Ontruzant

Cáncer de mama adyuvante

Ontruzant está indicado para el tratamiento adyuvante de HER2 nodo sobreexpresante positivo o nodo negativo (ER / PR negativo o con uno alto característica de riesgo) cáncer de seno

• como parte de un régimen de tratamiento que consiste en doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel o docetaxel
• como parte de un régimen de tratamiento con docetaxel y carboplatino
• como agente único después de la antraciclina multimodalidad terapia basada.

Seleccione pacientes para terapia según un aprobado por la FDA diagnóstico complementario para un producto trastuzumab .

Cáncer de mama metastásico

Ontruzant está indicado:

• En combinación con paclitaxel para tratamiento de primera línea de cáncer de mama metastásico sobreexpresante HER2
• Como agente único para el tratamiento de HER2-overexpressing cáncer de seno en pacientes que han recibido uno o más regímenes de quimioterapia para enfermedad metastásica.

Seleccione pacientes para terapia según un aprobado por la FDA diagnóstico complementario para un producto trastuzumab .

Cáncer gástrico metastásico

Ontruzant está indicado, en combinación con cisplatino y capecitabina o 5-fluorouracilo, para el tratamiento de pacientes con HER2-expresando unión gastrica o gastroesofágica adenocarcinoma que no ha recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica.

Seleccione pacientes para terapia según un aprobado por la FDA diagnóstico complementario para un producto trastuzumab .

Selección de pacientes

Seleccione pacientes basados en sobreexpresión de la proteína HER2 o Amplificación del gen HER2 en muestras tumorales . Evaluación de la sobreexpresión de la proteína HER2 y HER2 la amplificación genética debe realizarse utilizando pruebas aprobadas por la FDA específicas para cánceres de mama o gástricos por laboratorios con competencia demostrada. Información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la detección de la proteína HER2 la sobreexpresión y la amplificación del gen HER2 están disponibles en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Evaluación de la sobreexpresión de la proteína HER2 y el gen HER2 La amplificación en el cáncer gástrico metastásico debe realizarse utilizando la aprobación de la FDA pruebas específicamente para cánceres gástricos debido a diferencias en gástrico vs. pecho histopatología, incluida la tinción de membrana incompleta y más frecuente expresión heterogénea de HER2 vista en cánceres gástricos.

Rendimiento inadecuado del ensayo, incluido el uso de suboptimalmente tejido fijo, falta de uso de reactivos específicos, desviación de específicos instrucciones de ensayo y no incluir los controles apropiados para el ensayo validación, puede conducir a resultados poco confiables.

Dosis y horarios recomendados

• No administrar como un empuje o bolo intravenoso. Hacer No mezclar Ontruzant con otras drogas.
• No sustituya Ontruzant (trastuzumab-dttb) por o con ado-trastuzumab emtansina.

Tratamiento adyuvante, cáncer de mama

Administrar de acuerdo con una de las siguientes dosis y horarios para un total de 52 semanas de terapia de Ontruzant :

Durante y después de paclitaxel, docetaxel o docetaxel y carboplatino :

• Dosis inicial de 4 mg / kg como infusión intravenosa 90 minutos y luego a 2 mg / kg como infusión intravenosa durante 30 minutos semanales durante la quimioterapia durante las primeras 12 semanas (paclitaxel o docetaxel) o 18 semanas (docetaxel y carboplatino).
• Una semana después de la última dosis semanal de Ontruzant, administrar Ontruzant a 6 mg / kg como una infusión intravenosa de más de 30 a 90 minutos cada tres semanas.

Como agente único dentro de las tres semanas posteriores a la finalización de regímenes de quimioterapia basados en antraciclina multimodalidad:

• Dosis inicial a 8 mg / kg como infusión intravenosa 90 minutos
• Dosis posteriores a 6 mg / kg como infusión intravenosa más de 30 a 90 minutos cada tres semanas .
• Extender el tratamiento adyuvante más allá de un año no lo es recomendado .

Tratamiento metastásico, cáncer de mama

• Administre Ontruzant, solo o en combinación con paclitaxel, a una dosis inicial de 4 mg / kg como infusión intravenosa de 90 minutos seguido de dosis posteriores una vez por semana de 2 mg / kg como intravenosa de 30 minutos infusiones hasta la progresión de la enfermedad.

Cáncer gástrico metastásico

Administre Ontruzant a una dosis inicial de 8 mg / kg como a Infusión intravenosa de 90 minutos seguida de dosis posteriores de 6 mg / kg como an infusión intravenosa durante 30 a 90 minutos cada tres semanas hasta la enfermedad progresión .

Consideraciones importantes de dosificación

Si el paciente ha olvidado una dosis de Ontruzant en una semana o menos, entonces la dosis de mantenimiento habitual (horario semanal: 2 mg / kg ; programa trienal: 6 mg / kg) debe administrarse lo antes posible. Hacer No espere hasta el próximo ciclo planificado. Posibles dosis de mantenimiento de Ontruzant debe administrarse 7 días o 21 días después de acuerdo con el semanario o horarios de tres semanas, respectivamente.

Si el paciente ha olvidado una dosis de Ontruzant por más durante una semana, se debe administrar una dosis de recarga de Ontruzant aproximadamente 90 minutos (horario semanal: 4 mg / kg; horario de tres semanas: 8 mg / kg) lo antes posible. Posibles dosis de mantenimiento de Ontruzant (semanal horario: 2 mg / kg; programa trienal de 6 mg / kg) debe administrarse 7 días o 21 días después de acuerdo con los horarios semanales o trimestrales respectivamente.

Reacciones de infusión

• Disminuya la velocidad de infusión para leve o moderada reacciones a la perfusión
• Interrumpa la infusión en pacientes con disnea o hipotensión clínicamente significativa
• Suspenda Ontruzant por grave o potencialmente mortal reacciones a la perfusión.

Cardiomiopatía

Evaluar la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) antes de inicio de Ontruzant y a intervalos regulares durante el tratamiento. Retener Dosificación de ontruzant durante al menos 4 semanas para cualquiera de los siguientes:

• ≥ 16% de disminución absoluta en la FEVI del pretratamiento valores
• FEVI por debajo de los límites institucionales de lo normal y ≥ 10% disminución absoluta en la FEVI de los valores de pretratamiento.

Ontruzant puede reanudarse si, dentro de 4 a 8 semanas, el La FEVI vuelve a los límites normales y la disminución absoluta desde el inicio es ≤15%.

Discontinuar permanentemente Ontruzant para una persistencia (> 8 semanas) Disminución de la FEVI o suspensión de la dosificación de Ontruzant en más de 3 ocasiones de cardiomiopatía.

Preparación para la administración

Para evitar errores de medicación, es importante verificar las etiquetas del vial para garantizar que el medicamento que se está preparando y administrando sea Ontruzant (trastuzumab-dttb) y no ado-trastuzumab emtansine.

150 mg vial de dosis única

Reconstitución: reconstituya cada vial de 150 mg de Ontruzant con 7,4 ml de agua estéril para inyección (SWFI) (no suministrada) producir una solución de dosis única que contenga 21 mg / ml de trastuzumabdtb que se entrega 7,15 ml (150 mg de trastuzumab-dtb).

Use la técnica aséptica apropiada cuando realice el siguientes pasos de reconstitución:

• Usando una jeringa estéril, inyecte lentamente 7,4 ml de SWFI (no suministrado) en el vial que contiene el polvo liofilizado de Ontruzant, que tiene una apariencia de pastel. La corriente de diluyente debe dirigirse hacia el pastel. El vial reconstituido produce una solución para uso de dosis única que contiene 21 mg / ml de trastuzumab-dttb.
• Agite suavemente e invierta el vial para ayudar a la reconstitución. HACER NO AGITAR .
• Puede haber una ligera espuma del producto reconstitución. Permita que el vial permanezca tranquilo durante aproximadamente 5 minutos.
• Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente partículas y decoloración antes de la administración, siempre que sea la solución y permiso de contenedor. Inspeccione visualmente las partículas y la decoloración. Los La solución debe estar libre de partículas visibles, claras a ligeramente opalescentes e incoloro a amarillo pálido.
• Use la solución de Ontruzant inmediatamente después de la reconstitución con SWFI, ya que no contiene conservantes y está destinado solo a dosis única. Si no se usa inmediatamente, almacene la solución Ontruzant reconstituida hasta por 24 horas a una temperatura de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F); deseche cualquier Ontruzant no utilizado después de 24 horas. No congelar.

Dilución

• Determine la dosis (mg) de Ontruzant .
• Calcule el volumen de los 21 mg / ml reconstituidos Se necesita una solución ontruza
• Retire esta cantidad del vial y agréguelo a un bolsa de infusión que contiene 250 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP . HACER NO USAR DEXTROSA (5%) SOLUCIÓN .
• Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución.
• La solución de Ontruzant para perfusión diluida en cloruro de polivinilo o bolsas de polietileno que contengan 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP, deben ser almacenado a una temperatura de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) durante no más de 24 horas antes de su uso. Desechar después de 24 horas. Este tiempo de almacenamiento es adicional al tiempo permitido Los viales reconstituidos. No congelar.

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Cardiomiopatía

Los productos de trastuzumab pueden causar el corazón ventricular izquierdo disfunción, arritmias, hipertensión, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía y muerte cardíaca . Los productos de trastuzumab también pueden causar una disminución asintomática en el ventricular izquierdo fracción de eyección (LVEF).

Hay un aumento de 4 a 6 veces en la incidencia de disfunción miocárdica sintomática entre pacientes que reciben trastuzumab productos como agente único o en terapia combinada en comparación con los no recibiendo productos de trastuzumab. La mayor incidencia absoluta ocurre cuando a El producto trastuzumab se administra con una antraciclina.

Retenga Ontruzant para una disminución absoluta ≥ 16% en FEVI de valores previos al tratamiento o un valor de FEVI por debajo de los límites institucionales de disminución normal y ≥ 10% absoluta en la FEVI de los valores de pretratamiento . La seguridad de continuación o reanudación de Ontruzant en pacientes con tratamiento cardíaco ventricular izquierdo inducido por el producto trastuzumab La disfunción no ha sido estudiada.

Pacientes que reciben antraciclina después de detenerse Ontruzant también puede tener un mayor riesgo de disfunción cardíaca .

Monitoreo cardíaco

Realice una evaluación cardíaca exhaustiva, incluido el historial examen físico y determinación de FEVI por ecocardiograma o escaneo MUGA. Se recomienda el siguiente horario:

• Medición de referencia de FEVI inmediatamente antes del inicio de Ontruzant
• Mediciones de FEVI cada 3 meses durante y después finalización de Ontruzant
• Repita la medición de FEVI a intervalos de 4 semanas si Ontruzant se retiene para una disfunción cardíaca ventricular izquierda significativa
• Mediciones de FEVI cada 6 meses durante al menos 2 años después de completar Ontruzant como componente de la terapia adyuvante.

En el Estudio 1, el 15% (158/1031) de los pacientes interrumpieron trastuzumab debido a evidencia clínica de disfunción miocárdica o significativa disminución en la FEVI después de una mediana de seguimiento de 8,7 años en la AC-TH (antraciclina, ciclofosfamida, paclitaxel y trastuzumab) brazo. En el estudio 3 (tratamiento de trastuzumab de un año), el número de pacientes que interrumpieron trastuzumab debido a toxicidad cardíaca a los 12,6 meses de duración media del seguimiento fue del 2,6% (44/1678). En el Estudio 4, un total de 2.9% (31/1056) de pacientes en el Brazo de TCH (docetaxel, carboplatino, trastuzumab) (1.5% durante la quimioterapia fase y 1.4% durante la fase de monoterapia) y 5.7% (61/1068) de pacientes en el brazo AC-TH (1.5% durante la fase de quimioterapia y 4.2% durante el fase de monoterapia) descontinuó trastuzumab debido a toxicidad cardíaca.

Entre 64 pacientes que reciben quimioterapia adyuvante (Estudios 1 y 2) que desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva, un paciente murió miocardiopatía, un paciente murió repentinamente sin etiología documentada y 33 los pacientes estaban recibiendo medicamentos cardíacos en el último seguimiento. Aproximadamente el 24% de los pacientes sobrevivientes tuvieron recuperación a una FEVI normal (definida como ≥ 50%) y sin síntomas en el tratamiento médico continuo en el momento del último seguimiento. La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se presenta en la Tabla 1. La seguridad de continuación o reanudación de Ontruzant en pacientes con La disfunción cardíaca ventricular izquierda inducida por el producto trastuzumab no ha sido estudiado.

Tabla 1: Incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva en Estudios adyuvantes sobre el cáncer de mama

En el Estudio 3 (tratamiento de trastuzumab de un año), a una mediana duración de seguimiento de 8 años, la incidencia de CHF severos (NYHA III y IV) fue de 0.8%, y la tasa de ventricular izquierdo sintomático y asintomático leve la disfunción fue del 4,6%.

Tabla 2: Incidencia de disfunción cardíaca^a en estudios de cáncer de mama metastásico

En el Estudio 4, la incidencia de NCI-CTC Grado 3/4 cardíaco la isquemia / infarto fue mayor en los regímenes que contienen trastuzumab (AC-TH : 0.3% (3/1068) y TCH: 0.2% (2/1056)) en comparación con ninguno en AC-T

Reacciones de infusión

Las reacciones a la perfusión consisten en un complejo de síntomas caracterizado por fiebre y escalofríos, y en ocasiones incluyó náuseas, vómitos dolor (en algunos casos en tumores), dolor de cabeza, mareos, disnea, hipotensión erupción cutánea y astenia .

En informes posteriores a la comercialización, infusión grave y fatal Se han informado reacciones. Reacciones severas, que incluyen broncoespasmo la anafilaxia, el angioedema, la hipoxia y la hipotensión severa generalmente se informaron durante o inmediatamente después de la infusión inicial. Sin embargo, el inicio y el curso clínico fue variable, incluido el empeoramiento progresivo, inicial mejora seguida de deterioro clínico o eventos retrasados posteriores a la infusión con rápido deterioro clínico. Para eventos fatales, la muerte ocurrió dentro horas a días después de una reacción de infusión grave.

Interrumpa la infusión de Ontruzant en todos los pacientes que experimentan disnea, hipotensión clínicamente significativa e intervención médica terapia administrada (que puede incluir epinefrina, corticosteroides, difenhidramina, broncodilatadores y oxígeno). Los pacientes deben ser evaluados y monitoreado cuidadosamente hasta la resolución completa de signos y síntomas. Permanente La interrupción debe considerarse fuertemente en todos los pacientes con enfermedad grave reacciones a la perfusión.

No hay datos sobre el método más apropiado de identificación de pacientes que pueden ser retirados con seguridad con trastuzumab productos después de experimentar una reacción de infusión severa. Antes de la reanudación de infusión de trastuzumab, la mayoría de los pacientes que experimentaron una enfermedad grave la reacción a la perfusión fue premedicada con antihistamínicos y / o corticosteroides. Mientras que algunos pacientes toleraron infusiones de trastuzumab, otros tuvo reacciones de infusión severas recurrentes a pesar de las premedicaciones.

Toxicidad embrio-fetal

Los productos de trastuzumab pueden causar daño fetal cuando administrado a una mujer embarazada. En informes posteriores a la comercialización, uso de trastuzumab durante el embarazo resultó en casos de oligohidramnios y oligohidramnios secuencia que se manifiesta como hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas, y muerte neonatal.

Verifique el estado de embarazo de las mujeres reproductivas potencial antes del inicio de Ontruzant. Asesorar a mujeres embarazadas y hembras de potencial reproductivo que exponen a Ontruzant durante el embarazo o dentro de los 7 meses anteriores a la concepción puede provocar daño fetal. Asesorar a las mujeres de potencial reproductivo para usar anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 7 meses después de la última dosis de Ontruzant .

Toxicidad pulmonar

El uso del producto Trastuzumab puede resultar grave y fatal toxicidad pulmonar. La toxicidad pulmonar incluye disnea, intersticial neumonitis, infiltrados pulmonares, derrames pleurales, no cardiogénicos edema pulmonar, insuficiencia pulmonar e hipoxia, respiratoria aguda síndrome de angustia y fibrosis pulmonar. Tales eventos pueden ocurrir como secuelas de reacciones a la perfusión . Pacientes con enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o con afectación tumoral extensa de la los pulmones, que resultan en disnea en reposo, parecen tener una toxicidad más severa.

Exacerbación de la neutropenia inducida por quimioterapia

En ensayos clínicos aleatorizados y controlados, el incidentes por paciente de neutropenia NCI-CTC Grado 3 a 4 y de febril la neutropenia fue mayor en pacientes que recibieron trastuzumab en combinación con quimioterapia mielosupresora en comparación con los que recibieron quimioterapia solo. La incidencia de muerte séptica fue similar entre los pacientes que recibieron trastuzumab y los que no lo hicieron .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Los productos de trastuzumab no han sido probados potencial carcinogénico.

No se observó evidencia de actividad mutagénica cuando trastuzumab se probó en el periférico estándar de Ames bacteriano y humano ensayos de mutagenicidad en linfocitos sanguíneos a concentraciones de hasta 5000 mcg / ml. En un ensayo de micronúcleos in vivo, sin evidencia de daño cromosómico en el hueso del ratón Se observaron células de médula después de dosis intravenosas en bolo de hasta 118 mg / kg de trastuzumab.

Se realizó un estudio de fertilidad en cynomolgus femenino monos a dosis de hasta 25 veces la dosis humana recomendada semanal de 2 mg / kg de trastuzumab y no ha revelado evidencia de fertilidad deteriorada, según lo medido por duración del ciclo menstrual y niveles de hormona sexual femenina.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los productos de trastuzumab pueden causar daño fetal cuando administrado a una mujer embarazada. En informes posteriores a la comercialización, uso de trastuzumab durante el embarazo resultó en casos de oligohidramnios y oligohidramnios secuencia, manifestándose como hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas, y muerte neonatal . Levantar al paciente de los riesgos potenciales para un feto. Existen consideraciones clínicas si se usa un producto trastuzumab una mujer embarazada o si una paciente queda embarazada dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis de un producto trastuzumab .

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y Se desconoce el aborto involuntario para la población indicada. En los Estados Unidos general población, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20% respectivamente.

Consideraciones clínicas

Reacciones adversas fetales / neonatales

Monitoree a las mujeres que recibieron Ontruzant durante el embarazo o dentro de los 7 meses anteriores a la concepción de oligohidramnios. Si oligohidramnios ocurre, realiza pruebas fetales que son apropiadas para la edad gestacional y consistente con los estándares de atención de la comunidad.

Datos

Datos humanos

En los informes posteriores a la comercialización, el uso de trastuzumab durante el embarazo resultó en casos de oligohidramnios y de secuencia oligohidramnios, manifestando en el feto como hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas, y muerte neonatal. Estos informes de casos describieron oligohidramnios en mujeres embarazadas quienes recibieron trastuzumab solo o en combinación con quimioterapia. En En algunos informes de casos, el índice de fluidos amnióticos aumentó después de trastuzumab detenido. En un caso, la terapia con trastuzumab se reanudó después del índice amniótico mejorado y oligohidramnios recurridos.

Datos animales

En estudios donde trastuzumab se administró a embarazadas monos cynomolgus durante el período de organogénesis a dosis de hasta 25 mg / kg administrado dos veces por semana (hasta 25 veces la dosis humana semanal recomendada de 2 mg / kg), trastuzumab cruzó la barrera placentaria durante el inicio (Gestación Días 20 a 50) y fases de gestación tardías (Días de gestación 120 a 150). Los las concentraciones resultantes de trastuzumab en suero fetal y líquido amniótico fueron aproximadamente 33% y 25%, respectivamente, de los presentes en el suero materno pero no se asociaron con efectos adversos para el desarrollo.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de productos de trastuzumab en la leche humana, los efectos sobre el lactante o el efectos sobre la producción de leche. Los datos publicados sugieren que la IgG humana está presente en leche humana pero no ingresa a la circulación neonatal e infantil en cantidades sustanciales. Trastuzumab estuvo presente en la leche de lactante monos cynomolgus pero no asociados con toxicidad neonatal . Considere los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con el La necesidad clínica de la madre para el tratamiento de Ontruzant y cualquier posible adverso efectos sobre el niño amamantado de Ontruzant o de la madre subyacente condición. Esta consideración también debe tener en cuenta el trastuzumab período de lavado del producto de 7 meses .

Datos

En los monos cynomolgus lactantes, trastuzumab fue presente en la leche materna a aproximadamente el 0.3% de las concentraciones séricas maternas después pre (comenzando el Día de la Gestation 120) y post-parto (a través

Día 28 posparto) dosis de 25 mg / kg administradas dos veces semanalmente (25 veces la dosis humana semanal recomendada de 2 mg / kg de trastuzumab productos). Los monos infantiles con niveles séricos detectables de trastuzumab no lo hicieron exhibir cualquier efecto adverso sobre el crecimiento o el desarrollo desde el nacimiento hasta 1 mes de edad.

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Pruebas de embarazo

Verifique el estado de embarazo de las mujeres de potencial reproductivo antes del inicio de Ontruzant.

Anticoncepción

Hembras

Los productos de trastuzumab pueden causar daño embrio-fetal cuando administrado durante el embarazo. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo para usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con Ontruzant y durante 7 meses después de la última dosis de Ontruzant .

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de los productos trastuzumab en No se han establecido pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Trastuzumab se ha administrado a 386 pacientes que tenían 65 años de edad o más (253 en el tratamiento adyuvante y 133 pulgadas) entornos de tratamiento de cáncer de mama metastásico). El riesgo de disfunción cardíaca se incrementó en pacientes geriátricos en comparación con pacientes más jóvenes en ambos aquellos que reciben tratamiento para la enfermedad metastásica en los Estudios 5 y 6, o terapia adyuvante en los estudios 1 y 2. Limitaciones en la recopilación de datos y diferencias en el diseño del estudio de los 4 estudios de trastuzumab en adyuvante El tratamiento del cáncer de mama impide determinar si la toxicidad El perfil de trastuzumab en pacientes mayores es diferente del de los pacientes más jóvenes. La experiencia clínica informada no es adecuada para determinar si el mejoras de eficacia (ORR, TTP, OS, DFS) del tratamiento con trastuzumab en más años los pacientes son diferentes de los observados en pacientes <65 años de edad para enfermedad metastásica y tratamiento adyuvante.

En el Estudio 7 (cáncer gástrico metastásico), de los 294 pacientes tratados con trastuzumab, 108 (37%) tenían 65 años de edad o más mientras que 13 (4.4%) tenían 75 años o más. No hay diferencias generales en seguridad o Se observó efectividad.

Pacientes que reciben antraciclina después de detenerse Los productos de trastuzumab pueden tener un mayor riesgo de disfunción cardíaca debido a El largo período de lavado de trastuzumab basado en el análisis de PK de la población . Si es posible, los médicos deben evitar la antraciclina terapia hasta 7 meses después de suspender los productos de trastuzumab. Si se usan antraciclinas, se debe controlar la función cardíaca del paciente cuidadosamente.

Las siguientes reacciones adversas se analizan en mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Cardiomiopatía
• Reacciones de infusión
• Toxicidad embrio-fetal
• Toxicidad pulmonar
• Exacerbación de la neutropenia inducida por quimioterapia

Las reacciones adversas más comunes en pacientes que reciben Los productos de trastuzumab en el entorno adyuvante y metastásico del cáncer de mama son fiebre, náuseas, vómitos, reacciones a la perfusión, diarrea, infecciones, aumento tos, dolor de cabeza, fatiga, disnea, erupción cutánea, neutropenia, anemia y mialgia. Reacciones adversas que requieren interrupción o interrupción de trastuzumab El tratamiento del producto incluye CHF, disminución significativa en el corazón ventricular izquierdo función, reacciones a la perfusión graves y toxicidad pulmonar .

En el entorno del cáncer gástrico metastásico, el más común reacciones adversas (≥ 10%) que aumentaron (≥ 5% de diferencia) en los pacientes que reciben trastuzumab en comparación con los pacientes que reciben solo quimioterapia fueron neutropenia, diarrea, fatiga, anemia, estomatitis pérdida de peso, infecciones del tracto respiratorio superior, fiebre, trombocitopenia, inflamación de la mucosa, nasofaringitis y disgeusia. El adverso más común reacciones que dieron como resultado la interrupción del tratamiento con trastuzumab en el La ausencia de progresión de la enfermedad fue infección, diarrea y febril neutropenia.

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Estudios adyuvantes sobre el cáncer de mama

Los datos a continuación reflejan la exposición al trastuzumab de un año terapia en tres estudios aleatorios abiertos, estudios 1, 2 y 3, con (n = 3678) o sin (n = 3363) trastuzumab en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama.

Los datos resumidos en la Tabla 3 a continuación, del Estudio 3 reflejar la exposición a trastuzumab en 1678 pacientes; La mediana de la duración del tratamiento fue de 51 semanas y el número medio de infusiones fue de 18. Entre los 3386 pacientes inscrito en la observación y brazos de trastuzumab de un año del Estudio 3 en una mediana duración del seguimiento de 12,6 meses en el brazo de trastuzumab, la edad media fue 49 años (rango: 21 a 80 años), el 83% de los pacientes eran caucásicos y el 13% lo eran Asiático.

Tabla 3: Reacciones adversas para el estudio 3^a, Todos los grados^b

En el Estudio 3, una comparación de trastuzumab 3 semanas También se realizó un tratamiento durante dos años versus un año. La tasa de La disfunción cardíaca asintomática aumentó en el trastuzumab de 2 años brazo de tratamiento (8.1% versus 4.6% en el brazo de tratamiento de trastuzumab de un año). Más pacientes experimentaron al menos una reacción adversa de Grado 3 o superior el brazo de tratamiento de trastuzumab de 2 años (20,4%) en comparación con el año brazo de tratamiento con trastuzumab (16,3%).

Se obtuvieron los datos de seguridad de los Estudios 1 y 2 3655 pacientes, de los cuales 2000 recibieron trastuzumab; La mediana de duración del tratamiento fueron 51 semanas. La mediana de edad fue de 49 años (rango: 24 a 80); 84% de pacientes eran blancos, 7% negros, 4% hispanos y 3% asiáticos.

En el Estudio 1, solo eventos adversos de Grado 3 a 5 Se recolectaron eventos de grado 2 relacionados con el tratamiento y disnea de grado 2-5 durante y hasta 3 meses después del tratamiento especificado por el protocolo. Los Después de las reacciones adversas no cardíacas de Grado 2 a 5 ocurrieron con una incidencia de al menos un 2% mayor entre los pacientes que reciben trastuzumab más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola: fatiga (29.5% vs. 22,4%), infección (24,0% vs. 12.8%), sofocos (17.1% vs. 15.0%), anemia (12.3% vs. 6,7%), disnea (11.8% vs. 4.6%), erupción cutánea / descamación (10.9% vs. 7.6%), leucopenia (10.5% vs. 8.4%), neutropenia (6.4% vs. 4.3%), dolor de cabeza (6.2% vs. 3.8%), dolor (5.5% vs. 3.0%), edema (4.7% vs. 2.7%) e insomnio (4.3% vs. 1.5%). La mayoría de Estos eventos fueron de grado 2 en severidad.

En el Estudio 2, la recopilación de datos se limitó a lo siguiente reacciones adversas relacionadas con el tratamiento atribuidas por el investigador: NCI-CTC Grado 4 y 5 toxicidades hematológicas, toxicidades no hematológicas de grado 3 a 5, seleccionadas Toxicidades de grado 2 a 5 asociadas con taxanos (mialgia, artralgias, uñas) cambios, neuropatía motora y neuropatía sensorial) y grado 1 a 5 cardíaco toxicidades que ocurren durante la quimioterapia y / o el tratamiento con trastuzumab. Los Después de las reacciones adversas no cardíacas de Grado 2 a 5 ocurrieron con una incidencia de al menos un 2% mayor entre los pacientes que reciben trastuzumab más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola: artralgia (12.2% vs. 9.1%), cambios de uñas (11.5% vs. 6.8%), disnea (2.4% vs. 0.2%) y diarrea (2.2% vs. 0%). Los La mayoría de estos eventos fueron de grado 2 en severidad.

Los datos de seguridad del Estudio 4 reflejan la exposición al trastuzumab como parte de un régimen de tratamiento adyuvante de 2124 pacientes que reciben al menos una dosis de tratamiento de estudio (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). La mediana general la duración del tratamiento fue de 54 semanas en los brazos AC-TH y TCH. La mediana el número de infusiones fue de 26 en el brazo AC-TH y 30 en el brazo TCH, incluido infusiones semanales durante la fase de quimioterapia y cada tres semanas dosificando El período de monoterapia. Entre estos pacientes, la edad media fue de 49 años (rango 22 a 74 años). En el Estudio 4, el perfil de toxicidad fue similar al de reportado en los Estudios 1, 2 y 3 con la excepción de una baja incidencia de CHF in El brazo TCH.

Estudios de cáncer de mama metastásico

Los datos a continuación reflejan la exposición a trastuzumab en uno estudio aleatorizado, abierto, Estudio 5, de quimioterapia con (n = 235) o sin (n = 234) trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico, y un estudio de un solo brazo (Estudio 6; n = 222) en pacientes con mama metastásica cáncer. Los datos en la Tabla 4 se basan en los Estudios 5 y 6.

Entre los 464 pacientes tratados en el Estudio 5, la edad media fue de 52 años (rango: 25 a 77 años). El ochenta y nueve por ciento eran blancos, 5% negros 1% asiáticos y 5% otros grupos raciales / étnicos. Todos los pacientes recibieron 4 mg / kg dosis inicial de trastuzumab seguida de 2 mg / kg por semana. Los porcentajes de pacientes que recibieron tratamiento con trastuzumab durante ≥ 6 meses y ≥ 12 los meses fueron 58% y 9%, respectivamente.

Entre los 352 pacientes tratados en estudios de agentes individuales (213 pacientes del Estudio 6), la edad media fue de 50 años (rango 28 a 86 años), 86% eran blancos, 3% eran negros, 3% eran asiáticos y 8% en otros grupos raciales / étnicos. La mayoría de los pacientes recibieron una dosis inicial de 4 mg / kg de trastuzumab seguido de 2 mg / kg semanales. Los porcentajes de pacientes que recibieron El tratamiento con trastuzumab durante ≥ 6 meses y ≥ 12 meses fue del 31% y 16%, respectivamente.

Tabla 4: Incidencia por paciente de reacciones adversas Ocurriendo en ≥ 5% de pacientes en estudios no controlados o en aumento Incidencia en el brazo de Trastuzumab (estudios 5 y 6)

Cáncer gástrico metastásico

Los datos a continuación se basan en la exposición de 294 pacientes a trastuzumab en combinación con fluoropirimidina (capecitabina o 5-FU) y cisplatino (Estudio 7). En el brazo de trastuzumab más quimioterapia, el inicial dosis de trastuzumab 8 mg / kg se administró el día 1 (antes de la quimioterapia) seguido de 6 mg / kg cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad. Cisplatino fue administrado a 80 mg / m² el día 1 y se administró fluoropirimidina como capecitabina 1000 mg / m² por vía oral dos veces al día los días 1 a 14 o 5-fluorouracilo 800 mg / m² / día como infusión intravenosa continua Días 1 hasta 5. La quimioterapia se administró durante seis ciclos de 21 días. Duración media del tratamiento con trastuzumab fue de 21 semanas; número medio de infusiones de trastuzumab administrado fue ocho.

Tabla 5: Estudio 7: Por incidencia de adverso en el paciente Reacciones de todos los grados (incidencia ≥ 5% entre brazos) o grado 3/4 (Incidencia> 1% entre armas) y mayor incidencia en Trastuzumab Arm

Las siguientes subsecciones proporcionan detalles adicionales con respecto a las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de mama adyuvante cáncer, cáncer de mama metastásico, cáncer gástrico metastásico o postcomercialización experiencia.

Cardiomiopatía

La medición en serie de la función cardíaca (LVEF) fue obtenido en ensayos clínicos en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama. En Estudio 3, la duración media del seguimiento fue de 12,6 meses (12,4 meses en el brazo de observación; 12,6 meses en el brazo de trastuzumab de 1 año); y en los estudios 1 y 2, 7.9 años en el brazo AC-T, 8.3 años en el brazo AC-TH. En los estudios 1 y 2, 6% de todos los pacientes aleatorizados con evaluación LVEF posterior a la CA no lo fueron permitido iniciar trastuzumab después de completar la quimioterapia AC debida a disfunción cardíaca (LVEF <LLN o ≥ 16 puntos de disminución en la FEVI desde línea de base al final de AC). Tras el inicio de la terapia con trastuzumab, el La incidencia de disfunción miocárdica limitante de la dosis de nuevo inicio fue mayor entre pacientes que reciben trastuzumab y paclitaxel en comparación con los que reciben paclitaxel solo en los estudios 1 y 2, y en pacientes que reciben un año monoterapia con trastuzumab en comparación con la observación en el estudio 3 . La incidencia por paciente de disfunción cardíaca de inicio nuevo, como medido por LVEF, se mantuvo similar en comparación con el análisis realizado en a seguimiento medio de 2.0 años en el brazo AC-TH. Este análisis también mostró evidencia de reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda, con 64.5% de pacientes que experimentaron CHF sintomática en el grupo ACTH siendo asintomáticos en el último seguimiento, y 90.3% con recuperación de FEVI total o parcial.

Tabla 6^a : Incidencia por paciente de Nueva disfunción miocárdica de inicio (por FEVI) Estudios 1, 2, 3 y 4

Figura 1: Estudios 1 y 2: Incidencia acumulada de Tiempo hasta la primera disminución de la FEVI de ≥ 10 puntos porcentuales desde la línea de base y hasta Por debajo del 50% con la muerte como un evento de riesgo competitivo

Figura 2: Estudio 3: Incidencia acumulada de tiempo para Primera disminución de la FEVI de ≥ 10 puntos porcentuales desde la línea de base y hacia abajo 50% con la muerte como un evento de riesgo competitivo

Figura 3: Estudio 4: Incidencia acumulada de tiempo para Primera disminución de la FEVI de ≥ 10 puntos porcentuales desde la línea de base y hacia abajo 50% con la muerte como un evento de riesgo competitivo

La incidencia del tratamiento del corazón congestivo emergente se clasificó el fracaso entre los pacientes en los ensayos de cáncer de mama metastásico para la gravedad utilizando el sistema de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (I-IV, donde IV es el nivel más severo de cardia

No hay experiencia con sobredosis en clínica humana ensayos. No se han probado dosis únicas superiores a 8 mg / kg.

Mecanismo de acción

El protooncogene HER2 (o c-erbB2) codifica a proteína del receptor transmembrana de 185 kDa, que está estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Se han mostrado productos de trastuzumab, en ambos ensayos in vitro y en animales, para inhibir la proliferación de tumores humanos células que sobreexpresan HER2.

Los productos de trastuzumab son mediadores dependientes de anticuerpos citotoxicidad celular (ADCC). In vitro, ADCC mediado por el producto trastuzumab tiene se ha demostrado que se ejerce preferentemente sobre las células cancerosas sobreexpresivas HER2 en comparación con las células cancerosas que no sobreexpresan HER2.

Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

Los efectos de trastuzumab sobre electrocardiográfico (ECG) los puntos finales, incluida la duración del intervalo QTc, se evaluaron en pacientes con HER2 tumores sólidos positivos. Trastuzumab no tuvo un efecto clínicamente relevante la duración del intervalo QTc y no hubo una relación aparente entre el suero concentraciones de trastuzumab y cambio en la duración del intervalo QTcF en pacientes con tumores sólidos HER2 positivos.

Farmacocinética

La farmacocinética de trastuzumab se evaluó en a análisis de modelo farmacocinético poblacional agrupado (PK) de 1.582 sujetos con principalmente cáncer de mama y cáncer gástrico metastásico (MGC) recibiendo trastuzumab intravenoso. El aclaramiento total de trastuzumab aumenta con la disminución concentraciones debidas a vías de eliminación lineales y no lineales paralelas.

Aunque la exposición promedio a trastuzumab fue mayor después del primer ciclo en pacientes con cáncer de mama que reciben el triple de la semana horario en comparación con el horario semanal de trastuzumab, el promedio la exposición en estado estacionario fue esencialmente la misma en ambas dosis. El promedio exposición a trastuzumab después del primer ciclo y en estado estacionario, así como el tiempo hasta el estado estacionario fue mayor en pacientes con cáncer de seno en comparación con MGC pacientes en la misma dosis; sin embargo, la razón de esta diferencia de exposición es desconocido. Exposición pronosticada adicional de trastuzumab y parámetros PK siguiendo el primer ciclo de trastuzumab y en estado estacionario están descrito en las Tablas 7 y 8, respectivamente.

Las simulaciones basadas en PK de la población indican lo siguiente interrupción de trastuzumab, concentraciones en al menos el 95% del cáncer de seno los pacientes y los pacientes con MGC disminuirán a aproximadamente el 3% de la población concentración sérica mínima pronosticada en estado estacionario (aproximadamente 97% de lavado) por 7 meses .

Tabla 7: Ciclo de población prevista 1 PK Exposiciones (mediana con percentiles 5 a 95) en Cáncer de mama y pacientes con MGC

Tabla 8: PK del estado estacionario predicho por la población Exposiciones (mediana con percentiles 5 a 95) en Cáncer de mama y pacientes con MGC

Poblaciones específicas

Basado en un análisis farmacocinético poblacional, no Se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de trastuzumab según la edad (<65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)), raza (Asia (n = 264); no asiática (n = 1324)) e insuficiencia renal (leve (creatinina) aclaramiento (CLcr) 60 a 90 ml / min) (n = 636) o moderado (CLcr 30 a 60 ml / min) (n = 133)). La farmacocinética de los productos de trastuzumab en pacientes con insuficiencia renal grave, enfermedad renal en etapa terminal con o sin hemodiálisis o se desconoce la insuficiencia hepática.

Estudios de interacción farmacológica

No ha habido estudios formales de interacción farmacológica realizado con productos trastuzumab en humanos. Clínicamente significativo interacciones entre trastuzumab y medicamentos concomitantes utilizados en clínica No se han observado ensayos.

Paclitaxel y doxorrubicina

Concentraciones de paclitaxel y doxorrubicina y sus metabolitos principales (p. ej., 6-α hidroxil-paclitaxel (POH) y doxorrubicinol (DOL), respectivamente) no se alteraron en presencia de trastuzumab cuando se usaron como terapia combinada en ensayos clínicos. Las concentraciones de trastuzumab no lo fueron alterado como parte de esta terapia combinada.

Docetaxel y Carboplatino

Cuando trastuzumab se administró en combinación con docetaxel o carboplatino, ni las concentraciones plasmáticas de docetaxel ni carboplatino ni las concentraciones plasmáticas de trastuzumab fueron alteradas.

Cisplatino y Capecitabina

En una subestudia de interacción farmacológica realizada en pacientes en Estudio 7, la farmacocinética de cisplatino, capecitabina y sus metabolitos no se alteraron cuando se administraron en combinación con trastuzumab.

Estudios clínicos

Cáncer de mama adyuvante

La seguridad y eficacia de trastuzumab en mujeres que reciben se evaluó la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama sobreexpresante HER2 Un análisis integrado de dos ensayos clínicos aleatorios, abiertos y (Estudios 1 y 2) con un total de 4063 mujeres en la final especificada por el protocolo en general análisis de supervivencia, un tercer ensayo clínico aleatorizado, abierto (Estudio 3) con un total de 3386 mujeres en análisis definitivo de supervivencia libre de enfermedad para tratamiento de trastuzumab de un año versus observación, y un cuarto aleatorizado ensayo clínico abierto con un total de 3222 pacientes (Estudio 4).

Estudios 1 y 2

En los estudios 1 y 2, se requirieron muestras de tumores mamarios para mostrar la sobreexpresión de HER2 (3+ por IHC) o la amplificación genética (por FISH). HER2 las pruebas fueron verificadas por un laboratorio central antes de la aleatorización (Estudio 2) o se requirió que se realizara en un laboratorio de referencia (Estudio 1). Pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca activa basada en síntomas, anormales fracción de eyección ventricular electrocardiográfica, radiológica o izquierda hallazgos o hipertensión no controlada (diastólica> 100 mm Hg o sistólica > 200 mm Hg) no eran elegibles. Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1) para recibir doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos de paclitaxel (AC → paclitaxel) solo o paclitaxel más trastuzumab (AC → paclitaxel + trastuzumab). En ambos ensayos, los pacientes recibieron cuatro ciclos de 21 días de doxorrubicina 60 mg / m² y ciclofosfamida 600 mg / m². Paclitaxel fue administrado tampoco semanalmente (80 mg / m²) o cada 3 semanas (175 mg / m²) para a total de 12 semanas en el Estudio 1; el paclitaxel se administró solo por semana calendario en el estudio 2. Trastuzumab se administró a 4 mg / kg el día de inicio de paclitaxel y luego a una dosis de 2 mg / kg por semana para un total de 52 semanas. El tratamiento con trastuzumab se suspendió permanentemente en pacientes que insuficiencia cardíaca congestiva desarrollada o disminución persistente / recurrente de la FEVI . La radioterapia, si se administra, se inició después La finalización de la quimioterapia. Pacientes con tumores ER + y / o PR + recibidos terapia hormonal. El criterio de valoración primario del análisis combinado de eficacia fue Supervivencia libre de enfermedad (DFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta recurrencia, aparición de cáncer de mama contralateral, otro segundo primario cáncer o muerte. El punto final secundario fue la supervivencia general (SG).

Se incluyeron un total de 3752 pacientes en la articulación análisis de eficacia del criterio de valoración primario de DFS después de un seguimiento medio de 2.0 años en el brazo AC → paclitaxel + trastuzumab. El planificado previamente El análisis final del sistema operativo del análisis conjunto incluyó a 4063 pacientes y fue realizado cuando ocurrieron 707 muertes después de un seguimiento medio de 8.3 años en el brazo AC → paclitaxel + trastuzumab. Los datos de ambas armas en el Estudio 1 y dos de los tres brazos del estudio en el Estudio 2 se agruparon para análisis de eficacia. Los pacientes incluidos en el análisis primario de DFS tenían una edad media de 49 años (rango, 22 a 80 años; 6%> 65 años), 84% eran blancos, 7% negros, 4% Hispano y 4% Isleño asiático / pacífico. Las características de la enfermedad incluyeron el 90% histología ductal infiltrante, 38% T1, 91% de afectación nodal, 27% intermedio y 66% de patología de alto grado y 53% de tumores ER + y / o PR +. Similar Se informaron características demográficas y basales para la eficacia población evaluable, después de 8.3 años de seguimiento medio en el paclitaxel AC → + brazo trastuzumab.

Estudio 3

En el Estudio 3, se requirió mostrar muestras de tumores de mama Sobreexpresión HER2 (3+ por IHC) o amplificación genética (por FISH) según lo determinado en un laboratorio central. Se requirió que los pacientes con enfermedad nodo negativa lo hicieran tener ≥ T1c tumor primario. Pacientes con antecedentes de corazón congestivo falla o FEVI <55%, arritmias no controladas, angina requerida medicación, enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa, evidencia de infarto transmural en ECG, hipertensión mal controlada (sistólica> 180 mm Hg o diastólico> 100 mm Hg) no eran elegibles.

El estudio 3 fue diseñado para comparar uno y dos años de tratamiento de trastuzumab tres semanas versus observación en pacientes con HER2 EBC positivo después de la cirugía, quimioterapia establecida y radioterapia (si aplicable). Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1: 1) al finalizar definitivamente cirugía, y al menos cuatro ciclos de quimioterapia para no recibir más tratamiento, o un año de tratamiento con trastuzumab o dos años de tratamiento con trastuzumab. Los pacientes sometidos a una lumpectomía también habían completado la radioterapia estándar. Los pacientes con enfermedad ER + y / o PgR + recibieron hormonal adyuvante sistémico terapia a discreción del investigador. Trastuzumab se administró con un dosis inicial de 8 mg / kg seguida de dosis posteriores de 6 mg / kg una vez cada una tres semanas. La principal medida de resultado fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS), definida como en los estudios 1 y 2.

Un protocolo especificó la comparación del análisis de eficacia provisional El tratamiento de trastuzumab de un año para la observación se realizó a una mediana duración de seguimiento de 12,6 meses en el brazo de trastuzumab y formó la base para los resultados definitivos de DFS de este estudio. Entre los 3386 pacientes aleatorizado a la observación (n = 1693) y trastuzumab un año (n = 1693) brazos de tratamiento, la edad media fue de 49 años (rango 21 a 80), 83% fueron Caucásico, y el 13% eran asiáticos. Características de la enfermedad: 94% de conducto infiltrante carcinoma, 50% ER + y / o PgR +, 57% nodo positivo, 32% nodo negativo y 11% de los pacientes, el estado nodal no fue evaluable debido a neoadjuvant anterior quimioterapia. Noventa y seis por ciento (1055/1098) de pacientes con nodo negativo la enfermedad tenía características de alto riesgo: entre los 1098 pacientes con nodo negativo enfermedad, 49% (543) fueron ER y PgR, y 47% (512) fueron ER y / o PgR + y tenía al menos una de las siguientes características de alto riesgo: patológica tamaño tumoral mayor de 2 cm, grado 2 a 3 o edad <35 años. Antes de aleatorización, el 94% de los pacientes habían recibido quimioterapia basada en antraciclina regímenes.

Después de los resultados definitivos de DFS comparando la observación con se divulgó el tratamiento con trastuzumab de un año, un análisis prospectivamente planificado eso incluyó la comparación de un año versus dos años de tratamiento con trastuzumab a una mediana de seguimiento de 8 años se realizó. Basado en esto análisis, extender el tratamiento con trastuzumab por una duración de dos años no lo hizo mostrar beneficio adicional sobre el tratamiento durante un año (Ratios de peligro de dos años trastuzumab versus tratamiento de trastuzumab de un año en la intención de tratar (ITT) población para la supervivencia libre de enfermedades (DFS) = 0.99 (IC 95%: 0.87, 1.13), valor p = 0.90 y Supervivencia general (SG) = 0.98 (0.83, 1.15); valor p = 0.78).

Estudio 4

En el Estudio 4, se requirió mostrar muestras de tumores de mama Amplificación del gen HER2 (solo FISH +) según lo determinado en un laboratorio central. Se requirió que los pacientes tuvieran enfermedad positiva para los nodos o negativo para los nodos enfermedad con al menos una de las siguientes características de alto riesgo: ER / PR-negativo tamaño del tumor> 2 cm, edad <35 años, o grado 2 histológico y / o nuclear o 3. Pacientes con antecedentes de CHF, infarto de miocardio, grado 3 o 4 arritmia cardíaca, angina que requiere medicación, clínicamente significativa enfermedad cardíaca valvular, hipertensión mal controlada (diastólica> 100 mm Hg), cualquier T4 o N2, o cáncer de seno N3 o M1 conocido no eran elegibles.

Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1: 1) para recibir doxorrubicina y ciclofosfamida seguida de docetaxel (AC-T), doxorrubicina y ciclofosfamida seguida de docetaxel más trastuzumab (AC-TH) o docetaxel y carboplatino más trastuzumab (TCH). Tanto en los brazos AC-T como AC-TH doxorrubicina 60 mg / m² y ciclofosfamida 600 mg / m² fueron administrado cada 3 semanas durante cuatro ciclos; docetaxel 100 mg / m² fue administrado cada 3 semanas durante cuatro ciclos. En el brazo de TCH, docetaxel 75 mg / m² y carboplatino (en un AUC objetivo de 6 mg / ml / min como 30 a 60 minutos infusión) se administraron cada 3 semanas durante seis ciclos. Trastuzumab fue administrado semanalmente (dosis inicial de 4 mg / kg seguida de una dosis semanal de 2 mg / kg) simultáneamente con T o TC, y luego cada 3 semanas (6 mg / kg) como monoterapia para un total de 52 semanas. La radioterapia, si se administró, fue iniciado después de completar la quimioterapia. Pacientes con tumores ER + y / o PR + recibió terapia hormonal. La supervivencia libre de enfermedades (DFS) fue el principal resultado medida. Entre los 3222 pacientes asignados al azar, la edad media fue de 49 años (rango 22 a 74 años; 6% ≥ 65 años). Las características de la enfermedad incluyeron 54% ER + y / o PR + y 71% de nodo positivo. Antes de la aleatorización, todos los pacientes se sometieron cirugía primaria para cáncer de seno.

Los resultados para DFS para el análisis integrado de Los estudios 1 y 2, el estudio 3 y el estudio 4 y los resultados del sistema operativo para los integrados El análisis de los Estudios 1 y 2 y el Estudio 3 se presentan en la Tabla 9. Para estudios 1 y 2, la duración de DFS después de un seguimiento medio de 2.0 años en el El brazo AC → TH se presenta en la Figura 4 y la duración del sistema operativo después de a El seguimiento medio de 8,3 años en el brazo AC → TH se presenta en la Figura 5. La duración de DFS para el Estudio 4 se presenta en la Figura 6. A través de los cuatro estudios, en el momento del análisis definitivo de DFS, no había suficientes número de pacientes dentro de cada uno de los siguientes subgrupos para determinar si el El efecto del tratamiento fue diferente del de la población general de pacientes: pacientes con bajo grado tumoral, pacientes dentro de subgrupos étnicos / raciales específicos (Pacientes negros, hispanos, asiáticos / isleños del Pacífico) y pacientes> 65 años de edad. Para los estudios 1 y 2, la razón de riesgo del sistema operativo fue de 0.64 (IC 95%: 0.55, 0.74). A 8.3 años de seguimiento medio (AC → TH), se estimó la tasa de supervivencia ser 86.9% en el brazo AC → TH y 79.4% en el brazo AC → T. Los Los resultados finales del análisis del sistema operativo de los Estudios 1 y 2 indican que el sistema operativo se beneficia por edad estado del receptor hormonal, número de ganglios linfáticos positivos, tamaño y grado tumorales y la cirugía / radioterapia fue consistente con el efecto del tratamiento en el población general. En pacientes ≤ 50 años de edad (n = 2197), el sistema operativo la razón de riesgo fue de 0,65 (IC 95%: 0,52, 0,81) y en pacientes> 50 años de edad (n = 1866), la razón de riesgo del sistema operativo fue de 0.63 (IC 95%: 0.51, 0.78). En el subgrupo de pacientes con enfermedad positiva al receptor hormonal (ER-positivo y / o PR positivo) (n = 2223), la razón de riesgo para OS fue de 0.63 (IC 95%: 0.51, 0.78). En el subgrupo de pacientes con enfermedad negativa a los receptores hormonales (ER-negativo y PR-negativo) (n = 1830), la razón de riesgo para OS fue 0.64 (IC 95%: 0.52, 0,80). En el subgrupo de pacientes con un tamaño tumoral ≤ 2 cm (n = 1604), el la razón de riesgo para OS fue de 0.52 (IC 95%: 0.39, 0.71). En el subgrupo de pacientes con un tamaño de tumor> 2 cm (n = 2448), la razón de riesgo para el sistema operativo fue de 0.67 (IC 95% : 0.56, 0.80).

Tabla 9: Resultados de eficacia del tratamiento adyuvante de Cáncer de mama (Estudios 1 + 2, Estudio 3 y Estudio 4)

Figura 4: Duración de la supervivencia libre de enfermedad en Pacientes con tratamiento adyuvante del cáncer de mama (Estudios 1 y 2)

Figura 5: Duración de la supervivencia general en pacientes con tratamiento adyuvante del cáncer de mama (estudios 1 y 2)

Figura 6: Duración de la supervivencia libre de enfermedad en Pacientes con tratamiento adyuvante del cáncer de mama (Estudio 4)

Análisis exploratorios de DFS en función de HER2 se realizó sobreexpresión o amplificación genética para pacientes en los Estudios 2 y 3, donde los datos de las pruebas de laboratorio central estaban disponibles. Los resultados son se muestra en la Tabla 10. El número de eventos en el Estudio 2 fue pequeño, con la excepción del subgrupo IHC 3+ / FISH +, que constituía el 81% de aquellos con datos. No se pueden sacar conclusiones definitivas con respecto a la eficacia dentro de otros subgrupos debido a la pequeña cantidad de eventos. El número de eventos en el Estudio 3 fue adecuado para demostrar efectos significativos sobre DFS en el IHC 3+ / FISH desconocido y los subgrupos desconocidos FISH + / IHC.

Tabla 10: Resultados del tratamiento en los estudios 2 y 3 como a Función de sobreexpresión o amplificación de HER2

Cáncer de mama metastásico

La seguridad y eficacia de trastuzumab en el tratamiento de Las mujeres con cáncer de mama metastásico fueron estudiadas en un aleatorizado, controlado ensayo clínico en combinación con quimioterapia (Estudio 5, n = 469 pacientes) y un ensayo clínico abierto de agente único (Estudio 6, n = 222 pacientes). Ambos ensayos estudiaron pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan La proteína HER2. Los pacientes eran elegibles si tenían 2 o 3 niveles de sobreexpresión (basada en una escala de 0 a 3) mediante evaluación inmunohistoquímica de tejido tumoral realizado por un laboratorio central de pruebas.

Cáncer de mama metastásico no tratado anteriormente (Estudio 5)

El estudio 5 fue un multicéntrico, aleatorizado, abierto ensayo clínico realizado en 469 mujeres con cáncer de mama metastásico que no lo habían hecho previamente tratado con quimioterapia para la enfermedad metastásica. Tumor Las muestras fueron probadas por IHC (Clinical Trial Assay, CTA) y calificadas como 0, 1+ 2+, o 3+, con 3+ indicando la positividad más fuerte. Solo pacientes con 2+ o más de 3 tumores positivos eran elegibles (alrededor del 33% de los examinados). Pacientes fueron asignados al azar para recibir quimioterapia sola o en combinación con trastuzumab administrado por vía intravenosa como una dosis de carga de 4 mg / kg seguida de semanalmente dosis de trastuzumab a 2 mg / kg. Para aquellos que habían recibido antraciclina previa terapia en el entorno adyuvante, la quimioterapia consistió en paclitaxel (175 mg / m² más de 3 horas cada 21 días durante al menos seis ciclos); para todos los demás pacientes, la quimioterapia consistió en antraciclina más ciclofosfamida (AC: doxorrubicina 60 mg / m² o epirrubicina 75 mg / m² más 600 mg / m² de ciclofosfamida cada 21 días por seis ciclos). El sesenta y cinco por ciento de los pacientes asignados al azar para recibir la quimioterapia sola en este estudio recibió trastuzumab en el momento de la enfermedad progresión como parte de un estudio de extensión separado.

Basado en la determinación de una respuesta independiente comité de evaluación, los pacientes asignados al azar a trastuzumab y quimioterapia experimentó un tiempo medio significativamente más largo hasta la progresión de la enfermedad, un mayor tasa de respuesta global (ORR) y una duración media más larga de respuesta como en comparación con pacientes asignados al azar a quimioterapia sola. Pacientes asignados al azar trastuzumab y quimioterapia también tuvieron una mediana de supervivencia más larga . Estos efectos del tratamiento se observaron tanto en pacientes que recibieron trastuzumab más paclitaxel y en aquellos que recibieron trastuzumab más AC; sin embargo el La magnitud de los efectos fue mayor en el subgrupo de paclitaxel.

Tabla 11: Estudio 5: Resultados de eficacia en primera línea Tratamiento para el cáncer de mama metastásico

Los datos del Estudio 5 sugieren que el tratamiento beneficioso los efectos se limitaron en gran medida a pacientes con el nivel más alto de proteína HER2 sobreexpresión (3+) .

Tabla 12: Efectos del tratamiento en el Estudio 5 en función de sobreexpresión o amplificación de HER2

Formas de dosificación y fortalezas

Para inyección: 150 mg de Ontruzant como blanco a pálido polvo liofilizado amarillo sin conservantes en un vial de dosis única.

Almacenamiento y manejo

Ontruzant (trastuzumab-dttb) para inyección 150 mg / vial es suministrado en un vial de dosis única como un estéril liofilizado blanco a amarillo pálido polvo, bajo vacío. Cada caja contiene un vial de dosis única de Ontruzant.

NDC 0006-5033-02.

Almacenamiento

Almacene los viales Ontruzant en el refrigerador a una temperatura de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) hasta el momento de la reconstitución.

Fabricado por: Samsung Bioepis Co., Ltd.107 Cheomdan-daero, Yeonsu-gu, Incheon, 21987, República de Corea. Fabricado para: Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ 08889 EE. UU. Revisado: enero de 2019