Natifa

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

Tratamiento de síntomas moderados a severos de vulva y atrofia vaginal debido a la menopausia

Restricción de aplicación

Al prescribir exclusivamente para el tratamiento de síntomas moderados a severos de vulva y atrofia vaginal debido a la menopausia, se deben considerar los productos vaginales tópicos.

Tratamiento del hipoestrogenismo Debido al hipogonadismo, la castración o la insuficiencia ovárica primaria

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica

Restricción de aplicación

Al prescribir exclusivamente para prevenir la osteoporosis posmenopáusica, la terapia solo debe considerarse para mujeres con un riesgo significativo de osteoporosis, y los medicamentos sin estrógeno deben pesarse cuidadosamente.

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

Cuando se prescribe estrógeno para una mujer después de la menopausia con un útero, generalmente también se debe considerar un progestágeno para reducir el riesgo de cáncer de endometrio. Una mujer sin útero no necesita ir. En algunos casos, sin embargo, los antecedentes de mujeres histerectomizadas con endometriosis pueden necesitar un progestágeno.

El uso de estrógeno solo o en combinación con un progestágeno debe ser con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración de acuerdo con los objetivos y riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas regularmente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento aún es necesario.

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

Comience la terapia con 0.025 mg por día, que se aplica a la piel una vez por semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta de acuerdo con los objetivos del tratamiento. Los intentos de rejuvenecer o suspender el medicamento deben realizarse cada 3 a 6 meses.

Tratamiento de síntomas moderados a severos de vulva y atrofia vaginal debido a la menopausia

Comience la terapia con 0.025 mg por día, que se aplica a la piel una vez por semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta de acuerdo con los objetivos del tratamiento. Los intentos de rejuvenecer o suspender el medicamento deben realizarse cada 3 a 6 meses.

Tratamiento del hipoestrogenismo Debido al hipogonadismo, la castración o la insuficiencia ovárica primaria

Comience la terapia con 0.025 mg por día, que se aplica a la piel una vez por semana. La dosis debe ajustarse según sea necesario para controlar los síntomas. Las reacciones clínicas (alivio sintomático) a la dosis efectiva más baja deben ser la guía para la administración del sistema transdérmico natifa, especialmente en mujeres con útero intacto.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica

Comience la terapia con 0.025 mg aplicados a la piel una vez por semana.

Uso del sistema transdérmico de Natifa

Selección de ubicación

• El lado adhesivo de Natifa debe colocarse en un área limpia y seca del abdomen o en el cuadrante superior de las nalgas.
• Natifa no debe usarse en los senos o cerca de ellos.
• las ubicaciones de la aplicación deben rotarse, con un intervalo de al menos 1 semana entre las aplicaciones permitidas en el mismo sitio web.
• el área seleccionada no debe ser grasa, dañada o irritada. Se debe evitar la cintura ya que la ropa ajustada puede eliminar el sistema transdérmico.
• También se debe evitar la aplicación a áreas donde se ubicaría Natifa.

Aplicación

• Natifa debe aplicarse inmediatamente después de abrir la bolsa y quitar el revestimiento protector.
• Natifa debe presionarse firmemente con los dedos durante al menos 10 segundos para garantizar un buen contacto, especialmente en los bordes.
• cuando el sistema se levante, ejerza presión para mantener la responsabilidad.
• Si un sistema se cae, gírelo a otra ubicación. Si el sistema no se puede volver a aplicar, se debe usar un nuevo sistema para el resto del intervalo de dosificación de 7 días.
• Solo se debe usar un sistema al mismo tiempo durante el intervalo de dosificación de 7 días.
• No se ha estudiado natación, natación o sauna durante el uso de Natifa, y estas actividades pueden reducir la responsabilidad del sistema y el suministro de estradiol.

Eliminación del sistema transdérmico natifa

• La eliminación de Natifa debe realizarse con cuidado y lentamente para evitar la irritación de la piel.
• Si el pegamento permanece en la piel después de quitar el sistema Natifa, deje que el área se seque durante 15 minutos. Luego frote el área cuidadosamente con una crema o loción a base de aceite para eliminar el residuo adhesivo.
• Los parches usados aún contienen algunas hormonas activas. Cada parche debe doblarse cuidadosamente por la mitad para que se adhiera a sí mismo antes de tirarlo.

Cuando se prescribe estrógeno para una mujer después de la menopausia con un útero, generalmente también se debe considerar un progestágeno para reducir el riesgo de cáncer de endometrio.

Una mujer sin útero no necesita ir. En algunos casos, sin embargo, los antecedentes de mujeres histerectomizadas con endometriosis pueden necesitar un progestágeno.

El uso de estrógeno solo o en combinación con un progestágeno debe ser con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración de acuerdo con los objetivos y riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas regularmente según sea clínicamente apropiado para determinar si aún se necesita tratamiento.

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

Natifa debe aplicarse sobre la piel del muslo derecho o izquierdo una vez al día. El área de aplicación debe ser de aproximadamente 5 x 7 pulgadas (aproximadamente del tamaño de dos huellas de palma). Todo el contenido de una unidad de dosis debe usarse todos los días. Para evitar una posible irritación de la piel, Natifa debe aplicarse al muslo derecho o izquierdo en los días cambiantes. Natifa no debe aplicarse en la cara, los senos o la piel irritada o dentro o alrededor de la vagina. Después del uso, el gel debe dejarse secar antes del vendaje. El sitio de aplicación no debe lavarse dentro de 1 hora de la aplicación de Natifa. Se debe evitar el contacto del gel con los ojos. Las manos deben lavarse después de su uso.

En general, las mujeres deben comenzar con la dosis de 0.25 gramos.

Max

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und DVT wurde mit östrogen-alleintherapie berichtet. Ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI wurde mit östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet. Sollte einer dieser Fälle auftreten oder vermutet werden, sollte östrogen mit oder ohne Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (Z. B. Bluthochdruck, diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venenthromboembolien (VTE) (Z. B. persönliche Anamnese oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem lupus erythematodes) sollten angemessen behandelt werden.

Strich

In der Whi-östrogen-allein-Studie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) erhielten-allein im Vergleich zu Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 frauenjahre). Die Erhöhung des Risikos zeigte sich in Jahr 1 und beibehalten. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-alleintherapie sofort abgebrochen werden.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren vorschlagen, kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für diejenigen Frauen, die CE (0.625 mg)-allein gegenüber der Placebogruppe (18 und 21 pro 10.000 Frauen-Jahre).₁

In der Whi östrogen plus Gestagen-substudy wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 Frauen) Jahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.₁ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Koronare Herzkrankheit

In der WHI-östrogen-allein-substudy wurde bei Frauen, die östrogen-allein erhielten, im Vergleich zu placebo₂, kein Gesamteffekt auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nonfataler MI, stiller MI oder KHK-Tod) berichtet.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht-signifikante Reduktion bei KHK-Ereignisse (CE [0.625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) bei Frauen, die weniger als 10 Jahre seit der menopause (8 versus 16 Fälle pro 10.000 Frauen-Jahre).₁

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse bei Frauen berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen, die placebo erhielten (41 versus 34 pro 10.000 frauenjahre).₁ im Jahr 1 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet.

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763), durchschnittlich 66.7 Jahre alt, in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz-und Östrogen/Gestagen-Ersatzstudie [IHR]), Behandlung mit täglichem CE (0.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) zeigten keinen kardiovaskulären nutzen. Während eines durchschnittlichen follow-up von 4.1 Jahre, die Behandlung mit CE plus MPA reduzierte die Gesamtrate von CHD-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nicht. Es gab mehr CHD-Ereignisse in der CE plus MPA-behandelten Gruppe als in der placebo-Gruppe im Jahr 1, aber nicht in den folgenden Jahren. Insgesamt 2,321 Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie stimmten der Teilnahme an einer open-label-Erweiterung von IHR zu, HERS II. Die Durchschnittliche follow-up in HERS II wurde eine zusätzliche 2.7 Jahre, für insgesamt 6.8 Jahre insgesamt. Die raten der CHD-Ereignisse waren bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und der placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der WHI-östrogen-allein-Studie war das Risiko für VTE (DVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) erhielten, allein im Vergleich zu placebo (30 versus 22 pro 10.000 frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte DVT-Risiko eine statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren₃nachgewiesen. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-allein-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde bei Frauen, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante 2-Fach höhere VTE-rate berichtet als bei Frauen, die placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 frauenjahre). Statistisch signifikante risikosteigerungen sowohl für DVT (26 versus 13 pro 10.000 frauenjahre) als auch für PE (18 versus 8 pro 10.000 frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Die Erhöhung VTE-Risiko war bereits während des ersten Jahres und persistiert₄. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten thromboembolierisiko einhergeht, oder während einer längeren Ruhigstellung abgesetzt werden.

Bösartige Neubildungen

Endometriumkarzinom

Bei einer Frau mit Gebärmutter wurde ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom bei Anwendung einer nicht dosierten östrogentherapie berichtet. Das gemeldete endometriumkarzinomrisiko bei ungebundenen östrogenkonsumenten ist etwa 2-bis 12-mal höher als bei nichtbenutzern und scheint von der Behandlungsdauer und der östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko, das mit der Verwendung von östrogenen für weniger als 1 Jahr verbunden ist. Das größte Risiko scheint mit längerem Gebrauch verbunden zu sein, mit einem erhöhten Risiko von 15-bis 24-Fach für 5 bis 10 Jahre oder mehr. Es wurde gezeigt, dass dieses Risiko nach absetzen der östrogentherapie mindestens 8 bis 15 Jahre anhält.

Die klinische überwachung aller Frauen, die östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie verwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich einer gerichteten oder zufälligen endometriumprobe, falls angezeigt, sollten ergriffen werden, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierter Persistierender oder wiederkehrender abnormaler genitalblutung auszuschließen.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von natürlichen östrogenen zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische östrogene mit äquivalenter östrogendosis. Die Zugabe eines gestagens zur östrogentherapie bei postmenopausalen Frauen verringert nachweislich das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die eine Vorstufe von Endometriumkarzinom sein kann.

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-alleinbenutzern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0.625 mg)-allein. In der WHI-östrogen-allein-substudy war nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 7, 1 Jahren die tägliche CE-allein nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0, 80]₅.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-Plus-Gestagen-Anwendern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg). Nach einer mittleren Nachuntersuchung von 5, 6 Jahren berichtete die östrogen-Plus-Gestagen-Studie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA Einnahmen.

In dieser substudy wurde die Vorherige Anwendung von östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie von 26 Prozent der Frauen berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs war 1.24, und das absolute Risiko Betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die über eine Vorherige Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.86, und das absolute Risiko Betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die keine Vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.09, und das absolute Risiko Betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. In derselben Studie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher knotenpositiv und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium der CE (0) diagnostiziert.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) Gruppe im Vergleich zur placebo-Gruppe. Metastatische Erkrankung war selten, ohne offensichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen₆.

In übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie wurde in Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die östrogen-alleintherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien über etwa 5 Jahre nach absetzen der Behandlung zum Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben wesentliche Daten zum Risiko nach absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs größer war, und wurde früher offensichtlich, mit östrogen plus Gestagen-Therapie im Vergleich zu östrogen-allein-Therapie. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko bei verschiedenen östrogen-Plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von östrogen-allein und östrogen plus Gestagen zu einem Anstieg abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen von einem Arzt erhalten und monatliche Brust-Selbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, den Risikofaktoren und den Ergebnissen der vorherigen Mammographie geplant werden.

Eierstockkrebs

Die WHI östrogen plus Gestagen-substudy berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5.6 Jahre, das relative Risiko für Eierstockkrebs für CE plus MPA im Vergleich zu placebo war 1.58 (95 Prozent), 0.77-3.24). Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 frauenjahre.₇ eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie gegen Wechseljahrsbeschwerden Einnahmen, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse unter Verwendung von Fall-Kontroll-vergleichen umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken im Zusammenhang mit der derzeitigen Anwendung der Hormontherapie waren 1.41 (95% Konfidenzintervall [CI] 1.32 bis 1.50); es gab keinen Unterschied in den risikoschätzungen nach Dauer der Exposition (weniger als 5 Jahre [median von 3 Jahren]vs. mehr als 5 Jahre [median von 10 Jahren] der Verwendung vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit der kombinierten aktuellen und jüngsten Anwendung (absetzen der Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) Betrug 1.37 (95% ) 1.27 bis 1.48), und das erhöhte Risiko war sowohl für östrogen-allein als auch für östrogen-Plus-Gestagen-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden ist, ist jedoch unbekannt.

Wahrscheinliche Demenz

In der WHIMS estrogen-alone-zusatzstudie zu WHI wurde eine population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert zu täglichem CE (0, 625 mg)-allein oder placebo.

Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5, 2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der östrogen-alleingruppe und 19 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 1, 49 (95-Prozent-KI, 0, 83-2, 66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

In der nebenstudie WHIMS estrogen plus Gestagen wurde eine population von 4.532 Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren nach der Menopause randomisiert täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) oder placebo. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 2, 05 (95-Prozent-KI, 1, 21-3, 48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-östrogen-allein-und östrogen-Plus-Gestagen-nebenstudien wie geplant im WHIMS-Protokoll zusammengefasst wurden, Betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI, 1,19-2,60). Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Gallenblasenerkrankung

Bei postmenopausalen Frauen, die östrogene erhielten, wurde über einen 2-bis 4-fachen Anstieg des Risikos für eine gallenblasenerkrankung berichtet, die operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn Hyperkalzämie Auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels gestoppt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den serumkalziumspiegel zu senken.

Sehstörungen

Bei Frauen, die östrogene erhielten, wurde über eine netzhautgefäßthrombose berichtet. Beenden Sie die Medikation bis zur Untersuchung, wenn ein plötzlicher teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzlicher Beginn von proptose, Diplopie oder Migräne Auftritt. Wenn die Untersuchung papillödeme oder netzhautgefäßläsionen aufdeckt, sollten östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, Wenn eine Frau Keine Hysterektomie hatte

Studien über die Zugabe eines gestagens für 10 oder mehr Tage eines Zyklus der östrogenverabreichung oder täglich mit östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als durch östrogenbehandlung allein induziert werden würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkarzinom sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von gestagenen mit östrogenen im Vergleich zu östrogen-allein-Therapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von fallberichten wurde ein erheblicher blutdruckanstieg auf idiosynkratische Reaktionen auf östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die östrogentherapie mit Erhöhungen der plasma-Triglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis Auftritt.

Leberfunktionsstörung und / Oder Cholestatische Gelbsucht in Der Vorgeschichte

Östrogene können bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischer Gelbsucht in der Vorgeschichte, die mit früherem östrogenkonsum oder Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurde, ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Östrogen-Verabreichung führt zu erhöhten Schilddrüsen-bindendes globulin (TBG) levels. Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG kompensieren, indem Sie mehr Schilddrüsenhormon herstellen und so die freien T4-und T3-serumkonzentrationen im normalen Bereich beibehalten. Frauen, die auf eine schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch östrogene erhalten, können erhöhte Dosen Ihrer schilddrüsenersatztherapie benötigen. Diese Frauen sollten Ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um Ihren freien schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene können eine gewisse Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden können, wie Herz-oder Nierenfunktionsstörungen, erfordern eine sorgfältige Beobachtung, wenn östrogen allein verschrieben wird.

Hypokalzämie

Die östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Exazerbation Der Endometriose

Einige Fälle von maligner transformation von restendometriumimplantaten wurden bei Frauen berichtet, die nach Hysterektomie mit östrogen-alleintherapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass Sie eine restendometriose nach Hysterektomie haben, sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene östrogene können die Symptome eines angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Verschlimmerung Anderer Zustände

Die östrogentherapie kann asthma, diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischen lupus erythematodes und leberhämangiome verschlimmern und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Labortests

Es wurde nicht gezeigt, dass serumfollikelstimulierendes Hormon (FSH) und östradiolspiegel bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen und mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulva-und vaginalatrophie nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII-antigen, VIII-antigen, VIII-gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und beta-thromboglobulin; verringerte antifaktor-Xa-und antithrombin-III-Spiegel, verringerte antithrombin-III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen-und fibrinogenaktivität; erhöhtes plasminogen-antigen und-Aktivität.

Erhöhte TBG-Spiegel, die zu einem erhöhten zirkulierenden gesamtschilddrüsenhormon führen, gemessen durch proteingebundenes JOD (PBI), T4-Spiegel (durch Kolonne oder durch radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch radioimmunoassay. Die T3-harzaufnahme ist verringert, was die erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4-und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen mit schilddrüsenersatztherapie benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormon.

Andere bindungsproteine können im serum erhöht sein, beispielsweise corticosteroid-bindendes globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden und sexualsteroiden führt. Freie hormonkonzentrationen wie Testosteron und estradiol können verringert werden. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (angiotensinogen/reninsubstrat, alpha-l-antitrypsin, ceruloplasmin).

Erhöhte plasma-high-density-lipoprotein (HDL) und HDL₂ - Cholesterin-subfraktion Konzentrationen reduziert low-density-lipoprotein (LDL) - Cholesterin-Konzentration, und erhöhte Triglyceridwerte.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION und Gebrauchsanweisung)

Vaginale Blutung

Mögliche Schwerwiegende Nebenwirkungen bei Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, malignen Neoplasmen und wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche Weniger Schwerwiegende, aber Häufige Nebenwirkungen Mit Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und-Empfindlichkeit, übelkeit und Erbrechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals, vagina, Hoden und Leber.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Natifa sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Es scheint ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern zu geben, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich östrogene und Gestagene als orale Kontrazeptiva verwendet haben.

Stillende Mütter

Natifa sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden. Es wurde gezeigt, dass die östrogenverabreichung bei stillenden Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. Nachweisbare Mengen an östrogenen wurden in der Muttermilch von Frauen identifiziert, die eine östrogentherapie erhalten. Vorsicht ist geboten, wenn das natifa transdermale system einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Natifa ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Es gab nicht genügend Geriatrische Frauen, die an klinischen Studien mit Natifa beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die über 65-jährigen in Ihrer Reaktion auf Natifa von jüngeren Probanden unterscheiden.

Die Frauen’s Gesundheitsinitiative Studien

In der WHI-östrogen-allein-substudy (tägliche CE [0, 625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-substudy (tägliche CE [0, 625 mg] plus MPA [2, 5 mg] im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichtgeburtlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

Die Frauen’s Gesundheit Initiative Speicher Studie

In den WHIMS-nebenstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren Bestand bei Frauen, die östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen erhielten, ein erhöhtes Risiko, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln, im Vergleich zu placebo.

Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Nierenfunktionsstörung

Bei postmenopausalen Frauen mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), die eine erhaltungshämodialyse erhalten, sind die gesamtestradiolserumspiegel zu Studienbeginn und nach oralen Dosen von estradiol höher als bei normalen Probanden. Daher können herkömmliche transdermale estradioldosen, die bei Personen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden, bei postmenopausalen Frauen mit ESRD, die eine erhaltungshämodialyse erhalten, übermäßig hoch sein.

Leberfunktionsstörung

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden und sollten mit Vorsicht verabreicht werden.

REFERENZEN

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren Seit den Wechseljahren. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Konjugierte Equine Östrogene und Koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al,. Venenthrombose und Konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen Ohne Gebärmutter. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von Konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei Postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei Gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al,. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf Gynäkologische Krebsarten und damit Verbundene Diagnostische Verfahren. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz Wahrscheinlicher Demenz und Leichter Kognitiver Beeinträchtigung bei Postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004;291:2947-2958.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und DVT wurde mit östrogen-alleintherapie berichtet. Ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI wurde mit östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet.

Sollte einer dieser Fälle auftreten oder vermutet werden, sollte östrogen mit oder ohne Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (Z. B. Bluthochdruck, diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venenthromboembolien (VTE) (Z. B. persönliche Anamnese oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem lupus erythematodes) sollten angemessen behandelt werden.

Strich

In der Whi-östrogen-allein-Studie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) erhielten-allein im Vergleich zu Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 frauenjahre). Die Erhöhung des Risikos zeigte sich in Jahr 1 und beibehalten. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-alleintherapie sofort abgebrochen werden.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren vorschlagen, kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für diejenigen Frauen, die CE (0.625 mg)allein gegenüber der Placebogruppe (18 und 21 pro 10.000 Frauen-Jahre).₁

In der Whi östrogen plus Gestagen-substudy wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.₁ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Koronare Herzkrankheit

In der WHI-östrogen-allein-substudy wurde bei Frauen, die östrogen-allein erhielten, im Vergleich zu placebo₂, kein Gesamteffekt auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nonfataler MI, stiller MI oder KHK-Tod) berichtet.

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Verringerung der KHK-Ereignisse (CE [0, 625 mg] allein im Vergleich zu placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahren seit den Wechseljahren hin (8 versus 16 pro 10.000 frauenjahre).₁

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse bei Frauen berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen, die placebo erhielten (41 versus 34 pro 10.000 frauenjahre).₁ im Jahr 1 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet.

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n=2.763, Durchschnitt 66.7 Jahre alt), in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz-und Östrogen/Gestagen-Ersatzstudie [IHR]), Behandlung mit täglichem CE (0.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) zeigten keinen kardiovaskulären nutzen. Während eines durchschnittlichen follow-up von 4.1 Jahre, die Behandlung mit CE plus MPA reduzierte die Gesamtrate von CHD-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nicht. Es gab mehr CHD-Ereignisse in der CE plus MPA-behandelten Gruppe als in der placebo-Gruppe im Jahr 1, aber nicht in den folgenden Jahren. Zweitausend, dreihunderteinundzwanzig (2,321) Frauen aus dem ursprünglichen HERS-Prozess stimmten der Teilnahme an einer open-label-Erweiterung von IHR zu, HERS II. Die Durchschnittliche follow-up in HERS II wurde eine zusätzliche 2.7 Jahre, für insgesamt 6.8 Jahre insgesamt. Die raten der CHD-Ereignisse waren bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und der placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der WHI-östrogen-allein-Studie war das Risiko für VTE (DVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) erhielten, allein im Vergleich zu placebo (30 versus 22 pro 10.000 frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte DVT-Risiko eine statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren₃nachgewiesen. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-allein-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde bei Frauen, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante 2-Fach höhere VTE-rate berichtet als bei Frauen, die placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 frauenjahre). Statistisch signifikante risikosteigerungen sowohl für DVT (26 versus 13 pro 10.000 frauenjahre) als auch für PE (18 versus 8 pro 10.000 frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Die Erhöhung VTE-Risiko war bereits während des ersten Jahres und persistiert₄. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten thromboembolierisiko einhergeht, oder während einer längeren Ruhigstellung abgesetzt werden.

Bösartige Neubildungen

Endometriumkarzinom

Bei einer Frau mit Gebärmutter wurde ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom bei Anwendung einer nicht dosierten östrogentherapie berichtet. Das gemeldete endometriumkarzinomrisiko bei ungebundenen östrogenkonsumenten ist etwa 2-bis 12-mal höher als bei Nichtkonsumenten und scheint von der Behandlungsdauer und der östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko, das mit der Verwendung von östrogenen für weniger als 1 Jahr verbunden ist. Das größte Risiko scheint mit längerem Gebrauch verbunden zu sein, mit einem erhöhten Risiko für das 15-bis 24-fache für 5 bis 10 Jahre oder mehr, und es wurde gezeigt, dass dieses Risiko mindestens 8 bis 15 Jahre nach absetzen der östrogentherapie anhält.

Klinische überwachung aller Frauen mit östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich einer gerichteten oder zufälligen endometriumprobe, falls angezeigt, sollten ergriffen werden, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierter Persistierender oder wiederkehrender abnormaler genitalblutung auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von natürlichen östrogenen zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische östrogene mit äquivalenter östrogendosis. Die Zugabe eines gestagens zur postmenopausalen östrogentherapie verringert nachweislich das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die eine Vorstufe von Endometriumkarzinom sein kann.

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-alleinbenutzern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0.625 mg)-allein. In der WHI-östrogen-allein-substudy war nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 7, 1 Jahren die tägliche CE-allein nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0, 80]₅.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-Plus-Gestagen-Anwendern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0.625 mg) plus MPA - (2.5 mg). Nach einem mittleren follow-up von 5.6 Jahre, die östrogen-Plus-Gestagen-substudy berichtete über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA Einnahmen. In dieser substudy wurde die Vorherige Anwendung von östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie von 26 Prozent der Frauen berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs war 1.24, und das absolute Risiko Betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die über eine Vorherige Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.86, und das absolute Risiko Betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die keine Vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.09, und das absolute Risiko Betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. In derselben Studie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher knotenpositiv und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium der CE (0) diagnostiziert.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) Gruppe im Vergleich zur placebo-Gruppe. Metastatische Erkrankung war selten, ohne offensichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen₆.

In übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie wurde in Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die östrogen-alleintherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien über etwa 5 Jahre nach absetzen der Behandlung zum Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben wesentliche Daten zum Risiko nach absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs größer war, und wurde früher offensichtlich, mit östrogen plus Gestagen-Therapie im Vergleich zu östrogen-allein-Therapie. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko bei verschiedenen östrogen-Plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von östrogen-allein und östrogen plus Gestagen zu einem Anstieg abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen von einem Arzt erhalten und monatliche Brust-Selbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, den Risikofaktoren und den Ergebnissen der vorherigen Mammographie geplant werden.

Eierstockkrebs

Die WHI östrogen plus Gestagen-substudy berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5,6 Jahren, das relative Risiko für Eierstockkrebs für die CE-plus MPA im Vergleich zu placebo war 1.58 [95 Prozent CI, 0.77–3.24]. Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 frauenjahre.₇

Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie bei Wechseljahrsbeschwerden Einnahmen, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse unter Verwendung von Fall-Kontroll-vergleichen umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken im Zusammenhang mit der derzeitigen Anwendung der Hormontherapie waren 1.41 (95% Konfidenzintervall [CI] 1.32 bis 1.50); es gab keinen Unterschied in den risikoschätzungen nach Dauer der Exposition (weniger als 5 Jahre [median von 3 Jahren] vs. mehr als 5 Jahre [median von 10 Jahren] der Verwendung vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit der kombinierten aktuellen und jüngsten Anwendung (absetzen der Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) Betrug 1.37 (95% ) 1.271.48), und das erhöhte Risiko war sowohl für östrogen-allein als auch für östrogen-Plus-Gestagen-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden ist, ist jedoch unbekannt.

Wahrscheinliche Demenz

In der WHIMS estrogen-alone-zusatzstudie zu WHI wurde eine population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert zu täglichem CE (0, 625 mg)-allein oder placebo.

Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5, 2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der östrogen-alleingruppe und 19 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 1, 49 (95-Prozent-KI, 0, 83–2.66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

In der nebenstudie WHIMS estrogen plus Gestagen wurde eine population von 4.532 Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren nach der Menopause randomisiert täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) oder placebo. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 2, 05 (95-Prozent-KI, 1, 21–3.48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-östrogen-allein-und östrogen-Plus-Gestagen-nebenstudien wie geplant im WHIMS-Protokoll zusammengefasst wurden, Betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1, 76 (95-Prozent-KI, 1, 19–2.60). Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Gallenblasenerkrankung

Bei postmenopausalen Frauen, die östrogene erhielten, wurde über einen 2-bis 4-fachen Anstieg des Risikos für eine gallenblasenerkrankung berichtet, die operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn Hyperkalzämie Auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels gestoppt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den serumkalziumspiegel zu senken.

Sehstörungen

Bei Patienten, die östrogene erhielten, wurde über eine netzhautgefäßthrombose berichtet. Beenden Sie die Medikation bis zur Untersuchung, wenn ein plötzlicher teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzlicher Beginn von proptose, Diplopie oder Migräne Auftritt. Wenn die Untersuchung papillödeme oder netzhautgefäßläsionen aufdeckt, sollten östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, Wenn eine Frau Keine Hysterektomie hatte

Studien über die Zugabe eines gestagens für 10 oder mehr Tage eines Zyklus der östrogenverabreichung oder täglich mit östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als durch östrogenbehandlung allein induziert werden würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkarzinom sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von gestagenen mit östrogenen im Vergleich zu östrogen-allein-Therapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

In einer kleinen Anzahl von fallberichten wurde ein erheblicher blutdruckanstieg auf idiosynkratische Reaktionen auf östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die östrogentherapie mit Erhöhungen der plasma-Triglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis Auftritt.

Leberfunktionsstörung und / Oder Cholestatische Gelbsucht in Der Vorgeschichte

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischer Gelbsucht in der Vorgeschichte, die mit früherem östrogenkonsum oder Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurde, ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Östrogen-Verabreichung führt zu erhöhten Schilddrüsen-bindendes globulin (TBG) levels. Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG kompensieren, indem Sie mehr Schilddrüsenhormon produzieren und so die freien T4-und T3-serumkonzentrationen im normalen Bereich beibehalten. Frauen, die auf eine schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch östrogene erhalten, können erhöhte Dosen Ihrer schilddrüsenersatztherapie benötigen. Diese Frauen sollten Ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um Ihren freien schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene können eine gewisse Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden können, wie Herz-oder Nierenfunktionsstörungen, erfordern eine sorgfältige Beobachtung, wenn östrogen allein verschrieben wird.

Hypokalzämie

Die östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Exazerbation Der Endometriose

Einige Fälle von maligner transformation von restendometriumimplantaten wurden bei Frauen berichtet, die nach Hysterektomie mit östrogen-alleintherapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass Sie eine restendometriose nach Hysterektomie haben, sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene östrogene können die Symptome eines angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Verschlimmerung Anderer Zustände

Die östrogentherapie kann asthma, diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischen lupus erythematodes und leberhämangiome verschlimmern und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Lichtempfindlichkeit / Photoallergie

Die Auswirkungen direkter Sonneneinstrahlung Auf natifa-applikationsstellen wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Anwendung von Sonnenschutzmitteln und Topischen Lösungen

Studien, die mit anderen zugelassenen topischen östrogengelprodukten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel das Potenzial haben, die systemische Exposition topisch aufgetragener östrogengele zu verändern.

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Natifa wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Entflammbarkeit von gelen auf Alkoholbasis

Gele auf Alkoholbasis sind brennbar. Vermeiden Sie Feuer, Flamme oder Rauchen, bis das gel getrocknet ist. Der Verschluss des Bereichs, in dem das topische Arzneimittel mit Kleidung oder anderen Barrieren aufgetragen wird, wird erst empfohlen, wenn das gel vollständig getrocknet ist.

Potenzial für Estradiolübertragung Und Auswirkungen des Waschens

Nach dem physischen Kontakt Der natifa-applikationsstellen besteht die Möglichkeit eines medikamententransfers von einer Person zur anderen. In einer Studie zur Bewertung der übertragbarkeit auf Männer von Ihren weiblichen Kontakte, es gab eine Erhöhung von östradiol über der baseline in der männlichen Probanden; allerdings ist der Grad der übertragbarkeit der in dieser Studie war nicht schlüssig. Patienten wird empfohlen, Hautkontakt mit anderen Personen zu vermeiden, bis das gel vollständig getrocknet ist. Die Applikationsstelle sollte nach dem trocknen abgedeckt (bekleidet) werden.

Das waschen der Applikationsstelle mit Wasser und Seife 1 Stunde nach der Anwendung führte zu einer 30 bis 38-prozentigen Abnahme der durchschnittlichen 24-Stunden-Exposition gegenüber estradiol. Daher sollten Patienten die Anwendungsstelle mindestens eine Stunde nach der Anwendung nicht waschen.

Labortests

Es wurde nicht gezeigt, dass serumfollikelstimulierendes Hormon (FSH) und östradiolspiegel bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII-antigen, VIII-antigen, VIII-gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und beta-thromboglobulin; verringerte Anti-Faktor-Xa-und antithrombin-III-Spiegel, verringerte antithrombin-III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen-und fibrinogenaktivität; erhöhtes plasminogen-antigen und-Aktivität.

Erhöhte schilddrüsenbindende globulin (TBG) - Spiegel, die zu erhöhten zirkulierenden gesamtschilddrüsenhormonspiegeln führen,gemessen durch proteingebundenes JOD (PBI), T4-Spiegel (nach Spalte oder radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch radioimmunoassay. Die T3-harzaufnahme ist verringert, was die erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4-und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen mit schilddrüsenersatztherapie benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormon.

Andere bindungsproteine können im serum erhöht sein, beispielsweise corticosteroid-bindendes globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden und sexualsteroiden führt. Freie hormonkonzentrationen wie Testosteron und estradiol können verringert werden. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (angiotensinogen/reninsubstrat, alpha-lantitrypsin, ceruloplasmin).

Erhöhte plasma-high-density-lipoprotein (HDL) - und HDL2-Cholesterin-subfraktion Konzentrationen reduziert low-density-lipoprotein (LDL) - Cholesterin-Konzentration, erhöhte triglyceride.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-Zugelassene Patientenbeschriftung.

Vaginale Blutung

Informieren Sie postmenopausale Frauen darüber, wie wichtig es ist, vaginale Blutungen so schnell wie möglich Ihrem Arzt zu melden.

Mögliche Schwerwiegende Nebenwirkungen bei Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Malignen Neoplasmen und Wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche Weniger Schwerwiegende, aber Häufigere Nebenwirkungen Mit Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und-Empfindlichkeit, übelkeit und Erbrechen.

Gebrauchsanweisung

• Natifa sollte einmal täglich angewendet werden, ungefähr zur gleichen Zeit jeden Tag
• natifa auf saubere, trockene und ungebrochene Haut Auftragen (ohne Schnitte oder Kratzer) . Wenn Sie ein Bad oder eine Dusche nehmen, achten Sie darauf, Ihre Natifa anzuwenden, nachdem Ihre Haut trocken ist. Die Applikationsstelle sollte vor dem anziehen oder schwimmen vollständig trocken sein
• Natifa entweder auf den linken oder rechten Oberschenkel Auftragen. Wechseln Sie jeden Tag zwischen Ihrem linken und rechten Oberschenkel, um Hautreizungen vorzubeugen

ANZUWENDEN:

Schritt 1: Hände gründlich Waschen und trocknen.

Schritt 2: Setzen Sie sich in eine bequeme position.

Schritt 3: Schneiden oder reißen Sie das Natifa-Paket wie in Abbildung A.

Abbildung A

Schritt 4: drücken Sie mit Daumen und Zeigefinger den gesamten Inhalt des Pakets auf die Haut des Oberschenkels, wie in Abbildung B.

Abbildung B

Schritt 5: verteilen Sie das gel Vorsichtig in einer dünnen Schicht auf Ihrem Oberschenkel auf einer Fläche von etwa 5 x 7 Zoll oder zwei handflächenabdrücken, wie in Abbildung C gezeigt.

Abbildung C

Schritt 6: lassen Sie das gel vor dem dressing vollständig trocknen.

Schritt 7: Entsorgen Sie das leere Natifa-Paket im Papierkorb.

Schritt 8: Waschen Sie Ihre Hände sofort nach dem auftragen von Natifa mit Wasser und Seife, um das Verbleibende gel zu entfernen und die Wahrscheinlichkeit einer übertragung von Natifa auf andere Personen zu verringern.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals, vagina, Hoden und Leber.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Natifa sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Es scheint ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern zu geben, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich östrogene und Gestagene als orales Kontrazeptivum verwendet haben.

Stillende Mütter

Natifa sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden. Es wurde gezeigt, dass die östrogenverabreichung bei stillenden Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. Nachweisbare Mengen an östrogenen wurden in der Muttermilch von Frauen identifiziert, die eine östrogentherapie erhalten. Vorsicht ist geboten, wenn Natifa einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Natifa ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Es gab nicht genügend Geriatrische Frauen, die an Studien mit Natifa beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die über 65-jährigen in Ihrer Reaktion auf Natifa von jüngeren Probanden unterscheiden.

die Studien Der Frauengesundheitsinitiative

In der WHI-östrogen-allein-substudy (tägliche CE [0, 625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-substudy (tägliche CE [0, 625 mg] plus MPA [2, 5 mg] im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichtgeburtlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

die frauengesundheitsinitiative Memory Study

In den WHIMS-nebenstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren Bestand bei Frauen, die östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen erhielten, ein erhöhtes Risiko, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln, im Vergleich zu placebo.

Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Nierenfunktionsstörung

Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Natifa wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Natifa wurde nicht untersucht.

REFERENZEN

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren Seit den Wechseljahren. JAMA.2007;297:1465–1477.

2. Hsia J, et al. Konjugierte Equine Östrogene und Koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006;166:357–365.

3. Curb JD, et al,. Venenthrombose und Konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen Ohne Gebärmutter.Arch Int Med. 2006;166:772–780.

4. Cushman M, et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004;292:1573–1580.

5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von Konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei Postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006;295:1647–1657.

6. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei Gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003;289:3234–3253.

7. Anderson GL, et al,. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf Gynäkologische Krebsarten und damit Verbundene Diagnostische Verfahren. JAMA. 2003;290:1739–1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz Wahrscheinlicher Demenz und Leichter Kognitiver Beeinträchtigung bei Postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004;291:2947–2958.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:

• Kardiovaskuläre Störungen
• Maligne Neoplasmen

Erfahrung in Klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln gepoolte Daten aus 5 klinischen Studien von Natifa wider. Insgesamt 614 Frauen waren 3 Monate lang Natifa ausgesetzt (193 Frauen bei 0.025 mg pro Tag, 201 Frauen bei 0.05 mg pro Tag, 194 Frauen bei 0.1 mg pro Tag) in randomisierten doppelblindstudien mit klinischer Wirksamkeit im Vergleich zu placebo und aktivem Komparator. Alle Frauen waren postmenopausal, hatten einen serumestradiolspiegel von weniger als 20 pg / mL und mindestens fünf mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche oder mindestens 15 Hitzewallungen pro Woche jeglicher schwere zu Studienbeginn. In dieser Tabelle sind weitere 25 postmenopausale hysterektomierte Frauen aufgeführt, die Natifa ausgesetzt sind..025 mg pro Tag für 6 bis 24 Monate (N=16 nach 24 Monaten) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie von Natifa zur Vorbeugung von Osteoporose.

Tabelle 1: Behandlung-Auftretende Nebenwirkungen, die bei einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent und Häufiger bei Frauen gemeldet Wurden, die Natifa Erhielten

postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung des transdermalen Systems Natifa nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Veränderungen im blutungsmuster, Beckenschmerzen

Brust

Brustkrebs, Brustschmerzen, Brustspannen

Herz-Kreislauf

Veränderungen des Blutdrucks, Herzklopfen, Hitzewallungen

Gastrointestinal

Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, übelkeit

Haut

Alopezie, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Urtikaria, Hautausschlag

Augen

Sehstörungen, kontaktlinsenintoleranz,

Zentralnervensystem

Depression, Migräne, Parästhesien, Schwindel, Angstzustände, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen

Verschiedenes

Müdigkeit, Wechseljahrsbeschwerden, Gewichtszunahme, Reaktion an der Applikationsstelle, anaphylaktische Reaktionen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
• Bösartige Neubildungen.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Natifa wurde in Dosen von 0 untersucht.25, 0.5 und 1.0 Gramm pro Tag in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit insgesamt 495 postmenopausalen Frauen (86.5 Prozent der kaukasischen). Die unerwünschten Ereignisse, die in einer der Behandlungsgruppen mit einer rate von mehr als 5 Prozent auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Nuber ( % ) der Probanden mit Häufigen Nebenwirkungen* in einer 12-Wöchigen Placebokontrollierten Studie an Natifa

In einer 12-wöchigen placebo-kontrollierten Studie von Natifa, Anwendung Website Reaktionen wurden gesehen <1 Prozent der Fächer.

Postmarketing Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Natifa nach der Genehmigung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Ovarialzyste, vaginaler Ausfluss

Brüste

Gynäkomastie

Herz-Kreislauf

Herzklopfen, ventrikuläre Extrasystolen

Verdauungstrakt

Blähungen

Haut

Hautausschlag Juckreiz, Urtikaria

Augen

Netzhautvenenverschluss

Zentralnervensystem

Tremor

Verschiedenes

Arthralgie, Hautausschlag an der Applikationsstelle, Asthenie, brustbeschwerden, Müdigkeit, abnormales Gefühl, Herzfrequenz erhöht, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gewichtszunahme

Zusätzliche postmarketing-Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die andere Formen der Hormontherapie erhielten.

una sobredosis de ostrogen puede causar náuseas, vómitos, tensión en el pecho, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, así como sangrado por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en suspender la terapia con Natifa con el establecimiento de la atención sintomática adecuada.

una sobredosis de ostrogen puede causar náuseas y vómitos, tensión en el pecho, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y hemorragia por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en suspender la terapia con Natifa con el establecimiento de la atención sintomática adecuada.

No hay datos farmacodinámicos para Natifa.

Actualmente no se conocen datos farmacodinámicos para Natifa.

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La administración transdérmica de Natifa conduce a concentraciones séricas medias de estradiol, que son comparables a las producidas por mujeres premenopáusicas en la fase folicular temprana del ciclo de ovulación. La farmacocinética del estradiol después de usar el sistema transdérmico natifa se examinó en 197 mujeres posmenopáusicas sanas en seis estudios. El sistema transdérmico natifa se aplicó al abdomen en cinco de los estudios, y un sexto estudio comparó la aplicación con las nalgas y el abdomen.

El sistema de suministro transdérmico de natifa libera continuamente estradiol, que se transporta sobre la piel intacta y conduce a niveles persistentes de estradiol circulante durante un tratamiento de 7 días. La disponibilidad sistémica de estradiol después de la administración transdérmica es aproximadamente 20 veces mayor que después de la administración oral. Esta diferencia se debe a la falta de un metabolismo de primer paso cuando el estradiol se administra por vía transdérmica.

En un estudio de biodisponibilidad, el Natifa 6.5 cm & sup2; fue examinado con el Natifa 12.5 cm² como referencia. Los niveles medios de estradiol en el suero de los dos tamaños se muestran en la Figura 1.

Figura 1: Suero medio-17 y beta; - Concentraciones de estradiol versus perfil de tiempo después de usar un 6.5 cm & sup2; Sistema transdérmico y aplicación de un sistema transdérmico Natifa de 12.5 cm²

La proporcionalidad de la dosis se demostró para el sistema transdérmico Das natifa de 6,5 cm² en comparación con el sistema transdérmico natifa de 12,5 cm² en un estudio cruzado de 2 semanas con un período de lavado de 1 semana entre los dos sistemas transdérmicos en 24 mujeres posmenopáusicas.

La proporcionalidad de la dosis también se demostró para el sistema transdérmico natifa (12.5 cm² y 25 cm²) en un estudio de una semana en 54 mujeres posmenopáusicas. El nivel medio en estado estacionario (Cavg) de estradiol durante el uso de Natifa 25 cm & sup2; y 12.5 cm y sup2; había alrededor de 80 o.

En un estudio multiusos de 3 semanas en 24 mujeres posmenopáusicas, El sistema transdérmico de 25 cm² de Natifa produjo concentraciones medias máximas de radiol (Cmax) de aproximadamente 100 pg / ml. Los valores mínimos al final de cada intervalo de desgaste (Cmin) fueron aproximadamente 35 pg / ml. Se observaron curvas de suero casi idénticas cada semana, que indica una pequeña o nula acumulación de estradiol en el cuerpo. Los niveles séricos de pico y mínimo de estron fueron 60 y.

En un estudio cruzado aleatorizado de dosis única realizado para comparar los efectos del sitio de aplicación, 38 mujeres posmenopáusicas llevaron un solo sistema transdérmico Natifa de 25 cm² durante 1 semana en el abdomen y las nalgas. Los perfiles de concentración sérica de estradiol se muestran en la Figura 2. Los valores de Cmax y Cavg fueron 25 por ciento y 17 por ciento más altos con las nalgas que con el abdomen.

Figura 2: Medallas observadas (± SE) Concentraciones séricas de estradiol durante una semana. Uso del sistema Transdérmico Natifa (25 cm y sup2;) en el abdomen y las nalgas de 38 mujeres posmenopáusicas

La Tabla 2 resume los parámetros farmacocinéticos del estradiol determinados durante la evaluación del sistema transdérmico natifa.

Tabla 2: Resumen farmacocinético (mis valores de estradiol)

La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación al fraude abdominal promedia el 50 por ciento, lo que indica la considerable variabilidad entre sujetos asociada con el suministro de fármacos transdérmicos. La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación en las nalgas fue menor que la posterior a la aplicación en el abdomen (p. Ej. 39 por ciento para Cmax versus 62 por ciento y 35 por ciento para Cavg versus 48 por ciento).

Distribución

La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están muy extendidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre, que se une en gran medida a SHBG y albúmina.

Metabolismo

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estron, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito principal en la orina. Los estrógenos también están sujetos a recirculación enterohepática a través de sulfato y conjugación de glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino, seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, hay una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente el estronsulfato, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.

Eliminación

El estradiol, el estron y el estriol se excretan en la orina junto con glucurónido y conjugados de sulfato.

Responsabilidad

Se realizó un estudio abierto del potencial de adhesión de los sistemas transdérmicos placebo, que corresponden a tamaños de 6,5 cm² y 12,5 cm² de Natifa, en 112 mujeres sanas de 45 a 75 años. Cada mujer ha utilizado ambos sistemas transdérmicos semanalmente, en la parte superior del abdomen externo, durante 3 semanas consecutivas. Cabe señalar que la parte inferior del abdomen y el cuadrante superior de las nalgas son los lugares de uso aprobados para Natifa.

La evaluación de adhesión se realizó visualmente en los días 2, 4, 5, 6, 7 de cada semana del sistema transdérmico. Se llevaron a cabo un total de 1.654 observaciones de adhesión para 333 sistemas transdérmicos de todos los tamaños.

De estas observaciones, alrededor del 90 por ciento no mostró esencialmente flotabilidad tanto para los 6.5 cm como para los sup2; y 12.5 cm y sup2; sistemas transdérmicos. Alrededor del 5 por ciento del número total de sistemas transdérmicos utilizados mostró un desprendimiento completo para cada tamaño. Potenciales de adhesión de tamaños 18.75 cm y sup2; y 25 cm y sup2; No se examinaron los sistemas transdérmicos (0.075 mg por día y 0.1 mg por día).

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El estradiol se difunde a través de la piel intacta y hacia la circulación sistémica a través de un proceso de absorción pasiva, siendo la difusión a través del estrato córneo el factor limitante de la velocidad.

En un estudio de dosis múltiples de fase 1 de 14 días, Natifa mostró una farmacocinética de estradiol lineal y aproximadamente proporcional a la dosis en estado estacionario para AUC0-24 y Cmax después de una dosis diaria única en la piel del muslo derecho o izquierdo (Tabla 2).

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios (% CV) para estradiol (no corregido para el valor inicial) en el día 14 Después de múltiples dosis diarias de natifa 0.1%

La concentración sérica en estado estacionario de estradiol se alcanza el día 12 después del uso diario de natifa en la piel del muslo. Los niveles medios de radiol sérico (DE) después de una dosis diaria única en el día 14 se muestran en la Figura 1.

Figura 1: Concentraciones medias de estradiol (DE) en el suero (valores que no se corrigieron para el valor inicial) el día 14 Después de varias dosis diarias de Natifa 0.1%

No se ha evaluado el efecto de los protectores solares y otras lociones tópicas sobre la exposición sistémica de Natifa. Los estudios realizados con productos tópicos aprobados con gel de estrógeno han demostrado que los protectores solares tienen el potencial de cambiar la exposición sistémica de los geles de estrógeno aplicados tópicamente.

Distribución

La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están muy extendidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre, que se une en gran medida a SHBG y albúmina.

Metabolismo

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estron, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito principal en la orina. Los estrógenos también están sujetos a recirculación enterohepática a través de sulfato y conjugación de glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino, seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, hay una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente el estronsulfato, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.

El estradiol de Natifa evita el metabolismo de primer paso y ofrece relaciones estradiol-östron en estado estacionario en el rango de 0.42 a 0.65.

Eliminación

El estradiol, el estron y el estriol se excretan en la orina junto con glucurónido y conjugados de sulfato. La vida media terminal aparente para el fraude estradiol es aproximadamente 10 horas después de la administración de Natifa.

Uso en ciertas poblaciones

No se han realizado estudios farmacocinéticos en ciertas poblaciones, incluidos pacientes con disfunción renal o hepática.

Potencial de transmisión de estradiol

El efecto de la transferencia de estradiol se examinó en mujeres posmenopáusicas sanas que aplicaron 1.0 g de natifa (dosis única) tópicamente a un muslo. Una y 8 horas después de su uso, hizo contacto directo con un brazo del muslo con un compañero durante 15 minutos. Si bien se observó un cierto aumento en los niveles de estradiol en comparación con el valor inicial en los sujetos masculinos, el grado de transferibilidad no fue concluyente en este estudio.

Efectos del lavado

El efecto del lavado en el sitio de aplicación en la superficie de la piel y las concentraciones séricas de estradiol se determinaron en 16 mujeres sanas después de la menopausia después de usar 1.0 g de natifa en un área de 200 cm² en el muslo. Lavar el sitio de aplicación con agua y jabón 1 hora después del uso elimina todas las cantidades detectables de estradiol de la superficie de la piel y resultó en una disminución del 30 al 38 por ciento en la exposición total promedio de 24 horas al estradiol.