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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 31.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Makena (250 mg / ml) es una solución estéril de caproato de hidroxiprogesterona en aceite de ricino para inyección. Cada dosis única de 1 ml El vial contiene 250 mg de hidroxiprogesterona caproato. Cada vial multidosis de 5 ml contiene 1250 mg de hidroxiprogesterona caproato.
Almacenamiento y manejo
Makena (NDC 64011-247-02) se suministra como 1 ml de a solución estéril en un vial de vidrio de dosis única.
Cada vial de 1 ml contiene hidroxiprogesterona caproato USP 250 mg / ml (25% p / v), en aceite de ricino USP (30,6% v / v) y benzoato de bencilo USP (46% v / v).
Caja de una sola unidad: contiene un vial de dosis única de 1 ml de Makena que contiene 250 mg de hidroxiprogesterona caproate.
Makena (NDC 64011-243-01) es suministrado como 5 ml de una solución estéril en un vial de vidrio multidosis.
Cada vial de 5 ml contiene caproato de hidroxiprogesterona USP, 250 mg / ml (25% p / v), en aceite de ricino USP (28,6% v / v) y benzoato de bencilo USP (46% v / v) con el conservante alcohol bencílico NF (2% v / v).
Caja de una sola unidad: contiene un vial multidosis de 5 ml de Makena (250 mg / ml) que contiene 1250 mg de caproato de hidroxiprogesterona.
Almacenar en habitación controlada temperatura [15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F)]. Use viales multidosis dentro de las 5 semanas posteriores primer uso.
Precaución: Proteja el vial de la luz. Almacene el vial en su caja. Almacenar en posición vertical.
Distribuido por: AMAG Pharmaceuticals, Inc. Waltham, MA 02451. Revisado: agosto de 2017
Makena es una progestina indicada para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres con un embarazo soltero que tener antecedentes de nacimiento prematuro espontáneo singleton. La efectividad de Makena se basa en la mejora en la proporción de mujeres que entregaron <37 semanas de gestación. No hay ensayos controlados que demuestren un directo beneficio clínico, como la mejora en la mortalidad y la morbilidad neonatal.
Limitación de uso
Si bien hay muchos riesgos Se han demostrado los factores para el parto prematuro, la seguridad y la eficacia de Makena solo en mujeres con un parto prematuro espontáneo previo a un solo ton. No es destinado a ser utilizado en mujeres con gestaciones múltiples u otros factores de riesgo parto prematuro.
Dosificación
- Administrar intramuscularmente a una dosis de 250 mg (1 ml) una vez a la semana (cada 7 días) por un proveedor de atención médica
- Comience el tratamiento entre 16 semanas, 0 días y 20 semanas, 6 días de gestación
- Continuar la administración una vez por semana hasta la semana 37 (a través de 36 semanas, 6 días) de gestación o parto, lo que ocurra primero
Preparación y Administración
Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente partículas y decoloración antes de la administración, siempre que sea la solución y permiso de contenedor. Makena es una solución clara y amarilla. No usar si es sólido aparecen partículas o si la solución está turbia.
Instrucciones de administración
- Limpie la parte superior del vial con un algodón con alcohol antes de usar.
- Extraiga 1 ml de medicamento en una jeringa de 3 ml con un calibre 18 aguja.
- Cambie la aguja a una aguja calibre 21 de 1½ pulgada.
- Después de preparar la piel, inyectar en la parte superior externa cuadrante del glúteo mayor. La solución es viscosa y aceitosa. Lento Se recomienda la inyección (durante un minuto o más).
- La aplicación de presión al sitio de inyección puede minimizar moretones e hinchazón.
Si se usa el vial multidosis de 5 ml, deseche cualquier no utilizado producto 5 semanas después del primer uso.
No use Makena en mujeres con ninguno de los siguientes condiciones:
- Corriente o antecedentes de trombosis o tromboembólicos trastornos
- Cáncer de seno conocido o sospechado, otros sensibles a las hormonas cáncer o antecedentes de estas afecciones
- Sangrado vaginal anormal no diagnosticado no relacionado con embarazo
- ictericia colestática del embarazo
- Tumores hepáticos, benignos o malignos, o hígado activo enfermedad
- Hipertensión no controlada
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Trastornos tromboembólicos
Descontinúe Makena si es una arteria o venosa profunda Se produce un evento trombótico o tromboembólico.
Reacciones alérgicas
Reacciones alérgicas, como urticaria, prurito y angioedema, se ha informado con el uso de Makena o con otros productos que contiene aceite de ricino. Considere suspender el medicamento si se producen tales reacciones.
Disminución de la tolerancia a la glucosa
Se ha observado una disminución en la tolerancia a la glucosa en algunos pacientes en tratamiento con progestina. El mecanismo de esta disminución no se conoce. Con cuidado, controle a las mujeres prediabéticas y diabéticas mientras reciben Makena.
Retención de fluidos
Porque los medicamentos progestacionales pueden causar cierto grado de retención de líquidos, monitoree cuidadosamente a las mujeres con condiciones que puedan ser influenciado por este efecto (p. ej., preeclampsia, epilepsia, migraña, asma, disfunción cardíaca o renal).
Depresión
Monitoree a las mujeres que tienen antecedentes de depresión clínica y descontinuar Makena si la depresión clínica se repite.
Ictericia
Con cuidado, controle a las mujeres que desarrollan ictericia mientras recibir a Makena y considerar si el beneficio del uso merece la continuación.
Hipertensión
Con cuidado, controle a las mujeres que desarrollan hipertensión mientras recibir a Makena y considerar si el beneficio del uso merece la continuación.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES).
Los pacientes aconsejan que las inyecciones de Makena pueden causar dolor dolor, hinchazón, picazón o hematomas. Informe al paciente que se ponga en contacto con ella médico si nota un aumento de la incomodidad con el tiempo, exudación de sangre o fluido o reacciones inflamatorias en el sitio de inyección.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
El caproato de hidroxiprogesterona no ha sido adecuado evaluado por carcinogenicidad.
Sin toxicidad para la reproducción o el desarrollo o deteriorado Se observó fertilidad en un estudio multigeneracional en ratas. Makena administrado por vía intramuscular, a exposiciones gestacionales hasta 5 veces el dosis humana recomendada, no tuvo efectos adversos en las madres parentales (F0), su desarrollar descendencia (F1), o la capacidad de la última descendencia para producir a viable, segunda generación normal (F2).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría B
No hay estudios adecuados y bien controlados de Uso de Makena en mujeres durante el primer trimestre del embarazo. Datos de a ensayo clínico controlado por vehículo (placebo) de 310 mujeres embarazadas que recibieron Makena a dosis semanales de 250 mg por inyección intramuscular en su segundo y terceros trimestres1, así como la seguridad de seguimiento a largo plazo (2-5 años) datos sobre 194 de sus bebés2, no demostró ningún riesgo teratogénico a bebés por exposición en el útero a Makena.
Se han realizado estudios de reproducción en ratones y ratas a dosis de hasta 95 y 5, respectivamente, multiplicadas por la dosis humana y reveladas no hay evidencia de fertilidad deteriorada o daño al feto debido a Makena.
La administración de Makena produjo embrioletalidad en rhesus monos pero no en monos cynomolgus expuestos a 1 y 10 veces la dosis humana equivalente cada 7 días entre los días 20 y 146 de gestación. No hubo efectos teratogénicos en cualquiera de las especies.
Trabajo y entrega
Makena no está destinado a ser utilizado para detener el preterm activo labor. Se desconoce el efecto de Makena en el trabajo activo.
Madres lactantes
Descontinúe Makena a las 37 semanas de gestación o más entrega. Se han identificado cantidades detectables de progestinas en la leche de madres que reciben tratamiento con progestina. Muchos estudios no han encontrado adversos efectos de las progestinas en el rendimiento de la lactancia materna o en la salud, el crecimiento o desarrollo del bebé.
Uso pediátrico
Makena no está indicado para su uso en niños. Seguridad y La efectividad en pacientes pediátricos menores de 16 años no lo ha sido establecido. Se estudió a un pequeño número de mujeres menores de 18 años; seguridad y se espera que la eficacia sea la misma en mujeres de 16 años o más que para usuarios mayores de 18 años.
Uso geriátrico
Makena no está destinada a ser utilizada en mujeres posmenopáusicas. No se ha establecido la seguridad y eficacia en mujeres posmenopáusicas.
Deterioro renal
No se han realizado estudios para examinar el farmacocinética de Makena en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios para examinar el farmacocinética de Makena en pacientes con insuficiencia hepática. Makena es La insuficiencia hepática y metabolizada ampliamente puede reducir la eliminación de Makena.
Enzimas del citocromo P450 (CYP): una inhibición in vitro estudiar utilizando microsomas hepáticos humanos y sustratos selectivos de isoformas CYP indicó que el caproato de hidroxiprogesterona aumentó la tasa metabólica de CYP1A2, CYP2A6 y CYP2B6 en aproximadamente 80%, 150% y 80%, respectivamente. Sin embargo, en otro estudio in vitro con hepatocitos humanos en condiciones donde los inductores o inhibidores prototípicos causaron los aumentos anticipados o disminuciones en las actividades de la enzima CYP, el caproato de hidroxiprogesterona no lo hizo inducir o inhibir la actividad de CYP1A2, CYP2A6 o CYP2B6. En general, los hallazgos indique que el caproato de hidroxiprogesterona tiene un potencial mínimo para CYP1A2 CYP2A6 y CYP2B6 relacionadas con interacciones farmacológicas en el caso clínico relevante concentraciones.
Los datos in vitro indicaron que la concentración terapéutica de no es probable que el caproato de hidroxiprogesterona inhiba la actividad de CYP2C8 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.
Embarazo Categoría B
No hay estudios adecuados y bien controlados de Uso de Makena en mujeres durante el primer trimestre del embarazo. Datos de a ensayo clínico controlado por vehículo (placebo) de 310 mujeres embarazadas que recibieron Makena a dosis semanales de 250 mg por inyección intramuscular en su segundo y terceros trimestres1, así como la seguridad de seguimiento a largo plazo (2-5 años) datos sobre 194 de sus bebés2, no demostró ningún riesgo teratogénico a bebés por exposición en el útero a Makena.
Se han realizado estudios de reproducción en ratones y ratas a dosis de hasta 95 y 5, respectivamente, multiplicadas por la dosis humana y reveladas no hay evidencia de fertilidad deteriorada o daño al feto debido a Makena.
La administración de Makena produjo embrioletalidad en rhesus monos pero no en monos cynomolgus expuestos a 1 y 10 veces la dosis humana equivalente cada 7 días entre los días 20 y 146 de gestación. No hubo efectos teratogénicos en cualquiera de las especies.
Para las reacciones adversas más graves al uso de progestinas, ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En un ensayo clínico controlado por vehículo (placebo) de 463 mujeres embarazadas en riesgo de parto prematuro espontáneo basado en antecedentes obstétricos 310 recibieron 250 mg de Makena y 153 recibieron una formulación de vehículo que contenía sin fármaco mediante una inyección intramuscular semanal que comience a las 16 a 20 semanas de gestación y continuación hasta 37 semanas de gestación o parto, lo que sea ocurrió primero.1
Ciertos fetales y maternos relacionados con el embarazo las complicaciones o eventos aumentaron numéricamente en los tratados con Makena sujetos en comparación con sujetos de control, incluidos el aborto espontáneo y el parto admisión para trabajo de parto prematuro, preeclampsia o hipertensión gestacional diabetes gestacional y oligohidramnios (tablas 1 y 2).
Tabla 1: Complicaciones fetales seleccionadas
Complicación del embarazo | Makena n / N |
Controlar n / N |
Aborto espontáneo (<20 semanas)1 | 5/209 | 0/107 |
Parto (≥ 20 semanas)2 | 6/305 | 2/153 |
1 N = Número total de sujetos inscritos anteriormente
a 20 semanas 0 días 2 N = Número total de sujetos en riesgo ≥ 20 semanas |
Tabla 2: Complicaciones maternas seleccionadas
Complicación del embarazo | Makena N = 310% |
Controlar N = 153% |
Admisión para trabajo prematuro1 | 16.0 | 13.8 |
Preeclampsia o hipertensión gestacional | 8.8 | 4.6 |
Diabetes gestacional | 5.6 | 4.6 |
Oligohidramnios | 3.6 | 1.3 |
1 Aparte de la admisión de entrega. |
Reacciones adversas comunes
La reacción adversa más común fue el dolor en el lugar de la inyección que se informó después de al menos una inyección en el 34.8% del grupo Makena y 32.7% del grupo de control. La Tabla 3 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 2% de los sujetos y a una tasa más alta en el grupo Makena que en el grupo de control.
Tabla 3: Reacciones adversas
Ocurriendo en ≥ 2% de los sujetos tratados con Makena y a una tasa más alta que
Sujetos de control
Término preferido | Makena N = 310% |
Controlar N = 153% |
Dolor en el lugar de la inyección | 34,8 | 32,7 |
Hinchazón en el lugar de la inyección | 17.1 | 7.8 |
Urticaria | 12.3 | 11,1 |
Prurito | 7.7 | 5.9 |
Prurito en el lugar de la inyección | 5.8 | 3.3 |
Náuseas | 5.8 | 4.6 |
Nódulo del sitio de inyección | 4.5 | 2.0 |
Diarrea | 2.3 | 0.7 |
En el ensayo clínico, el 2.2% de los sujetos que recibieron Makena fueron reportados como terapia de interrupción debido a un efecto adverso reacciones en comparación con el 2.6% de los sujetos de control. El adverso más común Las reacciones que llevaron a la interrupción en ambos grupos fueron urticaria y dolor / hinchazón en el lugar de la inyección (1% cada uno).
Embolia pulmonar en uno se informó celulitis del sujeto y del sitio de inyección en otro sujeto como reacciones adversas graves en sujetos tratados con Makena.
Experiencia de postmarketing
Las siguientes reacciones adversas han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de Makena. Porque estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer un causal relación con la exposición a drogas.
- Cuerpo en su conjunto : Reacciones locales en el sitio de inyección (incluyendo eritema, urticaria, erupción cutánea, irritación, hipersensibilidad, calor); fatiga; fiebre; sofocos / sofocos
- Trastornos digestivos: Vómitos
- Infecciones: Infección del tracto urinario
- Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza, mareos
- Embarazo, puerperio y condiciones perinatales: Cervical incompetencia, ruptura prematura de membranas
- Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Cervical dilatación, cuello uterino acortado
- Trastornos respiratorios : Disnea, molestias en el pecho
- Piel: Sarpullido
No ha habido informes de eventos adversos asociados con sobredosis de Makena en ensayos clínicos. En caso de sobredosis, el el paciente debe ser tratado sintomáticamente.
No farmacodinámico específico Se realizaron estudios con Makena.
Absorción
Pacientes femeninos con a Singleton Embarazo recibió dosis intramusculares de 250 mg de hidroxiprogesterona caproato para la reducción del parto prematuro a partir de 16 semanas 0 días y 20 semanas 6 días. Todos los pacientes tenían sangre extraída diariamente durante 7 días para evaluar farmacocinética.
Tabla 4: Resumen de la media (desviación estándar) PK
Parámetros para caproato de hidroxiprogesterona
Grupo (N) | Cmax (ng / ml) | Tmax (días)a | AUC (1-t)b (ng • hr / mL) |
Grupo 1 (N = 6) | 5.0 (1.5) | 5.5 (2.0-7.0) | 571,4 (195,2) |
Grupo 2 (N = 8) | 12,5 (3,9) | 1.0 (0.9-1.9) | 1269,6 (285,0) |
Grupo 3 (N = 11) | 12,3 (4,9) | 2.0 (1.0-3.0) | 1268,0 (511,6) |
La sangre se extraía diariamente durante 7 días (1) a partir de las 24 horas
después de la primera dosis entre las semanas 1620 (Grupo 1), (2) después de una dosis entre
Semanas 24-28 (Grupo 2), o (3) después de una dosis entre las Semanas 32-36 (Grupo 3) a Reportado como mediana (rango) b t = 7 días |
Para los tres grupos, concentración máxima (Cmax) y área bajo la curva (AUC (1-7 días)) del los metabolitos monohidroxilados fueron aproximadamente 3-8 veces más bajos que los parámetros respectivos para el fármaco original, el caproato de hidroxiprogesterona. Mientras Los metabolitos dihidroxilados y trihidroxilados también se detectaron en humanos plasma en menor medida, no se pudieron obtener resultados cuantitativos significativos debido a la ausencia de estándares de referencia para estos múltiples hidroxilados metabolitos. La actividad relativa y la importancia de estos metabolitos son desconocido.
La vida media de eliminación de caproato de hidroxiprogesterona, según lo evaluado de 4 pacientes en el estudio que alcanzó término completo en sus embarazos, fue de 16.4 (± 3.6) días. La eliminación la vida media de los metabolitos monohidroxilados fue de 19,7 (± 6,2) días.
Distribución
Caproato de hidroxiprogesterona se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, incluida la albúmina y los corticosteroides globulinas de unión.
Metabolismo
Los estudios in vitro han demostrado que el caproato de hidroxiprogesterona puede ser metabolizado por hepatocitos humanos, ambos por fase I y reacciones de fase II. El caproato de hidroxiprogesterona sufre reducción extensa, hidroxilación y conjugación. Los metabolitos conjugados incluyen productos sulfatados, glucuronidados y acetilados. Datos in vitro indique que el metabolismo del caproato de hidroxiprogesterona es predominantemente mediado por CYP3A4 y CYP3A5. Los datos in vitro indican que el caproato el grupo se retiene durante el metabolismo del caproato de hidroxiprogesterona.
Excreción
Ambos metabolitos conjugados y los esteroides libres se excretan en la orina y las heces, con los conjugados metabolitos prominentes. Después de la administración intramuscular al embarazo mujeres a las 10-12 semanas de gestación, aproximadamente el 50% de una dosis se recuperó las heces y aproximadamente el 30% recuperado en la orina.