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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
LEVITRA está formulado en forma de tabletas recubiertas con película anaranjadas, redondas, con "BAYER" cruzado grabado en un lado y "2.5", "5", "10" y "20" en el otro lado correspondiente a 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, y 20 mg de vardenafil, respectivamente.
Almacenamiento y manejo
LEVITRA (vardenafil HCl) está formulado como tabletas redondas naranjas recubiertas con película con cruz "BAYER" grabada en un lado y "2.5", "5", "10" y "20" en el otro lado, equivalente a 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, y 20 mg de vardenafil, respectivamente.
Paquete | Fuerza | Código NDC |
Botellas de 30 | 2.5 mg | 0173-0828-13 |
5 mg | 0173-0829-13 | |
10 mg | 0173-0830-13 | |
20 mg | 0173-0831-13 |
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F).
Distribuido por: GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revisado: agosto de 2017
LEVITRA® está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil.
Información general de dosis
Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial recomendada de LEVITRA es de 10 mg, tomada por vía oral, según sea necesario, aproximadamente 60 minutos antes de la actividad sexual. La dosis puede aumentarse a una dosis máxima recomendada de 20 mg o disminuirse a 5 mg en función de la eficacia y los efectos secundarios. La frecuencia de dosificación máxima recomendada es una vez al día. Se requiere estimulación sexual para una respuesta al tratamiento.
Usar con comida
LEVITRA se puede tomar con o sin alimentos.
Uso en poblaciones específicas
Geriatría
Se debe considerar una dosis inicial de 5 mg de LEVITRA en pacientes ≥ 65 años de edad.
Insuficiencia hepática
Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), se recomienda una dosis inicial de 5 mg de LEVITRA. La dosis máxima en pacientes con insuficiencia hepática moderada no debe exceder los 10 mg.
No use LEVITRA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Deterioro renal
No use LEVITRA en pacientes en diálisis renal.
Medicamentos concomitantes
Nitratos
El uso concomitante con donantes de nitratos y óxido nítrico en cualquier forma está contraindicado.
Estimuladores de guanylate ciclase (GC), como riociguat: el uso concomitante está contraindicado.
Inhibidores de CYP3A4
La dosis de LEVITRA puede requerir un ajuste en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, atazanavir y claritromicina, así como en otros pacientes que reciben inhibidores moderados de CYP3A4 como la eritromicina. Para ritonavir, no se debe exceder una dosis única de 2.5 mg de LEVITRA en un período de 72 horas. Para indinavir, saquinavir, atazanavir, ketoconazol 400 mg diarios, itraconazol 400 mg diarios y claritromicina, no se debe exceder una dosis única de 2.5 mg de LEVITRA en un período de 24 horas. Para ketoconazol 200 mg al día, itraconazol 200 mg al día y eritromicina, no se debe exceder una dosis única de 5 mg de LEVITRA en un período de 24 horas.
Alfa-Bloqueadores
En aquellos pacientes que son estables con la terapia con alfabloqueantes, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) deben iniciarse con la dosis inicial más baja recomendada. El tratamiento concomitante debe iniciarse solo si el paciente es estable en su terapia con alfabloqueantes. El aumento gradual de la dosis de alfabloqueantes puede estar asociado con una mayor disminución de la presión arterial en pacientes que toman un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE5), incluido el vardenafil. En aquellos pacientes que son estables con la terapia con alfabloqueantes, LEVITRA debe iniciarse con una dosis de 5 mg (2.5 mg cuando se usa concomitantemente con ciertos inhibidores de CYP3A4).
Se debe considerar un intervalo de tiempo entre la dosificación cuando Levitra se prescribe concomitantemente con la terapia con bloqueadores alfa.
Nitratos
La administración de LEVITRA con nitratos (ya sea regularmente y / o intermitentemente) y donantes de óxido nítrico está contraindicada. De acuerdo con los efectos de la inhibición de PDE5 en la vía monofosfato de óxido nítrico / guanosina cíclica, los inhibidores de PDE5, incluido LEVITRA, pueden potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. No se ha determinado un intervalo de tiempo adecuado después de la dosificación de LEVITRA para la administración segura de nitratos u donantes de óxido nítrico.
Estimuladores de guanylate ciclase (GC)
No use LEVITRA en pacientes que usan un estimulador GC, como riociguat. Los inhibidores de PDE5, incluido LEVITRA, pueden potenciar los efectos hipotensores de los estimuladores de GC.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir una evaluación médica, una determinación de las posibles causas subyacentes y la identificación del tratamiento adecuado.
Antes de prescribir LEVITRA, es importante tener en cuenta lo siguiente:
Efectos cardiovasculares
General
Los médicos deben considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe un grado de riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual. Por lo tanto, el tratamiento para la disfunción eréctil, incluido LEVITRA, no debe usarse en hombres para quienes no se recomienda la actividad sexual debido a su estado cardiovascular subyacente.
No hay datos clínicos controlados sobre la seguridad o eficacia de vardenafil en los siguientes pacientes; y, por lo tanto, no se recomienda su uso hasta que haya más información disponible: angina inestable; hipotensión (presión arterial sistólica en reposo de <90 mmHg) hipertensión no controlada (> 170/110 mmHg) historia reciente de accidente cerebrovascular, arritmia potencialmente mortal, o infarto de miocardio (dentro de los últimos 6 meses) insuficiencia cardíaca grave.
Obstrucción de flujo de salida ventricular izquierdo
Los pacientes con obstrucción del flujo de salida ventricular izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica y estenosis subaórtica hipertrófica idiopática) pueden ser sensibles a la acción de los vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la PDE5.
Efectos de la presión arterial
LEVITRA tiene propiedades vasodilatadoras sistémicas que resultaron en disminuciones transitorias de la presión arterial supina en voluntarios sanos (disminución máxima promedio de 7 mmHg sistólica y 8 mmHg diastólica). Si bien esto normalmente se esperaría que tuviera poca consecuencia en la mayoría de los pacientes, antes de recetar LEVITRA, los médicos deben considerar cuidadosamente si sus pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente podrían verse afectados negativamente por tales efectos vasodilatadores.
Potencial para interacciones farmacológicas con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4
La administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ritonavir, indinavir, ketoconazol) o inhibidores moderados de CYP3A4 (como la eritromicina) aumenta las concentraciones plasmáticas de vardenafil. El ajuste de la dosis es necesario cuando LEVITRA se administra con ciertos inhibidores de CYP3A4.
La información de seguridad a largo plazo no está disponible sobre la administración concomitante de vardenafil con inhibidores de la proteasa del VIH.
Riesgo de priapismo
Ha habido informes poco frecuentes de erecciones prolongadas de más de 4 horas y priapismo (erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración) para esta clase de compuestos, incluido el vardenafil. En caso de que una erección persista más de 4 horas, el paciente debe buscar asistencia médica inmediata. Si el priapismo no se trata de inmediato, puede producirse daño en el tejido del pene y pérdida permanente de potencia.
LEVITRA debe ser utilizado con precaución por pacientes con deformación anatómica del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o por pacientes que tienen afecciones que pueden predisponerlos al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).
Efectos sobre el ojo
Los médicos deben aconsejar a los pacientes que dejen de usar todos los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), incluido LEVITRA, y que busquen atención médica en caso de pérdida repentina de visión en uno o ambos ojos. Tal evento puede ser un signo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), una condición rara y una causa de disminución de la visión, incluida la pérdida permanente de la visión, que rara vez se ha informado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de todos los inhibidores de PDE5. Según la literatura publicada, la incidencia anual de NAION es de 2.5 a 11.8 casos por 100,000 en hombres de edad ≥50.
Un estudio observacional de cruce de casos evaluó el riesgo de NAION cuando el uso de inhibidores de PDE5, como clase, ocurrió inmediatamente antes del inicio de NAION (dentro de 5 vidas medias), en comparación con el uso de inhibidores de PDE5 en un período de tiempo anterior. Los resultados sugieren un aumento aproximado de 2 veces en el riesgo de NAION, con una estimación de riesgo de 2.15 (IC 95% 1.06, 4.34). Un estudio similar informó un resultado consistente, con una estimación de riesgo de 2.27 (IC 95% 0.99, 5.20). Otros factores de riesgo para NAION, como la presencia de disco óptico "haciblado", pueden haber contribuido a la aparición de NAION en estos estudios.
Ni los informes raros posteriores a la comercialización, ni la asociación del uso de inhibidores de PDE5 y NAION en los estudios observacionales, corroboran una relación causal entre el uso de inhibidores de PDE5 y NAION
Los médicos deben considerar si sus pacientes con factores de riesgo subyacentes de NAION podrían verse afectados negativamente por el uso de inhibidores de PDE5. Las personas que ya han experimentado NAION tienen un mayor riesgo de recurrencia de NAION. Por lo tanto, los inhibidores de PDE5, incluido LEVITRA, deben usarse con precaución en estos pacientes y solo cuando los beneficios anticipados superan los riesgos. Las personas con disco óptico "haciado" también se consideran con mayor riesgo de NAION en comparación con la población general, sin embargo, la evidencia es insuficiente para respaldar la detección de posibles usuarios de inhibidores de PDE5, incluido LEVITRA, para esta condición poco común.
LEVITRA no se ha evaluado en pacientes con trastornos retinianos degenerativos hereditarios conocidos, incluida la retinitis pigmentosa, por lo tanto, no se recomienda su uso hasta que haya más información disponible en esos pacientes.
Pérdida de audición repentina
Los médicos deben aconsejar a los pacientes que dejen de tomar todos los inhibidores de PDE5, incluido LEVITRA, y que busquen atención médica inmediata en caso de disminución repentina o pérdida de audición. Estos eventos, que pueden estar acompañados de tinnitus y mareos, se han informado en asociación temporal a la ingesta de inhibidores de PDE5, incluido el vardenafil. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de inhibidores de PDE5 u otros factores.
Alfa-Bloqueadores
Se recomienda precaución cuando los inhibidores de PDE5 se administran conjuntamente con alfabloqueantes. Los inhibidores de PDE5, incluidos LEVITRA, y los agentes bloqueantes alfa-adrenérgicos son vasodilatadores con efectos reductores de la presión arterial. Cuando los vasodilatadores se usan en combinación, se puede anticipar un efecto aditivo sobre la presión arterial. En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de medicamentos puede reducir la presión arterial significativamente, lo que lleva a hipotensión sintomática (por ejemplo, desmayos). Se debe considerar lo siguiente:
- Los pacientes deben ser estables con la terapia con alfabloqueantes antes de iniciar un inhibidor de PDE5. Los pacientes que demuestran inestabilidad hemodinámica en la terapia con alfabloqueantes solos tienen un mayor riesgo de hipotensión sintomática con el uso concomitante de inhibidores de PDE5.
- En aquellos pacientes que son estables con la terapia con alfabloqueantes, los inhibidores de PDE5 deben iniciarse con la dosis inicial más baja recomendada.
- En aquellos pacientes que ya toman una dosis optimizada de inhibidor de PDE5, la terapia con alfabloqueantes debe iniciarse con la dosis más baja. El aumento gradual de la dosis de alfabloqueantes puede estar asociado con una mayor disminución de la presión arterial en pacientes que toman un inhibidor de PDE5.
- La seguridad del uso combinado de inhibidores de PDE5 y alfabloqueantes puede verse afectada por otras variables, incluido el agotamiento del volumen intravascular y otros medicamentos antihipertensivos.
Prolongación QT congénita o adquirida
En un estudio del efecto de LEVITRA en el intervalo QT en 59 hombres sanos, las dosis terapéuticas (10 mg) y supraterapéuticas (80 mg) de vardenafil y la moxifloxacina de control activo (400 mg) produjeron aumentos similares en QTc intervalo. Un estudio posterior a la comercialización que evaluó el efecto de combinar LEVITRA con otro fármaco de efecto QT comparable mostró un efecto QT aditivo en comparación con cualquiera de los fármacos solos. Estas observaciones deben considerarse en las decisiones clínicas al recetar LEVITRA a pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT o pacientes que están tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
Pacientes que toman Clase 1A (por ejemplo. quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol) los medicamentos antiarrítmicos o aquellos con prolongación congénita del intervalo QT, deben evitar el uso de LEVITRA
Insuficiencia hepática
El ajuste de la dosis es necesario en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). No use LEVITRA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Deterioro renal
No use LEVITRA en pacientes en diálisis renal, ya que vardenafil no se ha evaluado en esta población.
Combinación con otras terapias de disfunción eréctil
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de LEVITRA utilizado en combinación con otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales combinaciones.
Efectos sobre el sangrado
En humanos, el vardenafil solo en dosis de hasta 20 mg no prolonga el tiempo de sangrado. No hay evidencia clínica de ninguna prolongación aditiva del tiempo de sangrado cuando se administra vardenafil con aspirina. LEVITRA no se ha administrado a pacientes con trastornos hemorrágicos o ulceración péptica activa significativa. Por lo tanto, LEVITRA debe administrarse a estos pacientes después de una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio.
Enfermedad de transmisión sexual
El uso de LEVITRA no ofrece protección contra las enfermedades de transmisión sexual. Se debe considerar la asesoría de los pacientes sobre las medidas de protección necesarias para protegerse contra las enfermedades de transmisión sexual, incluido el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Información de asesoramiento del paciente
"Ver etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE)”
Nitratos
Informe a los pacientes que LEVITRA está contraindicado con el uso regular y / o intermitente de nitratos orgánicos. Se debe aconsejar a los pacientes que el uso concomitante de LEVITRA con nitratos podría hacer que la presión arterial baje repentinamente a un nivel inseguro, lo que resulta en mareos, síncope o incluso ataque cardíaco o accidente cerebrovascular.
Estimuladores de guanylate ciclase (GC)
Informe a los pacientes que Levitra está contraindicado en pacientes que usan estimuladores de guanilato ciclasa, como el riociguat.
Cardiovascular
Discuta con los pacientes el riesgo cardíaco potencial de actividad sexual en pacientes con factores de riesgo cardiovascular preexistentes.
Uso concomitante con medicamentos que reducen la presión arterial
Informe a los pacientes que en algunos pacientes el uso concomitante de inhibidores de PDE5, incluido LEVITRA, con alfabloqueantes puede reducir la presión arterial significativamente, lo que lleva a hipotensión sintomática (por ejemplo, desmayos).
Los pacientes recetados LEVITRA que están tomando alfabloqueantes deben comenzar con la dosis inicial más baja recomendada de LEVITRA. Se debe informar a los pacientes sobre la posible aparición de síntomas relacionados con la hipotensión postural y las contramedidas apropiadas. Se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con el médico que prescribe si otro proveedor de atención médica prescribe otros medicamentos antihipertensivos o nuevos medicamentos que pueden interactuar con LEVITRA.
Administración recomendada
Discuta con los pacientes el uso apropiado de LEVITRA y sus beneficios anticipados. Debe explicarse que se requiere estimulación sexual para que ocurra una erección después de tomar LEVITRA. LEVITRA debe tomarse aproximadamente 60 minutos antes de la actividad sexual. Se debe aconsejar a los pacientes sobre la dosificación de LEVITRA, especialmente con respecto a la dosis diaria máxima. Se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica para modificar la dosis si no están satisfechos con la calidad de su rendimiento sexual con LEVITRA o en el caso de un efecto no deseado.
Priapismo
Informe a los pacientes que ha habido informes poco frecuentes de erecciones prolongadas de más de 4 horas y priapismo (erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración) para LEVITRA y esta clase de compuestos. En caso de que una erección persista más de 4 horas, el paciente debe buscar asistencia médica inmediata. Si el priapismo no se trata de inmediato, puede producirse daño en el tejido del pene y pérdida permanente de potencia.
Interacciones farmacológicas
Informe a los pacientes que se pongan en contacto con el médico que prescribe si otro proveedor de atención médica prescribe nuevos medicamentos que pueden interactuar con LEVITRA.
Pérdida repentina de visión
Informe a los pacientes que dejen de usar todos los inhibidores de PDE5, incluido LEVITRA, y busque atención médica en caso de pérdida repentina de visión en uno o ambos ojos. Tal evento puede ser un signo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), una causa de disminución de la visión, incluida la pérdida permanente de la visión, que rara vez se ha informado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de todos los inhibidores de PDE5. Los médicos también deben discutir con los pacientes el mayor riesgo de NAION en individuos que ya han experimentado NAION en un ojo. Los médicos también deben discutir con los pacientes el mayor riesgo de NAION entre la población general en pacientes con un disco óptico "encuestado", aunque la evidencia es insuficiente para respaldar la detección de posibles usuarios del inhibidor de PDE5, incluido LEVITRA, para esta condición poco común.
Pérdida de audición repentina
Aconseje a los pacientes que dejen de tomar inhibidores de PDE5, incluido LEVITRA, y busque atención médica inmediata en caso de disminución repentina o pérdida de audición. Estos eventos, que pueden estar acompañados de tinnitus y mareos, se han informado en asociación temporal a la ingesta de inhibidores de PDE5, incluido LEVITRA. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de inhibidores de PDE5 u otros factores.
Enfermedad de transmisión sexual
Informe a los pacientes que LEVITRA no ofrece protección contra las enfermedades de transmisión sexual. Aconseje a los pacientes que deben considerarse las medidas de protección necesarias para protegerse contra las enfermedades de transmisión sexual, incluido el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Ajuste de dosis
Informe a los pacientes que la dosis inicial recomendada de LEVITRA es de 10 mg. La dosis puede aumentarse a una dosis máxima recomendada de 20 mg o disminuirse a 5 mg en función de la eficacia y la tolerabilidad. La frecuencia de dosificación máxima recomendada es una tableta por día.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
Vardenafil no fue cancerígeno en ratas y ratones cuando se administró diariamente durante 24 meses. En estos estudios, exposiciones sistémicas a medicamentos (AUCs) para sin consolidar (gratis) el vardenafil y su metabolito principal fueron aproximadamente 400 y 170 veces para ratas machos y hembras, respectivamente, y 21 y 37 veces para ratones machos y hembras, respectivamente, Las exposiciones observadas en hombres humanos reciben la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 20 mg.
Mutagénesis
Vardenafil no fue mutagénico como se evaluó en ninguno de los dos in vitro ensayo bacteriano de Ames o ensayo de mutación directa en hámster chino V79 células. Vardenafil no fue clastogénico como se evaluó en ninguno de los dos in vitro prueba de aberración cromosómica o la in vivo prueba de micronúcleos de ratón.
Deterioro de la fertilidad
Vardenafil no perjudicó la fertilidad en ratas macho y hembra a las que se les administró dosis de hasta 100 mg / kg / día durante 28 días antes del apareamiento en macho, y durante 14 días antes del apareamiento y hasta el día 7 de gestación en hembras. En un estudio correspondiente de toxicidad en ratas de 1 mes, esta dosis produjo un valor de AUC para vardenafil no unido 200 veces mayor que el AUC en humanos con un MRHD de 20 mg.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría B LEVITRA no está indicado para su uso en mujeres. No hay estudios sobre el uso de LEVITRA en mujeres embarazadas.
No se observó evidencia de potencial específico de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas y conejos que recibieron vardenafilo a una velocidad de hasta 18 mg / kg / día durante la organogénesis. Esta dosis es aproximadamente 100 veces (rata) y 29 veces (conejo) mayor que los valores de AUC para el vardenafil no unido y su metabolito principal en humanos que reciben la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 20 mg.
En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal de ratas, el NOAEL (ningún nivel de efecto adverso observado) para la toxicidad materna fue de 8 mg / kg / día. Se observó un desarrollo físico retrasado de los cachorros en ausencia de efectos maternos después de la exposición materna a 1 y 8 mg / kg posiblemente debido a la vasodilatación y / o secreción de la droga en la leche. El número de cachorros vivos nacidos de ratas expuestas antes y después del parto se redujo a 60 mg / kg / día. Según los resultados del estudio pre y postnatal, el NOAEL de desarrollo es inferior a 1 mg / kg / día. Según las exposiciones plasmáticas en el estudio de toxicidad del desarrollo de ratas, se estima que 1 mg / kg / día en la rata preñada produce valores totales de AUC para el vardenafil no unido y su metabolito principal comparable al AUC humano en el MRHD de 20 mg.
Madres lactantes
LEVITRA no está indicado para su uso en mujeres. No se sabe si el vardenafil se excreta en la leche materna humana.
Vardenafil fue secretado en la leche de ratas lactantes a concentraciones aproximadamente 10 veces mayores que las encontradas en el plasma. Después de una dosis oral única de 3 mg / kg, el 3.3% de la dosis administrada se excretó en la leche dentro de las 24 horas.
Uso pediátrico
LEVITRA no está indicado para su uso en pacientes pediátricos. La seguridad y la eficacia no se han establecido en esta población.
Uso geriátrico
Los hombres de edad avanzada de 65 años de edad y mayores tienen concentraciones plasmáticas de vardenafil más altas que los hombres más jóvenes (18-45 años), la Cmáx y el AUC promedio fueron 34% y 52% más altos, respectivamente. Los ensayos clínicos de fase 3 incluyeron más de 834 pacientes de edad avanzada, y no se observaron diferencias en la seguridad o efectividad de LEVITRA 5, 10 o 20 mg cuando se comparó a estos pacientes de edad avanzada con pacientes más jóvenes. Sin embargo, debido al aumento de las concentraciones de vardenafil en los ancianos, se debe considerar una dosis inicial de 5 mg de LEVITRA en pacientes ≥65 años de edad.
Insuficiencia hepática
El ajuste de la dosis es necesario en pacientes con insuficiencia hepática moderada.
No use LEVITRA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Vardenafil no ha sido evaluado en esta población de pacientes.
Se recomienda una dosis inicial de 5 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y la dosis máxima no debe exceder los 10 mg. En voluntarios con insuficiencia hepática moderada, la Cmáx y el AUC después de una dosis de 10 mg de vardenafil aumentaron en un 130% y 160%, respectivamente, en comparación con los sujetos de control sanos.
En voluntarios con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), la Cmáx y el AUC después de una dosis de 10 mg de vardenafil aumentaron en un 22% y un 17%, respectivamente, en comparación con los sujetos de control sanos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.
Deterioro renal
No use LEVITRA en pacientes en diálisis renal ya que el vardenafil no se ha evaluado en dichos pacientes.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina (CLcr) de 30–80 ml / min. En voluntarios varones con CLcr = 50-80 ml / min, la farmacocinética de vardenafil fue similar a la observada en un grupo de control con CLcr> 80 ml / min. En voluntarios varones con CLcr = 30-50 ml / min o CLcr <30 ml / min, el AUC de vardenafil fue 20.30% mayor en comparación con el observado en un grupo de control con CLcr> 80 ml / min.
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas graves con el uso de LEVITRA (vardenafil) se analizan en otra parte del etiquetado:
- Efectos cardiovasculares
- Priapismo
- Efectos sobre el ojo
- Pérdida de audición repentina
- Prolongación QT
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
LEVITRA se administró a más de 4430 hombres (edad media 56, rango 18-89 años; 81% blancos, 6% negros, 2% asiáticos, 2% hispanos y 9% otros) durante ensayos clínicos controlados e incontrolados en todo el mundo. Más de 2200 pacientes fueron tratados durante 6 meses o más y 880 pacientes fueron tratados durante al menos 1 año.
En ensayos clínicos controlados con placebo, la tasa de interrupción debido a eventos adversos fue del 3,4% para LEVITRA en comparación con el 1,1% para el placebo.
Cuando se tomó LEVITRA como se recomienda en ensayos clínicos controlados con placebo, se informaron las siguientes reacciones adversas (ver Tabla 1).
Tabla 1: Reacciones adversas informadas por ≥2% de los pacientes tratados con LEVITRA y más frecuentes sobre medicamentos
que Placebo en fijo y flexiblea Dosis Ensayos controlados aleatorios de 5 mg, 10 mg o 20 mg de vardenafil
Reacción adversa | Porcentaje de pacientes que informan reacciones | |
Placebo N = 1199 |
LEVITRA N = 2203 |
|
Dolor de cabeza | 4% | 15% |
Enrojecido | 1% | 11% |
Rinitis | 3% | 9% |
Dispepsia | 1% | 4% |
Lesión accidentalb | 2% | 3% |
Sinusitis | 1% | 3% |
Síndrome de gripe | 2% | 3% |
Mareo | 1% | 2% |
Aumento de creatina quinasa | 1% | 2% |
Náuseas | 1% | 2% |
a) Los estudios de dosis flexibles comenzaron a todos los pacientes con LEVITRA 10 mg y permitieron una disminución de la dosis a 5 mg o un aumento de la dosis a 20 mg en función de los efectos secundarios y la eficacia. b) Todos los eventos enumerados en la tabla anterior se consideraron reacciones adversas a medicamentos con la excepción de lesiones accidentales. |
Se informó dolor de espalda en el 2.0% de los pacientes tratados con LEVITRA y el 1.7% de los pacientes con placebo
Los ensayos controlados con placebo sugirieron un efecto de dosis en la incidencia de algunas reacciones adversas (dolor de cabeza, enrojecimiento) dispepsia, náuseas y rinitis) sobre las dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg de LEVITRA
Todos los estudios de Vardenafil
Se han administrado tabletas recubiertas con película LEVITRA y tabletas desintegradoras orales de vardenafil a más de 17,000 hombres (edad media 54.5, rango 18.89 años; 70% blancos, 5% negros, 13% asiáticos, 4% hispanos y 8% otros) durante ensayos clínicos controlados y no controlados en todo el mundo. El número de pacientes tratados durante 6 meses o más fue de 3357, y 1350 pacientes fueron tratados durante al menos 1 año.
En los ensayos clínicos controlados con placebo para tabletas recubiertas con película LEVITRA y tabletas desintegradoras orales de vardenafil, el la tasa de interrupción debido a eventos adversos fue de 1.9% para vardenafil en comparación con 0.8% para placebo.
La siguiente sección identifica reacciones adversas adicionales menos frecuentes (<2%) informadas durante el desarrollo clínico de tabletas recubiertas con película LEVITRA y tabletas desintegradoras por vía oral de vardenafil. Se excluyen de esta lista aquellas reacciones adversas que son infrecuentes y menores, aquellos eventos que pueden observarse comúnmente en ausencia de terapia farmacológica y aquellos eventos que no están razonablemente asociados con el medicamento:
Cuerpo en su conjunto : edema alérgico y angioedema, malestar, reacciones alérgicas, dolor en el pecho
Auditivo: tinnitus, vértigo
Cardiovascular: palpitaciones, taquicardia, angina de pecho, infarto de miocardio, taquiarritmias ventriculares, hipotensión
Digestivo: náuseas, dolor gastrointestinal y abdominal, boca seca, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastritis, vómitos, aumento de las transaminasas
Musculoesquelético : aumento de creatina fosfoquinasa (CPK), aumento del tono muscular y calambres, mialgia
Nervioso: parestesia y disestesia, somnolencia, trastorno del sueño, síncope, amnesia, convulsiones
Respiratorio: disnea, congestión sinusal
Piel y apéndices : eritema, erupción cutánea
Oftalmológico: alteración visual, hiperemia ocular, distorsiones del color visual, dolor ocular e incomodidad ocular, fotofobia, etc aumento de la presión intraocular, conjuntivitis
Urogenital: aumento de la erección, priapismo
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de LEVITRA. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Oftalmológico
La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), una causa de disminución de la visión, incluida la pérdida permanente de la visión, rara vez se ha informado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de inhibidores de PDE5, incluido el vardenafil. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo anatómicos o vasculares subyacentes para el desarrollo de NAION, incluidos, entre otros: baja relación taza / disco ("disco abarrotado"), edad mayor de 50 años, diabetes, hipertensión, arteria coronaria enfermedad, hiperlipidemia y tabaquismo.
Las alteraciones visuales que incluyen pérdida de visión (temporal o permanente), como defecto del campo visual, oclusión venosa retiniana y agudeza visual reducida, también se han informado raramente en la experiencia posterior a la comercialización. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de vardenafil.
Neurológico
Se han informado ataques, recurrencia de convulsiones y amnesia global transitoria después de la comercialización en asociación temporal con vardenafil.
Otológico
Se han informado casos de disminución repentina o pérdida de audición después de la comercialización en asociación temporal con el uso de inhibidores de PDE5, incluido el vardenafil. En algunos casos, se informaron afecciones médicas y otros factores que también pueden haber jugado un papel en los eventos adversos otológicos. En muchos casos, la información de seguimiento médico era limitada. No es posible determinar si estos eventos informados están relacionados directamente con el uso de vardenafil, con los factores de riesgo subyacentes del paciente para la pérdida auditiva, una combinación de estos factores u otros factores.
INTERACCIONES DE DROGAS
Potencial para interacciones farmacodinámicas con LEVITRA
Nitratos
El uso concomitante de LEVITRA y nitratos y donantes de óxido nítrico está contraindicado. Los efectos reductores de la presión arterial de los nitratos sublinguales (0,4 mg) tomados 1 y 4 horas después del vardenafilo y los aumentos de la frecuencia cardíaca cuando se toman a las 1, 4 y 8 horas después del vardenafilo se potenciaron con una dosis de 20 mg de LEVITRA en sujetos sanos de mediana edad. . Estos efectos no se observaron cuando se tomó LEVITRA 20 mg 24 horas antes de la nitroglicerina (NTG). No se ha evaluado la potenciación de los efectos hipotensores de los nitratos para pacientes con cardiopatía isquémica, y el uso concomitante de LEVITRA y nitratos está contraindicado [CONTRAINDICACIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA].
Alfa-Bloqueadores
Se recomienda precaución cuando los inhibidores de PDE5 se administran conjuntamente con alfabloqueantes. Los inhibidores de PDE5, incluidos LEVITRA y los agentes bloqueantes alfa-adrenérgicos, son vasodilatadores con efectos reductores de la presión arterial. Cuando los vasodilatadores se usan en combinación, se puede anticipar un efecto aditivo sobre la presión arterial. Se han realizado estudios clínicos de farmacología con la administración conjunta de vardenafil con alfuzosina, terazosina o tamsulosina.
Antihipertensivos
LEVITRA puede aumentar los efectos reductores de la presión arterial de los agentes antihipertensivos. En un estudio de farmacología clínica de pacientes con disfunción eréctil, dosis únicas de vardenafil 20 mg causaron una disminución máxima media en la presión arterial supina de 7 mmHg sistólica y 8 mmHg diastólica (en comparación con el placebo) acompañado de un aumento máximo medio de la frecuencia cardíaca de 4 latidos por minuto. La disminución máxima de la presión arterial ocurrió entre 1 y 4 horas después de la dosificación. Después de múltiples dosis durante 31 días, se observaron respuestas similares a la presión arterial en el día 31 como en el día 1.
Alcohol
LEVITRA (20 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol durante el período de observación de 4 horas en voluntarios sanos cuando se administró con alcohol (0,5 g / kg de peso corporal, aproximadamente 40 ml de alcohol absoluto en una persona de 70 kg). Los niveles plasmáticos de alcohol y vardenafil no se alteraron cuando se dosificaron simultáneamente.
Efecto de otras drogas sobre el vardenafil
Estudios in vitro
Los estudios en microsomas hepáticos humanos mostraron que el vardenafil se metaboliza principalmente por las isoformas del citocromo P450 (CYP) 3A4 / 5, y en menor grado por CYP2C9. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de estas enzimas reduzcan el aclaramiento de vardenafilo.
En Vivo Studies
Potentes inhibidores de CYP3A4
El ketoconazol (200 mg una vez al día) produjo un aumento de 10 veces en el AUC de vardenafil y un aumento de 4 veces en la concentración máxima (Cmáx) cuando se administró conjuntamente con LEVITRA (5 mg) en voluntarios sanos. No se debe exceder una dosis de LEVITRA de 5 mg en un período de 24 horas cuando se usa en combinación con 200 mg una vez al día de ketoconazol. Dado que dosis más altas de ketoconazol (400 mg diarios) pueden dar lugar a mayores aumentos en la Cmáx y el AUC, no se debe exceder una dosis única de 2.5 mg de LEVITRA en un período de 24 horas cuando se usa en combinación con ketoconazol 400 mg diarios.
Indinavir (800 mg t.i.d.) coadministrado con LEVITRA 10 mg resultó en un aumento de 16 veces en el AUC de vardenafil, un aumento de 7 veces en la Cmáx de vardenafil y un aumento de 2 veces en la vida media de vardenafil. Se recomienda no exceder una dosis única de LEVITRA de 2.5 mg en un período de 24 horas cuando se usa en combinación con indinavir.
Ritonavir (600 mg b.i.d.) coadministrado con LEVITRA 5 mg resultó en un aumento de 49 veces en el AUC de vardenafil y un aumento de 13 veces en la Cmáx de vardenafil. La interacción es una consecuencia del bloqueo del metabolismo hepático del vardenafil por ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH y un inhibidor altamente potente del CYP3A4, que también inhibe el CYP2C9. El ritonavir prolongó significativamente la vida media del vardenafil a 26 horas. En consecuencia, se recomienda no exceder una dosis única de LEVITRA de 2.5 mg en un período de 72 horas cuando se usa en combinación con ritonavir..
Inhibidores moderados de CYP3A4
Eritromicina (500 mg t.i.d.) produjo un aumento de 4 veces en el AUC de vardenafil y un aumento de 3 veces en la Cmáx cuando se administró conjuntamente con LEVITRA 5 mg en voluntarios sanos. Se recomienda no exceder una dosis única de 5 mg de LEVITRA en un período de 24 horas cuando se usa en combinación con eritromicina.
Aunque no se han estudiado interacciones específicas, otros inhibidores de CYP3A4, incluido el jugo de toronja, probablemente aumentarían la exposición al vardenafil.
Otras interacciones farmacológicas
No se observaron interacciones farmacocinéticas entre vardenafil y los siguientes fármacos: gliburida, warfarina, digoxina, un antiácido a base de hidróxido de magnesio y aluminio y ranitidina. En el estudio de la warfarina, el vardenafil no tuvo efecto sobre el tiempo de protrombina u otros parámetros farmacodinámicos.
Cimetidina (400 mg b.i.d.) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de vardenafil (AUC) y la concentración máxima (Cmáx) de vardenafil cuando se administró conjuntamente con 20 mg de LEVITRA en voluntarios sanos.
Efectos del vardenafil sobre otras drogas
Estudios in vitro
Vardenafil y sus metabolitos no tuvieron efecto sobre CYP1A2, 2A6 y 2E1 (Ki> 100 micromolar). Se encontraron efectos inhibitorios débiles hacia otras isoformas (CYP2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), pero los valores de Ki excedieron las concentraciones plasmáticas logradas después de la dosificación. Se observó la actividad inhibitoria más potente para el metabolito M1 de vardenafil, que tenía un Ki de 1.4 micromolar hacia CYP3A4, que es aproximadamente 20 veces mayor que los valores de M1 Cmax después de una dosis de vardenafil de 80 mg.
En Vivo Studies
Nifedipina
Vardenafil 20 mg, cuando se administró conjuntamente con nifedipina de liberación lenta 30 mg o 60 mg una vez al día, no afectó el AUC o la Cmáx de nifedipina, un fármaco que se metaboliza a través de CYP3A4. La nifedipina no alteró los niveles plasmáticos de LEVITRA cuando se tomó en combinación. En estos pacientes cuya hipertensión se controló con nifedipina, LEVITRA 20 mg produjo reducciones medias adicionales de la presión arterial sistólica / diastólica supina de 6/5 mmHg en comparación con placebo.
Ritonavir e Indinavir
Tras la administración concomitante de 5 mg de LEVITRA con 600 mg de BID ritonavir, la Cmáx y el AUC de ritonavir se redujeron en aproximadamente un 20%. Tras la administración de 10 mg de LEVITRA con 800 mg de indinavir TID, la Cmáx y el AUC de indinavir se redujeron en un 40% y un 30%, respectivamente.
Aspirina
LEVITRA (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento en el tiempo de sangrado causado por la aspirina (dos tabletas de 81 mg).
Otras interacciones
LEVITRA no tuvo ningún efecto sobre la farmacodinámica de la gliburida (concentraciones de glucosa e insulina) y la warfarina (tiempo de protrombina u otros parámetros farmacodinámicos).
Embarazo Categoría B LEVITRA no está indicado para su uso en mujeres. No hay estudios sobre el uso de LEVITRA en mujeres embarazadas.
No se observó evidencia de potencial específico de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas y conejos que recibieron vardenafilo a una velocidad de hasta 18 mg / kg / día durante la organogénesis. Esta dosis es aproximadamente 100 veces (rata) y 29 veces (conejo) mayor que los valores de AUC para el vardenafil no unido y su metabolito principal en humanos que reciben la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 20 mg.
En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal de ratas, el NOAEL (ningún nivel de efecto adverso observado) para la toxicidad materna fue de 8 mg / kg / día. Se observó un desarrollo físico retrasado de los cachorros en ausencia de efectos maternos después de la exposición materna a 1 y 8 mg / kg posiblemente debido a la vasodilatación y / o secreción de la droga en la leche. El número de cachorros vivos nacidos de ratas expuestas antes y después del parto se redujo a 60 mg / kg / día. Según los resultados del estudio pre y postnatal, el NOAEL de desarrollo es inferior a 1 mg / kg / día. Según las exposiciones plasmáticas en el estudio de toxicidad del desarrollo de ratas, se estima que 1 mg / kg / día en la rata preñada produce valores totales de AUC para el vardenafil no unido y su metabolito principal comparable al AUC humano en el MRHD de 20 mg.
Las siguientes reacciones adversas graves con el uso de LEVITRA (vardenafil) se analizan en otra parte del etiquetado:
- Efectos cardiovasculares
- Priapismo
- Efectos sobre el ojo
- Pérdida de audición repentina
- Prolongación QT
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
LEVITRA se administró a más de 4430 hombres (edad media 56, rango 18-89 años; 81% blancos, 6% negros, 2% asiáticos, 2% hispanos y 9% otros) durante ensayos clínicos controlados e incontrolados en todo el mundo. Más de 2200 pacientes fueron tratados durante 6 meses o más y 880 pacientes fueron tratados durante al menos 1 año.
En ensayos clínicos controlados con placebo, la tasa de interrupción debido a eventos adversos fue del 3,4% para LEVITRA en comparación con el 1,1% para el placebo.
Cuando se tomó LEVITRA como se recomienda en ensayos clínicos controlados con placebo, se informaron las siguientes reacciones adversas (ver Tabla 1).
Tabla 1: Reacciones adversas informadas por ≥2% de los pacientes tratados con LEVITRA y más frecuentes sobre medicamentos
que Placebo en fijo y flexiblea Dosis Ensayos controlados aleatorios de 5 mg, 10 mg o 20 mg de vardenafil
Reacción adversa | Porcentaje de pacientes que informan reacciones | |
Placebo N = 1199 |
LEVITRA N = 2203 |
|
Dolor de cabeza | 4% | 15% |
Enrojecido | 1% | 11% |
Rinitis | 3% | 9% |
Dispepsia | 1% | 4% |
Lesión accidentalb | 2% | 3% |
Sinusitis | 1% | 3% |
Síndrome de gripe | 2% | 3% |
Mareo | 1% | 2% |
Aumento de creatina quinasa | 1% | 2% |
Náuseas | 1% | 2% |
a) Los estudios de dosis flexibles comenzaron a todos los pacientes con LEVITRA 10 mg y permitieron una disminución de la dosis a 5 mg o un aumento de la dosis a 20 mg en función de los efectos secundarios y la eficacia. b) Todos los eventos enumerados en la tabla anterior se consideraron reacciones adversas a medicamentos con la excepción de lesiones accidentales. |
Se informó dolor de espalda en el 2.0% de los pacientes tratados con LEVITRA y el 1.7% de los pacientes con placebo
Los ensayos controlados con placebo sugirieron un efecto de dosis en la incidencia de algunas reacciones adversas (dolor de cabeza, enrojecimiento) dispepsia, náuseas y rinitis) sobre las dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg de LEVITRA
Todos los estudios de Vardenafil
Se han administrado tabletas recubiertas con película LEVITRA y tabletas desintegradoras orales de vardenafil a más de 17,000 hombres (edad media 54.5, rango 18.89 años; 70% blancos, 5% negros, 13% asiáticos, 4% hispanos y 8% otros) durante ensayos clínicos controlados y no controlados en todo el mundo. El número de pacientes tratados durante 6 meses o más fue de 3357, y 1350 pacientes fueron tratados durante al menos 1 año.
En los ensayos clínicos controlados con placebo para tabletas recubiertas con película LEVITRA y tabletas desintegradoras orales de vardenafil, el la tasa de interrupción debido a eventos adversos fue de 1.9% para vardenafil en comparación con 0.8% para placebo.
La siguiente sección identifica reacciones adversas adicionales menos frecuentes (<2%) informadas durante el desarrollo clínico de tabletas recubiertas con película LEVITRA y tabletas desintegradoras por vía oral de vardenafil. Se excluyen de esta lista aquellas reacciones adversas que son infrecuentes y menores, aquellos eventos que pueden observarse comúnmente en ausencia de terapia farmacológica y aquellos eventos que no están razonablemente asociados con el medicamento:
Cuerpo en su conjunto : edema alérgico y angioedema, malestar, reacciones alérgicas, dolor en el pecho
Auditivo: tinnitus, vértigo
Cardiovascular: palpitaciones, taquicardia, angina de pecho, infarto de miocardio, taquiarritmias ventriculares, hipotensión
Digestivo: náuseas, dolor gastrointestinal y abdominal, boca seca, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastritis, vómitos, aumento de las transaminasas
Musculoesquelético : aumento de creatina fosfoquinasa (CPK), aumento del tono muscular y calambres, mialgia
Nervioso: parestesia y disestesia, somnolencia, trastorno del sueño, síncope, amnesia, convulsiones
Respiratorio: disnea, congestión sinusal
Piel y apéndices : eritema, erupción cutánea
Oftalmológico: alteración visual, hiperemia ocular, distorsiones del color visual, dolor ocular e incomodidad ocular, fotofobia, etc aumento de la presión intraocular, conjuntivitis
Urogenital: aumento de la erección, priapismo
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de LEVITRA. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Oftalmológico
La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), una causa de disminución de la visión, incluida la pérdida permanente de la visión, rara vez se ha informado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de inhibidores de PDE5, incluido el vardenafil. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo anatómicos o vasculares subyacentes para el desarrollo de NAION, incluidos, entre otros: baja relación taza / disco ("disco abarrotado"), edad mayor de 50 años, diabetes, hipertensión, arteria coronaria enfermedad, hiperlipidemia y tabaquismo.
Las alteraciones visuales que incluyen pérdida de visión (temporal o permanente), como defecto del campo visual, oclusión venosa retiniana y agudeza visual reducida, también se han informado raramente en la experiencia posterior a la comercialización. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de vardenafil.
Neurológico
Se han informado ataques, recurrencia de convulsiones y amnesia global transitoria después de la comercialización en asociación temporal con vardenafil.
Otológico
Se han informado casos de disminución repentina o pérdida de audición después de la comercialización en asociación temporal con el uso de inhibidores de PDE5, incluido el vardenafil. En algunos casos, se informaron afecciones médicas y otros factores que también pueden haber jugado un papel en los eventos adversos otológicos. En muchos casos, la información de seguimiento médico era limitada. No es posible determinar si estos eventos informados están relacionados directamente con el uso de vardenafil, con los factores de riesgo subyacentes del paciente para la pérdida auditiva, una combinación de estos factores u otros factores.
La dosis máxima de LEVITRA para la cual hay datos humanos disponibles es una dosis única de 120 mg administrada a voluntarios varones sanos. La mayoría de estos sujetos experimentaron dolor de espalda reversible / mialgia y / o "visión anormal"."Se toleraron dosis únicas de hasta 80 mg de vardenafil y dosis múltiples de hasta 40 mg de vardenafil administradas una vez al día durante 4 semanas sin producir efectos secundarios adversos graves.
Cuando se administraron 40 mg de vardenafil dos veces al día, se observaron casos de dolor de espalda intenso. No se identificó toxicidad muscular o neurológica.
En casos de sobredosis, se deben tomar medidas de apoyo estándar según sea necesario. No se espera que la diálisis renal acelere el aclaramiento ya que el vardenafil está altamente unido a las proteínas plasmáticas y no se elimina significativamente en la orina.
Efectos sobre la presión arterial
En un estudio de farmacología clínica de pacientes con disfunción eréctil, dosis únicas de vardenafil 20 mg causaron una disminución máxima media en la presión arterial supina de 7 mmHg sistólica y 8 mmHg diastólica (en comparación con el placebo) acompañado de un aumento máximo medio de la frecuencia cardíaca de 4 latidos por minuto. La disminución máxima de la presión arterial ocurrió entre 1 y 4 horas después de la dosificación. Después de múltiples dosis durante 31 días, se observaron respuestas similares a la presión arterial en el día 31 como en el día 1. Vardenafil puede aumentar los efectos reductores de la presión arterial de los agentes antihipertensivos.
Efectos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca cuando LEVITRA se combina con nitratos
Se realizó un estudio en el que la presión arterial y la respuesta de la frecuencia cardíaca a 0,4 mg de nitroglicerina (NTG) se evaluaron sublingualmente en 18 sujetos sanos después del pretratamiento con LEVITRA 20 mg varias veces antes de la administración de NTG. LEVITRA 20 mg causó una reducción adicional relacionada con el tiempo en la presión arterial y un aumento en la frecuencia cardíaca en asociación con la administración de NTG. Los efectos de la presión arterial se observaron cuando LEVITRA 20 mg se dosificó 1 o 4 horas antes de NTG y se observaron los efectos de la frecuencia cardíaca cuando se dosificaron 20 mg 1, 4), o 8 horas antes de NTG. No se detectaron cambios adicionales en la presión arterial y la frecuencia cardíaca cuando se administró LEVITRA 20 mg 24 horas antes de NTG (Ver Figura 1.)
Figura 1: Estimaciones puntuales subtraídas de placebo (con IC del 90%) de la presión arterial máxima media y los efectos de la frecuencia cardíaca de la administración previa con vardenafil 20 mg a las 24, 8, 4 y 1 hora antes de 0.4 mg de NTG por vía sublingual
Debido a que se anticipa que el estado de la enfermedad de los pacientes que requieren terapia con nitrato aumentará la probabilidad de hipotensión, el uso de vardenafil por parte de los pacientes en terapia con nitrato o en donantes de óxido nítrico está contraindicado.
Efectos sobre la presión arterial en pacientes en tratamiento estable con alfalbloqueador
Se realizaron tres estudios clínicos de farmacología en pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) en tratamiento con alfabloqueantes de dosis estable, que consiste en alfuzosina, tamsulosina o terazosina.
Estudio 1
Este estudio fue diseñado para evaluar el efecto de 5 mg de vardenafil en comparación con placebo cuando se administra a pacientes con HPB en terapia crónica con alfabloqueantes en dos cohortes separadas: tamsulosina 0.4 mg al día (cohorte 1, n = 21) y terazosina 5 o 10 mg al día ( cohorte 2, n = 21). El diseño fue un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, con cuatro tratamientos: vardenafil 5 mg o placebo administrado simultáneamente con el alfabloqueante y vardenafil 5 mg o placebo administrado 6 horas después del alfabloqueante. La presión arterial y el pulso se evaluaron durante el intervalo de 6 horas después de la dosificación de vardenafil. Para resultados de presión arterial (BP) ver tabla 2 Un paciente después del tratamiento simultáneo con 5 mg de vardenafil y 10 mg de terazosina exhibió hipotensión sintomática con presión arterial permanente de 80/60 mmHg una hora después de la administración y mareos leves posteriores y aturdimiento moderado que duró 6 horas. Para vardenafil y placebo, cinco y dos pacientes, respectivamente, experimentaron una disminución en la presión arterial sistólica (PAS) de> 30 mmHg después de la administración simultánea de terazosina. No se observó hipotensión cuando se administraron vardenafil 5 mg y terazosina con 6 horas de diferencia. Después de la administración simultánea de vardenafil 5 mg y tamsulosina, dos pacientes tenían un SBP permanente de <85 mmHg. Se observó una disminución en el SBP permanente de> 30 mmHg en dos pacientes con tamsulosina que recibieron vardenafil simultáneo y en un paciente que recibió tratamiento con placebo simultáneo. Cuando la tamsulosina y el vardenafil 5 mg se separaron por 6 horas, dos pacientes tenían un SBP permanente <85 mmHg y un paciente tenía una disminución en el SBP de> 30 mmHg. No hubo eventos adversos graves relacionados con la hipotensión informada durante el estudio. No hubo casos de síncope.
Tabla 2: Cambio máximo medio (95% C.I.) desde el inicio en la presión arterial sistólica (mmHg) después de vardenafil 5 mg en pacientes con HPB en terapia estable con alfabloqueantes (Estudio 1)
Alfa-Blocker | Dosificación simultánea de Vardenafil 5 mg y Alpha-Blocker, Placebo-Subtracted | Dosificación de Vardenafil 5 mg y Alpha-Blocker Separado por 6 horas, Placebo-Subtraído | |
Terazosina | SBP de pie | -3 (-6.7, 0.1) | -4 (-7.4, -0.5) |
5 o 10 mg diarios | Supine SBP | -4 (-6.7, -0.5) | -4 (-7.1, -0.7) |
Tamsulosina | SBP de pie | -6 (-9.9, -2.1) | -4 (-8.3, -0.5) |
0.4 mg diarios | Supine SBP | -4 (-7, -0.8) | -5 (-7.9, -1.7) |
En la Figura 2 se muestran los efectos de la presión arterial (sBP permanente) en hombres normotensos con una dosis estable de tamsulosina 0.4 mg después de la administración simultánea de vardenafil 5 mg o placebo, o después de la administración de vardenafil 5 mg o placebo separado por 6 horas. En la Figura 3 se muestran los efectos de la presión arterial (sBP permanente) en hombres normotensos con dosis estables de terazosina (5 o 10 mg) después de la administración simultánea de vardenafil 5 mg o placebo, o después de la administración de vardenafil 5 mg o placebo separados por 6 horas.
Figura 2: Cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica permanente (mmHg) durante un intervalo de 6 horas después de la administración simultánea o de separación de 6 horas de vardenafil 5 mg o placebo con dosis estables de tamsulosina 0.4 mg en pacientes con HPB normotenso (Estudio 1)
Figura 3: Cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica permanente (mmHg) durante un intervalo de 6 horas después de la administración simultánea o de separación de 6 horas de vardenafil 5 mg o placebo con dosis estables de terazosina (5 o 10 mg) en pacientes con HPB normotenso (Estudio 1)
Estudio 2
Este estudio fue diseñado para evaluar el efecto de 10 mg de vardenafil (etapa 1) y 20 mg de vardenafil (etapa 2) en comparación con placebo, cuando se administra a una sola cohorte de pacientes con HPB (n = 23) en terapia estable con tamsulosina 0.4 mg o 0.8 mg al día durante al menos cuatro semanas. El diseño fue un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado de dos períodos. Vardenafil o placebo se administró simultáneamente con tamsulosina. La presión arterial y el pulso se evaluaron durante el intervalo de 6 horas después de la dosificación de vardenafil. Para resultados de BP ver tabla 3 Un paciente experimentó una disminución desde el inicio en SBP de pie de> 30 mmHg después de vardenafil 10 mg. No hubo otros casos de valores atípicos de presión arterial (s SBP <85 mmHg o disminución desde el inicio en SBP de pie de> 30 mmHg). Tres pacientes informaron mareos después de vardenafil 20 mg. No hubo casos de síncope.
Tabla 3: Cambio máximo medio (95% IC) desde el inicio en la presión arterial sistólica (mmHg) después de vardenafil 10 y 20 mg en pacientes con HPB en terapia estable con alfabloqueantes con tamsulosina 0.4 o 0.8 mg al día (Estudio 2)
Vardenafil 10 mg Placebo-sustraído | Vardenafil 20 mg Placebo-sustraído | |
SBP de pie | -4 (-6.8, -0.3) | -4 (-6.8, -1.4) |
Supine SBP | -5 (-8.2, -0.8) | -4 (-6.3, -1.8) |
Los efectos de la presión arterial (sBP permanente) en hombres normotensos con una dosis estable de tamsulosina 0.4 mg después de la administración simultánea de vardenafil 10 mg, vardenafil 20 mg o placebo se muestran en la Figura 4.
Figura 4: Cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica permanente (mmHg) durante un intervalo de 6 horas después de la administración simultánea de vardenafil 10 mg (Etapa 1), vardenafil 20 mg (Etapa 2) o placebo con dosis estables de tamsulosina 0.4 mg en pacientes con BPH normotenso (Estudio 2)
Estudio 3
Este estudio fue diseñado para evaluar el efecto de dosis únicas de 5 mg de vardenafil (etapa 1) y 10 mg de vardenafil (etapa 2) en comparación con placebo, cuando se administra a una sola cohorte de pacientes con HPB (n = 24) en terapia estable con alfuzosina 10 mg diarios durante al menos cuatro semanas. El diseño fue un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado de 3 períodos. Vardenafil o placebo se administró 4 horas después de la administración de alfuzosina. La presión arterial y el pulso se evaluaron durante un intervalo de 10 horas después de la administración de vardenafil o placebo. Para los resultados de BP, consulte la Tabla 4.
Tabla 4: Cambio máximo medio (95% C.I.) desde el inicio en la presión arterial sistólica (mmHg) después de vardenafil 5 y 10 mg en pacientes con HPB en terapia estable con alfabloqueantes con alfuzosina 10 mg al día (Estudio 3)
Vardenafil 5 mg Placebo-sustraído | Vardenafil 10 mg Placebo-sustraído | |
SBP de pie | -2 (-5.8, 1.2) | -5 (-8.8, -1.6) |
Supine SBP | -1 (-4.1, 2.1) | -6 (-9.4, -2.8) |
Un paciente experimentó disminuciones desde el inicio en la presión arterial sistólica permanente> 30 mm Hg después de la administración de vardenafil 5 mg comprimido recubierto con película y vardenafil 10 mg comprimido recubierto con película. No se observaron casos de presión arterial sistólica permanente <85 mm Hg durante este estudio. Cuatro pacientes, uno dosificado con placebo, dos dos dosificados con vardenafil 5 mg comprimidos recubiertos con película y uno dosificado con vardenafil 10 mg comprimidos recubiertos con película, informaron mareos. En la Figura 5 se muestran los efectos de la presión arterial (sBP permanente) en hombres normotensos con una dosis estable de alfuzosina 10 mg después de la administración de vardenafil 5 mg, vardenafil 10 mg o placebo separados por 4 horas.
Figura 5: Cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica en pie (mmHg) durante un intervalo de 6 horas después de la administración de separación de 4 horas de vardenafil 5 mg (etapa 1), vardenafil 10 mg (etapa 2) o placebo con dosis estable
Efectos sobre la presión arterial en hombres normotensos después de la titulación forzada con alfabloqueantes
Se realizaron dos estudios farmacológicos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo con voluntarios normotensivos sanos (rango de edad, 45-74 años) después de la titulación forzada de la terazosina alfabloqueante a 10 mg diarios durante 14 días (n = 29), y después de inicio de tamsulosina 0.4 mg diarios durante cinco días (n = 24). No hubo eventos adversos graves relacionados con la hipotensión en ninguno de los estudios. Los síntomas de hipotensión fueron motivo de abstinencia en 2 sujetos que recibieron terazosina y en 4 sujetos que recibieron tamsulosina. Se observaron instancias de valores atípicos de presión arterial (definidos como SBP de pie <85 mmHg y / o una disminución desde el inicio de SBP de pie> 30 mmHg) en 9/24 sujetos que recibieron tamsulosina y 19/29 que recibieron terazosina. La incidencia de sujetos con SBP permanente <85 mmHg dado vardenafil y terazosina para lograr Tmax simultáneo condujo a la terminación temprana de ese brazo del estudio. En la mayoría (7/8) de estos sujetos, los casos de SBP de pie <85 mmHg no se asociaron con síntomas. Entre los sujetos tratados con terazosina, los valores atípicos se observaron con mayor frecuencia cuando se administraron vardenafil y terazosina para lograr un Tmax simultáneo que cuando se administró la dosificación para separar el Tmax en 6 horas. Se observaron 3 casos de mareos con la administración concomitante de terazosina y vardenafil. Siete sujetos experimentaron mareos principalmente con la administración simultánea de tamsulosina por Tmax. No hubo casos de síncope.
Tabla 5: Cambio máximo medio (95% C.I.) en el valor inicial en la presión arterial sistólica (mmHg) después de vardenafil 10 y 20 mg en voluntarios sanos en la terapia diaria con alfabloqueantes
Alfa-Blocker | Dosificación de Vardenafil y Alpha-Blocker Separado por 6 horas | Dosificación simultánea de Vardenafil y Alpha-Blocker | |||
Vardenafil 10 mg Placebo-Subtraído | Vardenafil 20 mg Placebo-Subtraído | Vardenafil 10 mg Placebo-Subtraído | Vardenafil 20 mg Placebo-Subtraído | ||
Terazosina 10 mg diarios | SBP de pie | -7 (-10, -3) | -11 (-14, -7) | -23 (-31, 16)a | -14 (-33, 11)a |
Supine SBP | -5 (-8, -2) | -7 (-11, -4) | -7 (-25, 19)a | -7 (-31, 22)a | |
Tamsulosina 0.4 mg al día | SBP de pie | -4 (-8, -1) | -8 (-11, -4) | -8 (-14, -2) | -8 (-14, -1) |
Supine SBP | -4 (-8, 0) | -7 (-11, -3) | -5 (-9, -2) | -3 (-7, 0) | |
a) Debido al tamaño de la muestra, los intervalos de confianza pueden no ser una medida precisa para estos datos. Estos valores representan el rango de la diferencia. |
Figura 6: Cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica permanente (mmHg) durante un intervalo de 6 horas después de la administración simultánea o de separación de 6 horas de vardenafil 10 mg, vardenafil 20 mg o placebo con terazosina (10 mg) en voluntarios sanos
Figura 7: Cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica permanente (mmHg) durante un intervalo de 6 horas después de la administración simultánea o de separación de 6 horas de vardenafil 10 mg, vardenafil 20 mg o placebo con tamsulosina
Efectos sobre la electrofisiología cardíaca
El efecto de 10 mg y 80 mg de vardenafil en el intervalo QT se evaluó en un estudio cruzado de dosis única, doble ciego, aleatorizado, placebo y controlado activo (moxifloxacina 400 mg) en 59 hombres sanos (81% blancos, 12% negros , 7% hispano) de 45 a 60 años. El intervalo QT se midió a una hora después de la dosis porque este punto de tiempo se aproxima al tiempo promedio de concentración máxima de vardenafil. Se eligió la dosis de 80 mg de LEVITRA (cuatro veces la dosis más alta recomendada) porque esta dosis produce concentraciones plasmáticas que cubren las observadas tras la administración conjunta de una dosis baja de LEVITRA (5 mg) y 600 mg BID de ritonavir. De los inhibidores de CYP3A4 que se han estudiado, el ritonavir causa la interacción fármaco-fármaco más significativa con el vardenafil. La Tabla 6 resume el efecto sobre QT medio no corregido y el intervalo QT medio corregido (QTc) con diferentes métodos de corrección (Fridericia y un método de corrección individual lineal) a una hora después de la dosis. No se sabe que ningún método de corrección sea más válido que el otro. En este estudio, el aumento medio en la frecuencia cardíaca asociado con una dosis de 10 mg de LEVITRA en comparación con placebo fue de 5 latidos / minuto y con una dosis de 80 mg de LEVITRA, el aumento medio fue de 6 latidos / minuto.
Tabla 6. QT medio y QTc cambios en ms (IC 90%) desde el inicio en relación con placebo a 1 hora después de la dosis con diferentes metodologías para corregir el efecto de la frecuencia cardíaca.
Droga / Dosis | QT sin corregir (msec) |
Fridericia QT Correction (msec) |
Corrección QT individual (msec) |
Vardenafil 10 mg | -2 (-4, 0) | 8 (6, 9) | 4 (3, 6) |
Vardenafil 80 mg | -2 (-4, 0) | 10 (8, 11) | 6 (4, 7) |
Moxifloxacinaa 400 mg | 3 (1, 5) | 8 (6, 9) | 7 (5, 8) |
a) Control activo (droga que se sabe que prolonga el intervalo QT) |
Las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de vardenafil y la moxifloxacina de control activo produjeron aumentos similares en QTc intervalo. Sin embargo, este estudio no fue diseñado para hacer comparaciones estadísticas directas entre el medicamento o la dosis niveles. El impacto clínico de estos QTc los cambios son desconocidos.
En un estudio separado posterior a la comercialización de 44 voluntarios sanos, dosis únicas de 10 mg de LEVITRA dieron como resultado un placebo cambio medio sustraído desde el inicio de QTcF (corrección de Fridericia) de 5 ms (IC 90%: 2,8). Dosis únicas de 400 mg de gatifloxacina resultó en un cambio medio sustraído con placebo del QTcF basal de 4 ms (IC 90%: 1,7). Cuando LEVITRA 10mg y gatifloxacina 400 mg se administraron conjuntamente, el cambio medio de QTcF desde el inicio fue aditivo cuando en comparación con cualquiera de los medicamentos solos y produjo un cambio medio de QTcF de 9 ms desde el inicio (IC 90%: 6,11). El clínico Se desconoce el impacto de estos cambios QT.
Efectos sobre la prueba de la cinta de correr del ejercicio en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria (CAD)
En dos ensayos independientes que evaluaron 10 mg (n = 41) y 20 mg (n = 39) de vardenafil, respectivamente, el vardenafil no alteró el tiempo total de ejercicio de la cinta en comparación con el placebo. La población de pacientes incluía hombres de 40 a 80 años con angina estable inducida por el ejercicio documentada por al menos uno de los siguientes: 1) historia previa de infarto de miocardio (MI) injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o stenting (no dentro de los 6 meses) 2)) angiograma coronario positivo que muestra al menos un 60% de estrechamiento del diámetro de al menos una arteria coronaria mayor; o 3) un ecocardiograma de estrés positivo o un estudio de perfusión nuclear de estrés.
Los resultados de estos estudios mostraron que LEVITRA no alteró el tiempo total de ejercicio de la cinta de correr en comparación con el placebo (10 mg LEVITRA vs. placebo: 433 ± 109 y 426 ± 105 segundos, respectivamente; 20 mg de LEVITRA vs. placebo: 414 ± 114 y 411 ± 124 segundos, respectivamente). LEVITRA no alteró el tiempo total hasta la angina en comparación con el placebo (10 mg LEVITRA vs. placebo: 291 ± 123 y 292 ± 110 segundos; 20 mg de LEVITRA vs. placebo: 354 ± 137 y 347 ± 143 segundos, respectivamente). El tiempo total hasta 1 mm o más de depresión del segmento ST fue similar al placebo en los grupos LEVITRA de 10 mg y 20 mg (10 mg LEVITRA vs. placebo: 380 ± 108 y 334 ± 108 segundos; 20 mg de LEVITRA vs. placebo: 364 ± 101 y 366 ± 105 segundos, respectivamente).
Efectos sobre el ojo
Las dosis orales únicas de inhibidores de la fosfodiesterasa han demostrado un deterioro transitorio de la discriminación del color relacionado con la dosis (azul / verde) utilizando la prueba de 100 tonos Farnsworth-Munsell y reducciones en las amplitudes de onda b del electroretinograma (ERG), con efectos máximos cerca del momento del pico niveles plasmáticos. Estos hallazgos son consistentes con la inhibición de PDE6 en barras y conos, que está involucrada en la fototransducción en la retina. Los hallazgos fueron más evidentes una hora después de la administración, disminuyendo pero aún presentes 6 horas después de la administración. En un estudio de dosis única en 25 hombres normales, LEVITRA 40 mg, dos veces la dosis máxima diaria recomendada, no alteró la agudeza visual, la presión intraocular, los hallazgos de la lámpara fundoscópica y de hendidura.
En otro ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, se administraron al menos 15 dosis de 20 mg de vardenafil durante 8 semanas versus placebo a 52 hombres. Treinta y dos (32) hombres (62%) de los pacientes completaron el ensayo. La función retiniana se midió mediante ERG y FM-100 prueba 2, 6 y 24 horas después de la dosificación. El ensayo fue diseñado para detectar cambios en la función retiniana que podrían ocurrir en más del 10% de los pacientes. Vardenafil no produjo efectos ERG o FM-100 clínicamente significativos en hombres sanos en comparación con el placebo. Dos pacientes con vardenafil en el ensayo informaron episodios de cianopsia transitoria (los objetos aparecen en azul).
Efectos sobre la motilidad / morfología de los espermatozoides
No hubo ningún efecto sobre la motilidad o la morfología de los espermatozoides después de dosis orales únicas de 20 mg de vardenafil en voluntarios sanos.
La farmacocinética de vardenafil es aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de dosis recomendado..
Absorción
Las concentraciones plasmáticas medias de vardenafilo medidas después de la administración de una dosis oral única de 20 mg a voluntarios varones sanos se muestran en la Figura 8.
Figura 8: Curva de concentración plasmática de vardenafilo (media ± DE) para una dosis única de LEVITRA de 20 mg
Vardenafil se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 15%. Las concentraciones plasmáticas máximas observadas después de una dosis única de 20 mg en voluntarios sanos generalmente se alcanzan entre 30 minutos y 2 horas (mediana 60 minutos) después de la administración oral en ayunas. Se realizaron dos estudios de efectos alimentarios que mostraron que las comidas con alto contenido de grasa causaron una reducción de la Cmáx en un 18% -50%.
Distribución
El volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) para vardenafil es de 208 L, lo que indica una distribución extensa del tejido. El vardenafil y su principal metabolito circulante, M1, están altamente unidos a las proteínas plasmáticas (alrededor del 95% para el fármaco original y M1). Esta unión a proteínas es reversible e independiente de las concentraciones totales de fármacos.
Después de una dosis oral única de 20 mg de vardenafil en voluntarios sanos, se obtuvo una media de 0.00018% de la dosis administrada en el semen 1.5 horas después de la administración.
Metabolismo
Vardenafil se metaboliza predominantemente por la enzima hepática CYP3A4, con la contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C. El principal metabolito circulante, M1, resulta de la desetilación en el resto piperazina de vardenafil. M1 está sujeto a un mayor metabolismo. La concentración plasmática de M1 es aproximadamente del 26% de la del compuesto original. Este metabolito muestra un perfil de selectividad de fosfodiesterasa similar al del vardenafil y el an in vitro potencia inhibitoria para PDE5 28% de la de vardenafil. Por lo tanto, M1 representa aproximadamente el 7% de la actividad farmacológica total.
Excreción
El aclaramiento corporal total de vardenafil es de 56 L / h, y la vida media terminal de vardenafil y su metabolito primario (M1) es de aproximadamente 4-5 horas. Después de la administración oral, el vardenafil se excreta como metabolitos predominantemente en las heces (aproximadamente 91-95% de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente 2-6% de la dosis oral administrada).