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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 20.03.2022
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Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en la fibrilación auricular no valvular
Lixiana está indicada para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica (SE) en pacientes con fibrilación auricular no valvular (NVAF).
Limitación de uso para NVAF
Lixiana no debe usarse en pacientes con CrCL> 95 ml / min debido a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en comparación con la warfarina.
Tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar
Lixiana está indicada para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) después de 5 a 10 días de terapia inicial con un anticoagulante parenteral.
Fibrilación auricular no valvular
La dosis recomendada de Lixiana es de 60 mg por vía oral una vez al día. Evalúe el aclaramiento de creatinina, calculado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault *, antes de iniciar la terapia con Lixiana. No use Lixiana en pacientes con CrCL> 95 ml / min.
Reduzca la dosis de Lixiana a 30 mg una vez al día en pacientes con CrCL de 15 a 50 ml / min.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 años) x (peso en kg) x (0.85 si es mujer) / (72 x creatinina en mg / dL).
Tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar
La dosis recomendada de Lixiana es de 60 mg por vía oral una vez al día después de 5 a 10 días de terapia inicial con un anticoagulante parenteral.
La dosis recomendada de Lixiana es de 30 mg una vez al día en pacientes con CrCL de 15 a 50 ml / min, pacientes que pesan menos de 60 kg o iguales, o pacientes que toman ciertos medicamentos inhibidores concomitantes de P-gp según los datos del estudio clínico en este indicación.
Información Administrativa
Si se omite una dosis de Lixiana, la dosis debe tomarse lo antes posible el mismo día. La dosificación debe reanudarse al día siguiente de acuerdo con el horario normal de dosificación. La dosis no debe duplicarse para compensar la dosis olvidada.
Lixiana se puede tomar sin tener en cuenta la comida.
Transición a O desde Lixiana
Transición a Lixiana
Desde | To | Recomendación |
Warfarina u otros antagonistas de la vitamina K | Lixiana | Suspenda la warfarina y comience Lixiana cuando el INR sea ≤ 2.5 |
Anticoagulantes orales que no sean warfarina u otros antagonistas de la vitamina K | Lixiana | Suspenda el anticoagulante oral actual y comience con Lixiana en el momento de la próxima dosis programada del otro anticoagulante oral |
Heparina de bajo peso molecular (LMWH) | Lixiana | Suspenda LMWH y comience Lixiana en el momento de la próxima administración programada de LMWH |
Heparina no fraccionada | Lixiana | Suspenda la infusión y comience Lixiana 4 horas después |
Transición de Lixiana
Desde | To | Recomendación |
Lixiana | Warfarina | Opción oral: Para pacientes que toman 60 ms de Lixiana, reduzca la dosis a 30 mg y comience la warfarina concomitantemente. Para los pacientes que reciben 30 mg de Lixiana, reduzca la dosis a 15 mg y comience la warfarina concomitantemente. INR debe medirse al menos semanalmente y justo antes de la dosis diaria de Lixiana para minimizar la influencia de Lixiana en las mediciones de INR. Una vez que se logra un INR estable ≥ 2.0, Lixiana debe suspenderse y la warfarina continuará |
Lixiana | Warfarina | Opción parenteral: Suspenda Lixiana y administre un anticoagulante parenteral y warfarina en el momento de la próxima dosis programada de Lixiana. Una vez que se logra un INR estable ≥ 2.0, el anticoagulante parenteral debe suspenderse y la warfarina continuará |
Lixiana | Anticoagulantes orales no dependientes de vitamina K | Suspenda Lixiana y comience el otro anticoagulante oral en el momento de la próxima dosis de Lixiana |
Lixiana | Anticoagulantes parenterales | Suspenda Lixiana y comience el anticoagulante parenteral en el momento de la próxima dosis de Lixiana |
Abreviaturas: INR = Relación internacional normalizada |
Interrupción para cirugía y otras intervenciones
Suspenda Lixiana al menos 24 horas antes de los procedimientos invasivos o quirúrgicos debido al riesgo de sangrado.
Si la cirugía no se puede retrasar, existe un mayor riesgo de sangrado. Este riesgo de sangrado debe sopesarse frente a la urgencia de la intervención.
Lixiana puede reiniciarse después del procedimiento quirúrgico u otro tan pronto como se haya establecido una hemostasia adecuada, señalando que el tiempo de inicio del efecto farmacodinámico es de 1-2 horas. Administre un anticoagulante parenteral y luego cambie a Lixiana oral, si no se pueden tomar medicamentos orales durante o después de una intervención quirúrgica.
Opciones de administración
Para los pacientes que no pueden tragar tabletas enteras, las tabletas de Lixiana pueden triturarse y mezclarse con 2 a 3 onzas de agua y administrarse inmediatamente por vía oral o a través de un tubo gástrico. Las tabletas trituradas también se pueden mezclar en puré de manzana y administrarlas inmediatamente por vía oral.
Lixiana está contraindicada en pacientes con:
- Sangrado patológico activo.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Eficacia reducida Pacientes con fibrilación auricular no valvular con CrCL> 95 ml / min
Lixiana no debe usarse en pacientes con CrCL> 95 ml / min. En el estudio aleatorizado ENGAGE AF-TIMI 48, los pacientes con NVAF con CrCL> 95 ml / min tuvieron una mayor tasa de accidente cerebrovascular isquémico con Lixiana 60 mg al día en comparación con los pacientes tratados con warfarina. En estos pacientes se debe usar otro anticoagulante.
Mayor riesgo de accidente cerebrovascular con interrupción de Lixiana en pacientes con fibrilación auricular no valvular
La interrupción prematura de cualquier anticoagulante oral en ausencia de una anticoagulación alternativa adecuada aumenta el riesgo de eventos isquémicos. Si Lixiana se suspende por una razón que no sea sangrado patológico o la finalización de un curso de terapia, considere la cobertura con otro anticoagulante como se describe en la guía de transición.
Riesgo de sangrado
Lixiana aumenta el riesgo de sangrado y puede causar sangrado grave y potencialmente mortal. Evalúe rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre.
Suspenda Lixiana en pacientes con hemorragia patológica activa.
El uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia puede aumentar el riesgo de sangrado. Estos incluyen aspirina y otros agentes antiplaquetarios, otros agentes antitrombóticos, terapia fibrinolítica, uso crónico de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de noradrenalina serotonina.
Reversión del efecto anticoagulante
No hay una forma establecida de revertir los efectos anticoagulantes de Lixiana, que se puede esperar que persista durante aproximadamente 24 horas después de la última dosis. El efecto anticoagulante de Lixiana no se puede controlar de manera confiable con pruebas de laboratorio estándar. Un agente de inversión específico para edoxaban no está disponible. La hemodiálisis no contribuye significativamente al aclaramiento de edoxabán. No se espera que el sulfato de protamina, la vitamina K y el ácido tranexámico reviertan la actividad anticoagulante de Lixiana. El uso de concentrados complejos de protrombina (PCC) u otros agentes de reversión de procoagulantes, como el concentrado complejo de protrombina activada (APCC) o el factor VIIa recombinante (rFVIIa), puede considerarse pero no se ha evaluado en estudios de resultados clínicos. Cuando se usan PCC, el monitoreo del efecto anticoagulante del edoxabán usando la prueba de coagulación (PT, INR o aPTT) o la actividad anti-FXa no es útil y no se recomienda.
Anestesia espinal / epidural o punción
Cuando se emplea anestesia neuraxial (anestesia espinal / epidural) o punción espinal / epidural, los pacientes tratados con agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas corren el riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, lo que puede provocar una parálisis permanente o a largo plazo.
El riesgo de estos eventos puede aumentar por el uso postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes no deben retirarse antes de las 12 horas posteriores a la última administración de Lixiana. La siguiente dosis de Lixiana no debe administrarse antes de 2 horas después de la extracción del catéter. El riesgo también puede aumentar por punción epidural o espinal traumática o repetida.
Con frecuencia, controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico (p. Ej., entumecimiento o debilidad de las piernas, intestino o disfunción de la vejiga). Si se observa un compromiso neurológico, es necesario un diagnóstico y tratamiento urgentes. Antes de la intervención neuraxial, el médico debe considerar el beneficio potencial versus el riesgo en pacientes anticoagulados o en pacientes para ser anticoagulado para la tromboprofilaxis.
Pacientes con válvulas cardíacas mecánicas o estenosis mitral moderada a severa
La seguridad y eficacia de Lixiana no se ha estudiado en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas o estenosis mitral moderada a grave. No se recomienda el uso de Lixiana en estos pacientes.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Asesorar a los pacientes de lo siguiente:
- pueden sangrar más fácilmente, pueden sangrar más tiempo o magullar más fácilmente cuando se tratan con Lixiana
- informar cualquier sangrado inusual inmediatamente a su proveedor de atención médica
- tomar Lixiana exactamente como se prescribe
- no descontinuar Lixiana sin hablar con el proveedor de atención médica que lo recetó
- informar a sus proveedores de atención médica que están tomando Lixiana antes de programar cualquier cirugía, procedimiento médico o dental
- informar a sus proveedores de atención médica y dentistas si planean tomar, o si están tomando medicamentos recetados, medicamentos de venta libre o productos herbales
- informar a su proveedor de atención médica de inmediato si quedan embarazadas o si tienen la intención de quedar embarazadas durante el tratamiento con Lixiana
- no amamantar si están tomando Lixiana
- Para pacientes que no pueden tragar la tableta entera, triture Lixiana y combine con 2 a 3 onzas de agua o puré de manzana e ingiera inmediatamente.
- Para los pacientes que requieren un tubo gástrico, triture la tableta Lixiana y mezcle con 2 a 3 onzas de agua antes de administrarla inmediatamente a través del tubo de alimentación gástrico.
- que si se omite una dosis, tome Lixiana lo antes posible el mismo día y reanude el horario normal de dosificación al día siguiente. La dosis no debe duplicarse para compensar la dosis faltante
- que si tienen anestesia neuraxial o punción espinal, aconseje a los pacientes que observen los signos y síntomas del hematoma espinal o epidural, como dolor de espalda, hormigueo, entumecimiento (especialmente en las extremidades inferiores), debilidad muscular e incontinencia de heces u orina. Si ocurre alguno de estos síntomas, aconseje al paciente que se comunique con su médico de inmediato
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Edoxaban no fue cancerígeno cuando se administró diariamente a ratones y ratas por sonda oral durante hasta 104 semanas. La dosis más alta probada (500 mg / kg / día) en ratones machos y hembras fue 3 y 6 veces, respectivamente, La exposición humana (AUC) a la dosis humana de 60 mg / día, y las dosis más altas probadas en hombres (600/400 mg / kg / día) y mujer (200 mg / kg / día) las ratas fueron 8 y 14 veces, respectivamente, La exposición humana a la dosis humana de 60 mg / día.
Edoxaban y su metabolito específico para humanos, M-4, fueron genotóxicos en pruebas de aberración cromosómica in vitro, pero no fueron genotóxicos en la mutación inversa bacteriana in vitro (Prueba de Ames) prueba in vitro de micronúcleos de linfocitos humanos, en prueba de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo, prueba de micronúcleos de hígado de rata in vivo, y en pruebas de síntesis de ADN no programadas in vivo.
Edoxaban no mostró efectos sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en ratas a dosis de hasta 1000 mg / kg / día (162 veces la dosis humana de 60 mg / día normalizada a la superficie corporal).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos disponibles sobre el uso de Lixiana en mujeres embarazadas son insuficientes para determinar si existen riesgos asociados con las drogas para los resultados adversos del desarrollo. En estudios de desarrollo animal, no se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando se administró edoxaban por vía oral a ratas y conejos preñados durante la organogénesis hasta 16 veces y 8 veces, respectivamente, la exposición humana, cuando se basa en el área de superficie corporal y el AUC, respectivamente. (ver Datos).
Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades
El embarazo confiere un mayor riesgo de tromboembolismo que es mayor para las mujeres con enfermedad tromboembólica subyacente y ciertas afecciones de embarazo de alto riesgo. Los datos publicados describen que las mujeres con antecedentes previos de trombosis venosa tienen un alto riesgo de recurrencia durante el embarazo.
Reacciones adversas fetales / neonatales
El uso de anticoagulantes, incluido el edoxabán, puede aumentar el riesgo de sangrado en el feto y el neonato. Monitoree los recién nacidos para el sangrado.
Trabajo o entrega
Todos los pacientes que reciben anticoagulantes, incluidas las mujeres embarazadas, corren el riesgo de sangrar. El uso de Lixiana durante el parto o el parto en mujeres que reciben anestesia neuraxial puede provocar hematomas epidurales o espinales. Considere el uso de un anticoagulante de acción más corto a medida que se acerca el parto].
Datos
Datos animales
Se realizaron estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos preñados durante el período de organogénesis. En ratas, no se observó malformación cuando se administró edoxaban por vía oral a dosis de hasta 300 mg / kg / día, o 49 veces la dosis humana de 60 mg / día normalizada a la superficie corporal. El aumento de la pérdida posterior a la implantación se produjo a 300 mg / kg / día, pero este efecto puede ser secundario a la hemorragia vaginal materna observada a esta dosis. En conejos, no se observó malformación a dosis de hasta 600 mg / kg / día (49 veces la exposición humana a una dosis de 60 mg / día cuando se basa en el AUC). Las toxicidades embriofetales ocurrieron a dosis tóxicas para la madre, e incluyó vesícula biliar fetal ausente o pequeña a 600 mg / kg / día, y mayor pérdida posterior a la implantación, aumento del aborto espontáneo, y disminución de fetos vivos y peso fetal a dosis iguales o superiores a 200 mg / kg / día, que es igual o mayor a 20 veces la exposición humana.
En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal de ratas, edoxaban se administró por vía oral durante el período de organogénesis y durante el día de lactancia 20 a dosis de hasta 30 mg / kg / día, que es hasta 3 veces la exposición humana cuando se basa en el AUC. Sangrado vaginal en ratas preñadas y respuesta de evitación tardía (Una prueba de aprendizaje) en descendencia femenina se observaron a 30 mg / kg / día.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay datos sobre la presencia de edoxabán en la leche humana, o sus efectos sobre la lactancia materna o la producción de leche. Edoxaban estuvo presente en la leche de rata. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, incluida la hemorragia, informe a los pacientes que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con Lixiana.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Del total de pacientes en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, 5182 (74%) tenían 65 años o más, mientras que 2838 (41%) tenían 75 años o más. En Hokusai VTE, 1334 (32%) pacientes tenían 65 años o más, mientras que 560 (14%) pacientes tenían 75 años o más. En ensayos clínicos, la eficacia y seguridad de Lixiana en pacientes de edad avanzada (65 años o más) y más jóvenes fueron similares.
Deterioro renal
El aclaramiento renal representa aproximadamente el 50% del aclaramiento total de edoxabán. En consecuencia, los niveles sanguíneos de edoxabán aumentan en pacientes con insuficiencia renal en comparación con aquellos con mayor función renal. Reduzca la dosis de Lixiana a 30 mg una vez al día en pacientes con CrCL 15-50 ml / min. Hay datos clínicos limitados con Lixiana en pacientes con CrCL <15 ml / min; Por lo tanto, Lixiana no se recomienda en estos pacientes. La hemodiálisis no contribuye significativamente al aclaramiento de Lixiana.
A medida que la función renal mejora y los niveles sanguíneos de edoxabán disminuyen, el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico aumenta en pacientes con NVAF
Insuficiencia hepática
No se recomienda el uso de Lixiana en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B y C) ya que estos pacientes pueden tener anomalías de coagulación intrínsecas. No se requiere reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A).
Consideración de bajo peso corporal para pacientes tratados con TVP y / o EP
Según la experiencia clínica del estudio Hokusai VTE, reduzca la dosis de Lixiana a 30 mg en pacientes con un peso corporal menor o igual a 60 kg.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la información de prescripción.
- Mayor riesgo de accidente cerebrovascular con interrupción de Lixiana en pacientes con NVAF
- Anestesia espinal / epidural o punción
Las reacciones adversas más graves notificadas con Lixiana se relacionaron con el sangrado.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La seguridad de Lixiana se evaluó en los estudios ENGAGE AF-TIMI 48 y Hokusai VTE, incluidos 11.130 pacientes expuestos a Lixiana 60 mg y 7002 pacientes expuestos a Lixiana 30 mg una vez al día.
El estudio ENGAGE AF-TIMI 48
En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, la mediana de exposición al fármaco del estudio para los grupos de tratamiento con Lixiana y warfarina fue de 2.5 años.
El sangrado fue la razón más común para la interrupción del tratamiento. El sangrado condujo a la interrupción del tratamiento en 3.9% y 4.1% de los pacientes en los grupos de tratamiento con Lixiana 60 mg y warfarina, respectivamente.
En la población general, Major Bleeding fue menor en el grupo de Lixiana en comparación con el grupo de warfarina [HR 0.80 (0.70, 0.91), p <0.001]. La Tabla 6.1 muestra los principales eventos de sangrado (porcentaje de pacientes con al menos un evento de sangrado, por año) para la población indicada (CrCL ≤ 95 ml / min).
Tabla 6.1: Eventos de sangrado adjudicado para pacientes con NVAF con CrCL ≤ 95 ml / min *
Eventa | Lixiana 60 mgb N = 5417 n (% / año) | Warfarina N = 5485 n (% / año) | Lixiana 60 mg vs. Warfarina HR (IC 95%) |
Sangrado mayorc | 357 (3.1) | 431 (3.7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
Hemorragia intracraneal (ICH)d | 53 (0.5) | 122 (1.0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
Golpe hemorrágico | 33 (0.3) | 69 (0.6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
Otro ICH | 20 (0.2) | 55 (0.5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
Gastrointestinale | 205 (1.8) | 150 (1.3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
Sangrado fatalf | 21 (0.2) | 42 (0.4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
ICH | 19 (0.2) | 36 (0.3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
No intracraneal | 2 (<0.1) | 6 (<0.1) | — |
Abreviaturas: HR = Relación de riesgo versus warfarina, CI = Intervalo de confianza, n = número de pacientes con eventos, N = número de pacientes en población de seguridad, * El período de tratamiento es durante el tratamiento o dentro de los 2 días posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. La diferencia en la tasa de accidente cerebrovascular hemorrágico de la Tabla 14.1 se debe a que la Tabla 14.1 incluye eventos que ocurren durante el tratamiento o dentro de los 3 días posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio y esta tabla solo incluye pacientes con CrCL ≤ 95 ml / min. a Se puede incluir un tema en múltiples subcategorías si tuvo un evento para esas categorías. b Incluye a todos los pacientes con CrCL ≤ 95 ml / min aleatorizados para recibir 60 mg una vez al día, incluidos aquellos que fueron reducidos a dosis a 30 mg una vez al día debido a condiciones de referencia preespecificadas. c Un evento importante de sangrado (El criterio de valoración primario de seguridad del estudio) se definió como sangrado clínicamente manifiesto que cumplía uno de los siguientes criterios: sangrado fatal; sangrado sintomático en un sitio crítico como el retroperitoneal, intracraneal, intraocular, intraespinal, intraarticular, pericárdico, o intramuscular con síndrome compartimental; un evento de sangrado clínicamente abierto que causó una caída en la hemoglobina de al menos 2.0 g / dL (o una caída en el hematocrito de al menos 6.0% en ausencia de datos de hemoglobina) cuando se ajusta para transfusiones (1 unidad de transfusión = 1.0 g / dL de caída en hemoglobina). d ICH incluye accidente cerebrovascular hemorrágico primario, hemorragia subaracnoidea, hemorragia epidural / subdural y accidente cerebrovascular isquémico con conversión hemorrágica mayor. e Las hemorragias gastrointestinales (GI) incluyen sangrado del tracto gastrointestinal superior e inferior. El sangrado del tracto gastrointestinal inferior incluye hemorragias rectales. f El sangrado fatal es un evento hemorrágico durante el período de tratamiento y se juzga que conduce directamente a la muerte dentro de los 7 días. |
El sitio más común de un evento de sangrado mayor fue el tracto gastrointestinal (GI). La Tabla 6.2 muestra el número y la tasa a la que los pacientes experimentaron hemorragia gastrointestinal en los grupos de tratamiento con Lixiana 60 mg y warfarina.
Tabla 6.2: Eventos de sangrado gastrointestinal para pacientes con NVAF con CrCL ≤ 95 ml / min *
Lixiana N = 5417 n (% / año) | Warfarina N = 5485 n (% / año) | |
Sangrado gastrointestinal mayor (GI)a | 205 (1.78) | 150 (1.27) |
GI superior | 123 (1.06) | 88 (0,74) |
GI inferiorb | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
GUSTOc Sangrado GI severo | 16 (0.14) | 17 (0.14) |
Sangrado fatal de GI | 1 (<0.1) | 2 (<0.1) |
* Durante o dentro de los 2 días posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio a El sangrado gastrointestinal se definió por ubicación como GI superior o inferior b El sangrado gastrointestinal inferior incluía sangrado anorrectal c GUSTO - Sangrado severo o potencialmente mortal que causó un compromiso hemodinámico y requiere intervención |
La tasa de eventos adversos relacionados con la anemia fue mayor con Lixiana 60 mg que con la warfarina (9.6% vs. 6.8%).
Las tasas comparativas de sangrado mayor en Lixiana y warfarina fueron generalmente consistentes entre los subgrupos (ver Figura 6.1). Las tasas de sangrado aparecieron más altas en ambos brazos de tratamiento (Lixiana y warfarina) en los siguientes subgrupos de pacientes: los que recibieron aspirina, los de los Estados Unidos, los de más de 75 años y los que tienen función renal reducida.
Figura 6.1: Sangrado mayor adjudicado en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 *
* Durante o dentro de los 2 días posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio Nota: La figura anterior presenta efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales y la mayoría de los cuales fueron especificados previamente. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se hicieron, ni reflejan el efecto de un factor particular después del ajuste para todos los demás factores. La homogeneidad aparente o la heterogeneidad entre los grupos no deben interpretarse en exceso.
Otras reacciones adversas
Las reacciones adversas más comunes sin sangrado (≥ 1%) para Lixiana 60 mg versus warfarina fueron erupción cutánea (4.2% vs. 4.1%), y pruebas anormales de la función hepática (4.8% vs. 4.6%), respectivamente.
La enfermedad pulmonar intersticial (ILD) se informó como un evento adverso grave en el tratamiento de Lixiana 60 mg y warfarina en 15 (0.2%) y 7 (0.1%) pacientes, respectivamente. Muchos de los casos en ambos grupos de tratamiento se vieron confundidos por el uso de amiodarona, que se ha asociado con ILD, o por neumonía infecciosa. En el período general del estudio, hubo 5 y 0 casos fatales de ILD en los grupos de Lixiana 60 mg y warfarina, respectivamente.
El estudio Hokusai VTE
En el estudio Hokusai VTE, la duración de la exposición al fármaco para Lixiana fue de ≤ 6 meses para 1561 (37.9%) de los pacientes,> 6 meses para 2557 (62.1%) de los pacientes y 12 meses para 1661 (40.3%) de los pacientes.
El sangrado fue la razón más común para la interrupción del tratamiento y ocurrió en 1.4% y 1.4% de los pacientes en los brazos de Lixiana y warfarina, respectivamente.
Sangrado en pacientes con TVP y / o EP en el estudio Hokusai VTE
El criterio de valoración principal de seguridad fue el sangrado clínicamente relevante, definido como el compuesto de sangrado mayor y clínicamente relevante no mayor (CRNM) que ocurrió durante o dentro de los tres días posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. La incidencia de sangrado clínicamente relevante fue menor en Lixiana que la warfarina [HR (IC 95%): 0.81 (0.71, 0.94); p = 0.004].
La Tabla 6.3 muestra el número de pacientes que experimentan eventos hemorrágicos en el Estudio VTE Hokusai.
Tabla 6.3: Eventos de sangrado en el estudio Hokusai VTE
Lixiana (N = 4118) | Warfarina (N = 4122) | |
Sangrado clínicamente relevante (Mayor / CRNM), n (%) | 349 (8.5) | 423 (10,3) |
Major Bleedingb, n (%) | 56 (1.4) | 66 (1.6) |
Sangrado fatal | 2 (<0.1) | 10 (0.2) |
Intracraneal fatal | 0 (0.0) | 6 (0.1) |
Sangrado de órganos críticos no fatal | 13 (0.3) | 25 (0.6) |
Sangrado intracraneal | 5 (0.1) | 12 (0.3) |
Sangrado de órganos no crítico no fatal | 41 (1.0) | 33 (0.8) |
Disminución de Hb ≥ 2g / dL | 40 (1.0) | 33 (0.8) |
Transfusión de ≥ 2 unidades de glóbulos rojos | 28 (0.7) | 22 (0.5) |
CRNM Bleedingc | 298 (7.2) | 368 (8.9) |
Cualquier sangrado | 895 (21,7) | 1056 (25,6) |
Abreviaturas: N = número de pacientes en la población modificada por intención de tratar; n = número de eventos; CRNM = clínicamente relevante no importante a Punto final de seguridad primaria: sangrado clínicamente relevante (compuesto de Major y CRNM). b Un evento de sangrado mayor se definió como sangrado clínicamente abierto que cumplía uno de los siguientes criterios: asociado con una caída en el nivel de hemoglobina de 2.0 g / dL o más, o que conduce a la transfusión de dos o más unidades de glóbulos rojos empaquetados o sangre completa; ocurriendo en un sitio u órgano crítico: intracraneal, intraespinal, intraocular, pericárdico, intraarticular, intramuscular con síndrome compartimental, retroperitoneal; contribuyendo a la muerte. c El sangrado CRNM se definió como sangrado abierto que no cumple con los criterios para un evento de sangrado mayor, pero que se asoció con una intervención médica, Un contacto no programado (visita o llamada telefónica) con un médico, cese temporal del tratamiento del estudio, o asociado con molestias para el sujeto, como dolor, o deterioro de actividades de la vida diaria. |
Los pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 ml / min, o el uso concomitante de inhibidores selectos de P-gp fueron asignados al azar para recibir Lixiana 30 mg o warfarina. En comparación con todos los pacientes que recibieron Lixiana o warfarina en la cohorte de 60 mg, todos los pacientes que recibieron Lixiana o warfarina en la cohorte de 30 mg (n = 1452, 17.6% de toda la población de estudio) eran mayores (60.1 vs 54.9 años) más frecuentemente mujer (66.5% vs 37.7%) más frecuentemente de raza asiática (46.0% vs 15.6%) y tenía más comorbilidades (p.ej., antecedentes de sangrado, hipertensión, diabetes, enfermedad cardiovascular, cáncer). Los eventos hemorrágicos clínicamente relevantes ocurrieron en 58/733 (7.9%) de los pacientes de Lixiana que recibieron 30 mg una vez al día y 92/719 (12.8%) de los pacientes con warfarina que cumplieron con los criterios anteriores.
En el estudio Hokusai VTE, entre todos los pacientes, las reacciones adversas hemorrágicas más comunes (≥ 1%) se muestran en la Tabla 6.4.
Tabla 6.4: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 1% de los pacientes tratados en Hokusai VTE
Lixiana 60 mg (N = 4118) n (%) | Warfarina (N = 4122) n (%) | |
Sangrado de RAMa | ||
Vaginalb | 158 (9.0) | 126 (7.1) |
Tejido blando cutáneo | 245 (5.9) | 414 (10.0) |
Epistaxis | 195 (4.7) | 237 (5.7) |
Sangrado gastrointestinal | 171 (4.2) | 150 (3.6) |
Bajo gastrointestinal | 141 (3.4) | 126 (3.1) |
Oral / faríngeo | 138 (3.4) | 162 (3.9) |
Hematuria macroscópica / uretral | 91 (2.2) | 117 (2.8) |
Sitio de punción | 56 (1.4) | 99 (2.4) |
ADR sin sangrado | ||
Sarpullido | 147 (3.6) | 151 (3.7) |
Pruebas anormales de la función hepática | 322 (7.8) | 322 (7.8) |
Anemia | 72 (1.7) | 55 (1.3) |
a Adjudicado Cualquier sangrado por ubicación para todas las categorías de eventos de sangrado (incluidos Major y CRNM) b El porcentaje de hemorragia vaginal específico de género se basa en el número de mujeres en cada grupo de tratamiento |
Un agente de inversión específico para edoxaban no está disponible. La sobredosis de Lixiana aumenta el riesgo de sangrado.
No se espera que lo siguiente revierta los efectos anticoagulantes del edoxabán: sulfato de protamina, vitamina K y ácido tranexámico.
La hemodiálisis no contribuye significativamente al aclaramiento de edoxabán.
Como resultado de la inhibición de la FXa, el edoxabán prolonga las pruebas de tiempo de coagulación, como el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Sin embargo, los cambios observados en PT, INR y aPTT a la dosis terapéutica esperada son pequeños, están sujetos a un alto grado de variabilidad y no son útiles para controlar el efecto anticoagulante del edoxabán. Después de la administración oral, se observan efectos farmacodinámicos máximos en 1-2 horas, que corresponden a las concentraciones máximas de edoxabán (Cmáx).
Electrofisiología cardíaca
En un estudio exhaustivo de QT en hombres y mujeres sanos de 19 a 45 años, no se observó prolongación del intervalo QTc con edoxaban (90 mg y 180 mg).
Efecto de los PCC sobre la farmacodinámica de Lixiana
No existe una evaluación sistemática de la reversión del sangrado por productos de concentrado complejo de protrombina (PCC) de 4 factores en pacientes que han recibido Lixiana.
Los efectos de PCC (50 UI / kg) sobre la farmacodinámica del edoxabán se estudiaron en sujetos sanos después de una biopsia punzante. Después de la administración de una dosis única de edoxabán, el potencial de trombina endógena (ETP) volvió a los niveles basales previos a edoxabán en 0,5 horas después del inicio de una infusión de 15 minutos de 50 UI / kg de PCC, en comparación con más de 24 horas con placebo. Los niveles medios de ETP continuaron aumentando y excedieron la línea de base previa al edoxabán, alcanzando elevaciones máximas (~ 40% sobre los niveles previos al edoxabán) a las 22 horas después de iniciar la dosis de PCC, que fue la última observación de ETP. Se desconoce la relevancia clínica de este aumento de ETP.
Interacciones farmacodinámicas
Aspirina
La administración conjunta de aspirina (100 mg o 325 mg) y edoxaban aumentó el tiempo de sangrado en relación con el observado con cualquiera de los medicamentos solos.
AINE (Naproxeno)
La administración conjunta de naproxeno (500 mg) y edoxaban aumentó el tiempo de sangrado en relación con el observado con cualquiera de los medicamentos solos.
Edoxaban muestra una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis para dosis de 15 a 150 mg y de 60 a 120 mg después de dosis únicas y repetidas, respectivamente, en sujetos sanos.
Absorción
Después de la administración oral, se observan las concentraciones plasmáticas máximas de edoxabán en 1-2 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 62%. Los alimentos no afectan la exposición sistémica total al edoxabán. Lixiana se administró con o sin alimentos en los ensayos ENGAGE AF-TIMI 48 y Hokusai VTE.
La administración de una tableta triturada de 60 mg, ya sea mezclada en puré de manzana o suspendida en agua y administrada a través de un tubo nasogástrico, mostró una exposición similar en comparación con la administración de una tableta intacta.
Distribución
La disposición es bifásica. El volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) es 107 (19.9) L [media (DE)]. La unión a proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 55%. No existe una acumulación clínicamente relevante de edoxabán (índice de acumulación 1.14) con una dosis diaria.
Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan en 3 días.
Metabolismo
El edoxabán sin cambios es la forma predominante en el plasma. Hay un metabolismo mínimo a través de la hidrólisis (mediada por carboxilesterasa 1), conjugación y oxidación por CYP3A4.
El metabolito predominante M-4, formado por hidrólisis, es específico para humanos y activo y alcanza menos del 10% de la exposición del compuesto original en sujetos sanos. La exposición a los otros metabolitos es inferior al 5% de la exposición al edoxabán.
Eliminación
Edoxaban se elimina principalmente como fármaco inalterado en la orina. El aclaramiento renal (11 L / hora) representa aproximadamente el 50% del aclaramiento total de edoxaban (22 L / hora). El metabolismo y la excreción biliar / intestinal representan el aclaramiento restante. La vida media de eliminación terminal de edoxaban después de la administración oral es de 10 a 14 horas.