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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 17.03.2022
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Liquid LEUKINE está disponible en viales que contienen 500 mcg / ml (2.8 x 106 UI / ml) sargramostim. LEUKINE liofilizado está disponible en viales que contienen 250 mcg (1.4 x 106 UI / vial) sargramostim.
Cada forma de dosificación se suministra de la siguiente manera:
LEUKINE liofilizado
Caja de cinco viales de LEUKINE liofilizado de 250 mcg (NDC 0024-5843-05)
LEUKINE líquido
Caja de un vial de uso múltiple; cada vial contiene 1 ml de LEUKINE líquido conservado de 500 mcg / ml (NDC 0024-5844-01)
Caja de cinco viales de usos múltiples; cada vial contiene 1 ml de LEUKINE líquido conservado de 500 mcg / ml. (NDC 0024-5844-05)
Almacenamiento
LEUKINE debe refrigerarse a 2-8 ° C (36-46 ° F). No congelar ni agitar. No usar más allá de la fecha de vencimiento impresa en el vial.
REFERENCIAS
6). Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, et al. Un estudio aleatorizado de fase III controlado con placebo del factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos en pacientes adultos (> 55 a 70 años de edad) con leucemia mielógena aguda: un estudio del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (E1490). Sangre 1995; 86 (2): 457-462.
7). Nemunaitis J, Rabinowe SN, Cantante JW, et al Factor estimulante de colonias de granulocitemacrófagos humanos recombinante después del trasplante autólogo de médula ósea por malignidad linfoide: resultados agrupados de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. NEJM 1991; 324 (25): 1773-1778.
8). Nemunaitis J, cantante JW, CD de Buckner et al Uso de factor estimulante de colonias de granulocitemacrofágico humano recombinante en el trasplante autólogo de médula ósea para neoplasias linfoides. Sangre 1988; 72 (2): 834-836.
9). Nemunaitis J, cantante JW, CD de Buckner et al Seguimiento a largo plazo de pacientes que recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos humanos recombinantes después del trasplante autólogo de médula ósea por neoplasia linfoide. BMT 1991; 7: 49-52.
10). Goris RJA, Boekhorst TPA, Nuytinck JKS, et al. Insuficiencia orgánica múltiple: inflamación autodestructiva generalizada? Arch Surg 1985; 120: 1109-1115.
Fabricado por: sanofi-aventis U.S.LLC, Bridgewater, NJ 08807, UNA EMPRESA SANOFI. Revisado: febrero de 2017.
Uso después de la inducción Quimioterapia en la leucemia mielógena aguda
LEUKINE está indicado para su uso después de la quimioterapia de inducción en pacientes adultos mayores con leucemia mielógena aguda (LMA) para acortar el tiempo hasta la recuperación de neutrófilos y reducir la incidencia de infecciones e infecciones graves y potencialmente mortales que resultan en la muerte. La seguridad y eficacia de LEUKINE no se han evaluado en pacientes con AML menores de 55 años.
El término leucemia mielógena aguda, también conocida como leucemia aguda no linfocítica (ANLL), abarca un grupo heterogéneo de leucemias que surgen de varias líneas celulares no linfoides que han sido definidas morfológicamente por el sistema de clasificación francoamericano-británico (FAB).
Uso en movilización y tras trasplante de células progenitoras de sangre periféricas autólogas
LEUKINE está indicado para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica para su recolección por leucaféresis. La movilización permite la recolección de un mayor número de células progenitoras capaces de injerto en comparación con la recolección sin movilización. Después de la quimioterapia mieloablativa, el trasplante de un mayor número de células progenitoras puede conducir a un injerto más rápido, lo que puede provocar una menor necesidad de atención de apoyo. La reconstitución mieloide se acelera aún más mediante la administración de LEUKINE después del trasplante de células progenitoras de sangre periférica.
Uso en reconstitución mieloide después del trasplante autólogo de médula ósea
LEUKINE está indicado para acelerar la recuperación mieloide en pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL), leucemia linfoblástica aguda (LLA) y enfermedad de Hodgkin sometidos a trasplante autólogo de médula ósea (TMB). Después de la DMO autóloga en pacientes con NHL, ALL o enfermedad de Hodgkin, se ha encontrado que LEUKINE es seguro y efectivo para acelerar el injerto mieloide, disminuyendo la duración media de la administración de antibióticos, reduciendo la duración media de los episodios infecciosos y acortando la duración media de la hospitalización. La respuesta hematológica a LEUKINE se puede detectar mediante un recuento sanguíneo completo (CBC) con recuentos celulares diferenciales realizados dos veces por semana.
Uso en reconstitución mieloide después del trasplante alogénico de médula ósea
LEUKINE está indicado para acelerar la recuperación mieloide en pacientes sometidos a BMT alogénico de donantes relacionados con HLA. Se ha encontrado que LEUKINE es seguro y efectivo para acelerar el injerto mieloide, reduciendo la incidencia de bacteriemia y otras infecciones positivas para el cultivo, y acortando la mediana de duración de la hospitalización.
Uso en falla de trasplante de médula ósea o retraso en el injerto
LEUKINE está indicado en pacientes que se han sometido a un trasplante alogénico o autólogo de médula ósea (TMB) en los que el injerto se retrasa o ha fallado. Se ha encontrado que LEUKINE es seguro y efectivo para prolongar la supervivencia de los pacientes que experimentan insuficiencia injerto o retraso en el injerto, en presencia o ausencia de infección, después de BMT autólogo o alogénico. El beneficio de supervivencia puede ser relativamente mayor en aquellos pacientes que demuestran una o más de las siguientes características: falla de BMT autóloga o retraso en el injerto, sin irradiación corporal total previa, malignidad que no sea leucemia o insuficiencia orgánica múltiple (MOF) puntuación ≤ dos (ver EXPERIENCIA CLÍNICA). La respuesta hematológica a LEUKINE se puede detectar mediante un recuento sanguíneo completo (CBC) con un diferencial realizado dos veces por semana.
Experiencia clínica
Leucemia mielógena aguda
No se ha determinado la seguridad y eficacia de LEUKINE en pacientes con AML menores de 55 años. Según los datos de la Fase II que sugieren que se podrían lograr los mejores efectos terapéuticos en pacientes con mayor riesgo de infecciones graves y mortalidad, mientras que neutropénico, el ensayo clínico de Fase III se realizó en pacientes de más edad. La seguridad y la eficacia de LEUKINE en el tratamiento de AML se evaluaron en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 99 pacientes adultos recién diagnosticados, de 55 a 70 años de edad, que recibieron inducción con o sin consolidación.6 Se administró una combinación de dosis estándar de daunorrubicina (días 1–3) y ara-C (días 1–7) durante la inducción y se administró una dosis alta de ara-C días 1–6 como un curso único de consolidación, si se administró. La evaluación de la médula ósea se realizó el día 10 después de la quimioterapia de inducción. Si no se logró la hipoplasia con <5% de blastos, los pacientes recibieron inmediatamente un segundo ciclo de quimioterapia de inducción. Si la médula ósea era hipoplásica con <5% de explosiones en el día 10 o cuatro días después del segundo ciclo de quimioterapia de inducción, LEUKINE (250 mcg / m2/ día) o placebo recibió IV durante cuatro horas cada día, comenzando cuatro días después de la finalización de la quimioterapia. El fármaco del estudio continuó hasta un ANC ≥1500 / mm3 durante tres días consecutivos se alcanzó o un máximo de 42 días. LEUKINE o placebo también se administró después del ciclo único de quimioterapia de consolidación si se administra (ara-C 3–6 semanas después de la inducción después de la recuperación de neutrófilos). El fármaco del estudio se suspendió de inmediato si se produjo un crecimiento leucémico.
LEUKINE acortó significativamente la duración media de ANC <500 / mm3 por 4 días y <1000 / mm3 antes de los 7 días posteriores a la inducción (ver Tabla 1). El 75% de los pacientes que recibieron LEUKINE alcanzaron ANC> 500 / mm3 para el día 16, en comparación con el día 25 para pacientes que reciben placebo. La proporción de pacientes que recibieron un ciclo (70%) o dos ciclos (30%) de inducción fue similar en ambos grupos de tratamiento; LEUKINE acortó significativamente los tiempos medios a la recuperación de neutrófilos, ya sea un ciclo (12 versus 15 días) o dos ciclos (14 versus 23 días) de quimioterapia de inducción. Mediana de tiempo hasta plaquetas (> 20,000 / mm3) y la independencia de transfusión de RBC no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.
Tabla 1: Recuperación hematológica (en días): inducción
Conjunto de datos | sargramostim n = 52 * Mediana (25%, 75%) |
Placebo n = 47 Mediana (25%, 75%) |
valor p † |
ANC> 500 / mm³ ‡ | 13 (11, 16) | 17 (13, 25) | 0.009 |
ANC> 1000 / mm³§ | 14 (12, 18) | 21 (13, 34) | 0.003 |
PLT> 20,000 / mm³¶ | 11 (7, 14) | 12 (9,> 42) | 0.10 |
RBC # | 12 (9, 24) | 14 (9, 42) | 0.53 |
* Pacientes con datos faltantes censurados. † p = Wilcoxon generalizado ‡ 2 pacientes con sargramostim y 4 pacientes con placebo tenían valores faltantes. § 2 pacientes con sargramostim y 3 pacientes con placebo tenían valores faltantes. ¶ 4 pacientes con placebo tenían valores faltantes. # 3 pacientes con sargramostim y 4 pacientes con placebo tenían valores faltantes. |
Durante la fase de consolidación del tratamiento, LEUKINE no acortó el tiempo medio a la recuperación de ANC a 500 / mm3 (13 días) o 1000 / mm3 (14,5 días) en comparación con el placebo. No hubo diferencias significativas en el tiempo hasta la independencia de la transfusión de plaquetas y glóbulos rojos.
La incidencia de infecciones graves y muertes asociadas con infecciones se redujo significativamente en pacientes que recibieron LEUKINE. Durante la inducción o consolidación, 27 de 52 pacientes que recibieron LEUKINE y 35 de 47 pacientes que recibieron placebo tuvieron al menos una infección de grado 3, 4 o 5 (p = 0.02). Veinticinco pacientes que recibieron LEUKINE y 30 pacientes que recibieron placebo experimentaron infecciones graves y fatales solo durante la inducción. Hubo significativamente menos muertes por causas infecciosas en el brazo LEUKINE (3 versus 11, p = 0.02). La mayoría de las muertes en el grupo placebo se asociaron con infecciones fúngicas con neumonía como infección primaria.
Los resultados de la enfermedad no se vieron afectados negativamente por el uso de LEUKINE. La proporción de pacientes que lograron la remisión completa (RC) fue mayor en el grupo LEUKINE (69% en comparación con 55% para el grupo placebo), pero la diferencia no fue significativa (p = 0.21). No hubo diferencias significativas en las tasas de recaída; 12 de 36 pacientes que recibieron LEUKINE y cinco de 26 pacientes que recibieron placebo recayeron dentro de los 180 días de CR documentado (p = 0.26). La mediana de supervivencia general fue de 378 días para los pacientes que recibieron LEUKINE y de 268 días para los que recibieron placebo (p = 0,17). El estudio no se dimensionó para evaluar el impacto del tratamiento con LEUKINE en la respuesta o la supervivencia.
Movilización e injerto de PBPC
Se realizó una revisión retrospectiva de los datos de pacientes con cáncer sometidos a la recolección de células progenitoras de sangre periférica (PBPC) en un solo centro de trasplante. La movilización de PBPC y la reconstitución mieloide después del trasplante se compararon entre cuatro grupos de pacientes (n = 196) que recibieron LEUKINE para la movilización y un grupo de control histórico que no recibió ningún tratamiento de movilización [células progenitoras recolectadas por leucaféresis sin movilización (n = 100)] . Cohortes secuenciales recibieron LEUKINE. Las cohortes diferían según la dosis (125 o 250 mcg / m2/ día), ruta (IV durante 24 horas o SC) y uso de LEUKINE después del trasplante. Se iniciaron leucaféreses para todos los grupos de movilización después de que el CMB alcanzara los 10.000 / mm3 Los leucaféresis continuaron hasta que se recolectó un número mínimo de células mononucleadas (MNC) (6.5 u 8.0 x 10.8/ kg de peso corporal) y se realizó un número mínimo de fhereses (5-8). Ambos requisitos mínimos varían según la cohorte de tratamiento y el régimen de acondicionamiento planificado. Si los sujetos no lograron alcanzar un CMB de 10,000 celdas / mm3 para el día cinco, otra citocina fue sustituida por LEUKINE; Todos estos sujetos fueron leucaféresados y trasplantados con éxito. Los efectos más marcados de movilización y postrasplante se observaron en pacientes a los que se les administró la dosis más alta de LEUKINE (250 mcg / m2) ya sea IV (n = 63) o SC (n = 41).
PBPC de pacientes tratados a 250 mcg / m2La dosis del día tuvo un número significativamente mayor de unidades formadoras de colonias de granulocitos-macrófagos (UFC-GM) que las recolectadas sin movilización. El valor medio después del deshielo fue de 11,41 x 104 UFC-GM / kg para todos los pacientes movilizados por LEUKINE, en comparación con 0,96 x 104/ kg para el grupo no movilizado. Se observó una diferencia similar en el número medio de unidades formadoras de ráfagas de eritrocitos (BFU-E) recolectadas (23.96 x 104/ kg para pacientes movilizados con 250 mcg / m2 dosis de LEUKINE administradas SC vs. 1.63 x 104/ kg para pacientes no movilizados).
Después del trasplante, los sujetos movilizados tuvieron tiempos más cortos para el injerto mieloide y menos días entre el trasplante y la última transfusión plaquetaria en comparación con los sujetos no movilizados. Recuperación de neutrófilos (ANC> 500 / mm3) fue más rápido en pacientes a los que se administró LEUKINE después del trasplante de PBPC con células movilizadas por LEUKINE (ver Tabla 2). Los pacientes movilizados también tuvieron menos días para la última transfusión de plaquetas y la última transfusión de glóbulos rojos, y una duración de hospitalización más corta que la no movilizada asignaturas.
Tabla 2: ANC y recuperación de plaquetas después de PBPC
Trasplante
Ruta para la movilización | LEUKINE posterior al trasplante | INGRATAMENTO (valor medio en días) | ||
ANC> 500 / mm³ | Última transfusión plaquetaria | |||
Sin movilización | — | no | 29 | 28 |
LEUKINE | IV | no | 21 | 24 |
250 mcg / m² | IV | si | 12 | 19 |
SC | si | 12 | 17 |
También se realizó una segunda revisión retrospectiva de los datos de pacientes sometidos a PBPC en otro solo centro de trasplante. LEUKINE recibió SC a 250 mcg / m2/ día una vez al día (n = 10) o dos veces al día (n = 21) hasta la finalización de los féresis. Los féresis se iniciaron el día 5 de la administración de LEUKINE y continuaron hasta el recuento objetivo de MNC de 9 x 108/ kg o recuento de células CD34 + de 1 x 106/ kg fue alcanzado. No hubo diferencia en el recuento de células CD34 + en pacientes que recibieron LEUKINE una o dos veces al día. La mediana del tiempo hasta ANC> 500 / mm3 fueron 12 días y para la recuperación de plaquetas (> 25,000 / mm3) fueron 23 días.
Los estudios de supervivencia que compararon pacientes de estudio movilizados con pacientes no movilizados y con un grupo de trasplante de médula ósea histórico autólogo no mostraron diferencias en el tiempo medio de supervivencia.
Trasplante autólogo de médula ósea7
Después de un ensayo de Fase I / II que varía en dosis en pacientes sometidos a BMT autóloga por neoplasias linfoides,8, 9 Se realizaron tres estudios de centro único, aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego para evaluar la seguridad y la eficacia de LEUKINE para promover la reconstitución hematopoyética después de una EMB autóloga. Un total de 128 pacientes (65 LEUKINE, 63 placebo) se inscribieron en estos tres estudios. La mayoría de los pacientes tenían neoplasia linfoide maligna (87 NHL, 17 ALL), 23 pacientes tenían enfermedad de Hodgkin y un paciente tenía leucemia mieloblástica aguda (LMA). En 72 pacientes con NHL o ALL, la cosecha de médula ósea se purgó antes del almacenamiento con uno de varios anticuerpos monoclonales. No se utilizó ningún agente químico in vitro tratamiento de la médula ósea. Los regímenes preparatorios en los tres estudios incluyeron ciclofosfamida (dosis total de 120-150 mg / kg) e irradiación corporal total (dosis total de 1,200-1,575 rads). Otros regímenes utilizados en pacientes con enfermedad de Hodgkin y NHL sin radioterapia consistieron en tres o más de los siguientes en combinación (expresado como dosis total): arabinosido de citosina (400 mg / m2) y carmustina (300 mg / m2), ciclofosfamida (140-150 mg / kg), hidroxiurea (4,5 gramos / m2) y etoposide (375-450 mg / m2).
En comparación con el placebo, la administración de LEUKINE en dos estudios (n = 44 y 47) mejoró significativamente los siguientes puntos finales hematológicos y clínicos: tiempo hasta injerto de neutrófilos, duración de la hospitalización y experiencia en infecciones o uso de antibacterianos. En el tercer estudio (n = 37) hubo una tendencia positiva hacia el injerto mieloide anterior a favor de LEUKINE. Este último estudio difirió de los otros dos al haber inscrito a un gran número de pacientes con enfermedad de Hodgkin que también habían recibido radiación y quimioterapia extensas antes de la cosecha de médula ósea autóloga. Un análisis de subgrupos de los datos de los tres estudios reveló que el tiempo medio de injerto para pacientes con enfermedad de Hodgkin, independientemente del tratamiento, fue seis días más largo en comparación con los pacientes con NHL y ALL, pero que el efecto general beneficioso del tratamiento con LEUKINE fue el mismo. En el siguiente análisis combinado de los tres estudios, estos dos subgrupos (NHL y ALL vs. La enfermedad de Hodgkin) se presenta por separado.
Tabla 3: BMT autólogo: análisis combinado de
Ensayos clínicos controlados con placebo de respuestas en pacientes con NHL y ALL
Valores medios (días)
ANC ≥ 500 / mm³ |
ANC ≥ 1000 / mm³ |
Duración de Hospitalización |
Duración de Infección |
Duración de Antibacteriano Terapia |
|
LEUKINE (n = 54) | 18 * † | 24 † | 25 * | 1* | 21 * |
Placebo (n = 50) | 24 | 32 | 31 | 4 | 25 |
Nota: El único paciente con AML no estaba incluido. * p <0.05 Wilcoxon o CMH ridit chisquared † p <0.05 Rango de registro |
Pacientes con malignidad linfoide (linfoma no Hodgkin y leucemia linfoblástica aguda)
Injerto mieloide (recuento absoluto de neutrófilos [ANC] ≥500 células / mm3) en 54 pacientes que recibieron LEUKINE se observó 6 días antes que en 50 pacientes tratados con placebo (ver Tabla 3). El injerto mieloide acelerado se asoció con importantes beneficios clínicos. La mediana de duración de la hospitalización fue seis días más corta para el grupo LEUKINE que para el grupo placebo. Mediana duración de episodios infecciosos (definido como fiebre y neutropenia; o dos cultivos positivos del mismo organismo; o fiebre> 38 ° C y un hemocultivo positivo; o evidencia clínica de infección) fue tres días menos en el grupo tratado con LEUKINE. La mediana de duración de la administración de antibacterianos en el período posterior al trasplante fue cuatro días más corta para los pacientes tratados con LEUKINE que para los pacientes tratados con placebo. El estudio no pudo detectar una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en la tasa de recaída de la enfermedad 24 meses después del trasplante. Como grupo, los sujetos leucémicos que recibieron LEUKINE obtuvieron menos beneficios que los sujetos de NHL. Sin embargo, tanto los grupos leucémicos como los de NHL que reciben LEUKINE se injertaron antes que los controles.
Pacientes con enfermedad de Hodgkin
Si los pacientes con enfermedad de Hodgkin se analizan por separado, se observa una tendencia hacia un injerto mieloide anterior. Pacientes tratados con LEUKINE injertados antes (por cinco días) que los pacientes tratados con placebo (p = 0.189, Wilcoxon) pero el número de pacientes fue pequeño (n = 22).
Trasplante alogénico de médula ósea
Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la seguridad y la eficacia de LEUKINE para promover la reconstitución hematopoyética después de la BMT alogénica. En el estudio se inscribieron un total de 109 pacientes (53 LEUKINE, 56 placebo). Veintitrés pacientes (11 LEUKINE, 12 placebo) tenían 18 años o menos. Sesenta y siete pacientes tenían neoplasias malignas mieloides (33 AML, 34 CML), 17 tenían neoplasias linfoides (12 ALL, 5 NHL), tres pacientes tenían enfermedad de Hodgkin, seis tenían mieloma múltiple, nueve tenían enfermedad mielodisplásica y siete pacientes tenían anemia aplásica. En 22 pacientes en uno de los siete sitios de estudio, las cosechas de médula ósea se agotaron de las células T. Los regímenes preparativos incluyeron ciclofosfamida, busulfán, arabinosido de citosina, etoposido, metotrexato, corticosteroides y asparaginasa. Algunos pacientes también recibieron irradiación corporal total, esplénica o testicular. La profilaxis primaria de la enfermedad del injerto contra el uso del injerto (EICH) fue la ciclosporina A y un corticosteroide.
El injerto mieloide acelerado se asoció con importantes beneficios clínicos y de laboratorio. En comparación con el placebo, la administración de LEUKINE mejoró significativamente lo siguiente: tiempo de injerto de neutrófilos, duración de la hospitalización, número de pacientes con bacteriemia e incidencia general de infección (ver Tabla 4).
Tabla 4: BMT alogénico: análisis de datos de placebo controlado
Valores medios de ensayos clínicos (días o número de pacientes)
ANC ≥ 500 / mm³ |
ANC ≥ 1000 / mm³ |
Número de Pacientes con Infecciones |
Número de pacientes con bacteriemia | Días de Hospitalizatio | |
LEUKINE (n = 53) | 13 * | 14 * | 30 * | 9† | 25 * |
Placebo (n = 56) | 17) | 19) | 42 | 19 | 26 |
* p <0.05 prueba generalizada de Wilcoxon † p <0.05 prueba de chisquare simple |
Mediana del tiempo hasta el injerto mieloide (ANC ≥ 500 células / mm3) en 53 pacientes que recibieron LEUKINE fue 4 cuatro días menos que en 56 pacientes tratados con placebo (ver Tabla 4). El número de pacientes con bacteriemia e infección fue significativamente menor en el grupo LEUKINE en comparación con el grupo placebo (9/53 versus 19/56 y 30/53 versus 42/56, respectivamente). Hubo una serie de criterios de valoración clínicos y de laboratorio secundarios. De estos, solo la incidencia de mucositis severa (grado 3/4) mejoró significativamente en el grupo LEUKINE (4/53) en comparación con el grupo placebo (16/56) en p <0.05.
Los pacientes tratados con LEUKINE también tuvieron una mediana de duración más corta de infusiones de antibióticos intravenosos después del trasplante, y un número medio más corto de días para durar transfusiones de plaquetas y glóbulos rojos en comparación con los pacientes con placebo, pero ninguna de estas diferencias alcanzó significación estadística.
Falla de trasplante de médula ósea o retraso en el injerto
Se realizó un estudio controlado históricamente en pacientes que experimentaron insuficiencia injerto después de una BMT alogénica o autóloga para determinar si LEUKINE mejoró la supervivencia después de la falla de la BMT.
Tres categorías de pacientes fueron elegibles para este estudio:
- pacientes que muestran un retraso en el injerto (ANC ≤ 100 células / mm3 para el día 28 post- trasplante);
- pacientes que muestran un retraso en el injerto (ANC ≤ 100 células / mm3 para el día 21 post- trasplante) y quién tenía evidencia de una infección activa; y
- Pacientes que perdieron su injerto de médula después de un injerto transitorio (manifestado por an promedio de ANC ≥ 500 células / mm3 durante al menos una semana seguida de pérdida de injerto con ANC <500 células / mm3 durante al menos una semana más allá del día 21 después de trasplante).
Un total de 140 pacientes elegibles de 35 instituciones fueron tratados con LEUKINE y evaluados en comparación con 103 pacientes con control histórico de una sola institución. Ciento sesenta y tres pacientes tenían leucemia linfoide o mieloide, 24 pacientes tenían linfoma no Hodgkin, 19 pacientes tenían enfermedad de Hodgkin y 37 pacientes tenían otras enfermedades, como anemia aplásica, mielodisplasia o malignidad no hematológica. La mayoría de los pacientes (223 de 243) habían recibido quimioterapia previa con o sin radioterapia y / o inmunoterapia antes de la preparación para el trasplante.
Se mejoró la supervivencia de cien días a favor de los pacientes tratados con LEUKINE después de la falla del injerto después de una EMB autóloga o alogénica. Además, la supervivencia media se mejoró en más de dos veces. La mediana de supervivencia de los pacientes tratados con LEUKINE después de una falla autóloga fue de 474 días versus 161 días para los pacientes históricos. Del mismo modo, después de la falla alogénica, la supervivencia media fue de 97 días con el tratamiento LEUKINE y de 35 días para los controles históricos. La mejora en la supervivencia fue mejor en pacientes con menos órganos deteriorados.
La puntuación MOF es una evaluación clínica y de laboratorio simple de siete sistemas de órganos principales: cardiovascular, respiratorio, gastrointestinal, hematológica, renal, hepática y neurológica.10 Se recomienda evaluar la puntuación MOF como un método adicional para determinar la necesidad de iniciar el tratamiento con LEUKINE en pacientes con insuficiencia injerto o retraso en el injerto después de una EMT autóloga o alogénica (ver Tabla 5).
Tabla 5: Supervivencia media por insuficiencia orgánica múltiple
(MOF) Categoría Mediana de Supervivencia (días)
MOF ≤ 2 órganos | MOF ≥ 2 órganos | MOF (Compuesto de ambos grupos) | |
BMT autólogo | |||
LEUKINE | 474 (n = 58) | 78,5 (n = 10) | 474 (n = 68) |
Histórico | 165 (n = 14) | 39 (n = 3) | 161 (n = 17) |
BMT alogénico | |||
LEUKINE | 174 (n = 50) | 27 (n = 22) | 97 (n = 72) |
Histórico | 52,5 (n = 60) | 15,5 (n = 26) | 35 (n = 86) |
Factores que contribuyen a la supervivencia
La probabilidad de supervivencia fue relativamente mayor para los pacientes con cualquiera de las siguientes características: falla autóloga de la BMT o retraso en el injerto, exclusión de la irradiación corporal total del régimen preparatorio, una neoplasia maligna no leucémica o puntaje MOF ≤ dos (cero, uno o dos sistemas de órganos disfuncionales). Sujetos leucémicos derivados menos beneficio que otras materias.
Recuperación de neutrófilos después de la quimioterapia en la leucemia mielogénica aguda
La dosis recomendada es de 250 mcg / m2/ día administrado por vía intravenosa durante un período de 4 horas, comenzando aproximadamente el día 11 o cuatro días después de la finalización de la quimioterapia de inducción, si la médula ósea del día 10 es hipoplásica con explosiones de <5%. Si es necesario un segundo ciclo de quimioterapia de inducción, LEUKINE debe administrarse aproximadamente cuatro días después de completar la quimioterapia si la médula ósea es hipoplásica con explosiones de <5%. LEUKINE debe continuar hasta un ANC> 1500 celdas / mm3 durante 3 días consecutivos o un máximo de 42 días. LEUKINE debe suspenderse inmediatamente si se produce un crecimiento leucémico. Si se produce una reacción adversa severa, la dosis puede reducirse en un 50% o suspenderse temporalmente hasta que la reacción disminuya.
Para evitar posibles complicaciones de leucocitosis excesiva (WBC> 50,000 células / mm3 o ANC> 20,000 celdas / mm3) se recomienda un CBC con diferencial dos veces por semana durante la terapia LEUKINE. El tratamiento con LEUKINE debe interrumpirse o la dosis debe reducirse a la mitad si el ANC supera las 20,000 células / mm3.
Movilización de células progenitoras de sangre periférica
La dosis recomendada es de 250 mcg / m2/ día administrado IV durante 24 horas o SC una vez al día. La dosificación debe continuar con la misma dosis durante el período de recolección de PBPC. No se ha establecido el horario óptimo para la recolección de PBPC. En estudios clínicos, la recolección de PBPC generalmente se inició el día 5 y se realizó diariamente hasta que se alcanzaron los objetivos especificados por el protocolo (ver Experiencia clínica, Movilización y Injerto de PBPC). Si WBC> 50,000 celdas / mm3, la dosis de LEUKINE debe reducirse en un 50%. Si no se recolectan un número adecuado de células progenitoras, se debe considerar otra terapia de movilización.
Trasplante de células progenitoras de sangre postperiféricas
La dosis recomendada es de 250 mcg / m2/ día administrado por vía intravenosa durante 24 horas o SC una vez al día, comenzando inmediatamente después de la infusión de células progenitoras y continuando hasta un ANC> 1500 células / mm3 se alcanzan durante tres días consecutivos.
Reconstitución mieloide después del trasplante autólogo o alogénico de médula ósea
La dosis recomendada es de 250 mcg / m2/ día administrado por vía intravenosa durante un período de 2 horas que comienza dos o cuatro horas después de la infusión de la médula ósea, y no menos de 24 horas después de la última dosis de quimioterapia o radioterapia. Los pacientes no deben recibir LEUKINE hasta que la infusión de ANC posterior a la médula sea inferior a 500 células / mm3 LEUKINE debe continuar hasta un ANC> 1500 celdas / mm.3 se alcanzan durante tres días consecutivos. Si se produce una reacción adversa severa, la dosis puede reducirse en un 50% o suspenderse temporalmente hasta que la reacción disminuya. LEUKINE debe suspenderse inmediatamente si aparecen células blásticas o se produce la progresión de la enfermedad.
Para evitar posibles complicaciones de leucocitosis excesiva (WBC> 50,000 células / mm3, ANC> 20,000 celdas / mm3) se recomienda un CBC con diferencial dos veces por semana durante la terapia LEUKINE. El tratamiento con LEUKINE debe interrumpirse o la dosis debe reducirse en un 50% si el ANC supera las 20,000 células / mm3.
Falla de trasplante de médula ósea o retraso en el injerto
La dosis recomendada es de 250 mcg / m2/ día durante 14 días como infusión intravenosa de 2 horas. La dosis puede repetirse después de 7 días de tratamiento si no se ha producido un injerto. Si aún no se ha producido un injerto, un tercer curso de 500 mcg / m2/ día durante 14 días puede probarse después de otros 7 días de tratamiento. Si todavía no hay mejoría, es poco probable que una mayor progresividad de la dosis sea beneficiosa. Si se produce una reacción adversa severa, la dosis puede reducirse en un 50% o suspenderse temporalmente hasta que la reacción disminuya. LEUKINE debe suspenderse inmediatamente si aparecen células blásticas o se produce la progresión de la enfermedad.
Para evitar posibles complicaciones de leucocitosis excesiva (WBC> 50,000 células / mm3, ANC> 20,000 celdas / mm3) se recomienda un CBC con diferencial dos veces por semana durante la terapia LEUKINE. El tratamiento con LEUKINE debe interrumpirse o la dosis debe reducirse a la mitad si el ANC supera las 20,000 células / mm3.
Preparación de LEUKINE
- LEUKINE líquido está formulado como una solución inyectable estéril, conservada (1,1% de alcohol bencílico) (500 mcg / ml) en un vial. LEUKINE liofilizado es un polvo estéril, blanco y sin conservantes (250 mcg) que requiere reconstitución con 1 ml de agua estéril para inyección, USP o 1 ml de agua bacteriostática para inyección, USP .
- LEUKINE líquido puede almacenarse hasta 20 días a 2-8 ° C una vez que se haya ingresado el vial. Deseche cualquier solución restante después de 20 días.
- LEUKINE liofilizado (250 mcg) debe reconstituirse asépticamente con 1.0 ml de diluyente (ver más abajo). El contenido de los viales reconstituidos con diferentes diluyentes no debe mezclarse entre sí. Agua estéril para inyección, USP (sin conservante) : Los viales de LEUKINE liofilizados no contienen conservantes antibacterianos y, por lo tanto, soluciones preparadas con agua estéril para inyección, USP debe administrarse lo antes posible y dentro de las 6 horas posteriores a la reconstitución y / o dilución para infusión intravenosa. El vial no debe volver a entrar ni reutilizarse. No guarde ninguna porción no utilizada para la administración más de 6 horas después de la reconstitución. Agua bacteriostática para inyección, USP (0.9% de alcohol bencílico) : Las soluciones reconstituidas preparadas con agua bacteriostática para inyección, USP (0.9% de alcohol bencílico) pueden almacenarse hasta 20 días a 2-8 ° C antes de su uso. Deseche la solución reconstituida después de 20 días. Las soluciones previamente reconstituidas mezcladas con soluciones recién reconstituidas deben administrarse dentro de las 6 horas posteriores a la mezcla. Las preparaciones que contienen alcohol bencílico (incluyendo LEUKINE líquido y LEUKINE liofilizado reconstituido con agua bacteriostática para inyección) no deben usarse en neonatos (ver ADVERTENCIAS).
- Durante la reconstitución de LEUKINE liofilizado, el diluyente debe dirigirse al costado del vial y el contenido girarse suavemente para evitar la formación de espuma durante la disolución. Evite la agitación excesiva o vigorosa; no sacudir.
- LEUKINE debe usarse para inyección SC sin dilución adicional. La dilución para infusión intravenosa debe realizarse en inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP. Si la concentración final de LEUKINE es inferior a 10 mcg / ml, Albúmina (Humano) a una concentración final de 0.1% debe agregarse a la solución salina antes de agregar LEUKINE para evitar la adsorción a los componentes del sistema de suministro de medicamentos. Para obtener una concentración final de 0.1% de albúmina (humana), agregue 1 mg de albúmina (humana) por 1 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP (p. Ej., use 1 ml de albúmina 5% [humana] en 50 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP).
- NO se debe usar un filtro de membrana en línea para la infusión intravenosa de LEUKINE
- Almacene LEUKINE líquido y soluciones LEUKINE liofilizadas reconstituidas bajo refrigeración a 2–8 ° C (36–46 ° F); NO CONGELAR .
- En ausencia de información de compatibilidad y estabilidad, no se debe agregar ningún otro medicamento a las soluciones de infusión que contengan LEUKINE. Use solo 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP para preparar soluciones de infusión IV.
- Se debe emplear una técnica aséptica en la preparación de todas las soluciones LEUKINE. Para asegurar la concentración correcta después de la reconstitución, se debe tener cuidado para eliminar las burbujas de aire del cubo de la aguja de la jeringa utilizada para preparar el diluyente. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Si hay partículas o la solución está descolorida, no se debe usar el vial.
LEUKINE está contraindicado :
- en pacientes con explosiones mieloides leucémicas excesivas en la médula ósea o periférica sangre (≥ 10%) ;
- en pacientes con hipersensibilidad conocida al GM-CSF, productos derivados de levadura o cualquiera componente del producto
- para uso concomitante con quimioterapia y radioterapia.
Debido a la sensibilidad potencial de las células progenitoras hematopoyéticas que se dividen rápidamente, LEUKINE no debe administrarse simultáneamente con quimioterapia citotóxica o radioterapia o dentro de las 24 horas anteriores o posteriores a la quimioterapia o radioterapia. En un estudio controlado, los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recibieron LEUKINE y radioterapia torácica concurrente y quimioterapia o la radioterapia y quimioterapia idénticas sin LEUKINE. Los pacientes asignados al azar a LEUKINE tuvieron una incidencia significativamente mayor de eventos adversos, incluyendo mayor mortalidad y una mayor incidencia de infecciones de grado 3 y 4 y trombocitopenia de grado 3 y 4.11
REFERENCIAS
11). Bunn P, Crowley J, Kelly K, et al. Químicaterapia con o sin factor estimulante de colonias de granulocitemacrofago en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en etapas limitadas: un estudio prospectivo aleatorizado de fase III del grupo de oncología del suroeste. JCO 1995; 13 (7): 1632-1641.
ADVERTENCIAS
Uso pediátrico
El alcohol bencílico es un componente de LEUKINE líquido y agua bacteriostática para diluyente de inyección. Se ha informado que el alcohol bencílico está asociado con un "síndrome de jadeo" fatal en bebés prematuros. Las soluciones líquidas que contienen alcohol bencílico (incluido LEUKINE líquido) o LEUKINE liofilizado reconstituido con agua bacteriostática para inyección, USP (0,9% de alcohol bencílico) no deben administrarse a neonatos (ver PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Retención de fluidos
Se han notificado edema, síndrome de fuga capilar, derrame pleural y / o pericárdico en pacientes después de la administración de LEUKINE. En 156 pacientes inscritos en estudios controlados con placebo con LEUKINE a una dosis de 250 mcg / m2/ día por infusión intravenosa de 2 horas, la incidencia informada de retención de líquidos (LEUKINE vs. placebo) fueron los siguientes: edema periférico, 11% vs. 7%; derrame pleural, 1% vs. 0%; y derrame pericárdico, 4% vs. 1%. El síndrome de fuga capilar no se observó en este número limitado de estudios; Según otros estudios e informes no controlados de usuarios de LEUKINE comercializado, la incidencia se estima en menos del 1%. En pacientes con derrames pleurales y pericárdicos preexistentes, la administración de LEUKINE puede agravar la retención de líquidos; sin embargo, la retención de líquidos asociada o empeorada por LEUKINE ha sido reversible después de la interrupción o reducción de la dosis de LEUKINE con o sin terapia diurética. LEUKINE debe usarse con precaución en pacientes con retención de líquidos preexistentes, infiltrados pulmonares o insuficiencia cardíaca congestiva.
Síntomas respiratorios
El secuestro de granulocitos en la circulación pulmonar se ha documentado después de la infusión de LEUKINE12 y se ha informado de disnea ocasionalmente en pacientes tratados con LEUKINE. Se debe prestar especial atención a los síntomas respiratorios durante o inmediatamente después de la infusión de LEUKINE, especialmente en pacientes con enfermedad pulmonar preexistente. En pacientes que muestran disnea durante la administración de LEUKINE, la velocidad de infusión debe reducirse a la mitad. Si los síntomas respiratorios empeoran a pesar de la reducción de la velocidad de infusión, la infusión debe suspenderse. Se pueden administrar infusiones intravenosas posteriores después del programa de dosis estándar con un monitoreo cuidadoso. LEUKINE debe administrarse con precaución en pacientes con hipoxia.
Síntomas cardiovasculares
Se ha informado arritmia supraventricular transitoria ocasional en estudios no controlados durante la administración de LEUKINE, particularmente en pacientes con antecedentes de arritmia cardíaca. Sin embargo, estas arritmias han sido reversibles después de la interrupción de LEUKINE. LEUKINE debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente.
Disfunción renal y hepática
En algunos pacientes con disfunción renal o hepática preexistente inscrita en ensayos clínicos no controlados, la administración de LEUKINE ha inducido la elevación de la creatinina sérica o la bilirrubina y las enzimas hepáticas. La reducción de la dosis o la interrupción de la administración de LEUKINE ha resultado en una disminución de los valores de pretratamiento. Sin embargo, en ensayos clínicos controlados, la incidencia de disfunción renal y hepática fue comparable entre LEUKINE (250 mcg / m2/ día por infusión intravenosa de 2 horas) y pacientes tratados con placebo. Se recomienda controlar la función renal y hepática en pacientes que muestran disfunción renal o hepática antes del inicio del tratamiento al menos cada dos semanas durante la administración de LEUKINE.
PRECAUCIONES
General
La administración parenteral de proteínas recombinantes debe ser atendida por las precauciones apropiadas en caso de que ocurra una reacción alérgica o desagradable. Se han informado reacciones alérgicas o anafilácticas graves. Si se produce una reacción alérgica o anafiláctica grave, la terapia con LEUKINE debe suspenderse inmediatamente e iniciarse la terapia adecuada.
Se ha informado un síndrome caracterizado por dificultad respiratoria, hipoxia, enrojecimiento, hipotensión, síncope y / o taquicardia después de la primera administración de LEUKINE en un ciclo particular. Estos signos se han resuelto con el tratamiento sintomático y generalmente no se repiten con dosis posteriores en el mismo ciclo de tratamiento.
La estimulación de precursores de médula con LEUKINE puede provocar un rápido aumento en el recuento de glóbulos blancos (WBC). Si el ANC supera las 20,000 celdas / mm3 o si el recuento de plaquetas supera los 500,000 / mm3, La administración de LEUKINE debe interrumpirse o la dosis debe reducirse a la mitad. La decisión de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente. Los recuentos sanguíneos excesivos han vuelto a los niveles normales o basales dentro de los tres a siete días posteriores al cese de la terapia con LEUKINE. Se debe realizar un monitoreo dos veces por semana de CBC con diferencial (incluido el examen de la presencia de células blásticas) para evitar el desarrollo de recuentos excesivos.
Factor de crecimiento potencial
LEUKINE es un factor de crecimiento que estimula principalmente los precursores mieloides normales. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que LEUKINE pueda actuar como un factor de crecimiento para cualquier tipo de tumor, particularmente neoplasias malignas mieloides. Debido a la posibilidad de potenciación del crecimiento tumoral, se debe tomar precaución al usar este medicamento en cualquier malignidad con características mieloides.
Si se detecta la progresión de la enfermedad durante el tratamiento con LEUKINE, se debe suspender la terapia con LEUKINE.
LEUKINE se ha administrado a pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) en estudios no controlados sin evidencia de mayores tasas de recaída.13, 14, 15 No se han realizado estudios controlados en pacientes con MDS
Uso en pacientes que reciben médula ósea purgada
LEUKINE es eficaz para acelerar la recuperación mieloide en pacientes que reciben médula ósea purgada por anticuerpos monoclonales linfocitos anti-B. Los datos obtenidos de estudios no controlados sugieren que si in vitro La purga de médula con agentes químicos provoca una disminución significativa en el número de progenitores hematopoyéticos receptivos, el paciente puede no responder a LEUKINE. Cuando el proceso de purga de la médula ósea conserva un número suficiente de progenitores (> 1.2 x 104/ kg), se ha informado un efecto beneficioso de LEUKINE en el injerto mieloide.16
Uso en pacientes previamente expuestos a quimioterapia intensiva / radioterapia
En pacientes que antes de la DMO autóloga, han recibido radioterapia extensa en sitios hematopoyéticos para el tratamiento de la enfermedad primaria en el abdomen o el pecho, o han estado expuestos a múltiples agentes mielotóxicos (agentes alquilantes, antibióticos antraciclinos y antimetabolitos), el efecto de LEUKINE en la reconstitución mieloide puede ser limitado.
Uso en pacientes con malignidad bajo la colección PBPC movilizada por LEUKINE
Cuando se usa LEUKINE para movilizar PBPC, lo limitado in vitro los datos sugieren que las células tumorales pueden liberarse y reinfundirse en el paciente en el producto de leucaféresis. El efecto de la reinfusión de las células tumorales no se ha estudiado bien y los datos no son concluyentes.
Inmunogenicidad
El tratamiento con LEUKINE puede inducir anticuerpos antidrogas neutralizantes. La incidencia de anticuerpos neutralizantes anti-sargramostim puede estar relacionada con la duración de la exposición a LEUKINE. En un estudio de pacientes con recuento normal de neutrófilos y un tumor sólido en respuesta completa (Un uso no aprobado) tratado con LEUKINE por hasta 12 meses, El 41% de 41 pacientes evaluables desarrollaron anticuerpos neutralizantes antisargramostim y el efecto mielostimulador de LEUKINE no se mantuvo en el día 155 según lo evaluado por el recuento de glóbulos blancos. Use LEUKINE para la menor duración requerida.
Monitoreo de laboratorio
LEUKINE puede inducir aumentos variables en los recuentos de WBC y / o plaquetas. Para evitar posibles complicaciones de leucocitosis excesiva (WBC> 50,000 células / mm3; ANC> 20,000 celdas / mm3), se recomienda un CBC dos veces por semana durante la terapia con LEUKINE. Se recomienda controlar la función renal y hepática en pacientes que muestran disfunción renal o hepática antes del inicio del tratamiento al menos quincenalmente durante la administración de LEUKINE. El peso corporal y el estado de hidratación deben controlarse cuidadosamente durante la administración de LEUKINE.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios en animales con LEUKINE para evaluar el potencial carcinogénico o el efecto sobre la fertilidad.
Embarazo (Categoría C)
No se han realizado estudios de reproducción en animales con LEUKINE. No se sabe si LEUKINE puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. LEUKINE debe administrarse a una mujer embarazada solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
No se sabe si LEUKINE se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, LEUKINE debe administrarse a una mujer lactante solo si es claramente necesario.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos; sin embargo, los datos de seguridad disponibles indican que LEUKINE no exhibe una mayor toxicidad en pacientes pediátricos que en adultos. Un total de 124 sujetos pediátricos entre las edades de 4 meses y 18 años han sido tratados con LEUKINE en ensayos clínicos a dosis que oscilan entre 60-1,000 mcg / m2/ día por vía intravenosa y 4-1,500 mcg / m2/ día por vía subcutánea. En 53 pacientes pediátricos inscritos en estudios controlados a una dosis de 250 mcg / m2/ día por infusión intravenosa de 2 horas, el tipo y la frecuencia de los eventos adversos fueron comparables a los informados para la población adulta. Las soluciones líquidas que contienen alcohol bencílico (incluido LEUKINE líquido) o LEUKINE liofilizado reconstituido con agua bacteriostática para inyección, USP (0,9% de alcohol bencílico) no deben administrarse a neonatos (ver ADVERTENCIAS).
Uso geriátrico
En los ensayos clínicos, la experiencia en pacientes mayores (edad ≥65 años) se limitó a la aguda estudio de leucemia mielógena (LMA). De los 52 pacientes tratados con LEUKINE en este estudio aleatorizado, 22 pacientes tenían entre 65 y 70 años y 30 pacientes tenían entre 55 y 64 años. El número de pacientes con placebo en cada grupo de edad fue de 13 y 33 pacientes respectivamente. Esta no era una base de datos adecuada a partir de la cual la determinación de las diferencias en los puntos finales de eficacia o las evaluaciones de seguridad podría realizarse de manera confiable y este estudio clínico no fue diseñado para evaluar la diferencia entre estos dos grupos de edad. Se realizaron análisis de las tendencias generales en seguridad y eficacia y demuestran patrones similares para pacientes mayores (65-70 años) frente a pacientes más jóvenes (55-64 años). No se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
REFERENCIAS
12). Herrmann F, Schulz G, Lindemann A, et al Factor estimulante de colonias de granulocitemacrofago expresado con levadura en pacientes con cáncer: un estudio clínico de fase Ib. En Behring Institute Research Communications, Colony Stimulating Factors-CSF. Simposio internacional, Garmisch-Partenkirchen, Alemania Occidental. 1988; 83: 107-118.
13). Estey EH, Dixon D, Kantarjian H, et al. Tratamiento del mal pronóstico, leucemia mieloide aguda recién diagnosticada con Ara-C y factor estimulante de colonias de granulocitemacrofago humano recombinante. Sangre 1990; 75 (9): 1766-1769.
14). Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, et al. Efectos del factor estimulante de colonias recombinante de granulocitos-macrófagos humanos en pacientes con síndromes mielodisplásicos. NEJM 1987; 317: 1545-1552.
15. Buchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al. Factor estimulante de colonias de granulocitemacrofago humano recombinante después de la quimioterapia en pacientes con leucemia mieloide aguda a mayor edad o después de la recaída. Sangre 1991; 78 (5): 1190-1197.
dieciséis. Blazar BR, Kersey JH, McGlave PB, et al. In vivo administración de granulocitos humanos recombinantes / factor estimulante de colonias de macrófagos en pacientes con leucemia linfoblástica aguda que reciben autoinjertos purgados. Sangre 1989; 73 (3): 849-857.
EFECTOS ADVERSOS
Trasplante autólogo y alogénico de médula ósea
LEUKINE es generalmente bien tolerado. En tres estudios controlados con placebo que inscribieron a un total de 156 pacientes después de una BMT autóloga o un trasplante de células progenitoras de sangre periférica, los eventos informados en al menos el 10% de los pacientes que recibieron LEUKINE o placebo IV fueron los informados Tabla 6.
Tabla 6: Porcentaje de pacientes con AuBMT que informan eventos
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Cuerpo, general | Trastorno metabólico y nutricional | ||||
Fiebre | 95 | 96 | Edema | 34 | 35 |
Trastorno de la membrana mucosa | 75 | 78 | Edema periférico | 11 | 7 |
Astenia | 66 | 51 | Sistema respiratorio | ||
Malestar | 57 | 51 | Disnea | 28 | 31 |
Sepsis | 11 | 14 | Trastorno pulmonar | 20 | 23 |
Sistema digestivo | Sistema Hemico y Linfático | ||||
Náuseas | 90 | 96 | Discrasia sanguínea | 25 | 27 |
Diarrea | 89 | 82 | Sistema cardiovascular | ||
Vómitos | 85 | 90 | Hemorragia | 23 | 30 |
Anorexia | 54 | 58 | Sistema urogenital | ||
Trastorno gastrointestinal | 37 | 47 | Trastorno del tracto urinario | 14 | 13 |
Hemorragia gastrointestinal | 27 | 33 | Función renal anormal | 8 | 10 |
Estomatitis | 24 | 29 | Sistema nervioso | ||
Daño hepático | 13 | 14 | Trastorno del SNC | 11 | 16 |
Piel y apéndices | |||||
Alopecia | 73 | 74 | |||
Sarpullido | 44 | 38 |
No se observaron diferencias significativas entre LEUKINE y los pacientes tratados con placebo en el tipo o frecuencia de anomalías de laboratorio, incluidos los parámetros renales y hepáticos. En algunos pacientes con disfunción renal o hepática preexistente inscrita en ensayos clínicos no controlados, la administración de LEUKINE ha inducido la elevación de la creatinina sérica o la bilirrubina y las enzimas hepáticas (ver ADVERTENCIAS). Además, no hubo diferencias significativas en la tasa de recaída y la supervivencia a 24 meses entre los pacientes tratados con LEUKINE y placebo.
En el ensayo controlado con placebo de 109 pacientes después de la DMO alogénica, los eventos informados en al menos el 10% de los pacientes que recibieron LEUKINE IV o placebo fueron los informados Tabla 7.
Tabla 7: Porcentaje de informes de pacientes con BMT alogénico
Eventos
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 53) |
Placebo (n = 56) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 53) | Placebo (n = 56) |
Cuerpo, general | Trastornos metabólicos / nutricionales | ||||
Fiebre | 77 | 80 | Bilirrubinemia | 30 | 27 |
Dolor abdominal | 38 | 23 | Hiperglucemia | 25 | 23 |
Dolor de cabeza | 36 | 36 | Edema periférico | 15 | 21 |
Escalofríos | 25 | 20 | Aumento de creatinina | 15 | 14 |
Dolor | 17 | 36 | Hipomagnesemia | 15 | 9 |
Astenia | 17 | 20 | Mayor SGPT | 13 | 16 |
Dolor en el pecho | 15 | 9 | Edema | 13 | 11 |
Dolor de espalda | 9 | 18 | Mayor alk. fosfatasa | 8 | 14 |
Sistema digestivo | Sistema respiratorio | ||||
Diarrea | 81 | 66 | Faringitis | 23 | 13 |
Náuseas | 70 | 66 | Epistaxis | 17 | 16 |
Vómitos | 70 | 57 | Disnea | 15 | 14 |
Estomatitis | 62 | 63 | Rinitis | 11 | 14 |
Anorexia | 51 | 57 | Hemica y linfática Sistema | ||
Dispepsia | 17 | 20 | Trombocitopenia | 19 | 34 |
Hematemesis | 13 | 7 | Leucopenia | 17 | 29 |
Disfagia | 11 | 7 | Petequia | 6 | 11 |
Hemorragia gastrointestinal | 11 | 5 | Agranulocitosis | 6 | 11 |
Estreñimiento | 8 | 11 | Sistema urogenital | ||
Piel y apéndices | Hematuria | 9 | 21 | ||
Sarpullido | 70 | 73 | Sistema nervioso | ||
Alopecia | 45 | 45 | Parestesia | 11 | 13 |
Pruritis | 23 | 13 | Insomnio | 11 | 9 |
Sistema musculoesquelético | Ansiedad | 11 | 2 | ||
Dolor óseo | 21 | 5 | Anomalías de laboratorio * | ||
Artralgia | 11 | 4 | Alta glucosa | 41 | 49 |
Sentidos especiales | Baja albúmina | 27 | 36 | ||
Hemorragia ocular | 11 | 0 | High BUN | 23 | 17 |
Sistema cardiovascular | Bajo en calcio | 2 | 7 | ||
Hipertensión | 34 | 32 | Colesterol alto | 17 | 8 |
Taquicardia | 11 | 9 | |||
* Anomalías de laboratorio de grado 3 y 4 solamente. Los denominadores pueden variar debido a la falta de mediciones de laboratorio |
No hubo diferencias significativas en la incidencia o gravedad de la EICH, las tasas de recaída y la supervivencia entre los pacientes tratados con LEUKINE y placebo. Los eventos adversos observados para los pacientes tratados con LEUKINE en el estudio de falla de BMT controlado históricamente fueron similares a los reportados en los estudios controlados con placebo. Además, también se informaron dolor de cabeza (26%), derrame pericárdico (25%), artralgia (21%) y mialgia (18%) en pacientes tratados con LEUKINE en el estudio de insuficiencia del injerto.
En estudios no controlados de Fase I / II con LEUKINE en 215 pacientes, los eventos adversos más frecuentes fueron fiebre, astenia, dolor de cabeza, dolor óseo, escalofríos y mialgia. Estos eventos sistémicos fueron generalmente leves o moderados y generalmente fueron prevenidos o revertidos por la administración de analgésicos y antipiréticos como el acetaminofén. En estos ensayos no controlados, otros eventos poco frecuentes informados fueron disnea, edema periférico y erupción cutánea.
Los informes de eventos que ocurren con LEUKINE comercializado incluyen arritmia, desmayos, eosinofilia, mareos, hipotensión, reacciones en el lugar de la inyección, dolor (incluyendo dolor abdominal, de espalda, pecho y articulaciones), taquicardia, trombosis y anomalías transitorias de la función hepática.
En pacientes con edema preexistente, síndrome de fuga capilar, derrame pleural y / o pericárdico, la administración de LEUKINE puede agravar la retención de líquidos (ver ADVERTENCIAS). El peso corporal y el estado de hidratación deben controlarse cuidadosamente durante la administración de LEUKINE.
Los eventos adversos observados en pacientes pediátricos en estudios controlados fueron comparables a los observados en pacientes adultos.
Leucemia mielógena aguda
Los eventos adversos informados en al menos el 10% de los pacientes que recibieron LEUKINE o placebo fueron los informados Tabla 8.
Tabla 8: Porcentaje de pacientes con LMA que informan eventos
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Cuerpo, general | Trastorno metabólico / nutricional | ||||
Fiebre (sin infección) | 81 | 74 | Metabólico | 58 | 49 |
Infección | 65 | 68 | Edema | 25 | 23 |
Pérdida de peso | 37 | 28 | Sistema respiratorio | ||
Aumento de peso | 8 | 21 | Pulmonar | 48 | 64 |
Escalofríos | 19 | 26 | Sistema Hemico y Linfático | ||
Alergia | 12 | 15 | Coagulación | 19 | 21 |
Sudores | 6 | 13 | Sistema cardiovascular | ||
Sistema digestivo | Hemorragia | 29 | 43 | ||
Náuseas | 58 | 55 | Hipertensión | 25 | 32 |
Hígado | 77 | 83 | Cardiaco | 23 | 32 |
Diarrea | 52 | 53 | Hipotensión | 13 | 26 |
Vómitos | 46 | 34 | Sistema urogenital | ||
Estomatitis | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Anorexia | 13 | 11 | Sistema nervioso | ||
Distensión abdominal | 4 | 13 | Neuroclínico | 42 | 53 |
Piel y Apéndices | Neuro-motor | 25 | 26 | ||
Piel | 77 | 45 | Neuropsíquico | 15 | 26 |
Alopecia | 37 | 51 | Neuro-sensorial | 6 | 11 |
Casi todos los pacientes informaron leucopenia, trombocitopenia y anemia. La frecuencia y el tipo de eventos adversos observados después de la inducción fueron similares entre los grupos LEUKINE y placebo. La única diferencia significativa en las tasas de estos eventos adversos fue un aumento en los eventos asociados con la piel en el grupo LEUKINE (p = 0.002). No se observaron diferencias significativas en los resultados de laboratorio, toxicidad renal o hepática. No se observaron diferencias significativas entre los pacientes tratados con LEUKINE y placebo para los eventos adversos después de la consolidación. No hubo diferencias significativas en la tasa de respuesta o la tasa de recaída.
En un estudio históricamente controlado de 86 pacientes con leucemia mielógena aguda (LMA), el grupo tratado con LEUKINE exhibió una mayor incidencia de aumento de peso (p = 0.007), bajas proteínas séricas y tiempo prolongado de protrombina (p = 0.02) en comparación con el control grupo. Dos pacientes tratados con LEUKINE tuvieron un aumento progresivo en los monocitos circulantes y los promonocitos y explosiones en la médula que se revirtió cuando se suspendió LEUKINE. El grupo de control histórico exhibió una mayor incidencia de eventos cardíacos (p = 0.018), anomalías de la función hepática (p = 0.008) y eventos hemorrágicos neurocorticales (p = 0.025).15
Inmunogenicidad
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe el potencial de inmunogenicidad con LEUKINE. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, la duración del tratamiento, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra sargramostim en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios u otros productos puede ser engañosa.
En 214 pacientes con una variedad de enfermedades subyacentes, se detectaron anticuerpos neutralizantes antisargramostim en 5 pacientes (2.3%) después de recibir LEUKINE por infusión IV continua (3 pacientes) o inyección subcutánea (2 pacientes) durante 28 a 84 días en múltiples cursos ( según lo evaluado por el ensayo de proliferación de la línea celular humana dependiente de GM-CSF). Los 5 pacientes tenían hematopoyesis deteriorada antes de la administración de LEUKINE y, en consecuencia, no se pudo evaluar el efecto del desarrollo de anticuerpos antisargramostim sobre la hematopoyesis normal.
Los estudios con anticuerpos de 75 pacientes con enfermedad de Crohn, con hematopoyesis normal y ningún otro fármaco inmunosupresor, que recibieron LEUKINE diariamente durante 8 semanas mediante inyección subcutánea, mostraron a 1 paciente (1.3%) con anticuerpos antisargramostim neutralizantes detectables (según lo evaluado por el humano dependiente de GM-CSF ensayo de proliferación de línea celular).
En un ensayo de uso experimental donde se administró LEUKINE durante un período prolongado, 53 pacientes con melanoma en remisión completa (un uso no aprobado) recibieron terapia adyuvante con LEUKINE 125 mcg / m2 una vez al día (dosis máxima de 250 mcg) del día 1 a 14 cada 28 días durante 1 año. Muestras de suero de pacientes evaluados en el día 0, 2 semanas, 1 mes y 5 y / o 12 meses se analizaron retrospectivamente para detectar la presencia de anticuerpos antisargramostim. De 43 pacientes evaluables (que tienen al menos 3 muestras de puntos de tiempo después del tratamiento), 42 (97.7%) desarrollaron anticuerpos anti-sargramostim vinculantes según lo evaluado por ELISA y confirmado mediante un ensayo de inmunoprecipitación. De estos 42 pacientes, 41 tenían suficiente muestra y se analizaron más a fondo: 34 pacientes (82,9%) desarrolló anticuerpos neutralizantes antisargramostim (según lo determinado por un ensayo de anticuerpos neutralizantes del gen de la luciferasa reportero basado en células) 17) (50%) de estos pacientes no tuvieron un efecto farmacodinámico sostenido de LEUKINE en el día 155 según lo evaluado por los recuentos de glóbulos blancos. Este estudio proporcionó una evaluación limitada del impacto de la formación de anticuerpos en la seguridad y eficacia de LEUKINE
Se han informado reacciones alérgicas y anafilactoides graves con LEUKINE, pero no se ha evaluado la tasa de aparición de anticuerpos en dichos pacientes.
INTERACCIONES DE DROGAS
Las interacciones entre LEUKINE y otros medicamentos no se han evaluado completamente. Los medicamentos que pueden potenciar los efectos mieloproliferativos de LEUKINE, como el litio y los corticosteroides, deben usarse con precaución.
Trasplante autólogo y alogénico de médula ósea
LEUKINE es generalmente bien tolerado. En tres estudios controlados con placebo que inscribieron a un total de 156 pacientes después de una BMT autóloga o un trasplante de células progenitoras de sangre periférica, los eventos informados en al menos el 10% de los pacientes que recibieron LEUKINE o placebo IV fueron los informados Tabla 6.
Tabla 6: Porcentaje de pacientes con AuBMT que informan eventos
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Cuerpo, general | Trastorno metabólico y nutricional | ||||
Fiebre | 95 | 96 | Edema | 34 | 35 |
Trastorno de la membrana mucosa | 75 | 78 | Edema periférico | 11 | 7 |
Astenia | 66 | 51 | Sistema respiratorio | ||
Malestar | 57 | 51 | Disnea | 28 | 31 |
Sepsis | 11 | 14 | Trastorno pulmonar | 20 | 23 |
Sistema digestivo | Sistema Hemico y Linfático | ||||
Náuseas | 90 | 96 | Discrasia sanguínea | 25 | 27 |
Diarrea | 89 | 82 | Sistema cardiovascular | ||
Vómitos | 85 | 90 | Hemorragia | 23 | 30 |
Anorexia | 54 | 58 | Sistema urogenital | ||
Trastorno gastrointestinal | 37 | 47 | Trastorno del tracto urinario | 14 | 13 |
Hemorragia gastrointestinal | 27 | 33 | Función renal anormal | 8 | 10 |
Estomatitis | 24 | 29 | Sistema nervioso | ||
Daño hepático | 13 | 14 | Trastorno del SNC | 11 | 16 |
Piel y apéndices | |||||
Alopecia | 73 | 74 | |||
Sarpullido | 44 | 38 |
No se observaron diferencias significativas entre LEUKINE y los pacientes tratados con placebo en el tipo o frecuencia de anomalías de laboratorio, incluidos los parámetros renales y hepáticos. En algunos pacientes con disfunción renal o hepática preexistente inscrita en ensayos clínicos no controlados, la administración de LEUKINE ha inducido la elevación de la creatinina sérica o la bilirrubina y las enzimas hepáticas (ver ADVERTENCIAS). Además, no hubo diferencias significativas en la tasa de recaída y la supervivencia a 24 meses entre los pacientes tratados con LEUKINE y placebo.
En el ensayo controlado con placebo de 109 pacientes después de la DMO alogénica, los eventos informados en al menos el 10% de los pacientes que recibieron LEUKINE IV o placebo fueron los informados Tabla 7.
Tabla 7: Porcentaje de informes de pacientes con BMT alogénico
Eventos
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 53) |
Placebo (n = 56) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 53) | Placebo (n = 56) |
Cuerpo, general | Trastornos metabólicos / nutricionales | ||||
Fiebre | 77 | 80 | Bilirrubinemia | 30 | 27 |
Dolor abdominal | 38 | 23 | Hiperglucemia | 25 | 23 |
Dolor de cabeza | 36 | 36 | Edema periférico | 15 | 21 |
Escalofríos | 25 | 20 | Aumento de creatinina | 15 | 14 |
Dolor | 17 | 36 | Hipomagnesemia | 15 | 9 |
Astenia | 17 | 20 | Mayor SGPT | 13 | 16 |
Dolor en el pecho | 15 | 9 | Edema | 13 | 11 |
Dolor de espalda | 9 | 18 | Mayor alk. fosfatasa | 8 | 14 |
Sistema digestivo | Sistema respiratorio | ||||
Diarrea | 81 | 66 | Faringitis | 23 | 13 |
Náuseas | 70 | 66 | Epistaxis | 17 | 16 |
Vómitos | 70 | 57 | Disnea | 15 | 14 |
Estomatitis | 62 | 63 | Rinitis | 11 | 14 |
Anorexia | 51 | 57 | Hemica y linfática Sistema | ||
Dispepsia | 17 | 20 | Trombocitopenia | 19 | 34 |
Hematemesis | 13 | 7 | Leucopenia | 17 | 29 |
Disfagia | 11 | 7 | Petequia | 6 | 11 |
Hemorragia gastrointestinal | 11 | 5 | Agranulocitosis | 6 | 11 |
Estreñimiento | 8 | 11 | Sistema urogenital | ||
Piel y apéndices | Hematuria | 9 | 21 | ||
Sarpullido | 70 | 73 | Sistema nervioso | ||
Alopecia | 45 | 45 | Parestesia | 11 | 13 |
Pruritis | 23 | 13 | Insomnio | 11 | 9 |
Sistema musculoesquelético | Ansiedad | 11 | 2 | ||
Dolor óseo | 21 | 5 | Anomalías de laboratorio * | ||
Artralgia | 11 | 4 | Alta glucosa | 41 | 49 |
Sentidos especiales | Baja albúmina | 27 | 36 | ||
Hemorragia ocular | 11 | 0 | High BUN | 23 | 17 |
Sistema cardiovascular | Bajo en calcio | 2 | 7 | ||
Hipertensión | 34 | 32 | Colesterol alto | 17 | 8 |
Taquicardia | 11 | 9 | |||
* Anomalías de laboratorio de grado 3 y 4 solamente. Los denominadores pueden variar debido a la falta de mediciones de laboratorio |
No hubo diferencias significativas en la incidencia o gravedad de la EICH, las tasas de recaída y la supervivencia entre los pacientes tratados con LEUKINE y placebo. Los eventos adversos observados para los pacientes tratados con LEUKINE en el estudio de falla de BMT controlado históricamente fueron similares a los reportados en los estudios controlados con placebo. Además, también se informaron dolor de cabeza (26%), derrame pericárdico (25%), artralgia (21%) y mialgia (18%) en pacientes tratados con LEUKINE en el estudio de insuficiencia del injerto.
En estudios no controlados de Fase I / II con LEUKINE en 215 pacientes, los eventos adversos más frecuentes fueron fiebre, astenia, dolor de cabeza, dolor óseo, escalofríos y mialgia. Estos eventos sistémicos fueron generalmente leves o moderados y generalmente fueron prevenidos o revertidos por la administración de analgésicos y antipiréticos como el acetaminofén. En estos ensayos no controlados, otros eventos poco frecuentes informados fueron disnea, edema periférico y erupción cutánea.
Los informes de eventos que ocurren con LEUKINE comercializado incluyen arritmia, desmayos, eosinofilia, mareos, hipotensión, reacciones en el lugar de la inyección, dolor (incluyendo dolor abdominal, de espalda, pecho y articulaciones), taquicardia, trombosis y anomalías transitorias de la función hepática.
En pacientes con edema preexistente, síndrome de fuga capilar, derrame pleural y / o pericárdico, la administración de LEUKINE puede agravar la retención de líquidos (ver ADVERTENCIAS). El peso corporal y el estado de hidratación deben controlarse cuidadosamente durante la administración de LEUKINE.
Los eventos adversos observados en pacientes pediátricos en estudios controlados fueron comparables a los observados en pacientes adultos.
Leucemia mielógena aguda
Los eventos adversos informados en al menos el 10% de los pacientes que recibieron LEUKINE o placebo fueron los informados Tabla 8.
Tabla 8: Porcentaje de pacientes con LMA que informan eventos
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Eventos por sistema corporal | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Cuerpo, general | Trastorno metabólico / nutricional | ||||
Fiebre (sin infección) | 81 | 74 | Metabólico | 58 | 49 |
Infección | 65 | 68 | Edema | 25 | 23 |
Pérdida de peso | 37 | 28 | Sistema respiratorio | ||
Aumento de peso | 8 | 21 | Pulmonar | 48 | 64 |
Escalofríos | 19 | 26 | Sistema Hemico y Linfático | ||
Alergia | 12 | 15 | Coagulación | 19 | 21 |
Sudores | 6 | 13 | Sistema cardiovascular | ||
Sistema digestivo | Hemorragia | 29 | 43 | ||
Náuseas | 58 | 55 | Hipertensión | 25 | 32 |
Hígado | 77 | 83 | Cardiaco | 23 | 32 |
Diarrea | 52 | 53 | Hipotensión | 13 | 26 |
Vómitos | 46 | 34 | Sistema urogenital | ||
Estomatitis | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Anorexia | 13 | 11 | Sistema nervioso | ||
Distensión abdominal | 4 | 13 | Neuroclínico | 42 | 53 |
Piel y Apéndices | Neuro-motor | 25 | 26 | ||
Piel | 77 | 45 | Neuropsíquico | 15 | 26 |
Alopecia | 37 | 51 | Neuro-sensorial | 6 | 11 |
Casi todos los pacientes informaron leucopenia, trombocitopenia y anemia. La frecuencia y el tipo de eventos adversos observados después de la inducción fueron similares entre los grupos LEUKINE y placebo. La única diferencia significativa en las tasas de estos eventos adversos fue un aumento en los eventos asociados con la piel en el grupo LEUKINE (p = 0.002). No se observaron diferencias significativas en los resultados de laboratorio, toxicidad renal o hepática. No se observaron diferencias significativas entre los pacientes tratados con LEUKINE y placebo para los eventos adversos después de la consolidación. No hubo diferencias significativas en la tasa de respuesta o la tasa de recaída.
En un estudio históricamente controlado de 86 pacientes con leucemia mielógena aguda (LMA), el grupo tratado con LEUKINE exhibió una mayor incidencia de aumento de peso (p = 0.007), bajas proteínas séricas y tiempo prolongado de protrombina (p = 0.02) en comparación con el control grupo. Dos pacientes tratados con LEUKINE tuvieron un aumento progresivo en los monocitos circulantes y los promonocitos y explosiones en la médula que se revirtió cuando se suspendió LEUKINE. El grupo de control histórico exhibió una mayor incidencia de eventos cardíacos (p = 0.018), anomalías de la función hepática (p = 0.008) y eventos hemorrágicos neurocorticales (p = 0.025).15
Inmunogenicidad
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe el potencial de inmunogenicidad con LEUKINE. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, la duración del tratamiento, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra sargramostim en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios u otros productos puede ser engañosa.
En 214 pacientes con una variedad de enfermedades subyacentes, se detectaron anticuerpos neutralizantes antisargramostim en 5 pacientes (2.3%) después de recibir LEUKINE por infusión IV continua (3 pacientes) o inyección subcutánea (2 pacientes) durante 28 a 84 días en múltiples cursos ( según lo evaluado por el ensayo de proliferación de la línea celular humana dependiente de GM-CSF). Los 5 pacientes tenían hematopoyesis deteriorada antes de la administración de LEUKINE y, en consecuencia, no se pudo evaluar el efecto del desarrollo de anticuerpos antisargramostim sobre la hematopoyesis normal.
Los estudios con anticuerpos de 75 pacientes con enfermedad de Crohn, con hematopoyesis normal y ningún otro fármaco inmunosupresor, que recibieron LEUKINE diariamente durante 8 semanas mediante inyección subcutánea, mostraron a 1 paciente (1.3%) con anticuerpos antisargramostim neutralizantes detectables (según lo evaluado por el humano dependiente de GM-CSF ensayo de proliferación de línea celular).
En un ensayo de uso experimental donde se administró LEUKINE durante un período prolongado, 53 pacientes con melanoma en remisión completa (un uso no aprobado) recibieron terapia adyuvante con LEUKINE 125 mcg / m2 una vez al día (dosis máxima de 250 mcg) del día 1 a 14 cada 28 días durante 1 año. Muestras de suero de pacientes evaluados en el día 0, 2 semanas, 1 mes y 5 y / o 12 meses se analizaron retrospectivamente para detectar la presencia de anticuerpos antisargramostim. De 43 pacientes evaluables (que tienen al menos 3 muestras de puntos de tiempo después del tratamiento), 42 (97.7%) desarrollaron anticuerpos anti-sargramostim vinculantes según lo evaluado por ELISA y confirmado mediante un ensayo de inmunoprecipitación. De estos 42 pacientes, 41 tenían suficiente muestra y se analizaron más a fondo: 34 pacientes (82,9%) desarrolló anticuerpos neutralizantes antisargramostim (según lo determinado por un ensayo de anticuerpos neutralizantes del gen de la luciferasa reportero basado en células) 17) (50%) de estos pacientes no tuvieron un efecto farmacodinámico sostenido de LEUKINE en el día 155 según lo evaluado por los recuentos de glóbulos blancos. Este estudio proporcionó una evaluación limitada del impacto de la formación de anticuerpos en la seguridad y eficacia de LEUKINE
Se han informado reacciones alérgicas y anafilactoides graves con LEUKINE, pero no se ha evaluado la tasa de aparición de anticuerpos en dichos pacientes.
No se ha determinado la cantidad máxima de LEUKINE que se puede administrar de manera segura en dosis únicas o múltiples. Dosis de hasta 100 mcg / kg / día (4.000 mcg / m2/ día o 16 veces la dosis recomendada) se administraron a cuatro pacientes en un estudio clínico no controlado de Fase I por infusión IV continua durante 7 a 18 días. Aumentos en WBC de hasta 200,000 celdas / mm3 fueron observados. Los eventos adversos informados fueron disnea, malestar general, náuseas, fiebre, erupción cutánea, taquicardia sinusal, dolor de cabeza y escalofríos. Todos estos eventos fueron reversibles después de la interrupción de LEUKINE
En caso de sobredosis, se debe suspender la terapia con LEUKINE y controlar cuidadosamente al paciente para detectar el aumento del CMB y los síntomas respiratorios.
Para informar REACCIONES ADVERSAS SUSPECTADAS, comuníquese con Genzyme Corporation al 1-8884RX-LEUKINE o FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch