Letrozol Techsphere

- Tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano invasivo con receptor hormonal positivo.

- Tratamiento adyuvante extendido del cáncer de mama invasivo dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas que han recibido terapia adyuvante de tamoxifeno estándar previa durante 5 años.

- Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas.

- Cáncer de seno avanzado después de una recaída o progresión de la enfermedad, en mujeres con estado endocrino posmenopáusico natural o inducido artificialmente, que previamente han sido tratadas con antiestrógenos.

- Tratamiento neoadyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama HER-2 negativo con receptor hormonal positivo, donde la quimioterapia no es adecuada y no se indica cirugía inmediata.

No se ha demostrado la eficacia en pacientes con cáncer de mama negativo con receptor hormonal.

- Tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano invasivo con receptor hormonal positivo.

- Tratamiento adyuvante extendido del cáncer de mama invasivo dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas que han recibido terapia adyuvante de tamoxifeno estándar previa durante 5 años.

- Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con hormona-dependiente de cáncer de mama avanzado.

- Cáncer de seno avanzado después de una recaída o progresión de la enfermedad, en mujeres con estado endocrino posmenopáusico natural o inducido artificialmente, que previamente han sido tratadas con antiestrógenos.

- Tratamiento neoadyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama HER-2 negativo con receptor hormonal positivo, donde la quimioterapia no es adecuada y no se indica cirugía inmediata.

No se ha demostrado la eficacia en pacientes con cáncer de mama negativo con receptor hormonal.

Posología

Adultos y pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada de Letrozol Techsphere es de 2.5 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis para pacientes de edad avanzada.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con Letrozol Techsphere debe continuar hasta que la progresión tumoral sea evidente.

En el entorno adyuvante y adyuvante extendido, el tratamiento con Letrozol Techsphere debe continuar durante 5 años o hasta que ocurra la recaída tumoral, lo que ocurra primero.

En el entorno adyuvante, también podría considerarse un programa de tratamiento secuencial (Letrozol Techsphere 2 años seguido de tamoxifeno 3 años).

En el entorno neoadjuvant, el tratamiento con Letrozol Techsphere podría continuar durante 4 a 8 meses para establecer una reducción óptima del tumor. Si la respuesta no es adecuada, se debe suspender el tratamiento con Letrozol Techsphere y programar la cirugía y / o analizar otras opciones de tratamiento con el paciente.

Población pediátrica

Letrozol Techsphere no está recomendado para uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Letrozol Techsphere en niños y adolescentes de hasta 17 años. Se dispone de datos limitados y no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis de Letrozol Techsphere para pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina> 10 ml / min. No hay suficientes datos disponibles en casos de insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml / min.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis de Letrozol Techsphere para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B). No hay suficientes datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) requieren una estrecha supervisión.

Método de administración

Letrozol Techsphere debe tomarse por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Se debe tomar una dosis omitida tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin embargo, si es casi la hora de la próxima dosis (dentro de las 2 o 3 horas), se debe omitir la dosis omitida y la paciente debe volver a su programa de dosificación regular. Las dosis no deben duplicarse porque con las dosis diarias por encima de la dosis recomendada de 2.5 mg, se observó una sobreproporcionalidad en la exposición sistémica.

Posología

Pacientes adultos y ancianos

La dosis recomendada de Letrozol Techsphere es de 2.5 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis para pacientes de edad avanzada.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con Letrozol Techsphere debe continuar hasta que la progresión tumoral sea evidente.

En el entorno adyuvante y adyuvante extendido, el tratamiento con Letrozol Techsphere debe continuar durante 5 años o hasta que ocurra la recaída tumoral, lo que ocurra primero.

En el entorno adyuvante, también podría considerarse un programa de tratamiento secuencial (letrozol 2 años seguido de tamoxifeno 3 años).

En el entorno neoadjuvant, el tratamiento con Letrozol Techsphere podría continuar durante 4 a 8 meses para establecer una reducción óptima del tumor. Si la respuesta no es adecuada, se debe suspender el tratamiento con Letrozol Techsphere y programar la cirugía y / o analizar otras opciones de tratamiento con el paciente.

Población pediátrica

Letrozol Techsphere no está recomendado para uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Letrozol Techsphere en niños y adolescentes de hasta 17 años. Se dispone de datos limitados y no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis de Letrozol Techsphere para pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina> 10 ml / min. No hay suficientes datos disponibles en casos de insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml / min.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis de Letrozol Techsphere para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B). No hay suficientes datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) requieren una estrecha supervisión.

Método de administración

Letrozol Techsphere debe tomarse por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Se debe tomar una dosis omitida tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin embargo, si es casi la hora de la próxima dosis (dentro de las 2 o 3 horas), se debe omitir la dosis omitida y la paciente debe volver a su programa de dosificación regular. Las dosis no deben duplicarse porque con las dosis diarias por encima de la dosis recomendada de 2.5 mg, se observó una sobreproporcionalidad en la exposición sistémica.

- Estado endocrino premenopáusico

- Embarazo

- Lactancia materna

-

- Estado endocrino premenopáusico

- Embarazo

- Lactancia materna

Estado menopáusico

En pacientes cuyo estado menopáusico no está claro, la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y / o los niveles de estradiol deben medirse antes de iniciar el tratamiento con Letrozol Techsphere. Solo las mujeres con estatus endocrino posmenopáusico deben recibir Letrozol Techsphere.

Insuficiencia renal

Letrozol Techsphere no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml / min. El riesgo / beneficio potencial para tales pacientes debe considerarse cuidadosamente antes de la administración de Letrozol Techsphere.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la exposición sistémica y la vida media terminal se duplicaron aproximadamente en comparación con los voluntarios sanos. Por lo tanto, dichos pacientes deben mantenerse bajo estrecha supervisión.

Efectos óseos

Letrozol Techsphere es un potente agente reductor de estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y / o fracturas, o que tienen un mayor riesgo de osteoporosis, deben evaluar formalmente su densidad mineral ósea antes del comienzo del tratamiento adyuvante y adyuvante extendido y controlarse durante y después del tratamiento con Letrozol Techsphere. El tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis deben iniciarse según corresponda y controlarse cuidadosamente. En el entorno adyuvante, también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (Letrozol Techsphere 2 años seguido de tamoxifeno 3 años) dependiendo del perfil de seguridad del paciente.

Otras advertencias

Se debe evitar la administración conjunta de Letrozol Techsphere con tamoxifeno, otros antiestrógenos o terapias que contienen estrógenos, ya que estas sustancias pueden disminuir la acción farmacológica de Letrozol Techsphere.

Como las tabletas contienen lactosa, Letrozol Techsphere no se recomienda para pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia severa de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Estado menopáusico

En pacientes cuyo estado menopáusico no está claro, la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y / o los niveles de estradiol deben medirse antes de iniciar el tratamiento con Letrozol Techsphere. Solo las mujeres con estatus endocrino posmenopáusico deben recibir Letrozol Techsphere.

Insuficiencia renal

Letrozol Techsphere no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml / min. El riesgo / beneficio potencial para tales pacientes debe considerarse cuidadosamente antes de la administración de Letrozol Techsphere.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la exposición sistémica y la vida media terminal se duplicaron aproximadamente en comparación con los voluntarios sanos. Por lo tanto, dichos pacientes deben mantenerse bajo estrecha supervisión.

Efectos óseos

Letrozol Techsphere es un potente agente reductor de estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y / o fracturas, o que tienen un mayor riesgo de osteoporosis, deben evaluar formalmente su densidad mineral ósea antes del comienzo del tratamiento adyuvante y adyuvante extendido y controlarse durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis deben iniciarse según corresponda y controlarse cuidadosamente. En el entorno adyuvante, también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (letrozol 2 años seguido de tamoxifeno 3 años) dependiendo del perfil de seguridad del paciente.

Otras advertencias

Se debe evitar la administración conjunta de Letrozol Techsphere con tamoxifeno, otros antiestrógenos o terapias que contienen estrógenos, ya que estas sustancias pueden disminuir la acción farmacológica del letrozol.

Como las tabletas contienen lactosa, Letrozol Techsphere no se recomienda para pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia severa de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Resumen del perfil de seguridad

Las frecuencias de reacciones adversas para Letrozol Techsphere se basan principalmente en datos recopilados de ensayos clínicos.

Hasta aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con Letrozol Techsphere en el entorno metastásico y aproximadamente el 80% de los pacientes en el entorno adyuvante, así como en el entorno adyuvante extendido experimentaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Las reacciones adversas adicionales importantes que pueden ocurrir con Letrozol Techsphere son: eventos esqueléticos como osteoporosis y / o fracturas óseas y eventos cardiovasculares (incluidos eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). La categoría de frecuencia para estas reacciones adversas se describe en la Tabla 1.

Listado tabulado de reacciones adversas

Las frecuencias de reacciones adversas para Letrozol Techsphere se basan principalmente en datos recopilados de ensayos clínicos.

Las siguientes reacciones adversas a medicamentos, enumeradas en la Tabla 1, se informaron de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización con Letrozol Techsphere :

Tabla 1

Las reacciones adversas se clasifican bajo títulos de frecuencia, las más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10), comunes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1 / 1,000 a <1 / 100), raro (> 1 / 10,000 a <1 0), muy raro.

¹ Las reacciones adversas a los medicamentos se informaron solo en el entorno metastásico

Se han informado algunas reacciones adversas con frecuencias notablemente diferentes en el entorno del tratamiento adyuvante. Las siguientes tablas proporcionan información sobre diferencias significativas en la monoterapia con letrozol Techsphere versus tamoxifeno y en la terapia de tratamiento secuencial Letrozol Techsphere-tamoxifeno:

Tabla 2 Monoterapia adyuvante de letrozol Techsphere versus monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos con diferencias significativas

Tabla 3 Tratamiento secuencial versus monoterapia con Letrozol Techsphere: eventos adversos con diferencias significativas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas cardíacas

En el entorno adyuvante, además de los datos presentados en la Tabla 2, se informaron los siguientes eventos adversos para Letrozol Techsphere y tamoxifeno, respectivamente (a una mediana de la duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina que requiere cirugía (1.0% vs. 1.0%); insuficiencia cardíaca (1.1% vs. 0.6%); hipertensión (5.6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascular / ataque isquémico transitorio (2.1% vs. 1.9%).

En el entorno adyuvante extendido para Letrozol Techsphere (duración media del tratamiento 5 años) y placebo (duración media del tratamiento 3 años), respectivamente: angina que requiere cirugía (0.8% vs. 0.6%); angina nueva o que empeora (1.4% vs. 1.0%); infarto de miocardio (1.0% vs. 0.7%); evento tromboembólico * (0.9% vs. 0.3%); accidente cerebrovascular / ataque isquémico transitorio * (1.5% vs. 0.8%) fueron reportados.

Los eventos marcados * fueron estadísticamente significativamente diferentes en los dos brazos de tratamiento.

Reacciones adversas esqueléticas

Para obtener datos de seguridad esquelética de la configuración adyuvante, consulte la Tabla 2.

En el entorno adyuvante extendido, significativamente más pacientes tratados con Letrozol Techsphere experimentaron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas, 10.4% y osteoporosis, 12.2%) que los pacientes en el brazo placebo (5.8% y 6.4%, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para Letrozol Techsphere, en comparación con 3 años para placebo.

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacción adversa a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla; sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumen del perfil de seguridad

Las frecuencias de reacciones adversas para Letrozol Techsphere se basan principalmente en datos recopilados de ensayos clínicos.

Hasta aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con Letrozol Techsphere en el entorno metastásico y aproximadamente el 80% de los pacientes en el entorno adyuvante, así como en el entorno adyuvante extendido experimentaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Las reacciones adversas adicionales importantes que pueden ocurrir con Letrozol Techsphere son: eventos esqueléticos como osteoporosis y / o fracturas óseas y eventos cardiovasculares (incluidos eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). La categoría de frecuencia para estas reacciones adversas se describe en la Tabla 1.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las frecuencias de reacciones adversas para Letrozol Techsphere se basan principalmente en datos recopilados de ensayos clínicos.

Las siguientes reacciones adversas a medicamentos, enumeradas en la Tabla 1, se informaron de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización con Letrozol Techsphere :

Tabla 1

Las reacciones adversas se clasifican bajo títulos de frecuencia, los más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); común (> 1/100 a <1/10); poco frecuentes (> 1 / 1,000 a <1/100); raro (> 1 / 10,000 a <1 0); muy raro (0.

¹ Las reacciones adversas a los medicamentos se informaron solo en el entorno metastásico

Se han informado algunas reacciones adversas con frecuencias notablemente diferentes en el entorno del tratamiento adyuvante. Las siguientes tablas proporcionan información sobre diferencias significativas en la monoterapia con letrozol Techsphere versus tamoxifeno y en la terapia de tratamiento secuencial Letrozol Techsphere-tamoxifeno:

Tabla 2 Monoterapia adyuvante de letrozol Techsphere versus monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos con diferencias significativas

Tabla 3 Tratamiento secuencial versus monoterapia con Letrozol Techsphere: eventos adversos con diferencias significativas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas cardíacas

En el entorno adyuvante, además de los datos presentados en la Tabla 2, se informaron los siguientes eventos adversos para Letrozol Techsphere y tamoxifeno, respectivamente (a una mediana de la duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina que requiere cirugía (1.0% vs. 1.0%); insuficiencia cardíaca (1.1% vs. 0.6%); hipertensión (5.6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascular / ataque isquémico transitorio (2.1% vs. 1.9%).

En el entorno adyuvante extendido para Letrozol Techsphere (duración media del tratamiento 5 años) y placebo (duración media del tratamiento 3 años), respectivamente: angina que requiere cirugía (0.8% vs. 0.6%); angina nueva o que empeora (1.4% vs. 1.0%); infarto de miocardio (1.0% vs. 0.7%); evento tromboembólico * (0.9% vs. 0.3%); accidente cerebrovascular / ataque isquémico transitorio * (1.5% vs. 0.8%) fueron reportados.

Los eventos marcados * fueron estadísticamente significativamente diferentes en los dos brazos de tratamiento.

Reacciones adversas esqueléticas

Para obtener datos de seguridad esquelética de la configuración adyuvante, consulte la Tabla 2.

En el entorno adyuvante extendido, significativamente más pacientes tratados con Letrozol Techsphere experimentaron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas, 10.4% y osteoporosis, 12.2%) que los pacientes en el brazo placebo (5.8% y 6.4%, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para Letrozol Techsphere, en comparación con 3 años para placebo.

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la Tarjeta Amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.

Se han informado casos aislados de sobredosis con Letrozol Techsphere.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis; El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Se han informado casos aislados de sobredosis con Letrozol Techsphere.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis; El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Grupo farmacoterapéutico: terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.

Efectos farmacodinámicos

La eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y se usa la terapia endocrina. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales, principalmente la androstenediona y la testosterona, en estrona y estradiol. Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y el tejido canceroso en sí mismo puede lograrse inhibiendo específicamente la enzima aromatasa.

Letrozol Techsphere es un inhibidor de la aromatasa no esteroidea. Inhibe la enzima aromatasa al unirse competitivamente a la hem del citocromo P450 de aromatasa, lo que resulta en una reducción de la biosíntesis de estrógeno en todos los tejidos donde están presentes.

En mujeres posmenopáusicas sanas, las dosis únicas de 0.1 mg, 0.5 mg y 2.5 mg de Letrozol Techsphere suprimen la estrona sérica y el estradiol en un 75% -78% y 78% desde el inicio, respectivamente. La supresión máxima se logra en 48-78 horas.

En pacientes posmenopáusicos con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.1 mg a 5 mg de concentración plasmática suprimida de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% desde el inicio en todos los pacientes tratados. Con dosis de 0.5 mg y más, muchos valores de estrona y sulfato de estrona estuvieron por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se logra una mayor supresión de estrógenos con estas dosis. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todos estos pacientes.

La tecnología de letrozol es altamente específica para inhibir la actividad de la aromatasa. No se ha observado deterioro de la esteroidogénesis suprarrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH o en la actividad de renina plasmática entre pacientes posmenopáusicos tratados con una dosis diaria de Letrozol Techsphere 0.1 mg a 5 mg. La prueba de estimulación de ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no indicó ninguna atenuación de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesaria la suplementación con glucocorticoides y mineralocorticoides.

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre mujeres posmenopáusicas sanas después de 0.1 mg, 0.5 mg, y dosis únicas de 2.5 mg de Letrozol Techsphere o en concentraciones plasmáticas de androstenediona entre pacientes posmenopáusicos tratados con dosis diarias de 0.1 mg a 5 mg, indicando que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se ven afectados por Letrozol Techsphere en pacientes, ni la función tiroidea se evalúa mediante la prueba de absorción TSH, T4 y T3.

Tratamiento adyuvante

Estudie GRANDE 1-98

BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico, doble ciego en el que más de 8,000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo fueron asignadas al azar a uno de los siguientes tratamientos:

A. tamoxifeno durante 5 años; B. Letrozol Techsphere durante 5 años; C. tamoxifeno durante 2 años seguido de Letrozol Techsphere durante 3 años; D. Letrozol Techsphere durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años.

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS); Los puntos finales de eficacia secundaria fueron el tiempo hasta metástasis distantes (TDM), supervivencia distante libre de enfermedad (DDFS), supervivencia general (SG), supervivencia libre de enfermedad sistémica (SDFS), cáncer de mama contralateral invasivo y tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama.

Resultados de eficacia a una mediana de seguimiento de 26 y 60 meses

Los datos en la Tabla 4 reflejan los resultados del Análisis primario primario (PCA) basado en datos de los brazos de monoterapia (A y B) y de los dos brazos de conmutación (C y D) a una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y a una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses.

Las tasas de DFS a 5 años fueron del 84% para Letrozol Techsphere y del 81,4% para tamoxifeno.

Tabla 4 Análisis básico primario: supervivencia libre de enfermedades y general, con un seguimiento medio de 26 meses y un seguimiento medio de 60 meses (población ITT)

HR = razón de riesgo; CI = intervalo de confianza

¹ Prueba de rango de registro, estratificada por opción de aleatorización y uso de quimioterapia (sí / no)

² Eventos de DFS: recurrencia locorregional, metástasis distantes, cáncer de mama contralateral invasivo, segunda neoplasia maligna primaria (no mamaria), muerte por cualquier causa sin un evento de cáncer previo.

Resultados en una mediana de seguimiento de 96 meses (solo brazos de monoterapia)

La actualización a largo plazo del Análisis de Armas de Monoterapia (MAA) de la eficacia de la monoterapia con Letrozol Techsphere en comparación con la monoterapia con tamoxifeno (duración media del tratamiento adyuvante: 5 años) se presenta en la Tabla 5.

Tabla 5 Análisis de armas de monoterapia: supervivencia libre de enfermedades y general a una mediana de seguimiento de 96 meses (población ITT)

¹ Prueba de rango de registro, estratificada por opción de aleatorización y uso de quimioterapia (sí / no)

² Eventos de DFS: recurrencia locorregional, metástasis distantes, cáncer de mama contralateral invasivo, segunda neoplasia primaria (no mamaria), muerte por cualquier causa sin un evento de cáncer previo.

³ Observaciones en el brazo de tamoxifeno censurado en la fecha de cambio selectivo a Letrozol Techsphere

Análisis de tratamientos secuenciales (STA)

El Análisis de Tratamientos Sequenciales (STA) aborda la segunda pregunta principal de BIG 1-98, a saber, si la secuenciación de tamoxifeno y Letrozol Techsphere sería superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en DFS, OS, SDFS o DDFS del interruptor con respecto a la monoterapia (Tabla 6).

Tabla 6 Análisis de tratamientos secuenciales de supervivencia libre de enfermedad con Letrozol Techsphere como agente endocrino inicial (población de cambio de STA)

¹ Definición del protocolo, incluidas las segundas neoplasias primarias no mamarias, después del cambio / más allá de dos años

² Ajustado por el uso de quimioterapia

No hubo diferencias significativas en DFS, OS, SDFS o DDFS en ninguno de los STA de las comparaciones por pares de asignación al azar (Tabla 7).

Tabla 7 Análisis de tratamientos secuenciales a partir de la aleatorización (STA-R) de la supervivencia libre de enfermedad (población ETS-R de ETT)

Estudio D2407

El estudio D2407 es un estudio de seguridad abierto, aleatorizado, multicéntrico después de la aprobación diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con Letrozol Techsphere y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos séricos. A un total de 262 pacientes se les asignó Letrozol Techsphere durante 5 años o tamoxifeno durante 2 años, seguido de Letrozol Techsphere durante 3 años.

A los 24 meses hubo una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario; La DMO de la columna lumbar (L2-L4) mostró una disminución media del 4,1% para Letrozol Techsphere en comparación con un aumento medio del 0,3% para el tamoxifeno.

Ningún paciente con una DMO normal al inicio del estudio se volvió osteoporótico durante 2 años de tratamiento y solo 1 paciente con osteopenia al inicio del estudio (puntaje T de -1.9) desarrolló osteoporosis durante el período de tratamiento (evaluación por revisión central).

Los resultados para la DMO total de la cadera fueron similares a los de la columna lumbar pero menos pronunciados.

No hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la tasa de fracturas: 15% en el brazo de Letrozol Techsphere, 17% en el brazo de tamoxifeno.

Los niveles medios de colesterol total en el brazo de tamoxifeno disminuyeron en un 16% después de 6 meses en comparación con el valor inicial y esta disminución se mantuvo en visitas posteriores de hasta 24 meses. En el brazo de Letrozol Techsphere, los niveles totales de colesterol fueron relativamente estables en el tiempo, dando una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno en cada punto de tiempo.

Tratamiento adyuvante extendido (MA-17)

En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (MA-17), más de 5,100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario receptor positivo o desconocido que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4.5 a 6 años) fueron aleatorizadas a Letrozol Techsphere o placebo durante 5 años.

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el intervalo entre la aleatorización y la ocurrencia más temprana de recurrencia locorregional, metástasis distantes o cáncer de mama contralateral.

El primer análisis intermedio planificado en un seguimiento medio de alrededor de 28 meses (el 25% de los pacientes fueron seguidos durante al menos 38 meses), mostró que Letrozol Techsphere redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de seno en un 42% en comparación con placebo (HR 0.58; IC del 95%: 0,45, 0,76; P= 0.00003). El beneficio a favor de Letrozol Techsphere se observó independientemente del estado nodal. No hubo diferencias significativas en la supervivencia general: (Letrozol Techsphere 51 muertes; placebo 62; HR 0.82; IC 95% 0.56, 1.19).

En consecuencia, después del primer análisis intermedio, el estudio no se cegó y continuó de manera abierta y se permitió a los pacientes en el brazo placebo cambiar a Letrozol Techsphere por hasta 5 años. Más del 60% de los pacientes elegibles (sin enfermedad al descifrar) optaron por cambiar a Letrozol Techsphere. El análisis final incluyó a 1.551 mujeres que cambiaron de placebo a Letrozol Techsphere a una mediana de 31 meses (rango 12 a 106 meses) después de completar la terapia adyuvante de tamoxifeno. La mediana de duración de Letrozol Techsphere después del cambio fue de 40 meses.

El análisis final realizado a una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa en el riesgo de recurrencia del cáncer de seno con Letrozol Techsphere.

Tabla 8 Supervivencia libre de enfermedad y general (población ITT modificada)

HR = razón de riesgo; CI = intervalo de confianza

^1). Cuando el estudio no se cegó en 2003, 1551 pacientes en el brazo placebo aleatorizado (60% de los elegibles para cambiar, es decir. que no tenían enfermedades) cambiaron a Letrozol Techsphere a una mediana de 31 meses después de la aleatorización. Los análisis presentados aquí ignoran el crossover selectivo.

^2). Estratificado por el estado del receptor, el estado nodal y la quimioterapia adyuvante previa.

^3). Definición de protocolo de eventos de supervivencia libres de enfermedad: recurrencia locorregional, metástasis distantes o cáncer de mama contralateral.

^4). Análisis exploratorio, censurando los tiempos de seguimiento en la fecha del interruptor (si ocurrió) en el brazo placebo.

^5). Seguimiento medio 62 meses.

^6. Seguimiento medio hasta el cambio (si ocurrió) 37 meses

En la subestudia ósea MA-17 en la que se administraron calcio y vitamina D concomitantes, se produjeron mayores disminuciones en la DMO en comparación con la línea de base con Letrozol Techsphere en comparación con el placebo. La única diferencia estadísticamente significativa ocurrió a los 2 años y fue en la DMO total de la cadera (disminución media de la esfera tecnológica de letrozol del 3,8% frente a la disminución media del placebo del 2,0%).

En la subestudia lipídica MA-17 no hubo diferencias significativas entre Letrozol Techsphere y placebo en el colesterol total o en cualquier fracción lipídica.

En el subestudio actualizado de calidad de vida no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en el puntaje de resumen de componentes físicos o el puntaje de resumen de componentes mentales, o en cualquier puntaje de dominio en la escala SF-36. En la escala MENQOL, las mujeres en el brazo de Letrozol Techsphere que en el brazo de placebo se molestaron más (generalmente en el primer año de tratamiento) por los síntomas derivados de la privación de estrógenos: sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que molestó a la mayoría de los pacientes en ambos brazos del tratamiento fue el dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo.

Tratamiento neoadjuvant

Se realizó un ensayo doble ciego (P024) en 337 pacientes con cáncer de mama posmenopáusico asignados aleatoriamente a Letrozol Techsphere 2.5 mg durante 4 meses o tamoxifeno durante 4 meses. Al inicio del estudio, todos los pacientes tenían tumores en etapa T2-T4c, N0-2, M0, ER y / o PgR positivo y ninguno de los pacientes habría calificado para cirugía de conservación de senos. Según la evaluación clínica, hubo un 55% de respuestas objetivas en el brazo de Letrozol Techsphere versus un 36% para el brazo de tamoxifeno (P<0.001). Este hallazgo fue confirmado consistentemente por ultrasonido (Letrozol Techsphere 35% vs tamoxifeno 25%, P= 0.04) y mamografía (Letrozol Techsphere 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). En total, el 45% de los pacientes en el grupo Letrozol Techsphere versus el 35% de los pacientes en el grupo de tamoxifeno (P= 0.02) se sometió a terapia de conservación de senos). Durante el período de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de los pacientes tratados con Letrozol Techsphere y el 17% de los pacientes tratados con tamoxifeno tuvieron progresión de la enfermedad en la evaluación clínica.

Tratamiento de primera línea

Se realizó un ensayo controlado doble ciego comparando Letrozol Techsphere 2.5 mg con tamoxifeno 20 mg como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno avanzado. En 907 mujeres, Letrozol Techsphere fue superior al tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (criterio final primario) y en la respuesta objetiva general, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9 :

Tabla 9 Resultados en un seguimiento medio de 32 meses

El tiempo hasta la progresión fue significativamente más largo, y la tasa de respuesta significativamente mayor para Letrozol Techsphere, independientemente de si se había administrado o no una terapia adyuvante contra el estrógeno. El tiempo de progresión fue significativamente más largo para Letrozol Techsphere, independientemente del sitio dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12.1 meses para Letrozol Techsphere y 6.4 meses para tamoxifeno en pacientes con enfermedad de tejidos blandos solamente y la mediana de 8.3 meses para Letrozol Techsphere y 4.6 meses para tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitió a los pacientes cruzar al pasar a la otra terapia o suspender el estudio. Aproximadamente el 50% de los pacientes cruzaron al brazo de tratamiento opuesto y el crossover se completó prácticamente en 36 meses. La mediana del tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (Letrozol Techsphere a tamoxifeno) y 13 meses (tamoxifeno a Letrozol Techsphere).

El tratamiento con Letrozol Techsphere en la terapia de primera línea del cáncer de seno avanzado resultó en una mediana de supervivencia general de 34 meses en comparación con 30 meses para el tamoxifeno (prueba de logrank P = 0.53, no significativa). La ausencia de una ventaja para Letrozol Techsphere en la supervivencia general podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se realizaron dos ensayos clínicos bien controlados que compararon dos dosis de Letrozol Techsphere (0.5 mg y 2.5 mg) con acetato de megestrol y con aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratado con antiestrógenos.

El tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre Letrozol Techsphere 2.5 mg y acetato de megestrol (P= 0.07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de Letrozol Techsphere 2.5 mg en comparación con el acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva general (24% vs 16%) P= 0.04), y a tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P= 0.04). La supervivencia general no fue significativamente diferente entre los 2 brazos (P= 0.2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no fue significativamente diferente entre Letrozol Techsphere 2.5 mg y aminoglutetimida (P= 0.06). Letrozol Techsphere 2.5 mg fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida para el tiempo de progresión (P= 0.008), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P= 0.003) y supervivencia general (P= 0.002).

Cáncer de mama masculino

No se ha estudiado el uso de Letrozol Techsphere en hombres con cáncer de seno.

Grupo farmacoterapéutico: terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.

Efectos farmacodinámicos

La eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y se usa la terapia endocrina. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales, principalmente la androstenediona y la testosterona, en estrona y estradiol. Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y el tejido canceroso en sí mismo puede lograrse inhibiendo específicamente la enzima aromatasa.

El letrozol es un inhibidor de la aromatasa no esteroidea. Inhibe la enzima aromatasa al unirse competitivamente a la hem del citocromo P450 de aromatasa, lo que resulta en una reducción de la biosíntesis de estrógeno en todos los tejidos donde están presentes.

En mujeres posmenopáusicas sanas, las dosis únicas de 0.1 mg, 0.5 mg y 2.5 mg de letrozol suprimen la estrona sérica y el estradiol en un 75%, 78% y 78% desde el inicio, respectivamente. La supresión máxima se logra en 48-78 horas.

En pacientes posmenopáusicos con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.1 mg a 5 mg de concentración plasmática suprimida de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% desde el inicio en todos los pacientes tratados. Con dosis de 0.5 mg y más, muchos valores de estrona y sulfato de estrona estuvieron por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se logra una mayor supresión de estrógenos con estas dosis. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todos estos pacientes.

El letrozol es altamente específico para inhibir la actividad de la aromatasa. No se ha observado deterioro de la esteroidogénesis suprarrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH o en la actividad de renina plasmática entre pacientes posmenopáusicos tratados con una dosis diaria de letrozol 0.1 a 5 mg. La prueba de estimulación de ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg y 5 mg no indicó ninguna atenuación de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesaria la suplementación con glucocorticoides y mineralocorticoides.

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre mujeres posmenopáusicas sanas después de 0.1 mg, 0.5 mg, y 2.5 mg dosis únicas de letrozol o en concentraciones plasmáticas de androstenediona entre pacientes posmenopáusicos tratados con dosis diarias de 0.1 mg a 5 mg, indicando que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se ven afectados por el letrozol en pacientes, ni la función tiroidea se evalúa según la prueba de absorción TSH, T4 y T3.

Tratamiento adyuvante

Estudie GRANDE 1-98

BIG 1-98 fue un multicéntrico, estudio doble ciego en el que más de 8,000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor hormonal fueron aleatorizadas a uno de los siguientes tratamientos: A. tamoxifeno durante 5 años; B. Letrozol Techsphere durante 5 años; C. tamoxifeno durante 2 años seguido de Letrozol Techsphere durante 3 años; D. Letrozol Techsphere durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años.

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS); Los puntos finales de eficacia secundaria fueron el tiempo hasta metástasis distantes (TDM), supervivencia distante libre de enfermedad (DDFS), supervivencia general (SG), supervivencia libre de enfermedad sistémica (SDFS), cáncer de mama contralateral invasivo y tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama.

Resultados de eficacia a una mediana de seguimiento de 26 y 60 meses

Los datos en la Tabla 4 reflejan los resultados del Análisis primario primario (PCA) basado en datos de los brazos de monoterapia (A y B) y de los dos brazos de conmutación (C y D) a una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y a una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses.

Las tasas de DFS a 5 años fueron del 84% para Letrozol Techsphere y del 81,4% para tamoxifeno.

Tabla 4 Análisis básico primario: supervivencia libre de enfermedades y general, a una mediana de seguimiento de 26 meses y a una mediana de seguimiento de 60 meses (población ITT)

Resultados en una mediana de seguimiento de 96 meses (solo brazos de monoterapia)

La actualización a largo plazo del Análisis de Armas de Monoterapia (MAA) de la eficacia de la monoterapia con Letrozol Techsphere en comparación con la monoterapia con tamoxifeno (duración media del tratamiento adyuvante: 5 años) se presenta en la Tabla 5.

Tabla 5 Análisis de armas de monoterapia: supervivencia libre de enfermedades y general a una mediana de seguimiento de 96 meses (población ITT)

Análisis de tratamientos secuenciales (STA)

El Análisis de Tratamientos Sequenciales (STA) aborda la segunda pregunta primaria de BIG 1-98, a saber, si la secuenciación de tamoxifeno y letrozol sería superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en DFS, OS, SDFS o DDFS del interruptor con respecto a la monoterapia (Tabla 6).

Tabla 6 Análisis de tratamientos secuenciales de supervivencia libre de enfermedad con letrozol como agente endocrino inicial (población de cambio de STA)

No hubo diferencias significativas en DFS, OS, SDFS o DDFS en ninguno de los STA de las comparaciones por pares de asignación al azar (Tabla 7).

Tabla 7 Análisis de tratamientos secuenciales a partir de la aleatorización (STA-R) de la supervivencia libre de enfermedad (población ETS-R de ETT)

Estudio D2407

El estudio D2407 es un estudio de seguridad abierto, aleatorizado, multicéntrico después de la aprobación diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con letrozol y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos séricos. A un total de 262 pacientes se les asignó letrozol durante 5 años o tamoxifeno durante 2 años, seguido de letrozol durante 3 años.

A los 24 meses hubo una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario; La DMO de la columna lumbar (L2-L4) mostró una disminución media del 4,1% para el letrozol en comparación con un aumento medio del 0,3% para el tamoxifeno.

Ningún paciente con una DMO normal al inicio del estudio se volvió osteoporótico durante 2 años de tratamiento y solo 1 paciente con osteopenia al inicio del estudio (puntaje T de -1.9) desarrolló osteoporosis durante el período de tratamiento (evaluación por revisión central).

Los resultados para la DMO total de la cadera fueron similares a los de la columna lumbar pero menos pronunciados.

No hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la tasa de fracturas: 15% en el brazo de letrozol, 17% en el brazo de tamoxifeno.

Los niveles medios de colesterol total en el brazo de tamoxifeno disminuyeron en un 16% después de 6 meses en comparación con el valor inicial y esta disminución se mantuvo en visitas posteriores de hasta 24 meses. En el brazo de letrozol, los niveles totales de colesterol fueron relativamente estables en el tiempo, dando una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno en cada punto de tiempo.

Tratamiento adyuvante extendido (MA-17)

En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (MA-17), más de 5,100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario receptor positivo o desconocido que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4.5 a 6 años) fueron aleatorizadas a Letrozol Techsphere o placebo durante 5 años.

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el intervalo entre la aleatorización y la ocurrencia más temprana de recurrencia locorregional, metástasis distantes o cáncer de mama contralateral.

El primer análisis intermedio planificado en un seguimiento medio de alrededor de 28 meses (el 25% de los pacientes fueron seguidos durante al menos 38 meses), mostró que Letrozol Techsphere redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de seno en un 42% en comparación con placebo (HR 0.58; IC del 95%: 0,45, 0,76; P= 0.00003). El beneficio a favor del letrozol se observó independientemente del estado nodal. No hubo diferencias significativas en la supervivencia general: (Letrozol Techsphere 51 muertes; placebo 62; HR 0.82; IC 95% 0.56, 1.19).

En consecuencia, después del primer análisis intermedio, el estudio no se cegó y continuó de manera abierta y se permitió a los pacientes del brazo placebo cambiar a Letrozol Techsphere por hasta 5 años. Más del 60% de los pacientes elegibles (sin enfermedad al descifrar) optaron por cambiar a Letrozol Techsphere. El análisis final incluyó a 1.551 mujeres que cambiaron de placebo a Letrozol Techsphere a una mediana de 31 meses (rango 12 a 106 meses) después de completar la terapia adyuvante de tamoxifeno. La mediana de duración de Letrozol Techsphere después del cambio fue de 40 meses.

El análisis final realizado a una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa en el riesgo de recurrencia del cáncer de seno con Letrozol Techsphere.

Tabla 8 Supervivencia libre de enfermedad y general (población ITT modificada)

En la subestudia ósea MA-17 en la que se administraron calcio y vitamina D concomitantes, se produjeron mayores disminuciones en la DMO en comparación con la línea de base con Letrozol Techsphere en comparación con el placebo. La única diferencia estadísticamente significativa ocurrió a los 2 años y fue en la DMO total de la cadera (disminución media de letrozol del 3,8% frente a la disminución media de placebo del 2,0%).

En la subestudia lipídica MA-17 no hubo diferencias significativas entre letrozol y placebo en el colesterol total o en cualquier fracción lipídica.

En el subestudio actualizado de calidad de vida no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en el puntaje de resumen de componentes físicos o el puntaje de resumen de componentes mentales, o en cualquier puntaje de dominio en la escala SF-36. En la escala MENQOL, las mujeres en el brazo de Letrozol Techsphere que en el brazo de placebo se molestaron más (generalmente en el primer año de tratamiento) por los síntomas derivados de la privación de estrógenos: sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que molestó a la mayoría de los pacientes en ambos brazos del tratamiento fue el dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo.

Tratamiento neoadjuvant

Se realizó un ensayo doble ciego (P024) en 337 pacientes con cáncer de mama posmenopáusico asignados aleatoriamente a Letrozol Techsphere 2.5 mg durante 4 meses o tamoxifeno durante 4 meses. Al inicio del estudio, todos los pacientes tenían tumores en etapa T2-T4c, N0-2, M0, ER y / o PgR positivo y ninguno de los pacientes habría calificado para cirugía de conservación de senos. Según la evaluación clínica, hubo un 55% de respuestas objetivas en el brazo de Letrozol Techsphere versus un 36% para el brazo de tamoxifeno (P<0.001). Este hallazgo fue confirmado consistentemente por ultrasonido (Letrozol Techsphere 35% vs tamoxifeno 25%, P= 0.04) y mamografía (Letrozol Techsphere 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). En total, el 45% de los pacientes en el grupo Letrozol Techsphere versus el 35% de los pacientes en el grupo de tamoxifeno (P= 0.02) se sometió a terapia de conservación de senos). Durante el período de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de los pacientes tratados con Letrozol Techsphere y el 17% de los pacientes tratados con tamoxifeno tuvieron progresión de la enfermedad en la evaluación clínica.

Tratamiento de primera línea

Se realizó un ensayo controlado doble ciego comparando Letrozol Techsphere (letrozol) 2.5 mg con tamoxifeno 20 mg como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno avanzado. En 907 mujeres, el letrozol era superior al tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (punto final primario) y en la respuesta objetiva general, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9 :

Tabla 9 Resultados en un seguimiento medio de 32 meses

El tiempo hasta la progresión fue significativamente más largo, y la tasa de respuesta significativamente mayor para el letrozol, independientemente de si se había administrado o no una terapia adyuvante contra el estrógeno. El tiempo hasta la progresión fue significativamente mayor para el letrozol, independientemente del sitio dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12.1 meses para Letrozol Techsphere y 6.4 meses para tamoxifeno en pacientes con enfermedad de tejidos blandos solamente y la mediana de 8.3 meses para Letrozol Techsphere y 4.6 meses para tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitió a los pacientes cruzar al pasar a la otra terapia o suspender el estudio. Aproximadamente el 50% de los pacientes cruzaron al brazo de tratamiento opuesto y el crossover se completó prácticamente en 36 meses. La mediana del tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (Letrozol Techsphere a tamoxifeno) y 13 meses (tamoxifeno a Letrozol Techsphere).

El tratamiento con Letrozol Techsphere en la terapia de primera línea del cáncer de seno avanzado resultó en una mediana de supervivencia general de 34 meses en comparación con 30 meses para el tamoxifeno (prueba de logrank P = 0.53, no significativa). La ausencia de una ventaja para Letrozol Techsphere en la supervivencia general podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se realizaron dos ensayos clínicos bien controlados que compararon dos dosis de letrozol (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y con aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratado con antiestrógenos.

El tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2.5 mg y acetato de megestrol (P= 0.07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de letrozol 2.5 mg en comparación con el acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva general (24% vs 16%) P= 0.04), y a tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P= 0.04). La supervivencia general no fue significativamente diferente entre los 2 brazos (P= 0.2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2.5 mg y aminoglutetimida (P= 0.06). Letrozol 2.5 mg fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida durante el tiempo hasta la progresión (P= 0.008), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P= 0.003) y supervivencia general (P= 0.002).

Cáncer de mama masculino

No se ha estudiado el uso de Letrozol Techsphere en hombres con cáncer de seno.

Absorción

La tecnología de letrozol se absorbe rápida y completamente del tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99,9%). Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa de absorción (mediana t_max: 1 hora en ayunas versus 2 horas alimentadas; y media C_max: 129 ± 20.3 nmol / litro en ayunas versus 98.7 ± 18.6 nmol / litro alimentado) pero el grado de absorción (AUC) no cambia. El efecto menor sobre la tasa de absorción no se considera de relevancia clínica y, por lo tanto, Letrozol Techsphere puede tomarse sin tener en cuenta las comidas.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de Letrozol Techsphere es aproximadamente del 60%, principalmente a la albúmina (55%). La concentración de Letrozol Techsphere en los eritrocitos es aproximadamente el 80% de la del plasma. Después de la administración de 2.5 mg ¹⁴Letrozol Techsphere marcado con C, aproximadamente el 82% de la radiactividad en plasma no se modificó. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. La tecnología de letrozol se distribuye rápida y ampliamente a los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1.87 ± 0.47 L / kg.

Biotransformación

El aclaramiento metabólico a un metabolito de carbinol farmacológicamente inactivo es la principal vía de eliminación de Letrozol Techsphere (CL_m= 2.1 L / h) pero es relativamente lento en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 L / h). Se descubrió que las isoenzimas 3A4 y 2A6 del citocromo P450 eran capaces de convertir Letrozol Techsphere en este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan un papel menor en la eliminación general de Letrozol Techsphere. Dentro de las 2 semanas posteriores a la administración de 2.5 mg ¹⁴Letrozol Techsphere marcado con C para voluntarios posmenopáusicos sanos, 88.2 ± 7.6% de la radiactividad se recuperó en orina y 3.8 ± 0.9% en heces. Al menos el 75% de la radiactividad recuperada en la orina hasta 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% a dos metabolitos no identificados, y el 6% a Letrozol Techsphere sin cambios.

Eliminación

La vida media de eliminación terminal aparente en plasma es de aproximadamente 2 a 4 días. Después de la administración diaria de 2.5 mg, los niveles de estado estacionario se alcanzan dentro de 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces más altas que las concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces más altos que los valores de estado estacionario predichos a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, indicando una ligera no linealidad en la farmacocinética de Letrozol Techsphere tras la administración diaria de 2.5 mg. Dado que los niveles de estado estacionario se mantienen a lo largo del tiempo, se puede concluir que no se produce una acumulación continua de Letrozol Techsphere.

Linealidad / no linealidad

La farmacocinética de Letrozol Techsphere fue proporcional a la dosis después de dosis orales únicas de hasta 10 mg (rango de dosis: 0.01 a 30 mg) y después de dosis diarias de hasta 1.0 mg (rango de dosis: 0.1 a 5 mg). Después de una dosis oral única de 30 mg, hubo un aumento ligeramente proporcional de la dosis en el valor de AUC. Es probable que la sobreproporcionalidad de la dosis sea el resultado de una saturación de los procesos de eliminación metabólica. Los niveles estables se alcanzaron después de 1 a 2 meses en todos los regímenes de dosificación probados (0.1-5.0 mg diarios).

Poblaciones especiales

Ancianos

La edad no tuvo efecto sobre la farmacocinética de Letrozol Techsphere.

Insuficiencia renal

En un estudio en el que participaron 19 voluntarios con diversos grados de función renal (aclaramiento de creatinina las 24 horas 9-116 ml / min) no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de Letrozol Techsphere después de una dosis única de 2.5 mg.

Además del estudio anterior que evalúa la influencia de la insuficiencia renal en Letrozol Techsphere, se realizó un análisis de covariable en los datos de dos estudios fundamentales (Estudio AR / BC2 y Estudio AR / BC3). Espacio libre de creatinina calculado (CLcr) [Rango AR / BC2 del estudio: 19 a 187 ml / min; Rango AR / BC3 del estudio: 10 a 180 ml / min] no mostró una asociación estadísticamente significativa entre los niveles mínimos plasmáticos de Letrozol Techsphere en estado estacionario (Cmin). Además, los datos del Estudio AR / BC2 y el Estudio AR / BC3 en el cáncer de mama metastásico de segunda línea no mostraron evidencia de un efecto adverso de Letrozol Techsphere en CLcr o un deterioro de la función renal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal (CLcr> 10 ml / min). Hay poca información disponible en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <10 ml / min).

Insuficiencia hepática

En un estudio similar que involucró a sujetos con diversos grados de función hepática, los valores medios de AUC de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) fueron un 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango visto en sujetos sin insuficiencia. función. En un estudio que compara la farmacocinética de Letrozol Techsphere después de una dosis oral única en ocho sujetos masculinos con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) con aquellos en voluntarios sanos (N = 8), AUC yt_1/2 aumentó en 95 y 187%, respectivamente.

Por lo tanto, Letrozol Techsphere debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática grave y después de considerar el riesgo / beneficio en el paciente individual.

Absorción

El letrozol se absorbe rápida y completamente del tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99,9%). Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa de absorción (mediana t_max 1 hora en ayunas versus 2 horas alimentadas; y media C_max 129 ± 20.3 nmol / litro en ayunas versus 98.7 ± 18.6 nmol / litro alimentado) pero el grado de absorción (AUC) no cambia. El efecto menor sobre la tasa de absorción no se considera de relevancia clínica y, por lo tanto, se puede tomar letrozol sin tener en cuenta las comidas.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas del letrozol es aproximadamente del 60%, principalmente a la albúmina (55%). La concentración de letrozol en los eritrocitos es aproximadamente el 80% de la del plasma. Después de la administración de 2.5 mg ¹⁴Letrozol marcado con C, aproximadamente el 82% de la radiactividad en plasma no fue compuesto inalterado. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. El letrozol se distribuye rápida y ampliamente a los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1.87 ± 0.47 l / kg.

Biotransformación

El aclaramiento metabólico a un metabolito de carbinol farmacológicamente inactivo es la principal vía de eliminación de letrozol (CL_m = 2.1 l / h) pero es relativamente lento en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l / h). Se descubrió que las isoenzimas del citocromo P450 3A4 y 2A6 eran capaces de convertir el letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan un papel menor en la eliminación general de letrozol. Dentro de las 2 semanas posteriores a la administración de 2.5 mg ¹⁴Letrozol marcado con C a voluntarios posmenopáusicos sanos, 88.2 ± 7.6% de la radiactividad se recuperó en orina y 3.8 ± 0.9% en heces. Al menos el 75% de la radiactividad recuperada en la orina hasta 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% a dos metabolitos no identificados y el 6% a letrozol inalterado.

Eliminación

La vida media de eliminación terminal aparente en plasma es de aproximadamente 2 a 4 días. Después de la administración diaria de 2.5 mg, los niveles de estado estacionario se alcanzan dentro de 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces más altas que las concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces más altos que los valores de estado estacionario predichos a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, indicando una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2.5 mg. Dado que los niveles de estado estacionario se mantienen a lo largo del tiempo, se puede concluir que no se produce una acumulación continua de letrozol.

Linealidad / no linealidad

La farmacocinética de letrozol fue proporcional a la dosis después de dosis orales únicas de hasta 10 mg (rango de dosis: 0.01 a 30 mg) y después de dosis diarias de hasta 1.0 mg (rango de dosis: 0.1 a 5 mg). Después de una dosis oral única de 30 mg, hubo un aumento ligeramente proporcional de la dosis en el valor de AUC. Es probable que la sobreproporcionalidad de la dosis sea el resultado de una saturación de los procesos de eliminación metabólica. Los niveles estables se alcanzaron después de 1 a 2 meses en todos los regímenes de dosificación probados (0.1-5.0 mg diarios).

Poblaciones especiales

Ancianos

La edad no tuvo efecto sobre la farmacocinética de letrozol.

Insuficiencia renal

En un estudio en el que participaron 19 voluntarios con diversos grados de función renal (aclaramiento de creatinina las 24 horas 9-116 ml / min) no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de una dosis única de 2.5 mg. Además del estudio anterior que evalúa la influencia de la insuficiencia renal en el letrozol, se realizó un análisis covariable sobre los datos de dos estudios fundamentales (Estudio AR / BC2 y Estudio AR / BC3). Espacio libre de creatinina calculado (CLcr) [Rango de estudio AR / BC2: 19 a 187 ml / min; Rango de estudio AR / BC3: 10 a 180 ml / min] no mostró una asociación estadísticamente significativa entre los niveles mínimos plasmáticos de letrozol en estado estacionario (Cmin). Además, los datos del Estudio AR / BC2 y el Estudio AR / BC3 en el cáncer de mama metastásico de segunda línea no mostraron evidencia de un efecto adverso del letrozol en CLcr o un deterioro de la función renal.

Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal (CLcr> 10 ml / min). Hay poca información disponible en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <10 ml / min).

Insuficiencia hepática

En un estudio similar que involucró a sujetos con diversos grados de función hepática, los valores medios de AUC de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) fueron un 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango visto en sujetos sin insuficiencia. función. En un estudio que compara la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos masculinos con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) con los de voluntarios sanos (N = 8), AUC yt_½ aumentó en 95 y 187%, respectivamente. Por lo tanto, Letrozol Techsphere debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática grave y después de considerar el riesgo / beneficio en el paciente individual.

En una variedad de estudios preclínicos de seguridad realizados en especies animales estándar, no hubo evidencia de toxicidad sistémica u orgánica objetivo.

La tecnología de letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos hasta 2000 mg / kg. En perros, Letrozol Techsphere causó signos de toxicidad moderada a 100 mg / kg.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros de hasta 12 meses, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin efecto adverso fue de 0.3 mg / kg en ambas especies.

La administración oral de Letrozol Techsphere a ratas hembras resultó en una disminución en las relaciones de apareamiento y embarazo y un aumento en la pérdida previa a la implantación.

Ambos in vitro y in vivo Las investigaciones sobre el potencial mutagénico de Letrozol Techsphere no revelaron indicios de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 104 semanas, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratas macho. En ratas hembras, se encontró una menor incidencia de tumores mamarios benignos y malignos en todas las dosis de Letrozol Techsphere.

En un estudio de carcinogenicidad en ratones de 104 semanas, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratones machos. En ratones hembras, se observó un aumento generalmente relacionado con la dosis en la incidencia de tumores de células de granulosa teca de ovario benigno a todas las dosis de Letrozol Techsphere analizadas. Se consideró que estos tumores estaban relacionados con la inhibición farmacológica de la síntesis de estrógenos y pueden deberse al aumento de la LH como resultado de la disminución del estrógeno circulante.

Letrozol Techsphere fue embriotóxico y fetotóxico en ratas y conejos preñados después de la administración oral a dosis clínicamente relevantes. En ratas que tenían fetos vivos, hubo un aumento en la incidencia de malformaciones fetales, incluida la cabeza abovedada y la fusión vertebral cervical / central. No se observó una mayor incidencia de malformaciones fetales en el conejo. No se sabe si esto fue una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto farmacológico directo.

Las observaciones preclínicas se limitaron a las asociadas con la acción farmacológica reconocida, que es la única preocupación de seguridad para el uso humano derivada de estudios en animales.

En una variedad de estudios preclínicos de seguridad realizados en especies animales estándar, no hubo evidencia de toxicidad sistémica u orgánica objetivo.

El letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos hasta 2000 mg / kg. En perros, el letrozol causó signos de toxicidad moderada a 100 mg / kg.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros de hasta 12 meses, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin efecto adverso fue de 0.3 mg / kg en ambas especies.

La administración oral de letrozol a ratas hembras resultó en una disminución en las relaciones de apareamiento y embarazo y un aumento en la pérdida previa a la implantación.

Ambos in vitro y in vivo Las investigaciones sobre el potencial mutagénico del letrozol no revelaron indicios de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 104 semanas, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratas macho. En ratas hembras, se encontró una menor incidencia de tumores mamarios benignos y malignos en todas las dosis de letrozol.

En un estudio de carcinogenicidad en ratones de 104 semanas, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratones machos. En ratones hembras, se observó un aumento generalmente relacionado con la dosis en la incidencia de tumores de células de granulosa teca de ovario benigno a todas las dosis de letrozol analizadas. Se consideró que estos tumores estaban relacionados con la inhibición farmacológica de la síntesis de estrógenos y pueden deberse al aumento de la LH como resultado de la disminución del estrógeno circulante.

El letrozol fue embriotóxico y fetotóxico en ratas y conejos preñados después de la administración oral a dosis clínicamente relevantes. En ratas que tenían fetos vivos, hubo un aumento en la incidencia de malformaciones fetales, incluida la cabeza abovedada y la fusión vertebral cervical / central. No se observó una mayor incidencia de malformaciones fetales en el conejo. No se sabe si esto fue una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto farmacológico directo.

Las observaciones preclínicas se limitaron a las asociadas con la acción farmacológica reconocida, que es la única preocupación de seguridad para el uso humano derivada de estudios en animales.

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

No hay requisitos especiales para la eliminación.