Modulex

Estreñimiento idiopático crónico

Modulex® está indicado para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico en adultos.

Estreñimiento inducido por opioides

Modulex está indicado para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides (OIC) en adultos con dolor crónico no canceroso.

Limitaciones de uso

• Efectividad de Modulex en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes que toman opioides difenilheptano (p. Ej., metadona) no se ha establecido.

Síndrome del intestino irritable con estreñimiento

Modulex está indicado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-C) en mujeres ≥ 18 años.

Tome Modulex por vía oral con alimentos y agua. Trague las cápsulas enteras y no se rompa ni mastique. Los médicos y los pacientes deben evaluar periódicamente la necesidad de una terapia continua.

Estreñimiento idiopático crónico y estreñimiento inducido por opioides

La dosis recomendada es de 24 mcg dos veces al día por vía oral con alimentos y agua.

Dosis en pacientes con insuficiencia hepática

Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), la dosis inicial recomendada es de 16 mcg dos veces al día. Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), la dosis inicial recomendada es de 8 mcg dos veces al día. Si se tolera esta dosis y no se ha obtenido una respuesta adecuada después de un intervalo apropiado, las dosis se pueden escalar a una dosis completa con un monitoreo adecuado de la respuesta del paciente.

Síndrome del intestino irritable con estreñimiento

La dosis recomendada es de 8 mcg dos veces al día por vía oral con alimentos y agua.

Dosis en pacientes con insuficiencia hepática

Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), la dosis inicial recomendada es de 8 mcg una vez al día. Si se tolera esta dosis y no se ha obtenido una respuesta adecuada después de un intervalo apropiado, las dosis se pueden escalar a una dosis completa con un monitoreo adecuado de la respuesta del paciente. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B).

Modulex está contraindicado en pacientes con obstrucción gastrointestinal mecánica conocida o sospechada.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Náuseas

Los pacientes que toman Modulex pueden experimentar náuseas. La administración concomitante de alimentos con Módlex puede reducir los síntomas de náuseas.

Diarrea

Modulex no debe prescribirse a pacientes con diarrea severa. Los pacientes deben ser conscientes de la posible aparición de diarrea durante el tratamiento. Se debe indicar a los pacientes que suspendan Modulex e informen a su médico si se produce diarrea severa.

Disnea

En ensayos clínicos, se informó disnea en un 3%, 1% y <1% de las poblaciones tratadas de CIC, OIC e IBS-C que recibieron Modulex, respectivamente, en comparación con 0%, 1% y <1% de placebo. pacientes tratados. Ha habido informes posteriores a la comercialización de disnea cuando se usa Modulex 24 mcg dos veces al día. Algunos pacientes han interrumpido el tratamiento debido a la disnea. Estos eventos generalmente se han descrito como una sensación de opresión en el pecho y dificultad para respirar, y generalmente tienen una aparición aguda dentro de los 30 a 60 minutos después de tomar la primera dosis. Generalmente se resuelven dentro de unas pocas horas después de tomar la dosis, pero la recurrencia se ha informado con frecuencia con dosis posteriores.

Obstrucción intestinal

En pacientes con síntomas sugestivos de obstrucción gastrointestinal mecánica, realice una evaluación exhaustiva para confirmar la ausencia de una obstrucción antes de iniciar el tratamiento con Módlex.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

Se realizaron dos estudios de carcinogenicidad oral (gavaje) de 2 años (uno en crl: ratones B6C3F1 y otro en ratas Sprague-Dawley) con lubiprostone. En el estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, dosis de lubiprostone de 25, 75, 200 y 500 mcg / kg / día (aproximadamente 2, 6, 17 y 42 veces la dosis humana más alta recomendada, respectivamente, según el área de superficie corporal) fueron utilizados. En el estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años, se usaron dosis de lubiprostone de 20, 100 y 400 mcg / kg / día (aproximadamente 3, 17 y 68 veces la dosis humana más alta recomendada, respectivamente, según el área de superficie corporal). En el estudio de carcinogenicidad en ratones, no hubo un aumento significativo en ninguna incidencia de tumores. Hubo un aumento significativo en la incidencia de adenoma de células intersticiales de los testículos en ratas macho a la dosis de 400 mcg / kg / día. En ratas hembras, el tratamiento con lubiprostone produjo adenoma hepatocelular a la dosis de 400 mcg / kg / día.

Mutagénesis

Lubiprostone no fue genotóxico en el in vitro Ensayo de mutación inversa de Ames, el in vitro linfoma de ratón (L5178Y TK^+/-) ensayo de mutación hacia adelante, el in vitro Ensayo de aberración cromosómica del pulmón de hámster chino (CHL / UI) y el ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo.

Deterioro de la fertilidad

Lubiprostone, a dosis orales de hasta 1000 mcg / kg / día, no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad y la función reproductiva de ratas machos y hembras. Sin embargo, el número de sitios de implantación y embriones vivos se redujo significativamente en ratas a la dosis de 1000 mcg / kg / día en comparación con el control. El número de embriones muertos o reabsorbidos en el grupo de 1000 mcg / kg / día fue mayor en comparación con el grupo control, pero no fue estadísticamente significativo. La dosis de 1000 mcg / kg / día en ratas es aproximadamente 169 veces la dosis humana más alta recomendada de 48 mcg / día, según el área de superficie corporal.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C - Resumen de riesgos

No existen estudios adecuados y bien controlados con Módlex en mujeres embarazadas. Se observó un aumento dependiente de la dosis en la pérdida fetal en cobayas embarazadas que recibieron dosis de lubiprostone equivalentes a 0.2 a 6 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) en función del área de superficie corporal (mg / m²). Los estudios en animales no mostraron un aumento en las malformaciones estructurales. Modulex debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Consideraciones clínicas

Los datos disponibles actuales sugieren que el aborto espontáneo ocurre en el 15-18% de los embarazos clínicamente reconocidos, independientemente de cualquier exposición a medicamentos. Considere los riesgos y beneficios de las terapias disponibles cuando trata a una mujer embarazada por estreñimiento idiopático crónico, estreñimiento inducido por opioides o síndrome del intestino irritable con estreñimiento.

Datos animales

En estudios de toxicidad en el desarrollo, las ratas y conejos preñadas recibieron lubiprostone oral durante la organogénesis a dosis de hasta aproximadamente 338 veces (ratas) y aproximadamente 34 veces (conejos) la dosis humana máxima recomendada (MHRD) en función del área de superficie corporal (mg / m²). Las dosis máximas de animales fueron 2000 mcg / kg / día (ratas) y 100 mcg / kg / día (conejos). En ratas, hubo una mayor incidencia de resorciones tempranas y malformaciones de tejidos blandos (situs inversus, paladar hendido) a la dosis de 2000 mcg / kg / día; sin embargo, estos efectos fueron probablemente secundarios a la toxicidad materna. Se produjo un aumento dependiente de la dosis en la pérdida fetal cuando los conejillos de indias recibieron lubiprostone después del período de organogénesis, en los días 40 a 53 de gestación, a dosis orales diarias de 1, 10 y 25 mcg / kg / día (aproximadamente 0.2, 2 y 6 veces el MRHD basado en el área de superficie corporal (mg /m²)). El potencial de la lubiprostone para causar pérdida fetal también se examinó en monos Rhesus preñados. Los monos recibieron lubiprostone después de la organogénesis en los días de gestación 110 a 130 a dosis orales diarias de 10 y 30 mcg / kg / día (aproximadamente 3 y 10 veces el MHRD en función del área de superficie corporal (mg / m²)). La pérdida fetal se observó en un mono del grupo de dosis de 10 mcg / kg, que está dentro de las tasas históricas normales para esta especie. No se observaron efectos adversos relacionados con las drogas en los monos.

Madres lactantes

No se sabe si la lubiprostone se excreta en la leche humana. En ratas, ni la lubiprostone ni sus metabolitos activos fueron detectables en la leche materna después de la administración oral de lubiprostone. Debido a que la lubiprostone aumenta la secreción de líquidos en el intestino y la motilidad intestinal, los bebés alimentados con leche humana deben ser monitoreados para detectar diarrea. Se debe tener precaución cuando se administra Modulex a una mujer lactante.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Estreñimiento idiopático crónico

La eficacia de Modulex en la subpoblación de ancianos (≥ 65 años) fue consistente con la eficacia en la población general del estudio. Del número total de pacientes estreñidos tratados en los estudios de búsqueda de dosis, eficacia y a largo plazo de Modulex, 15.5% tenían ≥ 65 años y 4.2% tenían ≥ 75 años de edad. Los pacientes de edad avanzada que tomaron Modulex 24 mcg dos veces al día experimentaron una menor tasa de náuseas asociadas en comparación con la población general del estudio que tomó Modulex (19% vs. 29%, respectivamente).

Estreñimiento inducido por opioides

El perfil de seguridad de Modulex en la subpoblación de ancianos (≥ 65 años) (8.8% tenían ≥ 65 años y 1.6% tenían ≥ 75 años) era consistente con el perfil de seguridad en la población general del estudio. Los estudios clínicos de Modulex no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

Síndrome del intestino irritable con estreñimiento

El perfil de seguridad de Modulex en la subpoblación de ancianos (≥ 65 años) (8.0% tenían ≥ 65 años y 1.8% tenían ≥ 75 años) era consistente con el perfil de seguridad en la población general del estudio. Los estudios clínicos de Modulex no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

Deterioro renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) experimentaron una exposición sistémica notablemente mayor del metabolito activo de lubiprostone M3, en comparación con los sujetos normales. Los resultados de seguridad clínica demostraron una mayor incidencia y gravedad de los eventos adversos en sujetos con mayor gravedad de la insuficiencia hepática.

En caso de estreñimiento idiopático crónico o indicaciones de estreñimiento inducidas por opioides, la dosis inicial de Modulex debe reducirse en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La dosis inicial de Modulex debe reducirse en todos los pacientes con insuficiencia hepática grave, independientemente de la indicación. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A).

Las siguientes reacciones adversas se describen a continuación y en otra parte del etiquetado:

• Náuseas
• Diarrea
• Disnea

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Durante el desarrollo clínico de Modulex para CIC, OIC e IBS-C, 1234 pacientes fueron tratados con Modulex durante 6 meses y 524 pacientes fueron tratados durante 1 año (no mutuamente excluyentes).

Estreñimiento idiopático crónico

Reacciones adversas en estudios clínicos de búsqueda de dosis, eficacia y a largo plazo: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Modulex 24 mcg dos veces al día en 1113 pacientes con estreñimiento idiopático crónico durante períodos de tratamiento de 3 o 4 semanas, 6 meses y 12 meses; y de 316 pacientes que recibieron placebo durante la exposición a corto plazo (≤ 4 semanas). La población de placebo (N = 316) tenía una edad media de 47.8 años (rango 21–81); fue 87.3% femenino; 80,7% caucásico, 10,1% afroamericano, 7,3% hispano, 0,9% asiático; y 11.7% ancianos (≥ 65 años de edad). De los pacientes tratados con Modulex 24 mcg dos veces al día (N = 1113), la edad media fue de 50,3 (rango 19-86) años; 86,9% eran mujeres; 86,1% caucásico, 7,6% afroamericano, 4,7% hispano, 1,0% asiático; y 16.6 años ≥ (. La Tabla 1 presenta datos de las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes que recibieron Modulex 24 mcg dos veces al día y que ocurrieron con mayor frecuencia con el fármaco del estudio que con el placebo.

Tabla 1: Porcentaje de pacientes con reacciones adversas (estreñimiento idiopático crónico)

Las reacciones adversas más comunes (incidencia> 4%) en CIC fueron náuseas, diarrea, dolor de cabeza, dolor abdominal, distensión abdominal y flatulencia.

Náuseas: Aproximadamente el 29% de los pacientes que recibieron Modulex 24 mcg dos veces al día experimentaron náuseas; El 4% de los pacientes tenían náuseas graves y el 9% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a náuseas. La tasa de náuseas asociadas con Modulex 24 mcg dos veces al día fue menor entre los pacientes varones (8%) y ancianos (19%). Ningún paciente en los estudios clínicos fue hospitalizado debido a náuseas.

Diarrea: Aproximadamente el 12% de los pacientes que recibieron Modulex 24 mcg dos veces al día experimentaron diarrea; El 2% de los pacientes tenían diarrea severa y el 2% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a diarrea.

Electrolitos: No se informaron reacciones adversas graves de desequilibrio electrolítico en estudios clínicos, y no se observaron cambios clínicamente significativos en los niveles de electrolitos séricos en pacientes que recibieron Modulex.

Reacciones adversas menos comunes: Las siguientes reacciones adversas (evaluado por el investigador como probablemente o definitivamente relacionado con el tratamiento) ocurrió en menos del 1% de los pacientes que recibieron Modulex 24 mcg dos veces al día en estudios clínicos, ocurrió en al menos dos pacientes, y ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron fármaco del estudio que aquellos que recibieron placebo: incontinencia fecal, calambre muscular, defecación urgencia, frecuentes deposiciones, hiperhidrosis, dolor faringolaríngeo, trastorno funcional intestinal, ansiedad, sudor frío, estreñimiento, tos, disgeusia, eructos, influenza, hinchazón articular, mialgia, dolor, síncope, temblor, disminución del apetito.

Estreñimiento inducido por opioides

Reacciones adversas en eficacia y estudios clínicos a largo plazo: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Modulex 24 mcg dos veces al día en 860 pacientes con OIC por hasta 12 meses y de 632 pacientes que recibieron placebo dos veces al día durante un máximo de 12 semanas. La población total (N = 1492) tenía una edad media de 50,4 años (rango 20-89); era 62.7% mujer; 82.7% caucásico, 14.2% afroamericano, 0.8% indio americano / nativo de Alaska, 0.8% asiático; 5.2% eran de etnia hispana; y 8%. La Tabla 2 presenta datos de las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes que recibieron Modulex 24 mcg dos veces al día y que ocurrieron con mayor frecuencia con el fármaco del estudio que con el placebo.

Tabla 2: Porcentaje de pacientes con reacciones adversas (estudios OIC)

Las reacciones adversas más comunes (incidencia> 4%) en la OIC fueron náuseas y diarrea.

Náuseas: Aproximadamente el 11% de los pacientes que recibieron Modulex 24 mcg dos veces al día experimentaron náuseas; El 1% de los pacientes tenían náuseas graves y el 2% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a náuseas.

Diarrea: Aproximadamente el 8% de los pacientes que recibieron Modulex 24 mcg dos veces al día experimentaron diarrea; El 2% de los pacientes tenían diarrea severa y el 1% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a diarrea.

Reacciones adversas menos comunes: Las siguientes reacciones adversas (evaluado por el investigador como probablemente o definitivamente relacionado con el tratamiento) ocurrió en menos del 1% de los pacientes que recibieron Modulex 24 mcg dos veces al día en estudios clínicos, ocurrió en al menos dos pacientes, y ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron fármaco del estudio que aquellos que recibieron placebo: incontinencia fecal, el potasio en sangre disminuyó.

Síndrome del intestino irritable con estreñimiento

Reacciones adversas en estudios clínicos de búsqueda de dosis, eficacia y a largo plazo: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Modulex 8 mcg dos veces al día en 1011 pacientes con IBS-C durante un máximo de 12 meses y de 435 pacientes que recibieron placebo dos veces al día durante un máximo de 16 semanas. La población total (N = 1267) tenía una edad media de 46.5 años (rango 18-85); era 91.6% mujer; 77.5% caucásico, 12.9% afroamericano, 8.6% hispano, 0.4% asiático; y 8.0% ancianos (≥ 65 años de edad). La Tabla 3 presenta datos de las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes que recibieron Modulex 8 mcg dos veces al día y que ocurrieron con mayor frecuencia con el fármaco del estudio que con el placebo.

Tabla 3: Porcentaje de pacientes con reacciones adversas (estudios IBS-C)

Las reacciones adversas más comunes (incidencia> 4%) en IBS-C fueron náuseas, diarrea y dolor abdominal.

Náuseas: Aproximadamente el 8% de los pacientes que recibieron Modulex 8 mcg dos veces al día experimentaron náuseas; El 1% de los pacientes tenían náuseas graves y el 1% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a náuseas.

Diarrea: Aproximadamente el 7% de los pacientes que recibieron Modulex 8 mcg dos veces al día experimentaron diarrea; <1% de los pacientes tenían diarrea severa y <1% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a diarrea.

Reacciones adversas menos comunes: Las siguientes reacciones adversas (evaluado por el investigador como probablemente relacionado con el tratamiento) ocurrió en menos del 1% de los pacientes que recibieron Modulex 8 mcg dos veces al día en estudios clínicos, ocurrió en al menos dos pacientes, y ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron fármaco del estudio que aquellos que recibieron placebo: dispepsia, heces sueltas, vómitos, fatiga, boca seca, edema, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, estreñimiento, eructos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, disnea, eritema, gastritis, aumento de peso, palpitaciones, infección del tracto urinario, anorexia, ansiedad, depresión, incontinencia fecal, fibromialgia, heces duras, letargo, hemorragia rectal, polakiuria.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de Modulex. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Los informes voluntarios de reacciones adversas que ocurren con el uso de Modulex incluyen lo siguiente: síncope, colitis isquémica, hipersensibilidad / reacciones de tipo alérgico (incluyendo erupción cutánea, hinchazón y opresión en la garganta), malestar general, taquicardia, calambres musculares o espasmos musculares y astenia.

Ha habido dos informes confirmados de sobredosis con Modulex. El primer informe involucró a un niño de 3 años que ingirió accidentalmente 7 u 8 cápsulas de 24 mcg de Módlex y se recuperó por completo. El segundo informe fue un paciente del estudio que se autoadministró un total de 96 mcg de Modulex por día durante 8 días. El paciente no experimentó reacciones adversas durante este tiempo. Además, en un estudio de repolarización cardíaca de Fase 1, 38 de 51 voluntarios sanos que recibieron una dosis oral única de 144 mcg de Modulex (6 veces la dosis más alta recomendada) experimentaron un evento adverso que al menos posiblemente estaba relacionado con el fármaco del estudio. Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 1% de estos voluntarios incluyeron lo siguiente: náuseas (45%) diarrea (35%) vómitos (27%) mareo (14%) dolor de cabeza (12%) dolor abdominal (8%) sofocos / flash caliente (8%) arcadas (8%) disnea (4%) palidez (4%) molestias estomacales (4%) anorexia (2%) astenia (2%) molestias en el pecho (2%) boca seca (2%) hiperhidrosis (2%) y síncope (2%).