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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 08.04.2022
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Las tabletas con labios de 160 mg se indican como un complemento de la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p. Ej. ejercicio, reducción de peso) para lo siguiente:
- Tratamiento de hipertrigliceridemia severa con o sin colesterol HDL bajo.
- Hiperlipidemia mixta cuando una estatina está contraindicada o no se tolera.
- Hiperlipidemia mixta en pacientes con alto riesgo cardiovascular además de una estatina cuando los triglicéridos y el colesterol HDL no se controlan adecuadamente.
Hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta
Lipired está indicado como terapia complementaria a la dieta para reducir el colesterol elevado de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), el colesterol total (total-c), los triglicéridos (TG) y la apolopoproteína B (Apo B), y para aumentar la lipoproteína de alta densidad colesterol (HDL-C) en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta.
Hipertrigliceridemia severa
Lipired también está indicado como terapia complementaria a la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipertrigliceridemia severa. Mejorar el control glucémico en pacientes diabéticos que muestran quilomicronemia en ayunas generalmente obviará la necesidad de intervención farmacológica.
Niveles marcadamente elevados de triglicéridos séricos (p. Ej. > 2,000 mg / dL) puede aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la terapia con fenofibrato en la reducción de este riesgo no se ha estudiado adecuadamente.
Importantes limitaciones de uso
No se demostró que el fenofibrato a una dosis equivalente a 150 mg de Lipired reduzca la morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria en 2 ensayos grandes controlados aleatorios de pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Posología:
Adultos: La dosis recomendada es una tableta que contiene 160 mg de Lipired una vez al día. Los pacientes que actualmente toman una cápsula de 200 mg con labios se pueden cambiar a una tableta de 160 mg con labios sin un ajuste adicional de la dosis.
Pacientes de edad avanzada (> 65 años): no es necesario ajustar la dosis. Se recomienda la dosis habitual, excepto la disminución de la función renal con una tasa estimada de filtración glomerular <60 ml / min / 1,73 m2 (ver Pacientes con insuficiencia renal).
Pacientes con insuficiencia renal: Lipired no debe usarse si hay insuficiencia renal grave, definida como eGFR <30 ml / min por 1,73 m2.
Si eGFR tiene entre 30 y 59 ml / min por 1,73 m2, la dosis de Lipired no debe exceder los 100 mg estándar o 67 mg micronizados una vez al día.
Si, durante el seguimiento, el eGFR disminuye persistentemente a <30 ml / min por 1,73 m2, se debe suspender Lipired.
Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Lipired en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Lipired en sujetos pediátricos menores de 18 años.
Enfermedad hepática: No se han estudiado pacientes con enfermedad hepática.
Las medidas dietéticas iniciadas antes de la terapia deben continuar.
Si después de varios meses de administración con labios (p. Ej. 3 meses) los niveles de lípidos en suero no se han reducido satisfactoriamente, se deben considerar medidas terapéuticas complementarias o diferentes.
Método de administración: Las tabletas deben tragarse enteras durante una comida.
Información de dosificación
Las cápsulas con labios deben administrarse con las comidas, optimizando así la absorción del medicamento.
Se debe aconsejar a los pacientes que traguen cápsulas labial enteras. No abra, triture, disuelva ni mastique cápsulas.
Los pacientes deben someterse a una dieta adecuada para reducir los lípidos antes de recibir Lipired, y deben continuar esta dieta durante el tratamiento con Lipired.
El tratamiento inicial para la dislipidemia es una terapia dietética específica para el tipo de anomalía de la lipoproteína. El exceso de peso corporal y el exceso de ingesta alcohólica pueden ser factores importantes en la hipertrigliceridemia y deben abordarse antes de cualquier terapia farmacológica. El ejercicio físico puede ser una medida auxiliar importante. Las enfermedades que contribuyen a la hiperlipidemia, como el hipotiroidismo o la diabetes mellitus, deben buscarse y tratarse adecuadamente. La terapia con estrógenos, los diuréticos tiazídicos y los betabloqueantes, a veces se asocian con aumentos masivos en los triglicéridos plasmáticos, especialmente en sujetos con hipertrigliceridemia familiar. En tales casos, la interrupción del agente etiológico específico puede obviar la necesidad de una terapia farmacológica específica de hipertrigliceridemia.
Se debe obtener una determinación periódica de los lípidos séricos durante la terapia inicial para establecer la dosis efectiva más baja de Lipired. La terapia debe retirarse en pacientes que no tienen una respuesta adecuada después de dos meses de tratamiento con la dosis máxima recomendada de 150 mg por día.
Se debe considerar reducir la dosis de Lipired si los niveles de lípidos caen significativamente por debajo del rango objetivo.
Hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta
La dosis de Lipired es de 150 mg una vez al día.
Hipertrigliceridemia severa
La dosis inicial es de 50 a 150 mg por día. La dosis debe individualizarse de acuerdo con la respuesta del paciente y debe ajustarse si es necesario después de la determinación repetida de lípidos a intervalos de 4 a 8 semanas.
La dosis máxima de Lipired es de 150 mg una vez al día.
Función renal deteriorada
En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, el tratamiento con Lipired debe iniciarse a una dosis de 50 mg por día y aumentarse solo después de la evaluación de los efectos sobre la función renal y los niveles de lípidos a esta dosis.
Se debe evitar el uso de Lipired en pacientes con insuficiencia renal grave.
Pacientes geriátricos
La selección de dosis para los ancianos debe realizarse en función de la función renal.
- insuficiencia hepática (incluida la cirrosis biliar),
- insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada <30 ml / min / 1,73 m2),
- niños,
- hipersensibilidad a Lipired o cualquier componente de este medicamento,
- fotoalergia conocida o reacción fototóxica durante el tratamiento con fibratos o ketoprofeno
- enfermedad de la vesícula biliar.
Pancreatitis crónica o aguda con la excepción de la pancreatitis aguda debido a hipertrigliceridemia severa
Lipired está contraindicado en:
- pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos los que reciben diálisis.
- pacientes con enfermedad hepática activa, incluidos aquellos con cirrosis biliar primaria y anomalías de la función hepática persistente inexplicables.
- pacientes con enfermedad preexistente de la vesícula biliar.
- pacientes con hipersensibilidad conocida al fenofibrato o al ácido fenofibrico.
- madres lactantes.
Función hepática:
Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han informado aumentos en los niveles de transaminasas en algunos pacientes. En la mayoría de los casos, estas elevaciones fueron transitorias, menores y asintomáticas. Se recomienda controlar los niveles de transaminasas cada 3 meses durante los primeros 12 meses de tratamiento. Se debe prestar atención a los pacientes que desarrollan un aumento en los niveles de transaminasas y se debe suspender la terapia si los niveles de ASAT y ALAT aumentan a más de 3 veces el límite superior del rango normal o 100 UI
Pancreatitis :
Se ha informado de pancreatitis en pacientes que toman Lipired Esta ocurrencia puede representar un fracaso de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo o un fenómeno secundario mediado a través de la formación de piedra del tracto biliar o lodo, lo que resulta en la obstrucción del conducto biliar común.
Músculo:
Se ha informado de toxicidad muscular, incluidos casos muy raros de rabdomiólisis, con la administración de fibratos y otros agentes hipolipemiantes. La incidencia de este trastorno aumenta en casos de hipoalbuminemia e insuficiencia renal previa. Se debe sospechar toxicidad muscular en pacientes que presentan mialgia difusa, miositis, calambres musculares y debilidad y / o aumentos marcados en la CPK (niveles superiores a 5 veces el rango normal). En tales casos, se debe suspender el tratamiento con Lipired.
Los pacientes con factores predisponentes para la miopatía y / o rabdomiólisis, incluida la edad superior a 70 años, antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios, insuficiencia renal, hipotiroidismo y alta ingesta de alcohol, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar rabdomiólisis. Para estos pacientes, los supuestos beneficios y riesgos de la terapia con labios deben sopesarse cuidadosamente.
El riesgo de toxicidad muscular puede aumentar si el medicamento se administra con otro fibrato o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, especialmente en casos de enfermedad muscular preexistente. En consecuencia, la co-prescripción de Lipired con una estatina debe reservarse a pacientes con dislipidemia combinada severa y alto riesgo cardiovascular sin antecedentes de enfermedad muscular.
Esta terapia combinada debe usarse con precaución y los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de toxicidad muscular.
Para los pacientes hiperlipidemicos que toman estrógenos o anticonceptivos que contienen estrógenos, se debe determinar si la hiperlipidemia es de naturaleza primaria o secundaria (posible elevación de los valores lipídicos causada por el estrógeno oral).
Como los comprimidos de 160 mg de Lipired contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de Lapp o la malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Función renal:
Lipired está contraindicado en insuficiencia renal grave.
Lipired debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La dosis debe ajustarse en pacientes cuya tasa estimada de filtración glomerular es de 30 a 59 ml / min / 1,73 m2.
Se han notificado elevaciones reversibles en la creatinina sérica en pacientes que reciben monoterapia con labios o administrados conjuntamente con estatinas. Las elevaciones en la creatinina sérica fueron generalmente estables a lo largo del tiempo sin evidencia de aumentos continuos en la creatinina sérica con una terapia larga y tendieron a volver al valor inicial después de la interrupción del tratamiento.
Durante los ensayos clínicos, el 10% de los pacientes tuvieron un aumento de creatinina desde el inicio mayor de 30 µmol / L con Lipired y simvastatina administrados conjuntamente versus 4.4% con monoterapia con estatina. El 0.3% de los pacientes que recibieron administración conjunta tuvieron aumentos clínicamente relevantes en la creatinina a valores> 200 µmol / L
El tratamiento debe interrumpirse cuando el nivel de creatinina es 50% superior al límite superior de la normalidad.
Se recomienda medir la creatinina durante los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento y periódicamente después.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria
No se ha establecido el efecto de Lipired sobre la morbilidad y mortalidad por enfermedades coronarias y la mortalidad no cardiovascular.
El ensayo Acción para controlar el riesgo cardiovascular en la diabetes lipídica (ACCORD Lipid) fue un estudio aleatorizado controlado con placebo de 5518 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia con estatina de fondo tratada con fenofibrato. La duración media del seguimiento fue de 4,7 años. La terapia combinada de fenofibrato más estatina mostró una reducción no significativa del riesgo relativo del 8% en el resultado primario de eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE), un compuesto de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte por enfermedad cardiovascular (razón de riesgo [HR ] 0.92, IC del 95% 0.79-1.08) (p =. En un análisis de subgrupos de género, la razón de riesgo para MACE en hombres que reciben terapia combinada versus monoterapia con estatina fue de 0.82 (IC 95% 0.69-0.99), y la razón de riesgo para MACE en mujeres que reciben terapia combinada versus monoterapia con estatina fue de 1.38 (IC 95% 0.98-1.94) (interacción p = 01). La importancia clínica de este hallazgo de subgrupo no está clara.
El estudio de intervención de fenofibrato y disminución de eventos en la diabetes (FIELD) fue un estudio aleatorizado de 5 años, controlado con placebo, de 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato. El fenofibrato demostró una reducción relativa no significativa del 11% en el resultado primario de eventos de enfermedad coronaria (razón de riesgo [HR] 0.89, IC del 95% 0.75-1.05, p = 0.16) y una reducción significativa del 11% en el resultado secundario de la enfermedad cardiovascular total eventos (HR 0.89 [0.80. Hubo un aumento no significativo del 11% (HR 1.11 [0.95, 1.29], p = 0.18) y del 19% (HR 1.19 [0.90, 1.57], p = 0.22) en la mortalidad total y coronaria de la enfermedad cardíaca, respectivamente, con fenofibrato en comparación con placebo.1
Debido a las similitudes químicas, farmacológicas y clínicas entre fenofibrato, clofibrato y gemfibrozilo, los hallazgos adversos en 4 grandes estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo con estos otros fármacos de fibrato también pueden aplicarse a Lipired.
En el Proyecto de Medicamentos Coronarios, un gran estudio de pacientes con infarto de miocardio tratados durante 5 años con clofibrato, no hubo diferencias en la mortalidad observada entre el grupo de clofibrato y el grupo de placebo. Sin embargo, hubo una diferencia en la tasa de colelitiasis y colecistitis que requieren cirugía entre los dos grupos (3.0% vs. 1.8%).
En un estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), 5000 sujetos sin enfermedad coronaria conocida fueron tratados con placebo o clofibrato durante 5 años y seguidos durante un año adicional. Hubo una mortalidad por todas las causas estadísticamente significativa y ajustada por edad más alta en el grupo de clofibrato en comparación con el grupo placebo (5.70% vs. 3.96%, p = <0.01). El exceso de mortalidad se debió a un aumento del 33% en las causas no cardiovasculares, incluida la malignidad, las complicaciones posteriores a la colistectomía y la pancreatitis. Esto pareció confirmar el mayor riesgo de enfermedad de la vesícula biliar observado en pacientes tratados con clofibrato estudiados en el Proyecto de Medicamentos Coronarios.
El Helsinki Heart Study fue un gran estudio (n = 4081) de hombres de mediana edad sin antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias. Los sujetos recibieron placebo o gemfibrozilo durante 5 años, con una extensión abierta de 3.5 años después. La mortalidad total fue numéricamente mayor en el grupo de aleatorización de gemfibrozilo, pero no alcanzó significación estadística (p = 0.19, intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo G: P = 0.91-1.64). Aunque las muertes por cáncer tuvieron una tendencia más alta en el grupo de gemfibrozilo (p = 0.11), los cánceres (excluyendo el carcinoma de células basales) se diagnosticaron con la misma frecuencia en ambos grupos de estudio. Debido al tamaño limitado del estudio, no se demostró que el riesgo relativo de muerte por cualquier causa sea diferente al observado en los datos de seguimiento de 9 años del estudio de la OMS (RR = 1.29).
Un componente de prevención secundaria del Helsinki Heart Study inscribió a hombres de mediana edad excluidos del estudio de prevención primaria debido a una enfermedad coronaria conocida o sospechada. Los sujetos recibieron gemfibrozilo o placebo durante 5 años. Aunque las muertes cardíacas tuvieron una tendencia más alta en el grupo gemfibrozilo, esto no fue estadísticamente significativo (razón de riesgo 2.2, intervalo de confianza del 95%: 0.94-5.05).
Músculo esquelético
Las fibras aumentan el riesgo de miopatía y se han asociado con rabdomiólisis. El riesgo de toxicidad muscular grave parece aumentar en pacientes de edad avanzada y en pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo.
Los datos de estudios observacionales indican que el riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando los fibratos, en particular el gemfibrozilo, se administran conjuntamente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina). La combinación debe evitarse a menos que el beneficio de nuevas alteraciones en los niveles de lípidos supere el mayor riesgo de esta combinación de medicamentos.
La miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y / o elevaciones marcadas de los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK).
Se debe aconsejar a los pacientes que informen de inmediato el dolor muscular inexplicable, la sensibilidad o la debilidad, particularmente si van acompañados de malestar o fiebre. Los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK) deben evaluarse en pacientes que informan estos síntomas, y la terapia con labios debe suspenderse si se producen niveles de CPK notablemente elevados o se diagnostica miopatía.
Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con fenofibratos administrados conjuntamente con colchicina, y se debe tener precaución al prescribir fenofibrato con colchicina.
Función hepática
Fenofibrato a dosis equivalentes a 100 mg a 150 mg Lipired por día se ha asociado con aumentos en las transaminasas séricas [AST (SGOT) o ALT (SGPT)]. En un análisis agrupado de 10 ensayos de fenofibrato controlados con placebo, aumenta a> 3 veces el límite superior de ALT normal en 5.3% de los pacientes que tomaron fenofibrato versus 1.1% de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de aumentos en las transaminasas observados con la terapia con fenofibrato puede estar relacionada con la dosis. Cuando se siguieron las determinaciones de transaminasas después de la interrupción del tratamiento o durante el tratamiento continuo, generalmente se observó un retorno a los límites normales.
Se ha informado hepatitis hepatocelular y colestática crónica activa asociada con la terapia con fenofibrato después de exposiciones de semanas a varios años. En casos extremadamente raros, se ha informado cirrosis en asociación con hepatitis crónica activa.
La monitorización básica y regular de las pruebas hepáticas, incluida la ALT, debe realizarse durante la terapia con Lipired, y la terapia debe suspenderse si los niveles de enzimas persisten por encima de tres veces el límite normal.
Creatinina sérica
Se han notificado elevaciones en la creatinina sérica en pacientes con fenofibrato. Estas elevaciones tienden a volver a la línea de base después de la interrupción de fenofibrato. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones. Monitoree la función renal en pacientes con insuficiencia renal que toman Lipired. La monitorización renal también debe considerarse para pacientes que toman Lipired y están en riesgo de insuficiencia renal, como los ancianos y los pacientes con diabetes.
Colelitiasis
El fenofibrato, como el clofibrato y el gemfibrozilo, puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que lleva a la colelitiasis. Si se sospecha colelitiasis, se indican los estudios de vesícula biliar. La terapia con labios debe suspenderse si se encuentran cálculos biliares.
Anticoagulantes de cumarina
Se debe tener precaución cuando se administra Lipired junto con anticoagulantes de cumarina. Lipired puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes, lo que resulta en una prolongación del tiempo de protrombina / relación normalizada internacional (PT / INR). Para prevenir complicaciones hemorrágicas, se recomienda un monitoreo frecuente de PT / INR y un ajuste de dosis del anticoagulante hasta que PT / INR se haya estabilizado.
Pancreatitis
Se ha informado de pancreatitis en pacientes que toman fenofibrato, gemfibrozilo y clofibrato. Esta ocurrencia puede representar un fracaso de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo o un fenómeno secundario mediado a través de la formación de piedra del tracto biliar o lodo con obstrucción del conducto biliar común.
Cambios hematológicos
Se han observado disminuciones leves a moderadas en la hemoglobina, el hematocrito y las disminuciones de los glóbulos blancos en pacientes después del inicio de la terapia con fenofibrato. Sin embargo, estos niveles se estabilizan durante la administración a largo plazo. Se han notificado trombocitopenia y agranulocitosis en individuos tratados con fenofibrato. Se recomienda la monitorización periódica de los recuentos de glóbulos rojos y blancos durante los primeros 12 meses de administración con labios.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad aguda que incluyen erupciones cutáneas graves como el síndrome de Steven-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica que requieren hospitalización del paciente y tratamiento con esteroides en personas tratadas con fenofibrato. Urticaria se vio en 1.1 vs. 0% y erupción en 1.4 vs. 0.8% de pacientes con fenofibrato y placebo respectivamente en ensayos controlados.
Enfermedad venotromboembólica
En el ensayo FIELD, se observaron embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda (TVP) a tasas más altas en el fenofibrato que el grupo tratado con placebo. De 9.795 pacientes inscritos en FIELD, 4.900 en el grupo placebo y 4.895 en el grupo fenofibrato. Para DVT, hubo 48 eventos (1%) en el grupo placebo y 67 (1%) en el grupo fenofibrato (p = 0.074); y para PE, hubo 32 (0.7%) eventos en el grupo placebo y 53 (1%) en el grupo fenofibrato (p = 0.022).
En el Proyecto de Medicamentos Coronarios, una mayor proporción del grupo de clofibrato experimentó embolia pulmonar o tromboflebitis mortal o no mortal definida o sospechada que el grupo placebo (5.2% vs. 3.3% a los 5 años; p <0.01).
Disminuciones paradójicas en los niveles de colesterol HDL
Ha habido informes posteriores a la comercialización y ensayos clínicos de disminuciones severas en los niveles de colesterol HDL (tan bajo como 2 mg / dL) en pacientes diabéticos y no diabéticos iniciados en la terapia con fibratos. La disminución en HDL-C se refleja en una disminución en la apolipoproteína A1. Se ha informado que esta disminución ocurre dentro de las 2 semanas a años después del inicio de la terapia con fibrato. Los niveles de HDL-C permanecen deprimidos hasta que se haya retirado la terapia con fibrato; La respuesta a la retirada de la terapia con fibratos es rápida y sostenida. Se desconoce la importancia clínica de esta disminución en HDL-C. Se recomienda verificar los niveles de HDL-C dentro de los primeros meses después del inicio de la terapia con fibrato. Si se detecta un nivel de HDL-C severamente deprimido, se debe retirar la terapia con fibrato, y controlar el nivel de HDL-C hasta que haya vuelto al valor inicial, y no se debe reiniciar la terapia con fibrato.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados de fenofibrato en mujeres embarazadas. El fenofibrato debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
En ratas hembras que recibieron dosis dietéticas orales de 15, 75 y 300 mg / kg / día de fenofibrato a partir de los 15 días previos al apareamiento a través del destete, se observó toxicidad materna a 0.3 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD), según la superficie corporal comparaciones de área; mg / m².
En ratas preñadas que recibieron dosis dietéticas orales de 14, 127 y 361 mg / kg / día desde el día de gestación 6-15 durante el período de organogénesis, no se observaron hallazgos adversos del desarrollo a 14 mg / kg / día (menos de 1 veces el MRHD, basado en comparaciones de área de superficie corporal; mg / m²). A múltiplos más altos de dosis humanas se observó evidencia de toxicidad materna.
En conejos preñadas que recibieron dosis de sonda oral de 15, 150 y 300 mg / kg / día desde el día de gestación 6-18 durante el período de organogénesis y se permitió la entrega, se observaron camadas abortadas a 150 mg / kg / día (10 veces el MRHD , basado en comparaciones de área de superficie corporal: mg / m²). No se observaron hallazgos de desarrollo a 15 mg / kg / día (a menos de 1 veces el MRHD, según las comparaciones del área de superficie corporal; mg / m²).
En ratas preñadas que recibieron dosis dietéticas orales de 15, 75 y 300 mg / kg / día desde el día de gestación 15 hasta el día de lactancia 21 (destete), se observó toxicidad materna a menos de 1 veces el MRHD, según las comparaciones del área de superficie corporal; mg / m².
Madres lactantes
El fenofibrato no debe usarse en madres lactantes. Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido seguridad ni eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
El fenofibrato se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientes de edad avanzada tienen una mayor incidencia de insuficiencia renal, la selección de dosis para los ancianos debe realizarse en función de la función renal. La exposición al fenofibrato no está influenciada por la edad. Los pacientes de edad avanzada con función renal normal no deben requerir modificaciones de dosis. Considere controlar la función renal en pacientes de edad avanzada que toman Lipired.
Deterioro renal
Se debe evitar el uso de Lipired en pacientes con insuficiencia renal grave. Se requiere reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Se recomienda controlar la función renal en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
El uso de Lipired no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática.
No se observó ningún efecto.
Las frecuencias de los eventos adversos se clasifican según el siguiente: Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, <1/10), Poco frecuentes (> 1 / 1,000, <1/100), Raras (> 1 / 10,000, <1 / 1, 01
Gastrointestinal:
Frecuentes: trastornos digestivos, gástricos o intestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y flatulencia) de gravedad moderada
Poco frecuentes: pancreatitis *
Trastornos hepatobiliares :
Frecuentes: niveles moderadamente elevados de transaminasas séricas (ver Precauciones especiales de uso).
Poco frecuentes: desarrollo de cálculos biliares
Muy raros: episodios de hepatitis. Cuando los síntomas (p. Ej. ictericia, prurito) indicativo de hepatitis, se deben realizar pruebas de laboratorio para su verificación y se debe suspender Lipired, si corresponde (ver Advertencias especiales).
Sistema cardiovascular:
Poco frecuentes: tromboembolismo (embolia pulmonar, trombosis venosa profunda *)
Trastorno de la piel y del tejido subcutáneo:
Poco frecuentes: erupciones cutáneas, prurito, urticaria o reacciones de fotosensibilidad.
Raras: alopecia
Muy raros: la fotosensibilidad cutánea con eritema, vesiculación o nodulación en partes de la piel se expone a la luz solar o artificial (p. Ej. lámpara solar) en casos individuales (incluso después de muchos meses de uso sin complicaciones)
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:
Raras: mialgia difusa, miositis, calambres musculares y debilidad
Frecuencia no conocida: rabdomiólisis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Raras: disminución de hemoglobina y leucocitos
Trastorno del sistema nervioso:
Raras: astenia sexual
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.
Frecuencia no conocida: neumopatías intersticiales
Investigación
Poco frecuentes: aumentos en la creatinina sérica y la urea
* En el estudio FIELD, se realizó un ensayo aleatorizado controlado con placebo en 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo II, se observó un aumento estadísticamente significativo en los casos de pancreatitis en pacientes que recibieron versos lipired pacientes que recibieron placebo. (0.8% versus 05% p = 0.031. En el mismo estudio, Se informó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de embolia pulmonar (0.7% en el grupo placebo versus 1.1% en el grupo de Lipired; p = 0.022) y un aumento estadísticamente no significativo en las trombosis venosas profundas (placebo 1.0% [48/4900 pacientes] versus Lipired 1.4% [67/4895 pacientes] p = 0.074)
Informe de sospechas de reacciones adversas
Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar la tasa observada en la práctica clínica.
Las reacciones adversas notificadas por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato (y mayor que el placebo) durante los ensayos doble ciego controlados con placebo, independientemente de la causalidad, se enumeran en la Tabla 1 a continuación. Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 5.0% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3.0% tratados con placebo. Los aumentos en las pruebas de función hepática fueron los eventos más frecuentes, causando la interrupción del tratamiento con fenofibrato en el 1.6% de los pacientes en ensayos doble ciego.
Tabla 1: Reacciones adversas informadas por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato y mayores que el placebo durante los ensayos doble ciego controlados con placebo
SISTEMA CORPORAL Evento adverso | Fenofibrato * (N = 439) | Placebo (N = 365) |
CUERPO COMO TODO | ||
Dolor abdominal | 4.6% | 4.4% |
Dolor de espalda | 3.4% | 2.5% |
Dolor de cabeza | 3.2% | 2.7% |
DIGESTIVO | ||
Pruebas anormales de la función hepática | 7.5% ** | 1.4% |
Náuseas | 2.3% | 1.9% |
Estreñimiento | 2.1% | 1.4% |
METABOLIC Y TRASTORNOS NUTRICIONALES | ||
Aumento de ALT | 3.0% | 1.6% |
Creatina Fosfoquinasa Aumentada | 3.0% | 1.4% |
Aumento de AST | 3.4% ** | 0.5% |
RESPIRACIÓN | ||
Trastorno respiratorio | 6.2% | 5.5% |
Rinitis | 2.3% | 1.1% |
* Dosis equivalente a 150 mg de Lipired ** Significativamente diferente del placebo |
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de fenofibrato después de la aprobación: mialgia, rabdomiólisis, pancreatitis, insuficiencia renal aguda, espasmo muscular, hepatitis, cirrosis, anemia, artralgia, disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, disminución de los glóbulos blancos, astenia y niveles de colesterol HDL severamente deprimidos. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
No se ha informado ningún caso de sobredosis. No se conoce ningún antídoto específico. Si se sospecha una sobredosis, trate sintomáticamente e instituya medidas de apoyo apropiadas según sea necesario. Lipired no puede ser eliminado por hemodiálisis.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis con Lipired. Se indica atención de apoyo general del paciente, incluida la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico, en caso de sobredosis. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido debe lograrse mediante emesis o lavado gástrico. Se deben observar las precauciones habituales para mantener las vías respiratorias. Debido a que el fenofibrato está altamente unido a las proteínas plasmáticas, no se debe considerar la hemodiálisis.
Agentes reductores de lípidos séricos / Reductores / fibratos de colesterol y triglicéridos.
Código ATC: C10 AB 05
Lipired es un derivado de ácido fibrico cuyos efectos modificadores de lípidos informados en humanos están mediados por la activación del receptor activado por proliferador de peroxisoma tipo alfa (PPARÎ ±).
A través de la activación de PPARÎ ±, Lipired aumenta la lipólisis y la eliminación de partículas aterogénicas ricas en triglicéridos del plasma al activar la lipoproteína lipasa y reducir la producción de apoproteína CIII. La activación de PPARÎ ± también induce un aumento en la síntesis de apoproteínas AI y AII
Los efectos mencionados anteriormente de las lipoproteínas Lipired conducen a una reducción en fracciones de muy baja y baja densidad (VLDL y LDL) que contienen apoproteína B y un aumento en la fracción de lipoproteínas de alta densidad (HDL) que contiene apoproteína AI y AII
Además, a través de la modulación de la síntesis y el catabolismo de las fracciones de VLDL Lipired aumenta el aclaramiento de LDL y reduce la LDL pequeña y densa, cuyos niveles son elevados en el fenotipo de lipoproteína aterogénica, un trastorno común en pacientes con riesgo de enfermedad coronaria.
Durante los ensayos clínicos con Lipired, el colesterol total se redujo en un 20 a 25%, los triglicéridos en un 40 a 55% y el colesterol HDL aumentó en un 10 a 30%.
En pacientes hipercolesterolemicos, donde los niveles de colesterol LDL se reducen entre un 20 y un 35%, El efecto general sobre el colesterol da como resultado una disminución en las proporciones de colesterol total a colesterol HDL, Colesterol LDL a colesterol HDL, o Apo B a Apo AI, todos los cuales son marcadores de riesgo aterogénico.
Debido a su efecto significativo sobre el colesterol LDL y los triglicéridos, el tratamiento con Lipired debe ser beneficioso en pacientes hipercolesterolemicos con o sin hipertrigliceridemia, incluida la hiperlipoproteinemia secundaria, como la diabetes mellitus tipo 2.
En la actualidad, no hay resultados de ensayos clínicos controlados a largo plazo disponibles para demostrar la eficacia de Lipired en la prevención primaria o secundaria de complicaciones ateroscleróticas.
Los depósitos extravasculares de colesterol (xantoma tendinoso y tuberoso) pueden reducirse notablemente o incluso eliminarse por completo durante la terapia con labios.
Los pacientes con niveles elevados de fibrinógeno tratados con Lipired han mostrado reducciones significativas en este parámetro, al igual que aquellos con niveles elevados de Lp (a). Otros marcadores inflamatorios como la proteína reactiva C se reducen con el tratamiento con labios.
El efecto uricosúrico de Lipired que conduce a una reducción en los niveles de ácido úrico de aproximadamente el 25% debería ser de beneficio adicional en aquellos pacientes con hiperuricemia dislipidemia.
Se ha demostrado que Lipired posee un efecto antiagregante sobre las plaquetas en animales y en un estudio clínico, que mostró una reducción en la agregación plaquetaria inducida por ADP, ácido araquidónico y epinefrina.
Existe evidencia de que el tratamiento con fibratos puede reducir los eventos de enfermedad coronaria, pero no se ha demostrado que disminuyan la mortalidad por todas las causas en la prevención primaria o secundaria de enfermedades cardiovasculares.
El ensayo de lípidos de Acción para controlar el riesgo cardiovascular en la diabetes (ACCORD) fue un estudio aleatorizado controlado con placebo de 5518 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con Lipired además de simvastatina. La terapia con más simvastatina con labios no mostró diferencias significativas en comparación con la monoterapia con simvastatina en el resultado primario compuesto de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular (relación de riesgo [HR] 0.92, IC del 95% 0.79-1.08, p = 0.32; reducción del riesgo absoluto: 0.7. En el subgrupo preespecificado de pacientes dislipidemicos, definido como los del tertil más bajo de HDL-C (â ‰ ¤34 mg / dl o 0.88 mmol / L) y el tertil más alto de TG (> 204 mg / dl o 2.3 mmol / L) al inicio del estudio, La terapia con más simvastatina con labios demostró una reducción relativa del 31% en comparación con la monoterapia con simvastatina para el resultado primario compuesto (razón de riesgo [HR] 0.69, IC del 95% 0,49-0,97, p = 0.03 ; reducción del riesgo absoluto: 4.95%). Otro análisis de subgrupo preespecificado identificó una interacción estadísticamente significativa de tratamiento por género (p = 0.01) que indica un posible beneficio de tratamiento de la terapia combinada en hombres (p = 0.037) pero un riesgo potencialmente mayor para el resultado primario en mujeres tratadas con terapia combinada en comparación a la monoterapia con simvastatina (p = 0.069). Esto no se observó en el subgrupo de pacientes con dislipidemia antes mencionado, pero tampoco hubo evidencia clara de beneficio en mujeres dislipidemicas tratadas con Lipired más simvastatina, y no se pudo excluir un posible efecto nocivo en este subgrupo.
Los niveles elevados de total-c, LDL-C y apo B y los niveles disminuidos de HDL-C y su complejo de transporte, Apo AI y Apo AII, son factores de riesgo para la aterosclerosis. Las investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de total-c, LDL-C y triglicéridos, e inversamente con el nivel de HDL-C. No se ha determinado el efecto independiente de elevar HDL-C o reducir los triglicéridos (TG) sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
El ácido fenofibrico, el metabolito activo del fenofibrato, produce reducciones en el colesterol total, el colesterol LDL, la apolipoproteína B, los triglicéridos totales y la lipoproteína rica en triglicéridos (VLDL) en pacientes tratados. Además, el tratamiento con fenofibrato produce aumentos en la lipoproteína de alta densidad (HDL) y las apolipoproteínas AI y AII
Lipired 160 mg es una tableta que contiene 160 mg de Lipired micronizado y está suprabiodisponible (mayor biodisponibilidad) en comparación con las formulaciones anteriores.
Absorción: Concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) ocurren dentro de las 4 a 5 horas posteriores a la administración oral. Las concentraciones plasmáticas son estables durante el tratamiento continuo en cualquier individuo.
La absorción de Lipired aumenta cuando se administra con alimentos.
Distribución: El ácido fenofibrico está fuertemente unido a la albúmina plasmática (más del 99%).
Vida media plasmática: La vida media de eliminación plasmática del ácido fenofibrico es de aproximadamente 20 horas.
Metabolismo y excreción : No se puede detectar Lipired sin cambios en el plasma donde el metabolito principal es el ácido fenofibrico. El medicamento se excreta principalmente en la orina. Prácticamente todo el medicamento se elimina dentro de los 6 días. Lipired se excreta principalmente en forma de ácido fenofibrico y su conjugado de glucurónido. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento plasmático total aparente del ácido fenofibrico no se modifica.
Los estudios cinéticos después de la administración de una dosis única y el tratamiento continuo han demostrado que el medicamento no se acumula. El ácido fenofibrico no se elimina por hemodiálisis.
El grado y la tasa de absorción del ácido fenofibrico después de la administración de 150 mg de cápsulas labiadas son equivalentes en condiciones de alimentación bajas en grasas y grasas a tabletas TriCor® de 160 mg.
El fenofibrato es un profármaco del ácido fenofibrico de resto químico activo. El fenofibrato se convierte por hidrólisis de éster en el cuerpo en ácido fenofibrico, que es el componente activo medible en la circulación. En un estudio de biodisponibilidad con cápsulas de Lipired 200 mg, después de la administración de dosis única, la concentración plasmática (AUC) para el fenofibrato compuesto original fue de aproximadamente 40 μg / ml en comparación con 204 μg / ml para el metabolito, el ácido fenofibrico. En el mismo estudio, se observó que la vida media era de 0,91 horas para el compuesto original versus 16,76 horas para el metabolito.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de fenofibrato no se puede determinar ya que el compuesto es prácticamente insoluble en medios acuosos adecuados para inyección. Sin embargo, el fenofibrato se absorbe bien del tracto gastrointestinal. Después de la administración oral en voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de una dosis única de fenofibrato radiomarcado apareció en la orina, principalmente como ácido fenofibrico y su conjugado de glucuronato, y el 25% se excretó en las heces. Los niveles plasmáticos máximos de ácido fenofibrico ocurren aproximadamente 5 horas después de la administración oral.
La absorción de fenofibrato aumenta cuando se administra con alimentos. Con Lipired, el grado de absorción aumenta en aproximadamente un 58% y un 25% en condiciones de alimentación alta en grasas y baja en grasas en comparación con las condiciones de ayuno, respectivamente.
En un estudio de biodisponibilidad de dosis única y dosis múltiples con cápsulas de Lipired de 200 mg, el grado de absorción (AUC) del ácido fenofibrico, el metabolito principal del fenofibrato, fue un 42% mayor en estado estacionario en comparación con la administración de dosis única. La tasa de absorción (Cmax) del ácido fenofibrico fue un 73% mayor después de la dosis múltiple que después de la administración de la dosis única.
El grado de absorción de Lipired en términos del valor de AUC del ácido fenofibrico aumentó de manera menos que proporcional, mientras que la tasa de absorción en términos del valor de Cmax del ácido fenofibrico aumentó proporcionalmente en relación con la dosis.
Distribución
Tras la administración múltiple de fenofibrato, el estado estacionario del ácido fenofíbrico se logra después de 5 días. Las concentraciones plasmáticas de ácido fenofibrico en estado estacionario son ligeramente más del doble que las que siguen a una dosis única. La unión a proteínas séricas fue aproximadamente del 99% en sujetos normales e hiperlipidemicos.
Metabolismo
Después de la administración oral, las esterasas hidrolizan rápidamente fenofibrato al metabolito activo, ácido fenofibrico; El fenofibrato inalterado se detecta a bajas concentraciones en plasma en comparación con el ácido fenofibrico durante la mayor parte de la dosis única y los períodos de dosificación múltiple.
El ácido fenofibrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta en la orina. Una pequeña cantidad de ácido fenofibrico se reduce en el resto carbonilo a un metabolito benzhidrol que, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta en la orina.
In vitro y in vivo los datos del metabolismo indican que ni el fenofibrato ni el ácido fenofibrico sufren un metabolismo oxidativo (p. ej., citocromo P450) en gran medida.
Eliminación
Después de la absorción, el fenofibrato se excreta principalmente en la orina en forma de metabolitos, principalmente ácido fenofibrico y glucurónido de ácido fenofibrico. Después de la administración de fenofibrato radiomarcado, aproximadamente el 60% de la dosis apareció en la orina y el 25% se excretó en las heces.
El ácido fenofibrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas permitiendo una dosificación diaria.
Geriatría
En voluntarios de edad avanzada de 77 a 87 años de edad, el aclaramiento oral aparente de ácido fenofibrico después de una dosis oral única de fenofibrato fue de 1.2 L / h, que se compara con 1.1 L / h en adultos jóvenes. Esto indica que se puede usar una dosis equivalente de Lipired en sujetos de edad avanzada con función renal normal, sin aumentar la acumulación del fármaco o los metabolitos.
Pediatría
La farmacocinética de Lipired no se ha estudiado en pacientes pediátricos.
Género
No se ha observado diferencia farmacocinética entre hombres y mujeres para el fenofibrato.
Raza
No se ha estudiado la influencia de la raza en la farmacocinética de fenofibrato, sin embargo, el fenofibrato no se metaboliza por enzimas conocidas por exhibir variabilidad interétnica.
Deterioro renal
La farmacocinética del ácido fenofibrico se examinó en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave. Los pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada eGFR 60-89 ml / min / 1.73m²) a moderada (eGFR 30-59 ml / min / 1.73m²) tuvieron una exposición similar, pero se observó un aumento en la vida media del ácido fenofibrico en comparación con el de sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal grave (TFGE <30 ml / min / 1,73 m²) mostraron un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido fenofibrico y una mayor acumulación de ácido fenofibrico durante la administración crónica en comparación con la de sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, el tratamiento con Lipired debe iniciarse a una dosis de 50 mg por día y aumentarse solo después de la evaluación de los efectos sobre la función renal y los niveles de lípidos a esta dosis. Según estos hallazgos, se debe evitar el uso de Lipired en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática.
Interacciones farmacológicas
In vitro Los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos indican que el fenofibrato y el ácido fenofibrico no son inhibidores de las isoformas del citocromo P450 (CYP) CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 o CYP1A2. Son inhibidores débiles de CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6, e inhibidores leves a moderados de CYP2C9 a concentraciones terapéuticas.
La Tabla 2 describe los efectos de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición sistémica al ácido fenofibrico. La Tabla 3 describe los efectos del fenofibrato en los medicamentos administrados conjuntamente.
Tabla 2: Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición sistémica del ácido fenofibrico de la administración de fenofibrato
Droga coadministrada | Régimen de dosificación de medicamentos coadministrados | Régimen de dosificación de fenofibrato | Cambios en la exposición al ácido fenofibrico | |
AUC | Cmax | |||
Agentes hipolipemiantes | ||||
Atorvastatina | 20 mg una vez al día durante 10 días | Fenofibrato 160 mg1 una vez al día durante 10 días | ↓ 2% | ↓ 4% |
Pravastatina | 40 mg como dosis única | Fenofibrato 3 x 67 mg2 como una dosis única | ↓ 1% | ↓ 2% |
Fluvastatina | 40 mg como dosis única | Fenofibrato 160 mg1como una dosis única | ↓ 2% | ↓ 10% |
Agentes antidiabéticos | ||||
Glimepirida | 1 mg como dosis única | Fenofibrato 145 mg1una vez al día durante 10 días | ↑ 1% | ↓ 1% |
Metformina | 850 mg tres veces al día durante 10 días | Fenofibrato 54 mg1 tres veces al día durante 10 días | ↓ 9% | dieciséis% |
Rosiglitazona | 8 mg una vez al día durante 5 días | Fenofibrato 145 mg1 una vez al día durante 14 días | ↑ 10% | ↑ 3% |
1 TriCor (fenofibrato) tableta oral 2 TriCor (fenofibrato) cápsula micronizada oral |
Tabla 3. Efectos del fenofibrato sobre la exposición sistémica de medicamentos administrados conjuntamente
Régimen de dosificación de fenofibrato | Régimen de dosificación de medicamentos coadministrados | Cambio en la exposición a medicamentos coadministrados | |
Analizar | AUC Cmax | ||
Agentes hipolipemiantes | |||
Fenofibrato 160 mg1 una vez al día durante 10 días | Atorvastatina, 20 mg una vez al día durante 10 días | Atorvastatina | ↓ 17% 0% |
Fenofibrato 3 x 67 mg2 como una dosis única | Pravastatina, 40 mg como dosis única | Pravastatina | ↑ 13% ↑ 13% |
3α-hidroxil-iso- pravastatina | ↑ 26% ↑ 29% | ||
Fenofibrato 160 mg1 como una dosis única | Fluvastatina, 40 mg como dosis única | (+) - 3R, 5S-Fluvastatina | ↑ 15% ↑ 16% |
Agentes antidiabéticos | |||
Fenofibrato 145 mg1 una vez al día durante 10 días | Glimepirida, 1 mg como dosis única | Glimepirida | ↑ 35% ↑ 18% |
Fenofibrato 54 mg1 tres veces al día durante 10 días | Metformina, 850 mg tres veces al día durante 10 días | Metformina | ↑ 3% ↑ 6% |
Fenofibrato 145 mg1 una vez al día durante 14 días | Rosiglitazona, 8 mg una vez al día durante 5 días | Rosiglitazona | ↑ 6% ↓ 1% |
1 TriCor (fenofibrato) tableta oral 2 TriCor (fenofibrato) cápsula micronizada oral |
Los estudios de toxicidad crónica no han proporcionado información relevante sobre la toxicidad específica de Lipired.
Los estudios sobre mutagenicidad de Lipired han sido negativos.
En ratas y ratones, se han encontrado tumores hepáticos en dosis altas, que son atribuibles a la proliferación de peroxisomas. Estos cambios son específicos para pequeños roedores y no se han observado en otras especies animales. Esto no es relevante para el uso terapéutico en el hombre.
Los estudios en ratones, ratas y conejos no revelaron ningún efecto teratogénico. Se observaron efectos embriotóxicos a dosis en el rango de toxicidad materna.
Se observó prolongación del período de gestación y dificultades durante el parto a dosis altas. No se ha detectado ningún signo de ningún efecto sobre la fertilidad.
No aplica
No hay requisitos especiales.
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