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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 07.04.2022
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Lipcor 160 mg Las tabletas se indican como un complemento de la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p. Ej. ejercicio, reducción de peso) para lo siguiente:
- Tratamiento de hipertrigliceridemia severa con o sin colesterol HDL bajo.
- Hiperlipidemia mixta cuando una estatina está contraindicada o no se tolera.
- Hiperlipidemia mixta en pacientes con alto riesgo cardiovascular además de una estatina cuando los triglicéridos y el colesterol HDL no se controlan adecuadamente.
Hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta
Lipcor está indicado como terapia complementaria a la dieta para reducir el colesterol elevado de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), el colesterol total (total-c), los triglicéridos (TG) y la apolopoproteína B (Apo B), y para aumentar la lipoproteína de alta densidad colesterol (HDL-C) en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta.
Hipertrigliceridemia severa
Lipcor también está indicado como terapia complementaria a la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipertrigliceridemia severa. Mejorar el control glucémico en pacientes diabéticos que muestran quilomicronemia en ayunas generalmente obviará la necesidad de intervención farmacológica.
Niveles marcadamente elevados de triglicéridos séricos (p. Ej. > 2,000 mg / dL) puede aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la terapia con fenofibrato en la reducción de este riesgo no se ha estudiado adecuadamente.
Importantes limitaciones de uso
No se demostró que el fenofibrato a una dosis equivalente a 150 mg de Lipcor reduzca la morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria en 2 ensayos grandes controlados aleatorios de pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Posología:
Adultos: La dosis recomendada es una tableta que contiene 160 mg de Lipcor una vez al día. Los pacientes que actualmente toman una cápsula Lipcor 200mg se pueden cambiar a una tableta Lipcor 160 mg sin un ajuste adicional de la dosis.
Pacientes de edad avanzada (> 65 años): no es necesario ajustar la dosis. Se recomienda la dosis habitual, excepto la disminución de la función renal con una tasa estimada de filtración glomerular <60 ml / min / 1,73 m2 (ver Pacientes con insuficiencia renal).
Pacientes con insuficiencia renal: Lipcor no debe usarse si hay insuficiencia renal grave, definida como eGFR <30 ml / min por 1,73 m2.
Si eGFR tiene entre 30 y 59 ml / min por 1,73 m2, la dosis de Lipcor no debe exceder los 100 mg estándar o 67 mg micronizados una vez al día.
Si, durante el seguimiento, el eGFR disminuye persistentemente a <30 ml / min por 1,73 m2, se debe suspender Lipcor.
Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Lipcor en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Lipcor en sujetos pediátricos menores de 18 años.
Enfermedad hepática: No se han estudiado pacientes con enfermedad hepática.
Las medidas dietéticas iniciadas antes de la terapia deben continuar.
Si después de varios meses de administración de Lipcor (p. Ej. 3 meses) los niveles de lípidos en suero no se han reducido satisfactoriamente, se deben considerar medidas terapéuticas complementarias o diferentes.
Método de administración: Las tabletas deben tragarse enteras durante una comida.
Información de dosificación
Las cápsulas de Lipcor deben administrarse con comidas, optimizando así la absorción del medicamento.
Se debe aconsejar a los pacientes que traguen cápsulas de Lipcor enteras. No abra, triture, disuelva ni mastique cápsulas.
Los pacientes deben seguir una dieta adecuada para reducir los lípidos antes de recibir Lipcor, y deben continuar esta dieta durante el tratamiento con Lipcor.
El tratamiento inicial para la dislipidemia es una terapia dietética específica para el tipo de anomalía de la lipoproteína. El exceso de peso corporal y el exceso de ingesta alcohólica pueden ser factores importantes en la hipertrigliceridemia y deben abordarse antes de cualquier terapia farmacológica. El ejercicio físico puede ser una medida auxiliar importante. Las enfermedades que contribuyen a la hiperlipidemia, como el hipotiroidismo o la diabetes mellitus, deben buscarse y tratarse adecuadamente. La terapia con estrógenos, los diuréticos tiazídicos y los betabloqueantes, a veces se asocian con aumentos masivos en los triglicéridos plasmáticos, especialmente en sujetos con hipertrigliceridemia familiar. En tales casos, la interrupción del agente etiológico específico puede obviar la necesidad de una terapia farmacológica específica de hipertrigliceridemia.
Se debe obtener una determinación periódica de los lípidos séricos durante la terapia inicial para establecer la dosis efectiva más baja de Lipcor. La terapia debe retirarse en pacientes que no tienen una respuesta adecuada después de dos meses de tratamiento con la dosis máxima recomendada de 150 mg por día.
Se debe considerar reducir la dosis de Lipcor si los niveles de lípidos caen significativamente por debajo del rango objetivo.
Hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta
La dosis de Lipcor es de 150 mg una vez al día.
Hipertrigliceridemia severa
La dosis inicial es de 50 a 150 mg por día. La dosis debe individualizarse de acuerdo con la respuesta del paciente y debe ajustarse si es necesario después de la determinación repetida de lípidos a intervalos de 4 a 8 semanas.
La dosis máxima de Lipcor es de 150 mg una vez al día.
Función renal deteriorada
En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, el tratamiento con Lipcor debe iniciarse a una dosis de 50 mg por día y aumentarse solo después de la evaluación de los efectos sobre la función renal y los niveles de lípidos a esta dosis.
Se debe evitar el uso de Lipcor en pacientes con insuficiencia renal grave.
Pacientes geriátricos
La selección de dosis para los ancianos debe realizarse en función de la función renal.
- insuficiencia hepática (incluida la cirrosis biliar),
- insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada <30 ml / min / 1,73 m2),
- niños,
- hipersensibilidad a Lipcor o cualquier componente de este medicamento,
- fotoalergia conocida o reacción fototóxica durante el tratamiento con fibratos o ketoprofeno
- enfermedad de la vesícula biliar.
Pancreatitis crónica o aguda con la excepción de la pancreatitis aguda debido a hipertrigliceridemia severa
Lipcor está contraindicado en :
- pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos los que reciben diálisis.
- pacientes con enfermedad hepática activa, incluidos aquellos con cirrosis biliar primaria y anomalías de la función hepática persistente inexplicables.
- pacientes con enfermedad preexistente de la vesícula biliar.
- pacientes con hipersensibilidad conocida al fenofibrato o al ácido fenofibrico.
- madres lactantes.
Función hepática:
Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han informado aumentos en los niveles de transaminasas en algunos pacientes. En la mayoría de los casos, estas elevaciones fueron transitorias, menores y asintomáticas. Se recomienda controlar los niveles de transaminasas cada 3 meses durante los primeros 12 meses de tratamiento. Se debe prestar atención a los pacientes que desarrollan un aumento en los niveles de transaminasas y se debe suspender la terapia si los niveles de ASAT y ALAT aumentan a más de 3 veces el límite superior del rango normal o 100 UI
Pancreatitis :
Se ha informado de pancreatitis en pacientes que toman Lipcor. Esta ocurrencia puede representar un fracaso de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo o un fenómeno secundario mediado a través de la formación de piedra del tracto biliar o lodo, lo que resulta en la obstrucción del conducto biliar común.
Músculo:
Se ha informado de toxicidad muscular, incluidos casos muy raros de rabdomiólisis, con la administración de fibratos y otros agentes hipolipemiantes. La incidencia de este trastorno aumenta en casos de hipoalbuminemia e insuficiencia renal previa. Se debe sospechar toxicidad muscular en pacientes que presentan mialgia difusa, miositis, calambres musculares y debilidad y / o aumentos marcados en la CPK (niveles superiores a 5 veces el rango normal). En tales casos, se debe suspender el tratamiento con Lipcor.
Los pacientes con factores predisponentes para la miopatía y / o rabdomiólisis, incluida la edad superior a 70 años, antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios, insuficiencia renal, hipotiroidismo y alta ingesta de alcohol, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar rabdomiólisis. Para estos pacientes, los supuestos beneficios y riesgos de la terapia con Lipcor deben sopesarse cuidadosamente.
El riesgo de toxicidad muscular puede aumentar si el medicamento se administra con otro fibrato o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, especialmente en casos de enfermedad muscular preexistente. En consecuencia, la co-prescripción de Lipcor con una estatina debe reservarse a pacientes con dislipidemia combinada severa y alto riesgo cardiovascular sin antecedentes de enfermedad muscular.
Esta terapia combinada debe usarse con precaución y los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de toxicidad muscular.
Para los pacientes hiperlipidemicos que toman estrógenos o anticonceptivos que contienen estrógenos, se debe determinar si la hiperlipidemia es de naturaleza primaria o secundaria (posible elevación de los valores lipídicos causada por el estrógeno oral).
Como las tabletas de Lipcor 160 mg contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de Lapp o la malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Función renal:
Lipcor está contraindicado en insuficiencia renal grave.
Lipcor debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La dosis debe ajustarse en pacientes cuya tasa estimada de filtración glomerular es de 30 a 59 ml / min / 1,73 m2.
Se han notificado elevaciones reversibles en la creatinina sérica en pacientes que reciben monoterapia con Lipcor o se administran conjuntamente con estatinas. Las elevaciones en la creatinina sérica fueron generalmente estables a lo largo del tiempo sin evidencia de aumentos continuos en la creatinina sérica con una terapia larga y tendieron a volver al valor inicial después de la interrupción del tratamiento.
Durante los ensayos clínicos, el 10% de los pacientes tuvo un aumento de creatinina desde el inicio mayor de 30 µmol / L con Lipcor coadministrado y simvastatina versus 4.4% con monoterapia con estatina. El 0.3% de los pacientes que recibieron administración conjunta tuvieron aumentos clínicamente relevantes en la creatinina a valores> 200 µmol / L
El tratamiento debe interrumpirse cuando el nivel de creatinina es 50% superior al límite superior de la normalidad.
Se recomienda medir la creatinina durante los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento y periódicamente después.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria
No se ha establecido el efecto de Lipcor sobre la morbilidad y mortalidad por enfermedades coronarias y la mortalidad no cardiovascular.
El ensayo Acción para controlar el riesgo cardiovascular en la diabetes lipídica (ACCORD Lipid) fue un estudio aleatorizado controlado con placebo de 5518 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia con estatina de fondo tratada con fenofibrato. La duración media del seguimiento fue de 4,7 años. La terapia combinada de fenofibrato más estatina mostró una reducción no significativa del riesgo relativo del 8% en el resultado primario de eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE), un compuesto de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte por enfermedad cardiovascular (razón de riesgo [HR ] 0.92, IC del 95% 0.79-1.08) (p =. En un análisis de subgrupos de género, la razón de riesgo para MACE en hombres que reciben terapia combinada versus monoterapia con estatina fue de 0.82 (IC 95% 0.69-0.99), y la razón de riesgo para MACE en mujeres que reciben terapia combinada versus monoterapia con estatina fue de 1.38 (IC 95% 0.98-1.94) (interacción p = 01). La importancia clínica de este hallazgo de subgrupo no está clara.
El estudio de intervención de fenofibrato y disminución de eventos en la diabetes (FIELD) fue un estudio aleatorizado de 5 años, controlado con placebo, de 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato. El fenofibrato demostró una reducción relativa no significativa del 11% en el resultado primario de eventos de enfermedad coronaria (razón de riesgo [HR] 0.89, IC del 95% 0.75-1.05, p = 0.16) y una reducción significativa del 11% en el resultado secundario de la enfermedad cardiovascular total eventos (HR 0.89 [0.80. Hubo un aumento no significativo del 11% (HR 1.11 [0.95, 1.29], p = 0.18) y del 19% (HR 1.19 [0.90, 1.57], p = 0.22) en la mortalidad total y coronaria de la enfermedad cardíaca, respectivamente, con fenofibrato en comparación con placebo.1
Debido a las similitudes químicas, farmacológicas y clínicas entre fenofibrato, clofibrato y gemfibrozilo, los hallazgos adversos en 4 grandes estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo con estos otros fármacos de fibrato también pueden aplicarse a Lipcor.
En el Proyecto de Medicamentos Coronarios, un gran estudio de pacientes con infarto de miocardio tratados durante 5 años con clofibrato, no hubo diferencias en la mortalidad observada entre el grupo de clofibrato y el grupo de placebo. Sin embargo, hubo una diferencia en la tasa de colelitiasis y colecistitis que requieren cirugía entre los dos grupos (3.0% vs. 1.8%).
En un estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), 5000 sujetos sin enfermedad coronaria conocida fueron tratados con placebo o clofibrato durante 5 años y seguidos durante un año adicional. Hubo una mortalidad por todas las causas estadísticamente significativa y ajustada por edad más alta en el grupo de clofibrato en comparación con el grupo placebo (5.70% vs. 3.96%, p = <0.01). El exceso de mortalidad se debió a un aumento del 33% en las causas no cardiovasculares, incluida la malignidad, las complicaciones posteriores a la colistectomía y la pancreatitis. Esto pareció confirmar el mayor riesgo de enfermedad de la vesícula biliar observado en pacientes tratados con clofibrato estudiados en el Proyecto de Medicamentos Coronarios.
El Helsinki Heart Study fue un gran estudio (n = 4081) de hombres de mediana edad sin antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias. Los sujetos recibieron placebo o gemfibrozilo durante 5 años, con una extensión abierta de 3.5 años después. La mortalidad total fue numéricamente mayor en el grupo de aleatorización de gemfibrozilo, pero no alcanzó significación estadística (p = 0.19, intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo G: P = 0.91-1.64). Aunque las muertes por cáncer tuvieron una tendencia más alta en el grupo de gemfibrozilo (p = 0.11), los cánceres (excluyendo el carcinoma de células basales) se diagnosticaron con la misma frecuencia en ambos grupos de estudio. Debido al tamaño limitado del estudio, no se demostró que el riesgo relativo de muerte por cualquier causa sea diferente al observado en los datos de seguimiento de 9 años del estudio de la OMS (RR = 1.29).
Un componente de prevención secundaria del Helsinki Heart Study inscribió a hombres de mediana edad excluidos del estudio de prevención primaria debido a una enfermedad coronaria conocida o sospechada. Los sujetos recibieron gemfibrozilo o placebo durante 5 años. Aunque las muertes cardíacas tuvieron una tendencia más alta en el grupo gemfibrozilo, esto no fue estadísticamente significativo (razón de riesgo 2.2, intervalo de confianza del 95%: 0.94-5.05).
Músculo esquelético
Las fibras aumentan el riesgo de miopatía y se han asociado con rabdomiólisis. El riesgo de toxicidad muscular grave parece aumentar en pacientes de edad avanzada y en pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo.
Los datos de estudios observacionales indican que el riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando los fibratos, en particular el gemfibrozilo, se administran conjuntamente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina). La combinación debe evitarse a menos que el beneficio de nuevas alteraciones en los niveles de lípidos supere el mayor riesgo de esta combinación de medicamentos.
La miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y / o elevaciones marcadas de los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK).
Se debe aconsejar a los pacientes que informen de inmediato el dolor muscular inexplicable, la sensibilidad o la debilidad, particularmente si van acompañados de malestar o fiebre. Los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK) deben evaluarse en pacientes que informan estos síntomas, y la terapia con Lipcor debe suspenderse si se producen niveles de CPK notablemente elevados o se diagnostica miopatía.
Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con fenofibratos administrados conjuntamente con colchicina, y se debe tener precaución al prescribir fenofibrato con colchicina.
Función hepática
Fenofibrato a dosis equivalentes a 100 mg a 150 mg Lipcor por día se ha asociado con aumentos en las transaminasas séricas [AST (SGOT) o ALT (SGPT)]. En un análisis agrupado de 10 ensayos de fenofibrato controlados con placebo, aumenta a> 3 veces el límite superior de ALT normal en 5.3% de los pacientes que tomaron fenofibrato versus 1.1% de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de aumentos en las transaminasas observados con la terapia con fenofibrato puede estar relacionada con la dosis. Cuando se siguieron las determinaciones de transaminasas después de la interrupción del tratamiento o durante el tratamiento continuo, generalmente se observó un retorno a los límites normales.
Se ha informado hepatitis hepatocelular y colestática crónica activa asociada con la terapia con fenofibrato después de exposiciones de semanas a varios años. En casos extremadamente raros, se ha informado cirrosis en asociación con hepatitis crónica activa.
La monitorización básica y regular de las pruebas hepáticas, incluida la ALT, debe realizarse durante la terapia con Lipcor, y la terapia debe suspenderse si los niveles enzimáticos persisten por encima de tres veces el límite normal.
Creatinina sérica
Se han notificado elevaciones en la creatinina sérica en pacientes con fenofibrato. Estas elevaciones tienden a volver a la línea de base después de la interrupción de fenofibrato. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones. Monitoree la función renal en pacientes con insuficiencia renal que toman Lipcor. La monitorización renal también debe considerarse para pacientes que toman Lipcor y están en riesgo de insuficiencia renal, como los ancianos y los pacientes con diabetes.
Colelitiasis
El fenofibrato, como el clofibrato y el gemfibrozilo, puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que lleva a la colelitiasis. Si se sospecha colelitiasis, se indican los estudios de vesícula biliar. La terapia con Lipcor debe suspenderse si se encuentran cálculos biliares.
Anticoagulantes de cumarina
Se debe tener precaución cuando Lipcor se administra junto con anticoagulantes de cumarina. Lipcor puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes, lo que resulta en una prolongación del tiempo de protrombina / relación normalizada internacional (PT / INR). Para prevenir complicaciones hemorrágicas, se recomienda un monitoreo frecuente de PT / INR y un ajuste de dosis del anticoagulante hasta que PT / INR se haya estabilizado.
Pancreatitis
Se ha informado de pancreatitis en pacientes que toman fenofibrato, gemfibrozilo y clofibrato. Esta ocurrencia puede representar un fracaso de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo o un fenómeno secundario mediado a través de la formación de piedra del tracto biliar o lodo con obstrucción del conducto biliar común.
Cambios hematológicos
Se han observado disminuciones leves a moderadas en la hemoglobina, el hematocrito y las disminuciones de los glóbulos blancos en pacientes después del inicio de la terapia con fenofibrato. Sin embargo, estos niveles se estabilizan durante la administración a largo plazo. Se han notificado trombocitopenia y agranulocitosis en individuos tratados con fenofibrato. Se recomienda la monitorización periódica de los recuentos de glóbulos rojos y blancos durante los primeros 12 meses de administración de Lipcor.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad aguda que incluyen erupciones cutáneas graves como el síndrome de Steven-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica que requieren hospitalización del paciente y tratamiento con esteroides en personas tratadas con fenofibrato. Urticaria se vio en 1.1 vs. 0% y erupción en 1.4 vs. 0.8% de pacientes con fenofibrato y placebo respectivamente en ensayos controlados.
Enfermedad venotromboembólica
En el ensayo FIELD, se observaron embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda (TVP) a tasas más altas en el fenofibrato que el grupo tratado con placebo. De 9.795 pacientes inscritos en FIELD, 4.900 en el grupo placebo y 4.895 en el grupo fenofibrato. Para DVT, hubo 48 eventos (1%) en el grupo placebo y 67 (1%) en el grupo fenofibrato (p = 0.074); y para PE, hubo 32 (0.7%) eventos en el grupo placebo y 53 (1%) en el grupo fenofibrato (p = 0.022).
En el Proyecto de Medicamentos Coronarios, una mayor proporción del grupo de clofibrato experimentó embolia pulmonar o tromboflebitis mortal o no mortal definida o sospechada que el grupo placebo (5.2% vs. 3.3% a los 5 años; p <0.01).
Disminuciones paradójicas en los niveles de colesterol HDL
Ha habido informes posteriores a la comercialización y ensayos clínicos de disminuciones severas en los niveles de colesterol HDL (tan bajo como 2 mg / dL) en pacientes diabéticos y no diabéticos iniciados en la terapia con fibratos. La disminución en HDL-C se refleja en una disminución en la apolipoproteína A1. Se ha informado que esta disminución ocurre dentro de las 2 semanas a años después del inicio de la terapia con fibrato. Los niveles de HDL-C permanecen deprimidos hasta que se haya retirado la terapia con fibrato; La respuesta a la retirada de la terapia con fibratos es rápida y sostenida. Se desconoce la importancia clínica de esta disminución en HDL-C. Se recomienda verificar los niveles de HDL-C dentro de los primeros meses después del inicio de la terapia con fibrato. Si se detecta un nivel de HDL-C severamente deprimido, se debe retirar la terapia con fibrato, y controlar el nivel de HDL-C hasta que haya vuelto al valor inicial, y no se debe reiniciar la terapia con fibrato.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados de fenofibrato en mujeres embarazadas. El fenofibrato debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
En ratas hembras que recibieron dosis dietéticas orales de 15, 75 y 300 mg / kg / día de fenofibrato a partir de los 15 días previos al apareamiento a través del destete, se observó toxicidad materna a 0.3 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD), según la superficie corporal comparaciones de área; mg / m².
En ratas preñadas que recibieron dosis dietéticas orales de 14, 127 y 361 mg / kg / día desde el día de gestación 6-15 durante el período de organogénesis, no se observaron hallazgos adversos del desarrollo a 14 mg / kg / día (menos de 1 veces el MRHD, basado en comparaciones de área de superficie corporal; mg / m²). A múltiplos más altos de dosis humanas se observó evidencia de toxicidad materna.
En conejos preñadas que recibieron dosis de sonda oral de 15, 150 y 300 mg / kg / día desde el día de gestación 6-18 durante el período de organogénesis y se permitió la entrega, se observaron camadas abortadas a 150 mg / kg / día (10 veces el MRHD , basado en comparaciones de área de superficie corporal: mg / m²). No se observaron hallazgos de desarrollo a 15 mg / kg / día (a menos de 1 veces el MRHD, según las comparaciones del área de superficie corporal; mg / m²).
En ratas preñadas que recibieron dosis dietéticas orales de 15, 75 y 300 mg / kg / día desde el día de gestación 15 hasta el día de lactancia 21 (destete), se observó toxicidad materna a menos de 1 veces el MRHD, según las comparaciones del área de superficie corporal; mg / m².
Madres lactantes
El fenofibrato no debe usarse en madres lactantes. Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido seguridad ni eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
El fenofibrato se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientes de edad avanzada tienen una mayor incidencia de insuficiencia renal, la selección de dosis para los ancianos debe realizarse en función de la función renal. La exposición al fenofibrato no está influenciada por la edad. Los pacientes de edad avanzada con función renal normal no deben requerir modificaciones de dosis. Considere controlar la función renal en pacientes de edad avanzada que toman Lipcor.
Deterioro renal
Se debe evitar el uso de Lipcor en pacientes con insuficiencia renal grave. Se requiere reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Se recomienda controlar la función renal en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
El uso de Lipcor no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática.
No se observó ningún efecto.
Las frecuencias de los eventos adversos se clasifican según el siguiente: Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, <1/10), Poco frecuentes (> 1 / 1,000, <1/100), Raras (> 1 / 10,000, <1 / 1, 01
Gastrointestinal:
Frecuentes: trastornos digestivos, gástricos o intestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y flatulencia) de gravedad moderada
Poco frecuentes: pancreatitis *
Trastornos hepatobiliares :
Frecuentes: niveles moderadamente elevados de transaminasas séricas (ver Precauciones especiales de uso).
Poco frecuentes: desarrollo de cálculos biliares
Muy raros: episodios de hepatitis. Cuando los síntomas (p. Ej. ictericia, prurito) indicativo de hepatitis, se deben realizar pruebas de laboratorio para su verificación y Lipcor se suspende, si corresponde (ver Advertencias especiales).
Sistema cardiovascular:
Poco frecuentes: tromboembolismo (embolia pulmonar, trombosis venosa profunda *)
Trastorno de la piel y del tejido subcutáneo:
Poco frecuentes: erupciones cutáneas, prurito, urticaria o reacciones de fotosensibilidad.
Raras: alopecia
Muy raros: la fotosensibilidad cutánea con eritema, vesiculación o nodulación en partes de la piel se expone a la luz solar o artificial (p. Ej. lámpara solar) en casos individuales (incluso después de muchos meses de uso sin complicaciones)
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:
Raras: mialgia difusa, miositis, calambres musculares y debilidad
Frecuencia no conocida: rabdomiólisis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Raras: disminución de hemoglobina y leucocitos
Trastorno del sistema nervioso:
Raras: astenia sexual
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.
Frecuencia no conocida: neumopatías intersticiales
Investigación
Poco frecuentes: aumentos en la creatinina sérica y la urea
* En el estudio FIELD, se realizó un ensayo aleatorizado controlado con placebo en 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo II, se observó un aumento estadísticamente significativo en los casos de pancreatitis en pacientes que recibieron Lipcor en comparación con pacientes que recibieron placebo. (0.8% versus 05% p = 0.031. En el mismo estudio, Se informó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de embolia pulmonar (0.7% en el grupo placebo versus 1.1% en el grupo Lipcor; p = 0.022) y un aumento estadísticamente no significativo en las trombosis venosas profundas (placebo 1.0% [48/4900 pacientes] versus Lipcor 1.4% [67/4895 pacientes] p = 0.074)
Informe de sospechas de reacciones adversas
Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar la tasa observada en la práctica clínica.
Las reacciones adversas notificadas por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato (y mayor que el placebo) durante los ensayos doble ciego controlados con placebo, independientemente de la causalidad, se enumeran en la Tabla 1 a continuación. Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 5.0% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3.0% tratados con placebo. Los aumentos en las pruebas de función hepática fueron los eventos más frecuentes, causando la interrupción del tratamiento con fenofibrato en el 1.6% de los pacientes en ensayos doble ciego.
Tabla 1: Reacciones adversas informadas por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato y mayores que el placebo durante los ensayos doble ciego controlados con placebo
SISTEMA CORPORAL Evento adverso | Fenofibrato * (N = 439) | Placebo (N = 365) |
CUERPO COMO TODO | ||
Dolor abdominal | 4.6% | 4.4% |
Dolor de espalda | 3.4% | 2.5% |
Dolor de cabeza | 3.2% | 2.7% |
DIGESTIVO | ||
Pruebas anormales de la función hepática | 7.5% ** | 1.4% |
Náuseas | 2.3% | 1.9% |
Estreñimiento | 2.1% | 1.4% |
METABOLIC Y TRASTORNOS NUTRICIONALES | ||
Aumento de ALT | 3.0% | 1.6% |
Creatina Fosfoquinasa Aumentada | 3.0% | 1.4% |
Aumento de AST | 3.4% ** | 0.5% |
RESPIRACIÓN | ||
Trastorno respiratorio | 6.2% | 5.5% |
Rinitis | 2.3% | 1.1% |
* Dosis equivalente a 150 mg de Lipcor ** Significativamente diferente del placebo |
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de fenofibrato después de la aprobación: mialgia, rabdomiólisis, pancreatitis, insuficiencia renal aguda, espasmo muscular, hepatitis, cirrosis, anemia, artralgia, disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, disminución de los glóbulos blancos, astenia y niveles de colesterol HDL severamente deprimidos. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
No se ha informado ningún caso de sobredosis. No se conoce ningún antídoto específico. Si se sospecha una sobredosis, trate sintomáticamente e instituya medidas de apoyo apropiadas según sea necesario. La lipocor no puede eliminarse mediante hemodiálisis.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis con Lipcor. Se indica atención de apoyo general del paciente, incluida la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico, en caso de sobredosis. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido debe lograrse mediante emesis o lavado gástrico. Se deben observar las precauciones habituales para mantener las vías respiratorias. Debido a que el fenofibrato está altamente unido a las proteínas plasmáticas, no se debe considerar la hemodiálisis.
Serum Lipid Reducing Agents / Cholesterol and Triglycerides Reducers / Fibrates.
ATC code: C10 AB 05
Lipcor is a fibric acid derivative whose lipid modifying effects reported in humans are mediated via activation of Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha (PPARα).
Through activation of PPARα, Lipcor increases the lipolysis and elimination of atherogenic triglyceride-rich particles from plasma by activating lipoprotein lipase and reducing production of apoprotein CIII. Activation of PPARα also induces an increase in the synthesis of apoproteins AI and AII.
The above stated effects of Lipcor on lipoproteins lead to a reduction in very low- and low density fractions (VLDL and LDL) containing apoprotein B and an increase in the high density lipoprotein fraction (HDL) containing apoprotein AI and AII.
In addition, through modulation of the synthesis and the catabolism of VLDL fractions Lipcor increases the LDL clearance and reduces small dense LDL, the levels of which are elevated in the atherogenic lipoprotein phenotype, a common disorder in patients at risk for coronary heart disease.
During clinical trials with Lipcor, total cholesterol was reduced by 20 to 25%, triglycerides by 40 to 55% and HDL cholesterol was increased by 10 to 30%.
In hypercholesterolaemic patients, where LDL cholesterol levels are reduced by 20 to 35%, the overall effect on cholesterol results in a decrease in the ratios of total cholesterol to HDL cholesterol, LDL cholesterol to HDL cholesterol, or Apo B to Apo AI, all of which are markers of atherogenic risk.
Because of its significant effect on LDL cholesterol and triglycerides, treatment with Lipcor should be beneficial in hypercholesterolaemic patients with or without hypertriglyceridaemia, including secondary hyperlipoproteinaemia such as type 2 diabetes mellitus.
At the present time, no results of long-term controlled clinical trials are available to demonstrate the efficacy of Lipcor in the primary or secondary prevention of atherosclerotic complications.
Extravascular deposits of cholesterol (tendinous and tuberous xanthoma) may be markedly reduced or even entirely eliminated during Lipcor therapy.
Patients with raised levels of fibrinogen treated with Lipcor have shown significant reductions in this parameter, as have those with raised levels of Lp (a). Other inflammatory markers such as C Reactive Protein are reduced with Lipcor treatment.
The uricosuric effect of Lipcor leading to reduction in uric acid levels of approximately 25% should be of additional benefit in those dyslipidaemic patients with hyperuricaemia.
Lipcor has been shown to possess an anti-aggregatory effect on platelets in animals and in a clinical study, which showed a reduction in platelet aggregation induced by ADP, arachidonic acid and epinephrine.
There is evidence that treatment with fibrates may reduce coronary heart disease events but they have not been shown to decrease all cause mortality in the primary or secondary prevention of cardiovascular disease.
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) lipid trial was a randomized placebo-controlled study of 5518 patients with type 2 diabetes mellitus treated with Lipcor in addition to simvastatin. Lipcor plus simvastatin therapy did not show any significant differences compared to simvastatin monotherapy in the composite primary outcome of non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, and cardiovascular death (hazard ratio [HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08, p = 0.32 ; absolute risk reduction: 0.74%). In the pre-specified subgroup of dyslipidaemic patients, defined as those in the lowest tertile of HDL-C (≤34 mg/dl or 0.88 mmol/L) and highest tertile of TG (>204 mg/dl or 2.3 mmol/L) at baseline, Lipcor plus simvastatin therapy demonstrated a 31% relative reduction compared to simvastatin monotherapy for the composite primary outcome (hazard ratio [HR] 0.69, 95% CI 0.49-0.97, p = 0.03 ; absolute risk reduction: 4.95%). Another prespecified subgroup analysis identified a statistically significant treatment-by-gender interaction (p = 0.01) indicating a possible treatment benefit of combination therapy in men (p=0.037) but a potentially higher risk for the primary outcome in women treated with combination therapy compared to simvastatin monotherapy (p=0.069). This was not observed in the aforementioned subgroup of patients with dyslipidaemia but there was also no clear evidence of benefit in dyslipidaemic women treated with Lipcor plus simvastatin, and a possible harmful effect in this subgroup could not be excluded.
Elevated levels of total-c, LDL-C, and apo B and decreased levels of HDL-C and its transport complex, Apo AI and Apo AII, are risk factors for atherosclerosis. Epidemiologic investigations have established that cardiovascular morbidity and mortality vary directly with the level of total-c, LDL-C, and triglycerides, and inversely with the level of HDL-C. The independent effect of raising HDL-C or lowering triglycerides (TG) on the risk of cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.
Fenofibric acid, the active metabolite of fenofibrate, produces reductions in total cholesterol, LDL cholesterol, apolipoprotein B, total triglycerides and triglyceride rich lipoprotein (VLDL) in treated patients. In addition, treatment with fenofibrate results in increases in high density lipoprotein (HDL) and apolipoproteins AI and AII.
Lipcor 160 mg is a tablet containing 160 mg of micronised Lipcor and is suprabioavailable (larger bioavailability) compared to the previous formulations.
Absorption: Maximum plasma concentrations (Cmax) occur within 4 to 5 hours after oral administration. Plasma concentrations are stable during continuous treatment in any given individual.
The absorption of Lipcor is increased when administered with food.
Distribution: Fenofibric acid is strongly bound to plasma albumin (more than 99%).
Plasma half-life: The plasma elimination half-life of fenofibric acid is approximately 20 hours.
Metabolism and excretion: No unchanged Lipcor can be detected in the plasma where the principal metabolite is fenofibric acid. The drug is excreted mainly in the urine. Practically all the drug is eliminated within 6 days. Lipcor is mainly excreted in the form of fenofibric acid and its glucuronide conjugate. In elderly patients, the fenofibric acid apparent total plasma clearance is not modified.
Kinetic studies following the administration of a single dose and continuous treatment have demonstrated that the drug does not accumulate. Fenofibric acid is not eliminated by haemodialysis.
The extent and rate of absorption of fenofibric acid after administration of 150 mg Lipcor capsules are equivalent under low-fat and high-fat fed conditions to 160 mg TriCor® tablets.
Fenofibrate is a pro-drug of the active chemical moiety fenofibric acid. Fenofibrate is converted by ester hydrolysis in the body to fenofibric acid which is the active constituent measurable in the circulation. In a bioavailability study with Lipcor capsules 200 mg, following single-dose administration, the plasma concentration (AUC) for the parent compound fenofibrate was approximately 40 μg/mL compared to 204 μg/mL for the metabolite, fenofibric acid. In the same study, the half-life was observed to be 0.91 hrs for the parent compound versus 16.76 hrs for the metabolite.
Absorption
The absolute bioavailability of fenofibrate cannot be determined as the compound is virtually insoluble in aqueous media suitable for injection. However, fenofibrate is well absorbed from the gastrointestinal tract. Following oral administration in healthy volunteers, approximately 60% of a single dose of radiolabeled fenofibrate appeared in urine, primarily as fenofibric acid and its glucuronate conjugate, and 25% was excreted in the feces. Peak plasma levels of fenofibric acid occur within approximately 5 hours after oral administration.
The absorption of fenofibrate is increased when administered with food. With Lipcor, the extent of absorption is increased by approximately 58% and 25% under high-fat fed and low-fat fed conditions as compared to fasting conditions, respectively.
In a single dose and multiple dose bioavailability study with Lipcor capsules 200 mg, the extent of absorption (AUC) of fenofibric acid, the principal metabolite of fenofibrate, was 42% larger at steady state compared to single-dose administration. The rate of absorption (Cmax) of fenofibric acid was 73% greater after multiple-dose than after single-dose administration.
The extent of absorption of Lipcor in terms of AUC value of fenofibric acid increased in a less than proportional manner while the rate of absorption in terms of Cmax value of fenofibric acid increased proportionally related to dose.
Distribution
Upon multiple dosing of fenofibrate, fenofibric acid steady state is achieved after 5 days. Plasma concentrations of fenofibric acid at steady state are slightly more than double those following a single dose. Serum protein binding was approximately 99% in normal and hyperlipidemic subjects.
Metabolism
Following oral administration, fenofibrate is rapidly hydrolyzed by esterases to the active metabolite, fenofibric acid; unchanged fenofibrate is detected at low concentrations in plasma compared to fenofibric acid over most of the single dose and multiple dosing periods.
Fenofibric acid is primarily conjugated with glucuronic acid and then excreted in urine. A small amount of fenofibric acid is reduced at the carbonyl moiety to a benzhydrol metabolite which is, in turn, conjugated with glucuronic acid and excreted in urine.
In vitro and in vivo metabolism data indicate that neither fenofibrate nor fenofibric acid undergo oxidative metabolism (e.g., cytochrome P450) to a significant extent.
Elimination
After absorption, fenofibrate is mainly excreted in the urine in the form of metabolites, primarily fenofibric acid and fenofibric acid glucuronide. After administration of radiolabeled fenofibrate, approximately 60% of the dose appeared in the urine and 25% was excreted in feces.
Fenofibric acid is eliminated with a half-life of approximately 20 hours allowing once daily dosing.
Geriatrics
In elderly volunteers 77 to 87 years of age, the apparent oral clearance of fenofibric acid following a single oral dose of fenofibrate was 1.2 L/h, which compares to 1.1 L/h in young adults. This indicates that an equivalent dose of Lipcor can be used in elderly subjects with normal renal function, without increasing accumulation of the drug or metabolites.
Pediatrics
Pharmacokinetics of Lipcor has not been studied in pediatric patients.
Gender
No pharmacokinetic difference between males and females has been observed for fenofibrate.
Race
The influence of race on the pharmacokinetics of fenofibrate has not been studied, however fenofibrate is not metabolized by enzymes known for exhibiting inter-ethnic variability.
Renal Impairment
The pharmacokinetics of fenofibric acid was examined in patients with mild, moderate and severe renal impairment. Patients with mild (estimated glomerular filtration rate eGFR 60-89 ml/min/1.73m²) to moderate (eGFR 30-59 mL/min/1.73m²) renal impairment had similar exposure but an increase in the half-life for fenofibric acid was observed as compared to that of healthy subjects. Patients with severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min/1.73m²) showed a 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid and increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. In patients with mild to moderate renal impairment, treatment with Lipcor should be initiated at a dose of 50 mg per day, and increased only after evaluation of the effects on renal function and lipid levels at this dose. Based on these findings, the use of Lipcor should be avoided in patients who have severe renal impairment.
Hepatic Impairment
No pharmacokinetic studies have been conducted in patients having hepatic impairment.
Drug-Drug Interactions
In vitro studies using human liver microsomes indicate that fenofibrate and fenofibric acid are not inhibitors of cytochrome P450 (CYP) isoforms CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, or CYP1A2. They are weak inhibitors of CYP2C8, CYP2C19 and CYP2A6, and mild to moderate inhibitors of CYP2C9 at therapeutic concentrations.
Table 2 describes the effects of co-administered drugs on fenofibric acid systemic exposure. Table 3 describes the effects of fenofibrate on coadministered drugs.
Table 2: Effects of Co-Administered Drugs on Fenofibric Acid Systemic Exposure from Fenofibrate Administration
Co-Administered Drug | Dosage Regimen of Co-Administered Drug | Dosage Regimen of Fenofibrate | Changes in Fenofibric Acid Exposure | |
AUC | Cmax | |||
Lipid-lowering agents | ||||
Atorvastatin | 20 mg once daily for 10 days | Fenofibrate 160 mg1 once daily for 10 days | ↓2% | ↓4% |
Pravastatin | 40 mg as a single dose | Fenofibrate 3 x 67 mg2 as a single dose | ↓1% | ↓2% |
Fluvastatin | 40 mg as a single dose | Fenofibrate 160 mg1as a single dose | ↓2% | ↓10% |
Anti-diabetic agents | ||||
Glimepiride | 1 mg as a single dose | Fenofibrate 145 mg1once daily for 10 days | ↑1% | ↓1% |
Metformin | 850 mg three times daily for 10 days | Fenofibrate 54 mg1 three times daily for 10 days | ↓9% | 16% |
Rosiglitazone | 8 mg once daily for 5 days | Fenofibrate 145 mg1 once daily for 14 days | ↑10% | ↑3% |
1 TriCor (fenofibrate) oral tablet 2 TriCor (fenofibrate) oral micronized capsule |
Table 3. Effects of Fenofibrate on Systemic Exposure of Co-Administered Drugs
Dosage Regimen of Fenofibrate | Dosage Regimen of Co-Administered Drug | Change in Co-Administered Drug Exposure | |
Analyte | AUC Cmax | ||
Lipid-lowering agents | |||
Fenofibrate 160 mg1 once daily for 10 days | Atorvastatin, 20 mg once daily for 10 days | Atorvastatin | ↓17% 0% |
Fenofibrate 3 x 67 mg2 as a single dose | Pravastatin, 40 mg as a single dose | Pravastatin | ↑13% ↑13% |
3α-Hydroxyl-iso- pravastatin | ↑26% ↑29% | ||
Fenofibrate 160 mg1 as a single dose | Fluvastatin, 40 mg as a single dose | (+)-3R, 5S-Fluvastatin | ↑15% ↑16% |
Anti-diabetic agents | |||
Fenofibrate 145 mg1 once daily for 10 days | Glimepiride, 1 mg as a single dose | Glimepiride | ↑35% ↑18% |
Fenofibrate 54 mg1 three times daily for 10 days | Metformin, 850 mg three times daily for 10 days | Metformin | ↑3% ↑6% |
Fenofibrate 145 mg1 once daily for 14 days | Rosiglitazone, 8 mg once daily for 5 days | Rosiglitazone | ↑6% ↓1% |
1 TriCor (fenofibrate) oral tablet 2 TriCor (fenofibrate) oral micronized capsule |
Chronic toxicity studies have yielded no relevant information about specific toxicity of Lipcor.
Studies on mutagenicity of Lipcor have been negative.
In rats and mice, liver tumours have been found at high dosages, which are attributable to peroxisome proliferation. These changes are specific to small rodents and have not been observed in other animal species. This is of no relevance to therapeutic use in man.
Studies in mice, rats and rabbits did not reveal any teratogenic effect. Embryotoxic effects were observed at doses in the range of maternal toxicity.
Prolongation of the gestation period and difficulties during delivery were observed at high doses. No sign of any effect on fertility has been detected.
No aplica
No hay requisitos especiales.
However, we will provide data for each active ingredient