (rango) y daga; & daga; (h) |
Años | ||
Edad posnatal prematura de 3 a 15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal de 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR y daga; | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR y daga; |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR y daga; |
16-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) de otra manera saludables | ||
Astmatics para no fumadores | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personas mayores (> 60 años) | ||
No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 años, estable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
No fumadores> 1 año | ||
EPOC con cor pulmonar | 0,48 (0,08-0,88) | NR y daga; |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedades respiratorias virales agudas (niños de 9 a 15 años) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo-1. trimestre | NR y daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR y daga; | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotiroidismo de la enfermedad tiroidea | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. * El aclaramiento elimina por completo el volumen de sangre de teofilina a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde no se informa el rango real. † NR = no informado o no en un formato comparable. ** Mediana |
Nota: además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media se reduce con dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne con carbohidratos. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de la teofilina.
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima promedio de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación con liberación inmediata.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad en las concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 µg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión a teofilina reducida puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica completa de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración de teofilina en suero sin unir ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible del primer paso. En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Tanto la N-desmetilación como las rutas de hidroxilación de la biotransformación de teofilina son límite de capacidad. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de teofilina, Una no linealidad de eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños, para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). No es posible predecir con precisión la dosis dependiente del metabolismo de teofilina en pacientes a priori, sino en pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. Ej. las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y debido a los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula a niveles clínicamente significativos incluso en vista de la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los recién nacidos requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los recién nacidos con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de varias dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (40 horas en promedio) en adultos. En estado estacionario, la concentración mínima media esperada en un horario de dosificación con intervalos de 6 horas es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina promedio de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno solo puede ser del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, la formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosis más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / valle más pequeña.
Resumen
La farmacocinética de Quibron T es muy diferente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) cambian significativamente las propiedades farmacocinéticas de Quibron T. Algunos estudios también han informado la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de quibron - T se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas que reciben quibron T por vía intravenosa (p.ej., a intervalos de 24 horas). Se deben tomar medidas más frecuentes al comienzo de la terapia y si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de la T de las quibras (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla l. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de Quibron T en términos de edad y condiciones fisiológicas cambiadas.¶
Características de la población | Espacio libre total del cuerpo * Promedio (rango) † † (ml / kg / min) | Promedio de vida media (rango) † † (hr) |
Años | ||
Recién nacidos prematuros | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 3-15 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
edad postnatal 25-57 días | NR y daga; | 25,7 (25-26,5) |
Término bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR y daga; | 11 (6-29) |
edad postnatal 3-30 semanas | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Niños | ||
1-4 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR y daga; |
4-12 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR y daga; |
13-15 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 años | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adultos (16-60 años) por lo demás asmáticos sanos para no fumadores | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Personas mayores (> 60 años) No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC -> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
EPOC con fibrosis quística pulmonar (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños de 9 a 15 años) | NR y daga; | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo-1. trimestre | NR y daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR † | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotiroidismo de la enfermedad tiroidea | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. <br /> * El aclaramiento borra por completo el volumen de sangre de Quibron T a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron en concentraciones séricas de T de quibron <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Rango informado o rango estimado (media ± 2 SD) donde no se informa el rango real. † NR = no informado o no en un formato comparable. ** Mediana |
Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, la eliminación de quibron t aumenta y la vida media se reduce con dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carbohidratos. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de Quibron T .
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Una vez que Quibron T ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La quibron T sin unir se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de Quibron T es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. Quibron T se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Saliva Quibron: las concentraciones de T se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. El volumen de distribución de Quibron T, principalmente debido a una reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones totales (unidas + sin unir) de quibron T en el rango terapéutico (10-20 µg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión a T de quibron reducida puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración completa de Quibron T en el suero, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración sérica no unida de quibron - T ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración sérica total de quibron T. En general, las concentraciones de quibron T no unido deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de Quibron T está N-metilada a cafeína. La desmetilación de T de quibrón a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos quibron-T con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de Quibron T y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de Quibron T no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de T de quibron no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Tanto la N-desmetilación como las rutas de hidroxilación de la biotransformación T de Quibron tienen una capacidad limitada. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de la T de las caribras, puede comenzar una no linealidad de eliminación en algunos pacientes a concentraciones séricas de T de quibron <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de quibron - T con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños ,para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de quibron T (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Una predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de quibron - T en pacientes a priori no es posible, pero en pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (es decir., Quibron sérico de estado estacionario bajo - Concentraciones de T a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración de T de quibron sérico en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de Quibron T se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de Quibron T se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque la pequeña tibron T se excreta sin cambios en la orina y porque los metabolitos activos de la quibron T (es decir., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula en valores clínicamente significativos incluso en enfermedades renales en etapa terminal, en adultos y niños no se requiere ajuste de dosis para la insuficiencia renal> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de Quibron T, que se excreta como Quibron T y cafeína sin cambios en los recién nacidos con función renal reducida en la orina, requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Quibron T en los recién nacidos con función renal reducida ( ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
En un paciente, quien no ha recibido una Quibron T en las últimas 24 horas, una dosis de carga de quibron intravenoso T de 4.6 mg / kg, calculado en base al peso corporal ideal y administrado en promedio durante 30 minutos, generar una concentración sérica máxima después de la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml. En adultos sin humo, El inicio de una infusión T de quibron intravenosa constante de 0.4 mg / kg / h después de la dosis de carga conduce a una concentración promedio en estado estacionario de 10 mcg / ml con un rango de 7-26 mcg / ml. La media y el rango de concentraciones séricas en estado estacionario son similares, si el niño promedio (Edad 1 a 9 años) Se administra una dosis de carga de 4. 6 mg / kg de quibron-T, seguido de una infusión intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.)
Resumen
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida con liberación inmediata. La teofilina no está sujeta a ninguna eliminación presistémica notable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza en gran medida en el hígado.
La farmacocinética de teofilina varía ampliamente en pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades simultáneas y cambios en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración simultánea de otros medicamentos (ver Tabla II) cambian significativamente las propiedades farmacocinéticas de teofilina. Algunos estudios también han informado sobre la variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., cada 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes si hay una enfermedad que puede cambiar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, pruebas de laboratorio).
Tabla I. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de teofilina en términos de edad y condiciones fisiológicas cambiadas.¶
características de la población | liberación total del cuerpo * Media (rango)& Daga; & Daga; (ml / kg / min) | Vida media Media (rango)& Daga; & Daga; (hr) |
Años | ||
Bebés prematuros | ||
edad postnatal 3-15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 25-57 días | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Término niños pequeños | ||
edad postnatal 1-2 días | NR& Daga; | 25,7 (25-26,5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Niños | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) | ||
de lo contrario, asmáticos sanos para no fumadores! | 0,65 (0,27-1,03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Personas mayores (> 60 años) | ||
No fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad simultánea o cambio de estado fisiológico | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
EPOC> 60 años, no fumador estable> 1 año | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC con cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre relacionada con enfermedades respiratorias virales agudas (niños de 9 a 15 años) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática - cirrosis | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
hepatitis aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Embarazo - 1er. trimestre | NR& Daga; | 8.5 (3.1-13.9) |
2do. trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3er. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis con falla multiorgánica | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroides - hipotiroidismo | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Para varias poblaciones de pacientes norteamericanos de informes bibliográficos. Se observaron diferentes tasas de eliminación y los requisitos de dosificación resultantes en otras personas. * El aclaramiento elimina por completo el volumen de sangre de teofilina a través del hígado en un minuto. Los valores enumerados generalmente se determinaron a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml; el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † y daga; Área informada o rango estimado (media ± 2 SD) si no se informa el área real. † NR = no informado o no informado en un formato comparable. ** Mediana Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media se reduce con dietas bajas en carbohidratos / proteínas, nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res con carbón de leña. Una dieta rica en carbohidratos / baja en proteínas puede reducir el aclaramiento y extender la vida media de la teofilina. |
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida con liberación inmediata. Después de una dosis única con liberación inmediata de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima promedio de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación con liberación inmediata.
Las cápsulas Quibron T (cápsula anhidra teofilina) ® contienen cientos de perlas recubiertas de teofilina. Cada perla es un sistema de retardo de liberación extendida individual. Después de que las cápsulas se hayan disuelto, estas perlas se liberan y distribuyen en el tracto gastrointestinal, lo que minimiza la probabilidad de altas concentraciones locales de teofilina en cierto punto.
En un estudio de dosis múltiples de 6 días con 18 sujetos (con tasas de aclaramiento de teofilina entre 0.57 y 1.02 ml / kg / min) que había ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración matutina, Quibron T (Cápsula anhidra teofilina) ® una vez al día en una dosis de 1500 mg produjo niveles séricos de teofilina, en el rango entre 5.7 mcg / ml y 22 µg / ml. Los valores medios mínimo y máximo son 11.6 mcg / ml y 18.1 mcg / ml con una diferencia mínima promedio de 6.5 mcg / ml. El porcentaje medio de fluctuación [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] es 80%. Un estudio de dosis única de 24 horas mostró un aumento aproximadamente proporcional en los niveles séricos cuando la dosis aumentó de 600 a 1500 mg.
Tomar Quibron T (cápsula de teofilina anhidra) ® con una comida rica en grasas puede conducir a un aumento significativo en el nivel de suero máximo y el grado de resorción de teofilina en comparación con la administración al ayunar (ver PRECAUCIONES, interacciones con medicamentos / alimentos).
Después de la administración de la dosis única (8 mg / kg) de Quibron T (cápsula de teofilina anhidra) y reg; a 20 sujetos normales que habían ayunado durante la noche y recibieron 2 horas después de la dosis de la mañana, las concentraciones máximas de teofilina en suero de 4.8 ± 1.5 (DE) mcg / ml fueron de 3. La cantidad de dosis absorbida fue aproximadamente del 13% después de 3 horas, 31% después de 6 horas, 55% después de 12 horas, 70% después de 16 horas y 88% después de 24 horas. El alcance de la biodisponibilidad de teofilina de Quibron T (cápsula anhidra de teofilina) ® fue comparable al producto de liberación prolongada de 12 horas más común cuando ambos productos se administraron cada 12 horas.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa al ciclo sistémico, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye por todo el agua del cuerpo, pero está mal distribuida en la grasa del cuerpo. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina se libera libremente a través de la placenta, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se acercan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a una disminución en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en bebés prematuros, pacientes con cirrosis hepática, azidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad en las concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido al aumento de las concentraciones del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con unión a teofilina reducida puede tener una concentración subterapéutica total del fármaco, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica completa de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, medir la concentración de teofilina en suero sin unir ofrece un medio más confiable de ajuste de dosis que medir la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible del primer paso. En adultos y niños mayores de un año, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza por desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila adicionalmente al ácido 1-metilúrico por la xantina oxidasa. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que el citocromo P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. Falta la ruta de N-desmetilación en los recién nacidos, mientras que la función de la ruta de hidroxilación es claramente pobre. La actividad de estas rutas aumenta lentamente en un año hasta un nivel máximo.
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente no son detectables en adultos, independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse en concentraciones que corresponden a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico.
Las capacidades son rutas limitadas de N-desmetilación e hidroxilación de la biotransformación de teofilina. Debido a la gran variabilidad intersubjetiva de la tasa de metabolismo de teofilina, Una no linealidad de eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Porque esta no linealidad conduce a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, es aconsejable, aumentar o disminuir la dosis en pasos pequeños ,para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Una predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori no es posible, pero en pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. ej. las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen más probabilidades de causar cambios importantes en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios de dosis.
Eliminación
En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Además de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%) en el% de orina). Porque la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y debido a los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., La cafeína, 3-metilxantina) no se acumula a niveles clínicamente significativos incluso en vista de la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran proporción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los recién nacidos requiere una reducción cuidadosa de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los recién nacidos con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS).
Concentraciones séricas en estado estacionario
Después de varias dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, la concentración mínima promedio esperada para un programa de dosificación con intervalos de 6 horas es aproximadamente el 60% de la concentración máxima promedio, con una vida media de teofilina promedio de 8 horas asumidas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno solo puede ser del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, la formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosis más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / valle más pequeña.