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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
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Nabu-Iprasal está indicado para su uso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un broncodilatador de aerosol regular, que continúa mostrando signos de broncoespasmo y requiere un segundo broncodilatador.
COMBIVENTE Inhalación Aerosol está indicado para su uso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un broncodilatador de aerosol regular que continúa mostrando signos de broncoespasmo y requiere un segundo broncodilatador.
Nabu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está indicado para el tratamiento de broncoespasmos en relación con la EPOC en pacientes que tienen más de un broncodilatador.
La dosis recomendada de Nabu-Iprasal es una inhalación cuatro veces al día. Los pacientes pueden tomar inhalaciones adicionales según sea necesario; sin embargo, el número total de inhalaciones no debe exceder de seis en 24 horas.
Antes del primer uso, el cartucho Nabu-Iprasal se inserta en el inhalador Nabu-Iprasal y el dispositivo está cebado. Cuando use el dispositivo por primera vez, los pacientes deben operar el inhalador hacia el piso hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces. El dispositivo se considera preparado y listo para usar. Si el inhalador no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben presionar el inhalador una vez para preparar el inhalador para su uso. Si el inhalador no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben operar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces para preparar el inhalador para su uso.
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de Nabu-Iprasal más allá de seis inhalaciones / 24 horas. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de ipratropio o albuterol además de las dosis recomendadas de Nabu-Iprasal.
La dosis de COMBIVENTE & reg; El aerosol de inhalación es dos inhalaciones cuatro veces al día. Los pacientes pueden tomar inhalaciones adicionales según sea necesario; sin embargo, el número total de inhalaciones no debe exceder de 12 en 24 horas. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de aerosol de inhalación COMBIVENTE más allá de 12 trenes / 24 horas. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de ipratropio o albuterol además de las dosis recomendadas de aerosol de inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol). Se recomienda "rocío de prueba" tres veces antes del primer uso y en los casos en que el aerosol no se usó durante más de 24 horas. Evita rociarte los ojos.
La dosis recomendada de Nabu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) es un vial de 3 ml, que se administra 4 veces al día a través de la nebulización, con hasta 2 dosis adicionales de 3 ml por día si es necesario. La seguridad y eficacia de dosis adicionales o mayor frecuencia de administración de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) más allá de estas pautas no se han estudiado y la seguridad y eficacia de dosis adicionales de sulfato de albuterol o bromuro de ipratropio además de las dosis recomendadas de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) No han sido estudiados.
El uso de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) puede continuarse según lo indicado médicamente para controlar los ataques broncoespármicos recurrentes. Si un régimen previamente efectivo no ofrece el alivio habitual, se debe consultar a un médico de inmediato, ya que esto a menudo es una señal de empeoramiento de la EPOC, lo que requeriría una reevaluación de la terapia.
Un Pari-LC Plus & Trade; Nebulador (con máscara facial o boquilla) asociado con un PRONEB & trade; Compressor se usó para administrar nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) a cada paciente en un ensayo clínico en los Estados Unidos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la nebulosa-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) liberada por otros nebulizados y compresores.
Nabu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe administrarse a través de un nebulizador de chorro, que está conectado a un compresor de aire con suficiente flujo de aire y está equipado con una boquilla o una máscara facial adecuada.
Nabu-Iprasal está contraindicado en las siguientes condiciones:
- Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes en Nabu-Iprasal
- Hipersensibilidad a la atropina o uno de sus derivados
La inhalación de aerosol COMBIVENTE está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la lecitina de soja o alimentos relacionados como la soja y el maní. El aerosol de inhalación COMBIVENTE también está contraindicado en pacientes hipersensibles a otros componentes del fármaco o a la atropina o sus derivados.
Nabu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes en el pasado o a la atropina y sus derivados.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Broncoespasmo paradójico
Nabu-Iprasal puede causar broncoespasmo paradójico que puede ser mortal. Si hay una aparición, la terapia con Nebu-Iprasal debe suspenderse inmediatamente e iniciarse una terapia alternativa.
Efectos cardiovasculares
El sulfato de albuterol contenido en Nabu-Iprasal, como otros agonistas beta-adrenérgicos, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Si se presentan estos síntomas, es posible que deba suspenderse el RESPIMAT COMBIVENTE. Existe alguna evidencia de datos posteriores a la comercialización y literatura publicada sobre casos raros de isquemia miocárdica asociada con albuterol. Además, los agentes beta-adrenérgicos han causado cambios en el electrocardiograma (EKG), como aplanar la onda T, prolongar el intervalo QTc y la depresión del segmento st. Por lo tanto, Nebu-Iprasal debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares. especialmente insuficiencia coronaria, latidos cardíacos irregulares y presión arterial alta.
Efectos oculares
El bromuro de ipratropio, un componente de Nabu-Iprasal, es un anticolinérgico y puede aumentar la presión intraocular. Esto puede conducir a la precipitación o al empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho. Por lo tanto, Nebu-Iprasal debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.
Los pacientes deben evitar rociar Nebu-Iprasal en sus ojos. Cuando un paciente Nabu-Iprasal rocía sobre sus ojos, esto puede provocar dolor o molestias agudas en los ojos, desenfoque visual temporal, midriasis, halos visuales o imágenes de colores en relación con los ojos rojos debido a la congestión conjuntiva o corneal. Informe a los pacientes que consulten a su médico de inmediato si alguno de estos síntomas se desarrolla mientras usan RESPIMAT COMBIVENTE
Retención urinaria
El bromuro de ipratropio, un componente de Nabu-Iprasal, es un anticolinérgico y puede causar retención urinaria. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando este medicamento se administra a pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.
Dosis recomendada No exceda
Se han notificado muertes con el uso excesivo de simpaticomiméticos inhalados en pacientes con asma. Se desconoce la causa exacta de la muerte, pero se sospecha un paro cardíaco después de un desarrollo inesperado de una grave crisis asmática aguda y posterior hipoxia.
reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad, como urticaria, angioedema, erupción cutánea, broncoespasmo, anafilaxia y orofaringedema, después de la administración de bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol. En estudios clínicos y después de su comercialización con productos que contienen ipratropio, Se han informado reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, Picazón, Angioedema de la lengua, Labios y cara, Urticaria (incluyendo urtikaria gigante) laringospasmo y reacciones anafilácticas informadas cuando ocurrió tal reacción, la terapia con RESPIMAT COMBIVENTE debe suspenderse inmediatamente y se debe considerar un tratamiento alternativo.
Condiciones coexistentes
Nabu-Iprasal contiene sulfato de albuterol, una amina simpaticomimética beta-adrenérgica y, por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus y en pacientes que responden inusualmente a las aminas simpaticomiméticas.
Hipocalemia
Los agentes beta-adrenérgicos pueden causar hipocalemia significativa en algunos pacientes (posiblemente a través de derivación intracelular), lo que puede tener efectos cardiovasculares adversos. La disminución en el potasio sérico suele ser temporal y no requiere suplementos.
Información de asesoramiento al paciente
Por favor refiérase Marcador de pacientes aprobado por la FDA
Efectos oculares
Precaución Los pacientes deben evitar rociar el aerosol en sus ojos y se les debe informar que esto conduce a la precipitación o al empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho, midriasis, aumento de la presión intraocular, dolor o molestias oculares agudos, desenfoque visual temporal, halos visuales o imágenes en color en relación con los ojos rojos debido a la congestión conjuntival y corneal. También se debe informar a los pacientes que si combina estos síntomas, debe consultar a su médico de inmediato.
Debido a que pueden producirse mareos, trastornos de alojamiento, midriasis y visión borrosa al usar Nebu-Iprasal, se debe advertir a los pacientes que no participen en actividades que requieran equilibrio y agudeza visual, como conducir u operar equipos o máquinas.
Retención urinaria
Informe a los pacientes que Nabu-Iprasal puede causar retención urinaria y debe consultar a su médico si tiene dificultades para orinar.
Frecuencia de uso
Los efectos de Nabu-Iprasal deben durar de 4 a 5 horas o más. Nabu-Iprasal no debe usarse con más frecuencia de lo recomendado. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis adicionales de Nabu-Iprasal más allá de seis inhalaciones en 24 horas. Se debe indicar a los pacientes que no aumenten la dosis o la frecuencia de Nebu-Iprasal sin consultar a un médico. Se debe indicar a los pacientes que si encuentra que el tratamiento con Nabu-Iprasal para el alivio sintomático es menos efectivo, sus síntomas empeoran y / o necesita usar el producto con más frecuencia de lo habitual, se debe buscar atención médica de inmediato .
Preparación para uso y imprimación
Indique al paciente que la cebado de Nabu-Iprasal es esencial para garantizar que el medicamento se almacene adecuadamente en cada operación.
Cuando usa el dispositivo por primera vez, EL cartucho RESPIMAT combinado se inserta en el inhalador Nebu-Iprasal y el dispositivo está cebado. Los pacientes con Nabu-Iprasal deben operar el inhalador hacia el suelo hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces. El dispositivo se considera preparado y listo para usar. Si el inhalador no se usa durante más de 3 días, los pacientes deben presionar el inhalador una vez para preparar el inhalador para su uso. Si el inhalador no se usa durante más de 21 días, los pacientes deben operar el inhalador hasta que se vea una nube de aerosol y luego repetir el proceso tres veces para preparar el inhalador para su uso..
Uso simultáneo de drogas
Recuerde a los pacientes que otros medicamentos inhalados solo deben tomarse según las indicaciones de un médico mientras toman Nebu-Iprasal.
Broncoespasmo paradójico
Dígales a los pacientes que Nabu-Iprasal puede causar broncoespasmo paradójico que puede ser potencialmente mortal. Si aparece un broncoespasmo paradójico, los pacientes deben dejar de usar Nebu-Iprasal.
Efectos secundarios relacionados con los agonistas beta2
Informe a los pacientes sobre los efectos secundarios asociados con los agonistas beta2, como palpitaciones, dolor en el pecho, frecuencia cardíaca rápida, temblores o nerviosismo.
Embarazo
Las pacientes embarazadas o en periodo de lactancia deben comunicarse con su médico utilizando Nebu-Iprasal.
Etiqueta de paciente aprobada por la FDA
Instrucciones de uso se entrega como una lágrima después de la información completa de la receta.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Bromuro de ipratropio
Los estudios de carcinogenicidad oral de dos años en ratas y ratones no han mostrado actividad carcinogénica a dosis de hasta 6 mg / kg / día (aproximadamente 400 y 200 veces la dosis máxima diaria de inhalación de bromuro de ipratropio (MRHDID) recomendada en humanos en adultos con mg / m2 base).
Los resultados de varios estudios de mutagenicidad / clastogenicidad (prueba de Ames, prueba letal dominante del ratón, prueba de micronúcleos del ratón y aberración cromosómica de la médula ósea en hámsters chinos) fueron negativos.
La fertilidad de ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 50 mg / kg / día (aproximadamente 3400 veces el MRHDIDS en adultos a base de mg / mÂ2) no se vio afectada por la administración de bromuro de ipratropio. A una dosis oral de 500 mg / kg / día (aproximadamente 34,000 veces el MRHDID en adultos basado en mg / mÂ2), el bromuro de ipratropio condujo a una disminución en la tasa de concepción.
Albuterol
Como otras sustancias activas en su clase, el albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomomas benignos del mesovario en dosis dietéticas de 2, 10 y 50 mg / kg / día en la rata (aproximadamente 20, 110 y 560 veces el MRHDIDS basado en mg / mÂ2. En otro estudio, este efecto fue bloqueado por la administración conjunta de propranolol. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos. Un estudio de 18 meses en ratones en dosis dietéticas de hasta 500 mg / kg / día (aproximadamente 2800 veces el MRHDID basado en mg / m2) y un estudio de 99 semanas en hamstern en dosis orales de hasta 50 mg / kg / día (aproximadamente 470 veces el MRHDID basado en mg / m2) no mostró evidencia de inmunidad tumoral. Los estudios con albuterol no mostraron evidencia de mutagénesis.
Los estudios de reproducción en ratas con sulfato de albuterol no mostraron evidencia de fertilidad deteriorada.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo categoría C .
spray de inhalación Nebu-Iprasal
No existen estudios adecuados y bien controlados de aerosol de inhalación de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con Nebu-Iprasal. Sin embargo, se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones y conejos. El aerosol de inhalación Nebu-Iprasal solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Bromuro de ipratropio
Se realizaron estudios de reproducción oral en ratones, ratas y conejos a dosis de alrededor de 340, 68,000 y. Realizado 17,000 veces, la dosis máxima diaria recomendada de inhalación (MRHDID) en humanos en adultos (en mg / m & sup2; base para dosis maternas en cada especie de 10, 1000 o.). Se realizaron estudios de multiplicación por inhalación en ratas y conejos de aproximadamente 100 o. Realizado 240 veces, el MRHDID en adultos (en mg / m & sup2; base a dosis maternas de 1.5 y 1.8 mg / kg / día, o.). Estos estudios no mostraron evidencia de efectos teratogénicos como resultado del bromuro de ipratropio. Se observó embriotoxicidad como aumento de la absorción en ratas a dosis orales aproximadamente 6100 veces MRHDID en adultos (en mg / my sup2; base a dosis maternas de 90 mg / kg / día y más). Este efecto no se considera relevante para el uso humano debido a las altas dosis a las que se observó y las diferentes vías de administración.
Albuterol
Se ha demostrado que el albuterol es teratogénico en ratones y conejos. Un estudio de reproducción en ratones CD-1, a lo que se administró albuterol por vía subcutánea, mostró la formación de paladar hendido en 5 de 111 (4.5%) Fetos aproximadamente equivalentes a MRHDID en adultos (en mg / m y # 38; sup2; base a una dosis materna de 0.25 mg / kg / día) y en 10 de 183 (9.3%) Fetos en adultos aproximadamente 14 veces MRHDID (en mg / m y sup2; basado en una dosis materna de 2.5 mg / kg / día). No se observó ninguno en adultos menores que MRHDID (en mg / m & sup2; base a una dosis materna de 0.025 mg / kg / día). La hendidura del paladar también ocurrió en 22 de 72 (30). 5%) fetos tratados con 2.5 mg / kg / día de isoproterenol (control positivo). Un estudio reproductivo con albuterol oral en conejos holandeses mostró craneosquisis en 7 de 19 (37%) fetos en aproximadamente 1,100 veces el MRHDIDS en adultos (en mg / m & sup2; base a una dosis materna de 50 mg / kg / día).
Trabajo y entrega
Debido a la posibilidad de interferencia beta-agonista en la contractilidad del útero, el uso de Nabu-Iprasal para tratar la EPOC durante el parto debe limitarse a los pacientes que claramente superan el riesgo.
Lactancia materna
No se sabe si los componentes de COMBIVENT RESPIMAT se excretan en la leche materna.
Bromuro de ipratropio
Debido a que los cationes cuaternarios insolubles en lípidos entran en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administra Nebu-Iprasal a una madre lactante.
Albuterol
Según el potencial tumoral demostrado en experimentos con animales para albuterol, se debe decidir si se debe suspender la lactancia materna o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Nabu-Iprasal en pacientes pediátricos. Nabu-Iprasal está indicado para su uso en pacientes con EPOC en un broncodilatador de aerosol regular que continúan mostrando signos de broncoespasmo y necesitan un segundo broncodilatador. Esta enfermedad normalmente no ocurre en niños.
Aplicación geriátrica
En el estudio de 12 semanas con EPOC, el 48% de los pacientes en el ensayo clínico con Nebu-Iprasal tenían 65 años o más. En general, no hubo diferencias significativas entre la proporción de pacientes con reacciones adversas a los pacientes tratados con inhalación de aerosol COMBIVENTE que contiene Nabu-Iprasal y CFC. Los trastornos del corazón y del tracto respiratorio inferior fueron menos comunes en pacientes menores de 65 años y se equilibraron entre los grupos de tratamiento.
No se observaron diferencias generales en la efectividad entre los grupos de tratamiento. Según los datos disponibles, no se justifica ningún ajuste a la dosis de RESPIMAT combinada en pacientes geriátricos.
ADVERTENCIAS
- Paradoja broncoespasmo : Inhalación COMBIVENTE El aerosol puede producir broncoespasmo paradójico que puede poner en peligro la vida. Si ocurre, la preparación debe suspenderse inmediatamente e iniciarse una terapia alternativa. Se debe reconocer que los broncoespasmos paradójicos, cuando se asocian con formulaciones inhaladas, ocurren con frecuencia cuando se usa un nuevo bote por primera vez.
- Efectos cardiovasculares : El sulfato de albuterol contenido en aerosol de inhalación COMBIVENTE, como otros agonistas beta-adrenérgicos, puede causar un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Si se presentan estos síntomas, puede estar indicada la interrupción del medicamento. Existe alguna evidencia de datos posteriores a la comercialización y literatura publicada sobre casos raros de isquemia miocárdica asociada con albuterol. Además, los agentes beta-adrenérgicos han causado cambios en el electrocardiograma (EKG), como aplanar la onda T, prolongar el intervalo QTc y la depresión del segmento st. Por lo tanto, el aerosol de inhalación COMBIVENTE debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, latidos cardíacos irregulares y presión arterial alta.
- Dosis recomendada No exceda: Se han notificado muertes con el uso excesivo de simpaticomiméticos inhalados en pacientes con asma. Se desconoce la causa exacta de la muerte, pero se sospecha un paro cardíaco después de un desarrollo inesperado de una grave crisis asmática aguda y posterior hipoxia.
- Reacciones de hipersensibilidad inmediata : Después de la administración de bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata, como urticaria, angioedema, erupción cutánea, broncoespasmo, anafilaxia y edema orofaríngeo. Si se produce tal reacción, la terapia con aerosol de inhalación COMBIVENTE debe suspenderse inmediatamente y se debe considerar un tratamiento alternativo.
- Condiciones de almacenamiento : El contenido de aerosol de inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) está bajo presión. No anotar. No use ni almacene cerca del calor o a fuego abierto. La exposición a temperaturas superiores a 120 ° F puede causar estallidos. Nunca arroje el contenedor al fuego ni al incinerador. Mantener fuera del alcance de los niños. </ ol>
- Efectos en anticolinérgicos: El aerosol de inhalación COMBIVENTE contiene bromuro de ipratropio y, por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.
- Efectos sobre simpaticomiméticos: Las preparaciones que contienen aminas simpaticomiméticas como el sulfato de albuterol deben usarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos, hipertiroidismo o diabetes mellitus y en pacientes que responden inusualmente a las aminas simpaticomiméticas. Los agentes beta-adrenérgicos también pueden causar hipocalemia significativa en algunos pacientes (posiblemente a través de derivación intracelular), lo que puede tener efectos cardiovasculares adversos. La disminución en el potasio sérico suele ser temporal y no requiere suplementos.
- Uso en enfermedades hepáticas o renales: El aerosol de inhalación COMBIVENTE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Debe usarse con precaución en estas poblaciones de pacientes. </ ol>
PRECAUCIONES
general
Información para pacientes
Se debe informar a los pacientes sobre esto, que el aerosol no rocía en tus ojos, y tenga en cuenta esto, que esto conduce a la precipitación o al deterioro del glaucoma de ángulo estrecho, midriasis, aumento de la presión intraocular, dolor o molestias oculares agudos, agudeza visual temporal, halos visuales o imágenes en color en relación con los ojos rojos debido a la congestión conjuntival y corneal. También se debe informar a los pacientes que si combina estos síntomas, debe consultar a su médico de inmediato.
La acción del aerosol de inhalación COMBIVENTE debe durar de 4 a 5 horas o más. El aerosol de inhalación COMBIVENTE no debe usarse con más frecuencia de la recomendada. No aumente la dosis o la frecuencia de aerosol de inhalación COMBIVENTE sin consultar a su médico. Si encuentra que el tratamiento con aerosol de inhalación COMBIVENTE para el alivio sintomático es menos efectivo, sus síntomas empeoran y / o necesita usar el producto con más frecuencia de lo habitual, se debe consultar a un médico de inmediato. Mientras toma aerosol de inhalación COMBIVENTE, otros medicamentos inhalados solo deben tomarse según las indicaciones de su médico. Si está embarazada o amamantando, comuníquese con su médico acerca de usar aerosol de inhalación COMBIVENTE. El uso apropiado de aerosol de inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) proporciona una comprensión de la forma en que debe administrarse (ver Instrucciones de uso del paciente).
Debido a que COMBIVENTE puede causar mareos, trastornos de alojamiento, midriasis y visión borrosa, se debe advertir a los pacientes que no participen en actividades que requieran equilibrio y agudeza visual, p. Equipos o máquinas de conducción u operación.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Bromuro de ipratropio
Los estudios de carcinogenicidad oral de dos años en ratas y ratones no han mostrado actividad carcinogénica a dosis de hasta 6 mg / kg. Esta dosis es aproximadamente 230 y 110 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria de bromuro de ipratropio en adultos en ratas y ratones a mg / m & sup2; - base. Los resultados de varios estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, prueba letal dominante del ratón, prueba de micronúcleos del ratón y aberración cromosómica de la médula ósea en hámsters chinos) fueron negativos.
La fertilidad de ratas macho o hembra en dosis orales de hasta 50 mg / kg (aproximadamente 1900 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²) no se vio afectada por la administración de bromuro de ipratropio. Con una dosis oral de 500 mg / kg (aproximadamente 19,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos basada en mg / m²), el bromuro de ipratropio resultó en una disminución en la tasa de concepción.
Albuterol
Como otras sustancias activas en su clase, el albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomomas benignos de mesovarium en dosis dietéticas de 2, 10 y 50 mg / kg en la rata (aproximadamente 15, 65 y 330 - veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos según mg / m²).). En otro estudio, este efecto fue bloqueado por el uso simultáneo de propranolol. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos. Un estudio de 18 meses en ratones en dosis dietéticas de hasta 500 mg / kg (aproximadamente 1600 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos según mg / m²) y un estudio de 99 semanas en hamstern en dosis orales de hasta 50 mg / kg (aproximadamente 220 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos según mg / m²) no mostró evidencia de inmunidad tumoral. Los estudios con albuterol no mostraron evidencia de mutagénesis.
Los estudios de reproducción en ratas con sulfato de albuterol no mostraron evidencia de fertilidad deteriorada.
Embarazo
Erosol de inhalación COMBIVENTE
Efectos teratogénicos: embarazo categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados de aerosol de inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), bromuro de ipratropio o sulfato de albuterol en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con aerosol de inhalación COMBIVENTE. Sin embargo, se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones y conejos. El aerosol de inhalación COMBIVENTE solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Bromuro de ipratropio
Efectos teratogénicos
Se han realizado estudios de reproducción oral a dosis de 10 mg / kg en ratones, 1000 mg / kg en ratas y 125 mg / kg en conejos. Para cada especie, estas dosis corresponden a aproximadamente 190, 38,000 y 9400 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos con mg / m & sup2; - base. Se han mostrado estudios de reproducción por inhalación en ratas y conejos a dosis de 1.5 y 1.8 mg / kg (aproximadamente 55 y 140 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos a mg / m & sup2; - base). Estos estudios no mostraron evidencia de efectos teratogénicos como resultado del bromuro de ipratropio. A dosis orales de 90 mg / kg y más en ratas (aproximadamente 3.400 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos según mg / m²), se observó embriotoxicidad como aumento de la absorción. Este efecto no se considera relevante para el uso humano debido a las altas dosis a las que se observó y las diferentes vías de administración.
Albuterol
Efectos teratogénicos
Se ha demostrado que el albuterol es teratogénico en ratones y conejos. Un estudio de reproducción en ratones CD-1, a lo que se administró albuterol por vía subcutánea (0.025, 0.25, y 2.5 mg / kg) mostró formación de paladar hendido en 5 de 111 (4.5%) Fetos a 0.25 mg / kg (corresponde a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos según mg / m²) y en 10 de 108 (9.3%) Fetos a 2.5 mg / kg (aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos con mg / m y # 38; sup2; - base). No se observó a nadie a 0.025 mg / kg (menos de la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos). La hendidura del paladar también ocurrió en 22 de 72 (30). 5%) fetos tratados con 2.5 mg / kg de isoproterenol (control positivo). Un estudio reproductivo con albuterol oral en conejos holandeses mostró craneosquisis en 7 de 19 (37%) fetos con 50 mg / kg (aproximadamente 660 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos con mg / m & sup2; base).
Trabajo y entrega
Debido al potencial de trastornos beta-agonistas de la contractilidad uterina, el uso de aerosol de inhalación Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) para tratar la EPOC durante el parto, debe limitarse a aquellos pacientes que claramente superan los beneficios del riesgo.
Lactancia materna
No se sabe si los componentes del aerosol de inhalación COMBIVENTE se excretan en la leche materna.
Bromuro de ipratropio
Debido a que los cationes cuaternarios insolubles en lípidos entran en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administra aerosol de inhalación COMBIVENTE a una madre lactante.
Albuterol
Según el potencial tumoral demostrado en experimentos con animales para albuterol, se debe decidir si se debe suspender la lactancia materna o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica.
ADVERTENCIAS
Broncoespasmo paradójico
No se observó broncoespasmo paradójico en el estudio clínico de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol). Se han observado broncoespasmos paradójicos tanto en el bromuro de ipratropio inhalado como en los productos de albuterol y pueden poner en peligro la vida. En este caso, Nabu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe suspenderse inmediatamente e iniciarse una terapia alternativa.
Dosis recomendada No exceda
Se han reportado muertes con el uso excesivo de productos inhalados que contienen aminas simpaticomiméticas y con el uso de nebulizador en el hogar.
Efectos cardiovasculares
El nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), como otros agonistas beta-adrenérgicos, puede tener un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial y / o los síntomas. Aunque tales efectos son inusuales para Nabu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en las dosis recomendadas, es posible que deba suspenderse el medicamento si ocurre. Además, se ha informado que los agonistas beta causan cambios en el ECG, como aplanar la onda T, extender el intervalo QTc y la depresión del segmento st. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Por lo tanto, el nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), como otras aminas simpaticomiméticas, debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, latidos cardíacos irregulares y presión arterial alta.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata al albuterol y / o bromuro de ipratropio después de la administración de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), como casos raros de urticaria, angioedema, erupción cutánea, picazón, edema orofaríngeo, broncoespasmo y anafilaxia.
PRECAUCIONES
general
- Efectos sobre simpaticomiméticos: Al igual que con todos los productos que contienen aminas simpaticomiméticas, Nebu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, latidos cardíacos irregulares y presión arterial alta; en pacientes con trastornos varicosos, hipertiroidismo o diabetes mellitus; y en pacientes que. Se ha informado que grandes dosis de albuterol intravenoso exacerban la diabetes mellitus y la cetoacidosis preexistentes. Además, los agonistas β pueden causar una disminución en el potasio sérico en algunos pacientes, posiblemente debido a la clasificación intracelular. La disminución suele ser temporal y no requiere una adición.
- Efectos en anticolinérgicos: Debido a la presencia de bromuro de ipratropio en Nabu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.
- Uso en enfermedades hepáticas o renales: Nabu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Debe usarse con precaución en estas poblaciones de pacientes. </ ol>
Información para pacientes
La acción del nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe durar hasta 5 horas. El nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) no debe usarse con más frecuencia de lo recomendado. Se debe indicar a los pacientes que no aumenten la dosis o la frecuencia de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) sin consultar a su médico. Si los síntomas empeoran, se debe indicar a los pacientes que consulten a un médico.
Los pacientes deben evitar exponer sus ojos a este producto porque puede producirse papilardilatación temporal, visión borrosa, dolor o precipitación o glaucoma de ángulo estrecho y, por lo tanto, debe garantizarse una tecnología de nebulización adecuada, especialmente cuando se usa una máscara.
Si una paciente queda embarazada o comienza a amamantar mientras toma Nabu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), debe comunicarse con su médico para usar Nabu-Iprasal.
Ver lo ilustradoInstrucciones de uso del paciente en el prospecto.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Sulfato de albuterol
En un estudio de 2 años en ratas Sprague-Dawley, el sulfato de albuterol causó un aumento significativo relacionado con la dosis en la incidencia de leiomomas benignos del mesovario a dosis dietéticas y superiores de 2 mg / kg (aproximadamente igual a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²). En otro estudio, este efecto fue bloqueado por la administración simultánea de propranolol, un antagonista beta-adrenérgico no selectivo.
En un estudio de 18 meses en ratones CD-1, el sulfato de albuterol no mostró evidencia de toxicidad tumoral a dosis dietéticas de hasta 500 mg / kg (aproximadamente 140 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²). En un estudio de 22 meses en goldhamstern, el sulfato de albuterol no mostró evidencia de genio tumoral a dosis dietéticas de hasta 50 mg / kg (aproximadamente 20 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²).
El sulfato de albuterol no fue mutagénico en la prueba de Ames o en una prueba de mutación en levadura. El sulfato de albuterol no fue clastogénico en una prueba de linfocitos periféricos humanos o en una prueba micronucleosa de ratón de cepa AH1.
Los estudios de reproducción en ratas no mostraron evidencia de deterioro de la fertilidad a dosis orales de sulfato de albuterol de hasta 50 mg / kg (aproximadamente 25 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²).
Bromuro de ipratropio
En estudios de 2 años en ratas Sprague-Dawley y ratones CD-1, el bromuro de ipratropio no mostró evidencia de toxicidad tumoral a dosis orales de hasta 6 mg / kg (aproximadamente 15 veces y 8 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en ratas o. Ratones en mg / m² - base).
El bromuro de ipratropio no fue mutagénico en la prueba de Ames y en la prueba letal dominante del ratón. El bromuro de ipratropio no fue clastogénico en una prueba de micronúcleos en ratones.
Un estudio reproductivo en ratas mostró una disminución de la concepción y una mayor resorción cuando el bromuro de ipratropio se administró por vía oral a una dosis de 90 mg / kg (aproximadamente 240 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en base a mg / m²). Estos efectos no se observaron a una dosis de 50 mg / kg (aproximadamente 140 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m²).
Embarazo
Efectos teratogénicos: embarazo categoría C
Sulfato de albuterol
Embarazo categoría C Se ha demostrado que el sulfato de albuterol es teratogénico en ratones. Un estudio en ratones CD-1. a lo que se administró sulfato de albuterol por vía subcutánea, mostró la formación de paladar hendido en 5 de 111, 4.5%( Fetos a 0.25 mg / kg )menos de la dosis máxima diaria recomendada de inhalación para adultos según mg / m²( y en 10 de 108 )9.3%( Fetos a 2.5 mg / kg )aproximadamente igual a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos con mg / m y # 38( sup2; base; El fármaco no indujo hendidura de paladar si se administra por vía subcutánea a una dosis de 0.025 mg / kg (menos de la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos con mg / m & sup2; base). La formación de paladar también se produjo en 22 de 72 fetos (30.5%) de mujeres tratadas por vía subcutánea con 2.5 mg / kg de isoproterenol (control positivo).
Un estudio reproductivo en conejos con zancada mostró craneosquisis en 7 de 19 (37%) fetos cuando se administró albuterol por vía oral a una dosis de 50 mg / kg (aproximadamente 55 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en base a mg / m²).
Un estudio en el que las ratas preñadas fueron dosificadas con sulfato de albuterol radiactivo mostró que el material relacionado con las drogas se transfiere del ciclo materno al feto.
Se han informado varias anomalías congénitas, incluidos defectos del paladar hendido y las extremidades, en la descendencia de pacientes tratados con albuterol durante la experiencia de comercialización global. Algunas de las madres tomaron varios medicamentos durante su embarazo. Como no se puede discernir un patrón consistente de defectos, no se encontró conexión entre el uso de albuterol y las anomalías congénitas.
Bromuro de ipratropio
Embarazo Categoría B. Los estudios de reproducción en ratones CD-1, ratas Sprague-Dawley y conejos de Nueva Zelanda no mostraron evidencia de teratogenicidad a dosis orales de hasta 10, 100 o.). Los estudios de reproducción en ratas y conejos no mostraron evidencia de teratogenicidad en dosis de inhalación de hasta 1.5 y 1.8 mg / kg (aproximadamente 4 y 10 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria para adultos en mg / m & sup2; - base). No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), sulfato de albuterol o bromuro de ipratropio en mujeres embarazadas. El nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Trabajo y entrega
Se ha demostrado que el sulfato de albuterol oral retrasa el parto prematuro en algunos informes. Debido al potencial del albuterol para afectar la contractilidad del útero, el uso de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) durante el parto debe limitarse a pacientes que superan claramente los riesgos.
Lactancia materna
No se sabe si los componentes de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se excretan en la leche materna. Aunque las bases cuaternarias insolubles en lípidos entran en la leche materna, es poco probable que el bromuro de ipratropio llegue al niño en un grado importante, especialmente si se toma como una solución nebulizada. Debido al potencial tumoral del sulfato de albuterol, que se ha demostrado en algunos animales, debe decidirse, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre, ya sea la lactancia o la interrupción del Nabu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) debe ser detenido.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en pacientes menores de 18 años.
Aplicación geriátrica
Del número total de sujetos en estudios clínicos de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), el 62 por ciento tenía 65 años o más, mientras que el 19 por ciento tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en las reacciones entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
El uso de albuterol, un agonista beta-adrenérgico, puede asociarse con lo siguiente:
- Broncoespasmo paradójico
- Efectos cardiovasculares
- Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia
- Hipocalemia
El albuterol es parte de Nabu-Iprasal.
El uso de bromuro de ipratropio, un anticolinérgico, puede conducir a lo siguiente:
- Efectos oculares
- Retención urinaria
El bromuro de ipratropio es un componente de Nebu-Iprasal.
experiencia en estudios clínicos
Ensayos clínicos de 12 semanas de Nebu-Iprasal
Los datos de seguridad descritos en la Tabla 1 a continuación provienen de un período de 12 semanas, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulacro de estudio de grupo paralelo, en el Nabu-Iprasal (20/100 mcg) Aerosol de inhalación KOMBINATIVO impulsado por CFC (36/206 mcg) y se compararon bromuro de ipratropio, el del inhalador RESPIMAT (20 mcg) fue administrado, de cuatro veces al día en 1460 pacientes adultos con EPOC (955 hombres y 505 mujeres) fue administrado a la edad de 40 años o más.. De estos pacientes, 486 fueron tratados con Nebu-Iprasal. El grupo Nabu-Iprasal estaba formado principalmente por pacientes caucásicos (88.5%) con una edad promedio de 63 años. 8 años y un porcentaje promedio pronostica FEV1 con una evaluación del 41,5%. Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia de próstata sintomática u obstrucción del cuello de la vejiga fueron excluidos del estudio.
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La Tabla 1 muestra todos los efectos secundarios que ocurrieron en el estudio de EPOC de 12 semanas con una frecuencia de ≥ 2% en el grupo de tratamiento Nabu-Iprasal. La frecuencia de los efectos secundarios correspondientes en el aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC y el bromuro de ipratropio, que son emitidos por los grupos de inhalación RESPIMAT, se incluye para comparación. Las tasas se derivan de todos los efectos secundarios informados de este tipo que no están disponibles al comienzo del estudio, independientemente de si el investigador clínico lo considera relacionado con el fármaco o no
Max.
Un estudio separado de 12 semanas examinó una dosis más alta que la aprobada de Nebu-Iprasal en 1118 pacientes con EPOC. Los pacientes fueron asignados al azar a Nabu-Iprasal (40/200 mcg) (n = 345), aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC (36/206 mcg) (n = 180), ipratropio, que fue liberado por RESPIMAT (40 mcg) (n. La incidencia general y el tipo de efectos secundarios observados fueron similares a los efectos secundarios observados con Nebu-Iprasal 20/100 mcg.
Experimento a largo plazo nebu-imprasal (48 semanas)
El uso crónico a largo plazo de la seguridad de datos para Nebu-Iprasal proviene de un período de 48 semanas, aleatorizado, multicéntrico, etiqueta abierta, estudio grupal paralelo, que en comparación Nabu-Iprasal (20/100 mcg) Erosol de inhalación COMBIVENTE que contiene CFC (36/206 mcg) y la combinación libre de bromuro de ipratropio (34 mcg) y albuterol (180 mcg) Los aerosoles de inhalación de HFA se administran 4 veces al día en 465 pacientes adultos con EPOC (273 hombres y 192 mujeres) 40 años y mayores. De estos pacientes, 157 fueron tratados con Nebu-Iprasal. El grupo Nabu-Iprasal estaba formado principalmente por pacientes caucásicos (93.5%) con una edad promedio de 62 años. 9 años y un porcentaje promedio pronostica FEV1 al 47.0%. Una evaluación de los datos de seguridad del estudio mostró que la mayoría de los efectos secundarios fueron similares en tipo y tasa entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, la tos fue más común en pacientes inscritos en el grupo Nabu-Iprasal (7.0%) en comparación con los del aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC (2.6%) o la combinación libre de bromuro de ipratropio y aerosoles de inhalación de HFA de albuterol (3.9%) Grupos.
Además de los efectos secundarios informados en el ensayo clínico controlado con Nebu-Iprasal, la información sobre los efectos secundarios relacionados con los aerosoles de inhalación COMBIVENTES alimentados con CFC se deriva de dos ensayos clínicos controlados de 12 semanas (N = 358 para aerosoles de inhalación COMBIVENTES alimentados con CFC ). Los efectos secundarios informados en ≥ 2% de los pacientes en el grupo de tratamiento de aerosol por inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC incluyen: bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, disnea, tos, dolor, enfermedades respiratorias, sinusitis, faringitis y náuseas. Los efectos secundarios informados en <2% de los pacientes en la inhalación COMBIVENTE impulsada por CFC incluyen grupo de tratamiento de aerosol: edema, fatiga, presión arterial alta, mareos, nerviosismo, temblores, disfonía, insomnio, diarrea, boca seca, dispepsia, vómitos, arritmias cardíacas, palpitaciones, taquicardia, art.
Experiencia de marketing
Además de los efectos secundarios informados en ensayos clínicos, se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se usa aerosol de inhalación COMBIVENTE alimentado por CFC después de la aprobación. Dado que el inhalación de inhalación ferviente y el Nabu-Iprasal alimentados con CFC contienen los mismos ingredientes activos, debe tenerse en cuenta que los efectos secundarios que ocurren con el inhalationsaerosol combinado impulsado por CFC también pueden ocurrir con Nebu-Iprasal. Dado que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos oculares : Glaucoma, visión borrosa, midriasis, hiperemia conjuntival, visión halo, trastorno del alojamiento, irritación ocular y edema corneal
Trastornos gastrointestinales : trastorno de motilidad gastrointestinal, deshidratación por secreción, estomatitis y edema bucal
Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad;
Investigaciones : La presión interior aumentó, la presión arterial diastólica y la presión arterial aumentaron sistólicamente
Enfermedades del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: Debilidad muscular
Trastornos psiquiátricos : Estimulación del SNC, trastorno mental
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: irritación de garganta, broncoespasmo paradójico, sibilancias, congestión nasal y edema radiante
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema, hiperhidrosis y reacción cutánea
Enfermedades del tracto urinario: Retención urinaria
Enfermedad del corazón : Isquemia miocárdica
También se han notificado reacciones alérgicas como erupción cutánea, prurito y urticaria (incluida la urticaria gigante), angioedema que incluye lengua, labios y cara, laringospasmo y reacciones anafilácticas con aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC, con un nuevo desafío positivo en algunos casos.
En un estudio de 5 años controlado con placebo, se produjeron estadías hospitalarias por taquicardia supraventricular y / o fibrilación auricular con una tasa de incidencia del 0,5% en pacientes con EPOC que recibieron aerosol por inhalación con accionamiento de CFC.
Se ha informado de acidosis metabólica utilizando productos que contienen albuterol.
Efectos secundarios Información sobre Combivent® (bromuro de ipratropio y albuterolsulfato) El aerosol de inhalación se deriva de dos estudios clínicos controlados de 12 semanas (N = 358 para aerosol de inhalación COMBIVENTE) como en la Tabla 1.
Tabla 1: todos los eventos adversos (en porcentaje) de dos grandes estudios paralelos de 12 semanas doble ciego en pacientes con EPOC *
COMBIVENTE bromuro de ipratropio 36 mcg / sulfato de albuterol 206 mcg QID N = 358 | Bromuro de ipratropio 36 mcg QID N = 362 | Albuterol sulfato 206 mcg QID N = 347 | |
Trastornos del cuerpo en general | |||
5 | 5.6 | 3.9 | 6.6 |
1 | 2.5 | 1.9 | 1.2 |
1 | 1.4 | 2.2 | 2.9 |
Dolor en el pecho | 0.3 | 1.4 | 2.9 |
Trastornos gastrointestinales | |||
Náuseas | 2.0 | 2.5 | 2.6 |
Enfermedades respiratorias (bajas) | |||
Bronquitis | 12.3 | 12,4 | 17,9 |
Disnea | 4.5 | 3.9 | 4 |
Tos | 4.2 | 2.8 | 2.6 |
Enfermedades respiratorias | 2.5 | 1.7 | 2.3 |
Neumonía | 1.4 | 2.5 | 0.6 |
Broncoespasmo | 0.3 | 3.9 | 1.7 |
Enfermedades respiratorias (arriba) | |||
Infección del tracto respiratorio superior | 10.9 | 12,7 | 13 |
Faringitis | 2.2 | 3.3 | 2.3 |
Inflamación de los senos paranasales | 2.3 | 1.9 | 0.9 |
Rinitis | 1.1 | 2.5 | 2.3 |
* Todos los eventos adversos, independientemente de las relaciones con los medicamentos, han sido reportados por dos por ciento o más pacientes en uno o más grupos de tratamiento en los ensayos clínicos controlados de 12 semanas. |
Otros efectos secundarios informados en menos del dos por ciento de los pacientes en el grupo de tratamiento de aerosol por inhalación COMBIVENTE incluyen edema, fatiga, presión arterial alta, mareos, nerviosismo, parestesia, temblor, disfonía, insomnio, diarrea, boca seca, dispepsia, vómitos, latidos cardíacos irregulares , palpitaciones, taquicardia.
Se han notificado reacciones alérgicas como reacciones cutáneas que incluyen erupción cutánea, prurito y urticaria (incluida la urticaria gigante), angioedema que incluye la lengua, los labios y la cara, laringospasmo y reacción anafiláctica con Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol), con recarga positiva en algunos casos. Muchos de estos pacientes han tenido alergias a otros medicamentos y / o alimentos, incluida la soya, en el pasado (ver CONTRAINDICACIONES).
Experiencia de marketing
En un estudio de 5 años controlado con placebo, se produjeron estadías hospitalarias por taquicardia supraventricular y / o fibrilación auricular con una tasa de incidencia del 0,5% en pacientes con EPOC que recibieron CFC por inhalación de Atrovent® (bromuro de ipratropio) .
Max.
Se ha informado de acidosis metabólica utilizando productos que contienen albuterol.
Efectos secundarios La información sobre el nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) se derivó del ensayo clínico controlado de 12 semanas.
Efectos secundarios que ocurren en ≥ 1% del grupo de tratamiento ≥ 1 (N) y en el que el tratamiento combinado TOMA el porcentaje MÁS ALTO
Sistema del cuerpo COSTART Término | Albuterol n (%) | Ipratropio n (%) | Nabu-Iprasal n (%) |
Número de pacientes | 761 | 754 | 765 |
N (%) pacientes con EA | 327 (43,0) | 329 (43,6) | 367 (48,0) |
CUERPO-UN LOCH | |||
Dolor | 8 (1.1) | 4 (0.5) | 10 (1.3) |
Dolor en el pecho | 11 (1.4) | 14 (1.9) | 20 (2.6) |
< | |||
Diarrea | 5 (0.7) | 9 (1.2) | 14 (1.8) |
Dispepsia | 7 (0.9) | 8 (1.1) | 10 (1.3) |
Náuseas | 7 (0.9) | 6 (0.8) | 11 (1.4) |
MUSCULLO | |||
Calambres en las piernas | 8 (1.1) | 6 (0.8) | 11 (1.4) |
< | |||
Bronquitis | 11 (1.4) | 13 (1.7) | 13 (1.7) |
Enfermedad pulmonar | 36 (4.7) | 34 (4.5) | 49 (6.4) |
Faringitis | 27 (3.5) | 27 (3.6) | 34 (4.4) |
Neumonía | 7 (0.9) | 8 (1.1) | 10 (1.3) |
UROGENITAL | |||
Infección del tracto urinario | 3 (0.4) | 9 (1.2) | 12 (1.6) |
Los efectos secundarios adicionales informados en más del 1% de los pacientes tratados con Nabu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) incluyeron estreñimiento y cambios de voz.
En el estudio clínico, hubo una incidencia del 0.3% de posibles reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea, prurito y urticaria.
La información adicional de la literatura publicada sobre el uso de sulfato de albuterol y bromuro de ipratropio individualmente o en combinación incluye la precipitación o el deterioro del glaucoma de ángulo estrecho, dolor ocular agudo, ver borroso, broncoespasmo paradójico, Jengibre, Empeoramiento de los síntomas de la EPOC, Somnolencia, Dolor, Enrojecimiento, Infección del tracto respiratorio superior, Palpitaciones, perversión del gusto, aumento de la frecuencia cardíaca, sinusitis, Dolor de espalda, Dolor de garganta y acidosis metabólica. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Se espera que los efectos de una sobredosis estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol. La sobredosis aguda con bromuro de ipratropio por inhalación es poco probable porque el bromuro de ipratropio no se absorbe sistémicamente bien después de la inhalación o la administración oral. Las manifestaciones de una sobredosis con albuterol pueden incluir dolor de angina, presión arterial alta, hipocalemia, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos por minuto, acidosis metabólica y una exageración de los efectos farmacológicos enumerados en la sección Efectos secundarios. Al igual que con todos los medicamentos en aerosol beta-adrenérgicos, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso. La diálisis no es un tratamiento adecuado para una sobredosis de albuterol como aerosol por inhalación; Se puede indicar el uso sensible de un bloqueador cardiovascular del receptor beta como el metoprololtartrato.
Se espera que los efectos de una sobredosis estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol. La sobredosis aguda con bromuro de ipratropio por inhalación es poco probable porque el bromuro de ipratropio no se absorbe sistémicamente bien después del aerosol o la administración oral. Medias orales las dosis letales de bromuro de ipratropio fueron mayores de 1001 mg / kg en ratones (aproximadamente 19,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos según mg / m²) 1663 mg / kg en ratas (aproximadamente 62,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos con mg / m y # 38; sup2; - base) y 400 mg / kg en perros (aproximadamente 50,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos según mg / m²).). Mientras que la dosis letal media oral de sulfato de albuterol en ratones y ratas fue de más de 2000 mg / kg (aproximadamente 6600 y 13,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m² - base), la dosis letal media inhalante no pudo ser determinado. Las manifestaciones de una sobredosis con albuterol pueden incluir dolor por angina, presión arterial alta, hipocalemia, taquicardia con tasas de hasta 200 latidos por minuto, acidosis metabólica y una exageración de los efectos farmacológicos enumerados en los EFECTOS NEB. Como con todos los medicamentos simpaticomiméticos en aerosol, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso. La diálisis no es un tratamiento adecuado para una sobredosis de albuterol como aerosol por inhalación; Se puede indicar el uso sensible de un bloqueador cardiovascular del receptor beta como el metoprololtartrato.
Se espera que los efectos de una sobredosis con nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) estén relacionados principalmente con el sulfato de albuterol, ya que el bromuro de ipratropio no se absorbe sistémicamente bien después de la administración oral o en aerosol. Los síntomas esperados de sobredosis son estimulación beta-adrenérgica excesiva y / o ocurren o una exageración de síntomas como las convulsiones, angina de pecho, Presión arterial alta o hipotensión, Taquicardia con velocidades de hasta 200 latidos por minuto, Arritmia, Nerviosismo, Dolor de cabeza, temblar, boca seca, Palpitaciones, náuseas, Mareo, Fatiga, Estar mal, Insomnio y exageración de los efectos farmacológicos enumerados en NEBENWIRKUNGEN. La hipocalemia también puede ocurrir. Al igual que con todos los medicamentos simpaticomiméticos para aerosoles, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el abuso de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol). El tratamiento consiste en suspender el nebuiprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) con una terapia sintomática adecuada. Se puede considerar el uso sensato de un bloqueador del receptor beta cardioselectivo teniendo en cuenta que dichos medicamentos pueden causar broncoespasmo. No hay pruebas suficientes para determinar si la diálisis es beneficiosa para la sobredosis de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol)).
La dosis letal oral media de sulfato de albuterol en ratones es más de 2000 mg / kg (aproximadamente 540 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria de nebu-iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en mg / m & sup2; base). La dosis letal media subcutánea de sulfato de albuterol en ratas de neumáticos y ratas jóvenes pequeñas es de aproximadamente 450 y 2000 mg / kg (aproximadamente 240 y 1100 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria de Nabu-Iprasal (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) en mg / m² - base). La dosis media de inhalación letal no se determinó en animales. La dosis letal media oral de bromuro de ipratropio en ratones, ratas y perros es mayor a 1000 mg / kg, aproximadamente 1700 mg / kg o. aproximadamente 400 mg / kg (aproximadamente 1400, 4600 y 3600 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m & sup2; - base).
Bromuro de ipratropio
Efectos cardiovasculares
A las dosis recomendadas, el bromuro de ipratropio no conduce a cambios clínicamente significativos en la frecuencia del pulso o la presión arterial.
Efectos oculares
En estudios sin control positivo, el bromuro de ipratropio no cambió el tamaño de la pupila, el alojamiento o la agudeza visual.
aclaramiento mucociliar y secreciones respiratorias
Los estudios clínicos controlados han demostrado que el bromuro de ipratropio no cambia el aclaramiento mucociliar, el volumen o la viscosidad de las secreciones respiratorias.
Sulfato de albuterol
Efectos cardiovasculares
Los ensayos clínicos controlados y otras experiencias clínicas han demostrado que el albuterol inhalado, como otros agonistas beta-adrenérgicos, puede tener un efecto cardiovascular significativo en algunos pacientes, medido por la frecuencia del pulso, la presión arterial, los síntomas y / o los cambios electrocardiográficos.
Bromuro de ipratropio
El bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria y, por lo tanto, no se absorbe fácilmente en la circulación sistémica por la superficie pulmonar o el tracto gastrointestinal, como lo confirman los estudios de nivel sanguíneo y excreción renal.
La vida media de la eliminación es de aproximadamente 2 horas después de la inhalación o la administración intravenosa. El bromuro de ipratropio es mínimo (0% a 9% in vitro) en albúmina plasmática y α1-glicoproteína ácida unida. Se metaboliza parcialmente a productos de hidrólisis de éster inactivo. Después de la administración intravenosa, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta sin cambios en la orina.
Sulfato de albuterol
El albuterol funciona más que el isoproterenol en la mayoría de los pacientes porque no es un sustrato para los procesos de absorción celular de catecolaminas ni para el metabolismo por catecol-O-metiltransferasa. En cambio, el fármaco se metaboliza conjugativamente a albuterol 4'-O-sulfato.
Se estudió la farmacocinética intravenosa de albuterol en un grupo comparable de 16 voluntarios varones sanos; la vida media terminal media después de una infusión de 30 minutos de fraude de 1,5 mg 3,9 horas con un aclaramiento promedio de 439 ml / min / 1,73 m².
spray de inhalación Nebu-Iprasal
En un estudio de grupo paralelo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulado de 12 semanas, 108 pacientes estadounidenses con EPOC tomaron Nebu-Iprasal (20/100 mcg) o aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC (36/206 mcg) recibido cuatro veces al día. Las concentraciones plasmáticas de ipratropio fueron bajas con una concentración plasmática máxima promedio de 33.5 pg / ml de Nebu-Iprasal. La mayoría de los participantes del estudio mostraron valores por debajo del límite inferior de determinación (<10 pg / ml) de 4 a 6 horas después de la dosificación. La exposición sistémica en estado estacionario obtenida para el bromuro de ipratropio a Nebu-Iprasal fue comparable a la del aerosol de inhalación COMBIVENTE alimentado por CFC. El AUC plasmático de ipratropio y la cantidad total del fármaco excretado sin cambios en las proporciones de orina (Ae) para el aerosol de inhalación COMBIVENTE RESPIMAT / CFC propulsado fueron 1.04 y 1.18, respectivamente.. Para el albuterol, la exposición sistémica en estado estacionario al Nabu-Iprasal fue menor que la del aerosol de inhalación COMBIVENTE alimentado por CFC. Las relaciones AUC y Ae de plasma de albuterol para RESPIMAT COMBIVENTE / aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC fueron 0.74 y 0.86, respectivamente..
La interacción farmacocinética entre el bromuro de ipratropio y el sulfato de albuterol se investigó en un estudio cruzado en 12 voluntarios varones sanos que recibieron aerosol de inhalación COMBIVENTE impulsado por CFC y los dos componentes activos por separado como tratamientos individuales. Los resultados de este estudio mostraron que la administración simultánea de estos dos componentes desde un solo recipiente no cambió significativamente la absorción sistémica de ambos componentes, lo que indica una falta de interacción farmacocinética entre estos dos medicamentos.
Bromuro de ipratropio
Gran parte de la dosis administrada se ingiere, como lo demuestran los estudios sobre la excreción de la silla. El bromuro de ipratropio es una amina cuaternaria. No se absorbe fácilmente en la circulación sistémica por la superficie de los pulmones o el tracto gastrointestinal, como lo confirman los estudios de nivel sanguíneo y excreción renal. Los niveles plasmáticos de las capas de bromuro de ipratropio por debajo del límite de sensibilidad de prueba de 100 pg / ml .
La vida media de la eliminación es de aproximadamente 2 horas después de la inhalación o la administración intravenosa. El bromuro de ipratropio se une mínimamente (0 a 9% in vitro) a la albúmina plasmática y a la glucoproteína ácida α1. Se metaboliza parcialmente a productos de hidrólisis de éster inactivo. Después de la administración intravenosa, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Los estudios autorradiográficos en ratas han demostrado que el bromuro de ipratropio no penetra en la barrera hematoencefálica.
Sulfato de albuterol
El albuterol funciona más que el isoproterenol en la mayoría de los pacientes porque no es un sustrato para los procesos de absorción celular de catecolaminas ni para el metabolismo por catecol-O-metiltransferasa. En cambio, el fármaco se metaboliza conjugativamente a albuterol 4'-O-sulfato.
En un estudio farmacocinético en 12 voluntarios varones sanos con dos inhalaciones de sulfato de albuterol, Dosis / inhalación de 103 mcg por la boquilla, concentraciones máximas de albuterol plasmático en el rango de 419 a 802 pg / ml (media 599 ± 122 pg / ml. Después de esta dosis única, 30.8 y plusmn; El 10.2% de la dosis estimada de la boquilla se excretó sin cambios en la orina de 24 horas. Dado que el sulfato de albuterol se absorbe rápida y completamente, este estudio no pudo distinguir entre absorción pulmonar y gastrointestinal.
Se estudió la farmacocinética intravenosa de albuterol en un grupo comparable de 16 voluntarios varones sanos; la vida media terminal media después de una infusión de 30 minutos de fraude de 1,5 mg 3,9 horas con un aclaramiento promedio de 439 ml / min / 1,73 m².
Los estudios de albuterol intravenoso en ratas mostraron que el albuterol cruzó la barrera hematoencefálica y alcanzó concentraciones cerebrales de aproximadamente el 5% de las concentraciones plasmáticas. En estructuras fuera de la barrera hematoencefálica (glándula circular y glándula pituitaria), el fármaco alcanzó concentraciones que fueron más de 100 veces mayores que en todo el cerebro.
Los estudios en ratas preñadas con albuterol tritente mostraron que aproximadamente el 10% de la droga materna circulante se transfirió al feto. La disposición en los pulmones fetales fue comparable a los pulmones maternos, pero la disposición del hígado fetal fraudula el 1% del nivel del hígado materno.
Los estudios en animales de laboratorio (minipigs, roedores y perros) han demostrado la aparición de latidos cardíacos irregulares y muerte súbita (con signos histológicos de necrosis miocárdica) cuando se administraron beta-agonistas y metilxantinas simultáneamente. Se desconoce la importancia de estos hallazgos cuando se aplica a humanos.
Erosol de inhalación COMBIVENTE
En un estudio farmacocinético cruzado en 12 voluntarios varones sanos, que comparan el patrón de absorción y excreción de dos inhalaciones de Combivent® (bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol) En aerosol de inhalación a los dos componentes activos individualmente, La administración conjunta de bromuro de ipratropio y sulfato de albuterol de un solo recipiente no ha cambiado significativamente la absorción sistémica de ambos componentes.
Los valores de bromuro de ipratropio se mantuvieron por debajo de los valores límite demostrables (<100 pg / ml). El nivel máximo de albuterol, que fue dentro de las 3 horas posteriores a la administración, fue de 492 ± 132 pg / ml. Después de esta administración única, 27.1 ± 5.7% de la dosis estimada de la boquilla se excretó sin cambios en la orina de 24 horas. Desde un punto de vista farmacocinético, es probable que la efectividad sinérgica del aerosol de inhalación COMBIVENTE tenga un efecto local sobre la muscarina y la beta2-receptores adrenérgicos en los pulmones.