Prascend

Prascend (mesilato de pergolida) está indicado como tratamiento complementario a levodopa / carbidopa en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Se obtuvo evidencia para respaldar la eficacia del mesilato de pergolida como complemento antiparkinsoniano en un estudio multicéntrico que inscribió a 376 pacientes con enfermedad de Parkinson † s leve a moderada que eran intolerantes a l-dopa / carbidopa como se manifiesta por discinesia moderada a severa y / o en -fenómenos de apagado. En promedio, los pacientes evaluados habían estado tomando l-dopa / carbidopa durante 3.9 años (rango, 2 días a 16.8 años). La administración de mesilato de pergolida permitió una reducción del 5% al 30% en la dosis diaria de l / dopa. En promedio, estos pacientes tratados con mesilato de pergolida mantuvieron un estado clínico equivalente o mejor que el que exhibieron al inicio del estudio.

La administración de Prascend (mesilato de pergolida) debe iniciarse con una dosis diaria de 0.05 mg durante los primeros 2 días. La dosis debe aumentarse gradualmente en 0.1 o 0.15 mg / día cada tercer día durante los próximos 12 días de tratamiento. La dosis puede aumentarse en 0.25 mg / día cada tres días hasta que se logre una dosis terapéutica óptima.

Prascend (mesilato de pergolida) generalmente se administra en dosis divididas 3 veces al día. Durante la titulación de la dosis, la dosis de l-dopa / carbidopa concurrente puede reducirse con precaución.

En estudios clínicos, la dosis diaria terapéutica media de Prascend (mesilato de pergolida) fue de 3 mg / día. La dosis diaria concurrente promedio de l-dopa / carbidopa (expresada como l-dopa) fue de aproximadamente 650 mg / día. La eficacia de Prascend (mesilato de pergolida) a dosis superiores a 5 mg / día no se ha evaluado sistemáticamente.

El mesilato de pergolida está contraindicado en pacientes hipersensibles a este medicamento u otros derivados del cornezuelo de centeno.

ADVERTENCIAS

Hipotensión sintomática

En ensayos clínicos, aproximadamente el 10% de los pacientes que tomaron mesilato de pergolida con l-dopa versus el 7% que tomaron placebo con l-dopa experimentaron hipotensión ortostática y / o sostenida sintomática, especialmente durante el tratamiento inicial. Con la titulación gradual de la dosis, generalmente se desarrolla tolerancia a la hipotensión. Por lo tanto, es importante advertir a los pacientes sobre el riesgo, comenzar la terapia con dosis bajas y aumentar la dosis en incrementos cuidadosamente ajustados durante un período de 3 a 4 semanas (ver DOSIS Y ADMININSTRACIÓN).

Alucinosis

En ensayos controlados, el mesilato de pergolida con l-dopa causó alucinosis en aproximadamente el 14% de los pacientes, en lugar del 3% que tomó placebo con l-dopa. Esto fue de gravedad suficiente para causar la interrupción del tratamiento en aproximadamente el 3% de los inscritos; No se observó tolerancia a este efecto adverso.

Fatalidades

En el ensayo controlado con placebo, 2 de 187 pacientes tratados con placebo murieron en comparación con 1 de 189 pacientes tratados con mesilato de pergolida. De los 2.299 pacientes tratados con mesilato de pergolida en estudios previos a la comercialización evaluados a partir de octubre de 1988, 143 murieron mientras tomaban el medicamento o poco después de suspenderlo. Debido a que la población de pacientes bajo evaluación era anciana, enferma y con alto riesgo de muerte, parece poco probable que el mesilato de pergolida haya jugado algún papel en estas muertes, pero la posibilidad de que el pergolide acorte la supervivencia de los pacientes no puede excluirse con absoluta certeza.

En particular, una revisión caso por caso del curso clínico de los pacientes que murieron no reveló ningún conjunto único de signos, síntomas o resultados de laboratorio que sugirieran que el tratamiento con pergolida causó su muerte. El sesenta y ocho por ciento (68%) de los pacientes que murieron tenían 65 años de edad o más. No se produjo la muerte (aparte de un suicidio) dentro del primer mes de tratamiento; La mayoría de los pacientes que murieron habían estado en pergolida durante años. Una frecuencia relativa de las causas de muerte por sistema de órganos son:

• Insuficiencia pulmonar / neumonía, 35%;
• Cardiovascular, 30%;
• Cáncer, 11%;
• Desconocido, 8.4% ;
• Infección, 3.5%;
• Síndrome extrapiramidal, 3.5%;
• Carrera, 2.1%;
• Disfagia, 2.1%;
• Lesiones, 1.4%;
• Suicidio, 1.4%;
• Deshidratación, 0.7% ;
• Glomerulonefritis, 0.7%.

Inflamación grave y fibrosis

Ha habido informes poco frecuentes de pleuritis, derrame pleural, valvulopatía cardíaca que involucra una o más válvulas, fibrosis pleural, pericarditis, derrame pericárdico o fibrosis retroperitoneal en pacientes que toman pergolida. En algunos casos, los síntomas o manifestaciones de valvulopatía cardíaca mejoraron después de la interrupción de la pergolida. Algunos pacientes habían experimentado eventos similares al tomar la bromocriptina derivada del cornezuelo de centeno. La pérgolida debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de estas afecciones, particularmente aquellos pacientes que experimentaron los eventos mientras tomaban derivados del cornezuelo de centeno. Los pacientes con antecedentes de tales eventos deben ser monitoreados cuidadosamente clínicamente y con estudios radiográficos y de laboratorio apropiados mientras toman pergolida.

PRECAUCIONES

General

Se debe tener precaución al administrar mesilato de pergolida a pacientes propensos a disritmias cardíacas.

En un estudio que compara el mesilato de pergolida y el placebo, se descubrió que los pacientes que tomaban mesilato de pergolida tenían significativamente más episodios de contracciones prematuras (PAC) y taquicardia sinusal.

El uso de mesilato de pergolida en pacientes con l-dopa puede causar y / o exacerbar estados preexistentes de confusión y alucinaciones (ver ADVERTENCIAS) y discinesia preexistente. Además, la interrupción abrupta del mesilato de pergolida en pacientes que lo reciben crónicamente como un complemento de l-dopa puede precipitar el inicio de alucinaciones y confusión; Estos pueden ocurrir en un lapso de varios días. La interrupción del pergolida debe realizarse gradualmente siempre que sea posible, incluso si el paciente debe permanecer en l-dopa.

Se ha informado de un complejo de síntomas que se asemeja al síndrome neuroléptico maligno (SNM) (caracterizado por temperatura elevada, rigidez muscular, alteración de la conciencia e inestabilidad autonómica), sin otra etiología obvia en asociación con la reducción rápida de la dosis, con la extracción o los cambios en la antiparkinsonia. terapia, incluida la pergolida.

Información para pacientes

Los pacientes y sus familias deben ser informados de las consecuencias adversas comunes del uso de mesilato de pergolida (ver REACCIONES ADVERSAS) y el riesgo de hipotensión (ver ADVERTENCIAS ). Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen la intención de quedar embarazadas durante la terapia. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si están amamantando a un bebé.

Pruebas de laboratorio

No se consideran esenciales pruebas de laboratorio específicas para el tratamiento de pacientes con Prascend (mesilato de pergolida). Sin embargo, la evaluación periódica de rutina de todos los pacientes es apropiada.

Interacciones farmacológicas

Los antagonistas de la dopamina, como los neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas) o metoclopramida, normalmente no deben administrarse simultáneamente con Prascend (mesilato de pergolida) (un agonista de la dopamina); Estos agentes pueden disminuir la efectividad de Prascend. Debido a que el mesilato de pergolida se une aproximadamente en un 90% a las proteínas plasmáticas, se debe tener precaución si el mesilato de pergolida se administra conjuntamente con otros medicamentos que afectan la unión a proteínas.

Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones utilizando niveles dietéticos de mesilato de pergolida equivalentes a dosis orales de 0.6, 3.7 y 36.4 mg / kg / día en hombres y 0.6, 4.4 y 40.8 mg / kg / día en mujeres. Se realizó un estudio de 2 años en ratas utilizando niveles dietéticos equivalentes a dosis orales de 0.04, 0.18 y 0.88 mg / kg / día en hombres y 0.05, 0.28 y 1.42 mg / kg / día en mujeres. Las dosis más altas probadas en ratones y ratas fueron aproximadamente 340 y 12 veces la dosis oral humana máxima administrada en ensayos clínicos controlados (6 mg / día equivalente a 0.12 mg / kg / día).

Se produjo una baja incidencia de neoplasias uterinas tanto en ratas como en ratones. Se observaron adenomas y carcinomas endometriales en ratas. Se observaron sarcomas endometriales en ratones. La aparición de estas neoplasias es probablemente atribuible a la alta relación estrógeno / progesterona que ocurriría en los roedores como resultado de la acción inhibidora de prolactina del mesilato de pergolida. Los mecanismos endocrinos que se cree que están involucrados en los roedores no están presentes en los humanos. Sin embargo, aunque no existe una correlación conocida entre las neoplasias uterinas que ocurren en roedores tratados con pergolida y el riesgo humano, no hay datos humanos que justifiquen esta conclusión.

El mesilato de pergolida se evaluó para determinar el potencial mutagénico en una batería de pruebas que incluía un ensayo de mutación bacteriana de Ames, un ensayo de reparación de ADN en hepatocitos de rata cultivados, un ensayo in vitro de mutación de punto celular de mamíferos en células L5178Y cultivadas, y una determinación de alteración cromosómica en células de médula ósea de hámsters chinos. Se observó una respuesta mutagénica débil en el ensayo de mutación de punto celular de mamíferos solo después de la activación metabólica con microsomas hepáticos de rata. No se obtuvieron efectos mutagénicos en los otros 2 ensayos in vitro y en el ensayo in vivo. La relevancia de estos hallazgos en humanos es desconocida.

Un estudio de fertilidad en ratones machos y hembras mostró que la fertilidad se mantuvo en 0.6 y 1.7 mg / kg / día, pero disminuyó a 5.6 mg / kg / día. Se ha informado que la prolactina está involucrada en estimular y mantener los niveles de progesterona necesarios para la implantación en ratones y, por lo tanto, la fertilidad deteriorada a la dosis alta puede haber ocurrido debido a los niveles de prolactina descomprimida.

Uso en el embarazo

Embarazo Categoría B : Se realizaron estudios de reproducción en ratones a dosis de 5, 16 y 45 mg / kg / día y en conejos a dosis de 2, 6 y 16 mg / kg / día. Las dosis más altas probadas en ratones y conejos fueron 375 y 133 veces la dosis humana máxima de 6 mg / día administrada en ensayos clínicos controlados. En estos estudios, no hubo evidencia de daño al feto debido al mesilato de pergolida.

Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Entre las mujeres que recibieron mesilato de pergolida por trastornos endocrinos en estudios previos a la comercialización, hubo 33 embarazos que resultaron en bebés sanos y 6 embarazos que resultaron en anomalías congénitas (3 mayores, 3 menores); No se ha establecido una relación causal. Debido a que los datos en humanos son limitados y porque los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Madres lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. La acción farmacológica del mesilato de pergolida sugiere que puede interferir con la lactancia. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves al mesilato de pergolida en lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Comúnmente observado

En ensayos clínicos previos a la comercialización, los eventos adversos más comúnmente observados asociados con el uso de mesilato de pergolida que no se observaron con una incidencia equivalente entre los pacientes tratados con placebo fueron:

• sistema nervioso quejas, incluyendo discinesia, alucinaciones, somnolencia, insomnio ;
• digestivo quejas, incluyendo náuseas, estreñimiento, diarrea, dispepsia; y
• sistema respiratorio quejas, incluida la rinitis.

Asociado con la interrupción del tratamiento

El veintisiete por ciento (27%) de aproximadamente 1,200 pacientes que recibieron mesilato de pergolida para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en ensayos clínicos previos a la comercialización en los EE. UU. Y Canadá interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. Los eventos que más comúnmente causaron la interrupción estuvieron relacionados con el sistema nervioso (15.5%), principalmente alucinaciones (7.8%) y confusión (1.8%).

Fatalidades-Ver ADVERTENCIAS.

Incidencia en ensayos clínicos controlados

La siguiente tabla enumera los eventos adversos que ocurrieron con una frecuencia del 1% o más entre los pacientes que tomaron mesilato de pergolida que participaron en los ensayos clínicos controlados previos a la comercialización que compararon mesilato de pergolida con placebo. En un estudio doble ciego y controlado de 6 meses de duración, los pacientes con enfermedad de Parkinson continuaron con l-dopa / carbidopa y fueron asignados aleatoriamente para recibir mesilato de pergolida o placebo como terapia adicional.

El médico debe ser consciente de que estas cifras no pueden usarse para predecir la incidencia de efectos secundarios en el curso de la práctica médica habitual, donde las características del paciente y otros factores difieren de los que prevalecieron en los ensayos clínicos. Del mismo modo, las frecuencias citadas no se pueden comparar con las cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que involucran diferentes tratamientos, usos e investigadores. Sin embargo, las cifras citadas proporcionan al médico que prescribe alguna base para estimar la contribución relativa de los factores de fármacos y no fármacos a la tasa de incidencia de efectos secundarios en la población estudiada.

 * Se incluyen los eventos informados por al menos el 1% de los pacientes que reciben mesilato de pergolida.

Eventos observados durante la evaluación previa a la comercialización de Prascend (mesilato de pergolida)

Esta sección informa las frecuencias de eventos evaluadas a partir de octubre de 1988 para eventos adversos que ocurren en un grupo de aproximadamente 1,800 pacientes que tomaron múltiples dosis de mesilato de pergolida. Las condiciones y la duración de la exposición al mesilato de pergolida variaron enormemente, lo que implica estudios bien controlados, así como experiencia en entornos clínicos abiertos y no controlados. En ausencia de controles apropiados en algunos de los estudios, no se puede determinar una relación causal entre estos eventos y el tratamiento con mesilato de pergolida.

La siguiente enumeración por sistema de órganos describe eventos en términos de su frecuencia relativa de informes en la base de datos. Los eventos de gran importancia clínica también se describen en las secciones Advertencias y Precauciones.

Se utilizan las siguientes definiciones de frecuencia: los eventos adversos frecuentes se definen como los que ocurren en al menos 1/100 pacientes; eventos adversos infrecuentes son aquellos que ocurren en 1/100 a 1 / 1,000 pacientes; eventos raros son aquellos que ocurren en menos de l / 1,000 pacientes.

El cuerpo como un todo - Frecuente: astenia de dolor de cabeza, lesión accidental, dolor, dolor abdominal, dolor en el pecho, dolor de espalda, síndrome de gripe, dolor de cuello, fiebre; Frecuente: edema facial, escalofríos, abdomen agrandado, malestar general, neoplasia, hernia, dolor pélvico, sepsis, celulitis, moniliasis, absceso, dolor en la mandíbula, hipotermia; Raro: síndrome abdominal agudo, síndrome LE

Sistema cardiovascular - Frecuente: hipotensión postural, síncope, hipertensión, palpitaciones, vasodilataciones, insuficiencia cardíaca congestiva; Frecuente: infarto de miocardio, taquicardia, paro cardíaco, electrocardiograma anormal, angina de pecho, tromboflebitis, bradicardia, extrasístoles ventriculares, accidente cerebrovascular, taquicardia ventricular, isquemia cerebral, fibrilación auricular, vena varicosa, embolia pulmonar, bloqueo AV, shock; Raro: vasculitis, hipertensión pulmonar, pericarditis, migraña, bloqueo cardíaco, hemorragia cerebral

Sistema digestivo - Frecuente: náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, estreñimiento, boca seca, disfagia; Frecuente: flatulencia, pruebas de función hepática anormales, aumento del apetito, agrandamiento de la glándula salival, sed, gastroenteritis, gastritis, absceso periodontal, obstrucción intestinal, náuseas y vómitos, gingivitis, esofagitis, colelitiasis, caries dental, hepatitis, úlcera estomacal, melena, hepatomegalia, hematemesis, eructos; Raro: sialadenitis, úlcera péptica, pancreatitis, ictericia, glositis, incontinencia fecal, duodenitis, colitis, colecistitis, estomatitis aftosa, úlcera esofágica

Sistema endocrino - Frecuente: hipotiroidismo, adenoma, diabetes mellitus, ADH inapropiado ; Raro: trastorno endocrino, adenoma tiroideo

Sistema Hemico y Linfático - Frecuente: anemia; Frecuente: leucopenia, linfadenopatía, leucocitosis, trombocitopenia, petequias, anemia megaloblástica, cianosis; Raro: púrpura, linfocitosis, eosinofilia, trombocitemia, leucemia linfoplásica aguda, policitemia, esplenomegalia

Sistema metabólico y nutricional - Frecuente: edema periférico, pérdida de peso, aumento de peso; Frecuente: deshidratación, hipocalemia, hipoglucemia, anemia por deficiencia de hierro, hiperglucemia, gota, hipercolesteremia; Raro: desequilibrio electrolítico, caquexia, acidosis, hiperuricemia

Sistema musculoesquelético - Frecuente: contracciones retorcidas, mialgia, artralgia ; Frecuente: dolor óseo, tenosinovitis, miositis, sarcoma óseo, artritis; Raro: osteoporosis, atrofia muscular, osteomielitis

Sistema nervioso - Frecuente: discinesia, mareos, alucinaciones, confusión, somnolencia, insomnio, distonía, parestesia, depresión, ansiedad, temblor, acinesia, síndrome extrapiramidal, marcha anormal, sueños anormales, falta de coordinación, psicosis, trastorno de la personalidad, nerviosismo, coreoatetosis, amnesia, reacción paranoide, pensamiento anormal ; Frecuente: acatisia, neuropatía, neuralgia, hipertonía, delirios, convulsiones, aumento de la libido, euforia, labilidad emocional, disminución de la libido, vértigo, mioclono, coma, apatía, parálisis, neurosis, hipercinesia, ataxia, síndrome cerebral agudo, tortícolis, meningitis, reacción maníaca, hipocinesia, agitación, agitación Raro: estupor, neuritis, hipertensión intracraneal, hemiplejia, parálisis facial, edema cerebral, mielitis, alucinaciones y confusión después de una interrupción abrupta

Sistema respiratorio - Frecuente: rinitis, disnea, neumonía, faringitis, aumento de la tos; Frecuente: epistaxis, hipo, sinusitis, bronquitis, alteración de la voz, hemoptisis, asma, edema pulmonar, derrame pleural, laringitis, enfisema, apnea, hiperventilación; Raro: neumotórax, fibrosis pulmonar, edema larínico, hipoxia, hipoventilación, hemotórax, carcinoma de pulmón

Sistema de piel y apéndices - Frecuente: sudoración, erupción cutánea ; Frecuente: decoloración de la piel, prurito, acné, úlcera cutánea, alopecia, piel seca, carcinoma cutáneo, seborrea, hirsutismo, herpes simple, eccema, dermatitis fúngica, herpes zoster; Raro: erupción vesiculobulosa, nódulo subcutáneo, nódulo cutáneo, neoplasia benigna cutánea, dermatitis liquenoide

Sistema de Sentidos Especiales - Frecuente: visión anormal, diplopía ; Frecuente: otitis media, conjuntivitis, tinnitus, sordera, perversión del gusto, dolor de oído, dolor ocular, glaucoma, hemorragia ocular, fotofobia, defecto del campo visual; Raro: ceguera, cataratas, desprendimiento de retina, trastorno vascular de retina

Sistema urogenital - Frecuente: infección del tracto urinario, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, hematuria, dismenorrea; Frecuente: disuria, dolor en los senos, menorragia, impotencia, cistitis, retención urinaria, aborto, hemorragia vaginal, vaginitis, priapismo, cálculo renal, mama fibroquistico, lactancia, hemorragia uterina, urolitiasis, salpingitis, piuria, metrorragia, menopausia, insuficiencia renal, carcinoma de mama, carcinoma cervical ; Raro: amenorrea, carcinoma de vejiga, congestión mamaria, epididimitis, hipogonadismo, leucorrea, nefrosis, pielonefritis, dolor uretral, uricaciduria, hemorragia por abstinencia.

Informes de postintroducción - Los informes voluntarios de eventos adversos asociados temporalmente con pergolida que se han recibido desde la Introducción al mercado y que pueden no tener una relación causal con el medicamento, incluyen los siguientes: síndrome neuroléptico maligno.

No hay experiencia clínica con sobredosis masiva. La sobredosis más grande involucró a un paciente adulto joven hospitalizado que no estaba siendo tratado con mesilato de pergolida pero que intencionalmente tomó 60 mg del medicamento. Experimentó vómitos, hipotensión y agitación. Otro paciente que recibió una dosis diaria de 7 mg de mesilato de pergolida involuntariamente tomó 19 mg / día durante 3 días, después de lo cual sus signos vitales eran normales pero experimentó alucinaciones severas. Dentro de las 36 horas posteriores a la reanudación del nivel de dosificación prescrito, las alucinaciones se detuvieron. Un paciente tomó involuntariamente 14 mg / día durante 23 días en lugar de su dosis prescrita de 1,4 mg / día. Experimentó movimientos involuntarios severos y hormigueo en sus brazos y piernas. Otro paciente que recibió inadvertidamente 7 mg en lugar de los 0,7 mg prescritos experimentó palpitaciones, hipotensión y extrasístoles ventriculares. La dosis diaria total más alta (prescrita para varios pacientes con enfermedad de Parkinson refractaria) ha excedido los 30 mg.

Síntomas

Los estudios en animales indican que las manifestaciones de sobredosis en el hombre pueden incluir náuseas, vómitos, convulsiones, disminución de la presión arterial y estimulación del SNC. Las dosis letales medias orales en ratones y ratas fueron 54 y 15 mg / kg respectivamente.

Tratamiento

Para obtener información actualizada sobre el tratamiento de la sobredosis, un buen recurso es su Centro Regional de Control de Envenenamiento certificado. Los números de teléfono de los centros certificados de control de intoxicaciones se enumeran en la referencia del escritorio médico (PDR) Al controlar la sobredosis, considere la posibilidad de sobredosis múltiples de drogas, interacción entre medicamentos y cinética inusual de drogas en su paciente.

El manejo de la sobredosis puede requerir medidas de apoyo para mantener la presión arterial. La función cardíaca debe ser monitoreada; Puede ser necesario un agente antiarrítmico. Si hay signos de estimulación del SNC, se puede indicar una fenotiazina u otro agente neuroléptico de butronhenona; No se ha evaluado la eficacia de tales medicamentos para revertir los efectos de la sobredosis.

Proteja las vías respiratorias del paciente y apoye la ventilación y la perfusión. Monitoree y mantenga meticulosamente, dentro de límites aceptables, los signos vitales del paciente, gases en sangre, electrolitos séricos, etc.. La absorción de drogas del tracto gastrointestinal puede disminuir al administrar carbón activado, que, en muchos casos, es más efectivo que la emesis o el lavado; considere el carbón en lugar de o además del vaciado gástrico. Las dosis repetidas de carbón a lo largo del tiempo pueden acelerar la eliminación de algunos medicamentos que han sido absorbidos. Proteja las vías respiratorias del paciente cuando emplee vaciado gástrico o carbón.

No hay experiencia con diálisis o hemoperfusión, y es poco probable que estos procedimientos sean beneficiosos.