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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 21.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
5 mg y 10 mg comprimidos recubiertos con película para oral administración
- Cada tableta de 5 mg es convexa cuadrada, rosa pálido, con "5" encendido un lado y "GSI" en el otro lado.
- Cada comprimido de 10 mg es convexo ovalado, de color rosa intenso, con "10" encendido un lado y "GSI" en el otro lado.
Almacenamiento y manejo
Los comprimidos recubiertos con película de Letairis se suministran de la siguiente manera:
Fuerza de la tableta | Configuración del paquete | NDC No. | Descripción de la tableta; Debossed en tableta; Talla |
5 mg | Blíster de 30 cuentas | 61958-0801-2 | Convexo cuadrado; rosa pálido "5" en el lado 1 y "GSI" en el lado 2; 6.6 mm cuadrado |
Botella de 30 cuentas | 61958-0801-1 | ||
Blíster de 10 cuentas | 61958-0801-3 | ||
Botella de 10 cuentas | 61958-0801-5 | ||
10 mg | Blíster de 30 cuentas | 61958-0802-2 | Convexo ovalado; rosa intenso "10" en el lado 1 y "GSI" en el lado 2; 9.8 mm x 4.9 mm Ovalado |
Botella de 30 cuentas | 61958-0802-1 | ||
Blíster de 10 cuentas | 61958-0802-3 | ||
Botella de 10 cuentas | 61958-0802-5 |
Almacenar a 25 ° C (77 ° F) ; excursiones permitidas a 15–30 ° C (59–86 ° F). Almacene Letairis en su embalaje original.
Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA 94404. Revisado: octubre de 2015
Letairis está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) :
- Para mejorar la capacidad de ejercicio y retrasar el empeoramiento clínico.
- En combinación con tadalafil para reducir los riesgos de progresión de la enfermedad y hospitalización por empeoramiento de la HAP, y para mejorar capacidad de ejercicio.
Estudios que establecen La efectividad incluyó predominantemente pacientes con Clase funcional II – III de la OMS síntomas y etiologías de HAP idiopática o heredable (60%) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (34%).
Dosis para adultos
Inicie el tratamiento a 5 mg una vez al día, con o sin tadalafil 20 mg una vez al día. A intervalos de 4 semanas, ya sea la dosis de Letairis o el tadalafil se puede aumentar, según sea necesario y tolerado, a Letairis 10 mg o tadalafil 40 mg.
No divida, triture ni mastique tabletas.
Pruebas de embarazo en hembras de potencial reproductivo
Iniciar tratamiento con Letairis en mujeres de potencial reproductivo solo después de una prueba de embarazo negativa. Obtener mensualmente pruebas de embarazo durante el tratamiento.
Embarazo
Letairis puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. Letairis está contraindicado en mujeres embarazadas. Se demostró consistentemente que Letairis tiene efectos teratogénicos cuando se administra a los animales. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente se convierte embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informado de la peligro potencial para un feto.
Fibrosis pulmonar idiopática
Letairis está contraindicado en pacientes con idiopática Fibrosis pulmonar (FIP), incluidos pacientes con FPI con hipertensión pulmonar (OMS Grupo 3).
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Toxicidad embriofetal
Letairis puede causar daño fetal cuando se administra durante embarazo y está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas. En hembras de potencial reproductivo, excluyen el embarazo antes del inicio de terapia, garantizar el uso de métodos anticonceptivos aceptables y obtener mensualmente pruebas de embarazo.
Letairis solo está disponible para mujeres a través de a programa restringido bajo un REMS .
Programa Letairis REMS
Para todas las mujeres, Letairis está disponible solo a través de a programa restringido llamado Letairis REMS, debido al riesgo de toxicidad embriofetal.
Los requisitos notables del programa Letairis REMS incluyen lo siguiente:
- Los prescriptores deben estar certificados con el programa por inscribirse y completar la capacitación.
- Todas las mujeres, independientemente del potencial reproductivo, deben hacerlo
inscríbase en el programa Letairis REMS antes de iniciar Letairis. Pacientes varones
no están inscritos en el REMS .
- Las hembras del potencial reproductivo deben cumplir con el pruebas de embarazo y requisitos de anticoncepción.
- Las farmacias que dispensan Letairis deben estar certificadas el programa y debe dispensar a las pacientes que están autorizadas a recibir Letairis.
Más información está disponible en www.letairisrems.com o 1-866-664-5327.
Retención de fluidos
El edema periférico es un efecto de clase conocido de endotelina antagonistas de los receptores, y también es una consecuencia clínica de la HAP y el empeoramiento HAP En los estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de edema periférico en pacientes tratados con dosis de 5 o 10 mg de Letairis en comparación a placebo. La mayoría de los edemas fueron de leves a moderados severidad.
Además, ha habido informes posteriores a la comercialización retención de líquidos en pacientes con hipertensión pulmonar, que ocurre en semanas después de comenzar Letairis. Los pacientes requirieron intervención con un diurético, líquido manejo o, en algunos casos, hospitalización por descompensación del corazón fracaso.
Si se desarrolla retención de líquidos clínicamente significativa, con o sin aumento de peso asociado, se debe realizar una evaluación adicional determinar la causa, como Letairis o insuficiencia cardíaca subyacente, y el posible necesidad de tratamiento específico o interrupción de la terapia con Letairis.
El edema periférico / retención de fluidos es más común con Letairis más tadalafil que con Letairis o tadalafil solo.
Edema pulmonar con enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD)
Si los pacientes desarrollan edema pulmonar agudo durante el tiempo inicio de la terapia con agentes vasodilatadores como Letairis, el Se debe considerar la posibilidad de PVOD, y si se confirma Letairis descontinuado.
Conteo de esperma disminuido
Se han observado disminuciones en los recuentos de espermatozoides en humanos y estudios en animales con otro antagonista del receptor de endotelina y en animales estudios de fertilidad con ambrisentan. Letairis puede tener un efecto adverso espermatogénesis. Asesorar a los pacientes sobre los posibles efectos sobre la fertilidad.
Cambios hematológicos
Las disminuciones en la concentración de hemoglobina y el hematocrito tienen siguió la administración de otros antagonistas de los receptores de endotelina y lo fueron observado en estudios clínicos con Letairis. Estas disminuciones se observaron dentro Las primeras semanas de tratamiento con Letairis, y se estabilizaron posteriormente. Los disminución media de la hemoglobina desde el inicio hasta el final del tratamiento para esos los pacientes que recibieron Letairis en los estudios controlados con placebo de 12 semanas fueron 0.8 g / dL .
Disminuciones marcadas en la hemoglobina (> 15% de disminución de se observó una línea de base que da como resultado un valor por debajo del límite inferior de la normalidad 7% de todos los pacientes que reciben Letairis (y 10% de los pacientes que reciben 10 mg) en comparación con el 4% de los pacientes que reciben placebo. La causa de la disminución en se desconoce la hemoglobina, pero no parece ser el resultado de una hemorragia o hemólisis.
En la extensión abierta a largo plazo de los dos fundamentales estudios clínicos, disminuciones medias desde el inicio (que van de 0.9 a 1.2 g / dL) en las concentraciones de hemoglobina persistieron hasta por 4 años de tratamiento.
Ha habido informes posteriores a la comercialización de disminuciones en concentración de hemoglobina y hematocrito que han resultado en anemia requerida transfusión.
Mida la hemoglobina antes del inicio de Letairis, en un mes y periódicamente a partir de entonces. El inicio de la terapia con Letairis no lo es recomendado para pacientes con anemia clínicamente significativa. Si es clínicamente significativo Se observa una disminución en la hemoglobina y se han excluido otras causas considera descontinuar Letairis.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje a los pacientes que lean el Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Toxicidad embriofetal
Indique a los pacientes sobre el riesgo de daño fetal cuando Letairis se usa en el embarazo. Las pacientes femeninas deben inscribirse en el programa LEtairis REMS. Indique a las mujeres con potencial reproductivo que se pongan en contacto inmediatamente con su médico si sospechan que pueden estar embarazadas.
Programa Letairis REMS
Para pacientes femeninas, Letairis solo está disponible a través de un programa restringido llamado Letairis REMS. Los pacientes varones no están inscritos en Letairis REMS
Informar a las pacientes femeninas (y sus tutores, si corresponde) de los siguientes requisitos notables:
- Todas las pacientes femeninas deben firmar un formulario de inscripción.
- Asesorar a las pacientes femeninas sobre el potencial reproductivo que deben cumplir con las pruebas de embarazo y los requisitos de anticoncepción.
- Educar y aconsejar a las mujeres sobre el potencial reproductivo el uso de anticonceptivos de emergencia en caso de sexo sin protección o conocido o sospecha de insuficiencia anticonceptiva.
- Aconseje a las mujeres prepúberes que informen cualquier cambio en ellas su estado reproductivo inmediatamente a su prescriptor.
Revise la Guía de medicamentos de Letairis y REMS educativo material con pacientes femeninos.
Un número limitado de farmacias están certificadas para dispensar Letairis. Por lo tanto, proporcione a los pacientes el número de teléfono y el sitio web información sobre cómo obtener el producto.
Efectos hepáticos
Asesorar a los pacientes sobre los síntomas de una posible lesión hepática e instruirlos para que informen cualquiera de estos síntomas a su médico.
Cambio hematológico
Avise a los pacientes sobre la importancia de las pruebas de hemoglobina.
Otros riesgos asociados con Letairis
Indique a los pacientes que los riesgos asociados con Letairis También incluye lo siguiente:
- Disminuciones en el conteo de esperma
- Sobrecarga de fluidos
Administración
Aconseje a los pacientes que no se dividan, trituren o mastiquen tabletas.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, Mutagénesis Deterioro de la fertilidad
Estudios de carcinogenicidad oral de Se realizaron hasta dos años de duración a dosis iniciales de 10, 30 y 60 mg / kg / día en ratas (8 a 48 veces la dosis humana máxima recomendada [MRHD] en a mg / m² base) y a 50, 150 y 250 mg / kg / día en ratones (28 a 140 veces el MRHD). En el estudio de ratas, los grupos masculinos y femeninos de dosis alta y media tenían sus dosis bajaron a 40 y 20 mg / kg / día, respectivamente, en la semana 51 debido a efectos sobre la supervivencia. Los hombres y mujeres en dosis altas fueron retirados de la droga completamente en las semanas 69 y 93, respectivamente. La única evidencia de La carcinogenicidad relacionada con ambrisentan fue una tendencia positiva en ratas macho, para el incidencia combinada de tumor benigno de células basales y carcinoma basocelular de piel / subcutis en el grupo de dosis media (grupo de dosis alta excluido del análisis), y la aparición de fibroadenomas mamarios en machos en el grupo de dosis altas. En En el estudio del ratón, a los grupos masculinos y femeninos con dosis altas se les redujo la dosis 150 mg / kg / día en la semana 39 y se tomaron completamente del fármaco en la semana 96 (hombres) o semana 76 (mujeres). En ratones, ambrisentan no se asoció con tumores en exceso en cualquier grupo dosificado.
Hallazgos positivos de Se detectó clastogenicidad, a concentraciones de fármaco que producen de moderado a alto toxicidad, en el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos cultivados. No hubo evidencia de toxicidad genética de ambrisentan cuando se probó in vitro en bacterias (prueba de Ames) o in vivo en ratas (ensayo de micronúcleos, ADN no programado ensayo de síntesis).
El desarrollo del testicular La atrofia tubular y la fertilidad deteriorada se han relacionado con lo crónico administración de antagonistas de los receptores de endotelina en roedores. Testicular Se observó degeneración tubular en ratas tratadas con ambrisentan para dos años a dosis ≥ 10 mg / kg / día (8 veces MRHD). Aumento de la incidencia de También se observaron hallazgos testiculares en ratones tratados durante dos años a dosis ≥ 50 mg / kg / día (28 veces MRHD). Efectos sobre el conteo de espermatozoides, la morfología de los espermatozoides Se observó rendimiento de apareamiento y fertilidad en estudios de fertilidad en los que las ratas macho fueron tratadas con ambrisentan a dosis orales de 300 mg / kg / día (236 veces MRHD). A dosis de ≥ 10 mg / kg / día, observaciones de testicular La histopatología en ausencia de fertilidad y efectos de esperma también estuvieron presentes.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X .
Resumen de riesgos
Letairis puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada y está contraindicada durante el embarazo. Letairis fue teratogénico en ratas y conejos a dosis que dieron como resultado exposiciones de 3.5 y 1,7 veces, respectivamente, la dosis humana de 10 mg por día. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informar al paciente sobre el peligro potencial para un feto.
Datos animales
Letairis fue teratogénico en dosis orales de ≥ 15 mg / kg / día (AUC 51.7 h • μg / ml) en ratas y ≥ 7 mg / kg / día (24.7 h • μg / ml) en conejos; No se estudió en dosis más bajas. Estas dosis son de 3.5 y 1.7 veces, respectivamente, la dosis humana de 10 mg por día (14.8 h • μg / mL) basado en AUC. En ambas especies, hubo anormalidades de la mandíbula inferior y paladar duro y suave, malformación del corazón y grandioso vasos y falla de formación del timo y la tiroides.
Un estudio preclínico en ratas ha mostrado una disminución en la supervivencia de cachorros recién nacidos (dosis media y alta) y efectos sobre el tamaño de testículo y fertilidad de cachorros (dosis alta) después del tratamiento materno con ambrisentan desde gestación tardía hasta destete. Las dosis media y alta fueron 51 x, y 170 x (en mg / m² base de la superficie corporal) el humano oral máximo dosis de 10 mg y un peso corporal promedio para adultos de 70 kg. Estos efectos fueron ausente a una dosis materna 17 x la dosis humana basada en mg / m².
Madres lactantes
No se sabe si ambrisentan está presente en humanos leche. Porque muchas drogas están presentes en la leche humana y debido al potencial para reacciones adversas graves en lactantes de Letairis, una decisión debe hacerse para suspender la lactancia o suspender Letairis, teniendo en cuenta cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
Seguridad y efectividad de Letairis en pediatría los pacientes no han sido establecidos.
Uso geriátrico
En los dos estudios clínicos controlados con placebo de Letairis, el 21% de los pacientes tenían ≥ 65 años y el 5% tenían ≥ 75 años viejo. Los ancianos (edad ≥ 65 años) mostraron menos mejoras en la caminata distancias con Letairis que los pacientes más jóvenes, pero los resultados de tales Los análisis de subgrupos deben interpretarse con cautela. El edema periférico fue más común en los ancianos que en los pacientes más jóvenes.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Pruebas de embarazo
Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben tener un prueba de embarazo negativa antes del inicio del tratamiento, embarazo mensual prueba durante el tratamiento y 1 mes después de suspender el tratamiento con Letairis. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas o sospeche que pueden estar embarazadas. Realice una prueba de embarazo si el embarazo es sospechoso por cualquier motivo. Para pruebas de embarazo positivas, aconseje al paciente sobre el riesgo potencial para el feto y las opciones del paciente.
Anticoncepción
Deben usarse pacientes femeninos con potencial reproductivo métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento con Letairis y para 1 mes después de suspender el tratamiento con Letairis. Los pacientes pueden elegir uno altamente forma efectiva de anticoncepción (dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivo implante o esterilización tubárica) o una combinación de métodos (método hormonal con un método de barrera o dos métodos de barrera). Si la vasectomía de un compañero es la Se debe utilizar el método anticonceptivo elegido, una hormona o un método de barrera con este método. Asesorar a pacientes sobre planificación y prevención del embarazo incluyendo anticoncepción de emergencia, o designar asesoramiento por otro proveedor de atención médica capacitado en asesoramiento anticonceptivo.
Infertilidad
Hombres
En un estudio de 6 meses de otro receptor de endotelina antagonista, bosentan, 25 pacientes varones con HAP funcional clase III y IV de la OMS y se evaluó el recuento normal de espermatozoides basales para detectar efectos en testicular función. Hubo una disminución en el recuento de espermatozoides de al menos 50% en el 25% de la pacientes después de 3 o 6 meses de tratamiento con bosentan. Un paciente desarrollado marcada oligospermia a los 3 meses, y el conteo de espermatozoides se mantuvo bajo con 2 mediciones de seguimiento durante las siguientes 6 semanas. Bosentan fue descontinuado y después de 2 meses, el conteo de espermatozoides había vuelto a los niveles basales. En 22 pacientes quien completó 6 meses de tratamiento, el conteo de espermatozoides se mantuvo dentro de lo normal rango y sin cambios en la morfología de los espermatozoides, la motilidad de los espermatozoides o los niveles hormonales fueron observados. Según estos hallazgos y datos preclínicos de los antagonistas de los receptores de endotelina, no se puede excluir que los antagonistas de los receptores de endotelina como Letairis tienen un efecto adverso espermatogénesis. Asesorar a los pacientes sobre los posibles efectos sobre la fertilidad.
Deterioro renal
El impacto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de ambrisentan ha sido examinado utilizando un enfoque farmacocinético poblacional en Pacientes con HAP con aclaraciones de creatinina que oscilan entre 20 y 150 ml / min. No hubo un impacto significativo de insuficiencia renal leve o moderada en exposición a ambrisentan. Ajuste de dosis de Letairis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, por lo tanto, no lo es requerido. No hay información sobre la exposición al ambrisentan en pacientes con insuficiencia renal grave.
El impacto de la hemodiálisis en la disposición de ambrisentan no ha sido investigado.
Insuficiencia hepática
Insuficiencia hepática preexistente
La influencia de la insuficiencia hepática preexistente en el La farmacocinética de ambrisentan no se ha evaluado. Porque hay adentro vitro y in vivo evidencia de contribución metabólica y biliar significativa a la eliminación de ambrisentan, se podría esperar que tenga insuficiencia hepática efectos significativos sobre la farmacocinética de ambrisentan. Letairis no se recomienda en pacientes con moderada o insuficiencia hepática grave. No hay información sobre el uso de Letairis en pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente; sin embargo, exposición a ambrisentan puede aumentar en estos pacientes.
Elevación de las transaminasas hepáticas
Otros antagonistas de los receptores de endotelina (ERA) han sido asociado con elevaciones de aminotransferasa (AST, ALT), hepatotoxicidad y casos de insuficiencia hepática. En pacientes que se desarrollan insuficiencia hepática después del inicio de Letairis, la causa de la lesión hepática debe ser ser investigado a fondo. Suspenda Letairis si las elevaciones del hígado las aminotransferasas son> 5 x ULN o si las elevaciones van acompañadas de bilirrubina > 2 x ULN, o por signos o síntomas de disfunción hepática y otras causas son excluido.
Estudios in vitro
Los estudios con tejido hepático humano indican que ambrisentan es metabolizado por CYP3A, CYP2C19 y uridina 5'-difosfato glucuronosiltransferasas (UGT) 1A9S, 2B7S y 1A3S In vitro los estudios sugieren que ambrisentan es un sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1 y OATP1B3, y glicoproteína P (P-gp). Las interacciones farmacológicas pueden ser esperado debido a estos factores; sin embargo, una interacción clínicamente relevante se ha demostrado solo con ciclosporina. En Los estudios de vitro encontraron que ambrisentan tiene poca o ninguna inhibición de humanos transportadores hepáticos. Ambrisentan demostró una inhibición débil dependiente de la dosis de OATP1B1, OATP1B3 y NTCP (IC50 de 47 μM, 45 μM y aproximadamente 100 μM, respectivamente) y sin inhibición específica del transportador de BSEP, BRCP, P-gp o MRP2. Ambrisentan no inhibe ni induce fármaco metabolizando enzimas a concentraciones clínicamente relevantes.
En Vivo Studies
Los efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de ambrisentan y se muestran los efectos de ambrisentan sobre la exposición a otros medicamentos Figura 2 y Figura 3, respectivamente.
Figura 2: Efectos de otras drogas en Ambrisentan
Farmacocinética
* Omeprazol: basado en análisis farmacocinético poblacional en pacientes con HAP
** Rifampina: AUC y Cmax fueron medido en estado estacionario. El día 3 de la administración conjunta, un transitorio 2 veces se observó un aumento en las AUC que ya no era evidente para el día 7. Resultados del día 7 son presentados.
Figura 3: Efectos de Ambrisentan sobre otras drogas
* Metabolito activo de micofenolato mofetilo
** GMR (IC 95%) para INR
Embarazo Categoría X .
Resumen de riesgos
Letairis puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada y está contraindicada durante el embarazo. Letairis fue teratogénico en ratas y conejos a dosis que dieron como resultado exposiciones de 3.5 y 1,7 veces, respectivamente, la dosis humana de 10 mg por día. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informar al paciente sobre el peligro potencial para un feto.
Datos animales
Letairis fue teratogénico en dosis orales de ≥ 15 mg / kg / día (AUC 51.7 h • μg / ml) en ratas y ≥ 7 mg / kg / día (24.7 h • μg / ml) en conejos; No se estudió en dosis más bajas. Estas dosis son de 3.5 y 1.7 veces, respectivamente, la dosis humana de 10 mg por día (14.8 h • μg / mL) basado en AUC. En ambas especies, hubo anormalidades de la mandíbula inferior y paladar duro y suave, malformación del corazón y grandioso vasos y falla de formación del timo y la tiroides.
Un estudio preclínico en ratas ha mostrado una disminución en la supervivencia de cachorros recién nacidos (dosis media y alta) y efectos sobre el tamaño de testículo y fertilidad de cachorros (dosis alta) después del tratamiento materno con ambrisentan desde gestación tardía hasta destete. Las dosis media y alta fueron 51 x, y 170 x (en mg / m² base de la superficie corporal) el humano oral máximo dosis de 10 mg y un peso corporal promedio para adultos de 70 kg. Estos efectos fueron ausente a una dosis materna 17 x la dosis humana basada en mg / m².
Reacciones adversas clínicamente significativas que aparecen en otras secciones del etiquetado incluyen:
- Toxicidad embriofetal
- Retención de fluidos
- Edema pulmonar con PVOD
- Disminución del recuento de esperma
- Cambios hematológicos
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos de seguridad para Letairis se presentan a partir de dos de 12 semanas estudios controlados con placebo (ARIES-1 y ARIES-2) en pacientes con pulmonar hipertensión arterial (HAP) y una aleatorizada, doble ciego ensayo controlado activo en 605 pacientes con HAP (AMBICIÓN) que compara Letairis más tadalafil a Letairis o tadalafil solo. La exposición a Letairis en Estos estudios oscilaron entre 1 día y 4 años (N = 357 durante al menos 6 meses y N = 279 durante al menos 1 año).
En ARIES-1 y ARIES-2, recibieron un total de 261 pacientes Letairis a dosis de 2.5, 5 o 10 mg una vez al día y 132 pacientes recibidos placebo. Las reacciones adversas que ocurrieron en> 3% más de pacientes que recibieron Los letairis que reciben placebo se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas con placebo ajustado
Tarifas> 3% en ARIES-1 y ARIES-2
Reacción adversa | Placebo (N = 132) |
Letairis (N = 261) |
|
n (%) | n (%) | Ajustado al placebo (%) | |
Edema periférico | 14 (11) | 45 (17) | 6 |
Congestión nasal | 2 (2) | 15 (6) | 4 |
Sinusitis | 0 (0) | 8 (3) | 3 |
Enrojecido | 1 (1) | 10 (4) | 3 |
La mayoría de las reacciones adversas a medicamentos fueron leves a moderados y solo la congestión nasal dependía de la dosis.
Pocas diferencias notables en el Se observó incidencia de reacciones adversas en pacientes por edad o sexo. El edema periférico fue similar en pacientes más jóvenes (<65 años) que recibieron Letairis (14%; 29/205) o placebo (13%; 13/104), y fue mayor en ancianos pacientes (≥ 65 años) que reciben Letairis (29%; 16/56) en comparación con placebo (4%; 1/28). Los resultados de dichos análisis de subgrupos deben interpretarse con cautela.
La incidencia de interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos distintos de los relacionados con la HAP durante los ensayos clínicos en los pacientes con HAP fueron similares para Letairis (2%; 5/261 pacientes) y placebo (2%; 3/132 pacientes). La incidencia de pacientes con eventos adversos graves, otros que los relacionados con la HAP durante los ensayos clínicos en pacientes con HAP similar para placebo (7%; 9/132 pacientes) y para Letairis (5%; 13/261 pacientes).
Durante ensayos clínicos controlados de 12 semanas, la incidencia de elevaciones de aminotransferasa> 3 x límite superior de normalidad (ULN) fueron 0% en Letairis y 2.3% en placebo. En la práctica, los casos de lesión hepática deben ser cuidadosamente evaluado por causa.
Uso combinado con Tadalafil
La exposición media a Letairis + tadalafil en la AMBICIÓN El estudio fue de 78,7 semanas. Las reacciones adversas que ocurrieron en> 5% más pacientes que reciben Letairis + tadalafil que reciben Letairis o tadalafil la monoterapia en AMBITION se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2: Reacciones adversas informadas más comúnmente (> 5%)
en Letairis + Tadalafil thanon Letairis o Tadalafil Monoterapia (ITT) en
MAMBICIÓN
Reacciones adversas | Letairis + Tadalafil Terapia combinada (N = 302) n (%) |
Letairis Monoterapia (N = 152) n (%) |
Monoterapia con Tadalafil (N = 151) n (%) |
Edema periférico | 135 (45%) | 58 (38%) | 43 (28%) |
Dolor de cabeza | 125 (41%) | 51 (34%) | 53 (35%) |
Congestión nasal | 58 (19%) | 25 (16%) | 17 (11%) |
Tos | 53 (18%) | 20 (13%) | 24 (16%) |
Anemia | 44 (15%) | 11 (7%) | 17 (11%) |
Dispepsia | 32 (11%) | 5 (3%) | 18 (12%) |
Bronquitis | 31 (10%) | 6 (4%) | 13 (9%) |
El edema periférico fue más frecuente en terapia combinada; Sin embargo, no hubo diferencias notables observado en la incidencia de edema periférico en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) versus pacientes más jóvenes (<65 años) en terapia combinada (44% vs. 45%) o monoterapia con Letairis (37% vs. 39%) en AMBICIÓN .
Discontinuaciones del tratamiento debidas a eventos adversos durante el tratamiento aleatorizado fueron similares en todo el tratamiento grupos: 16% para Letairis + tadalafil, 14% para Letairis solo y 13% para tadalafil solo.
Uso en pacientes con prior Antagonista del receptor de endotelina (ERA) Anomalías relacionadas con la enzima hepática del suero
En una etiqueta abierta no controlada estudio, 36 pacientes que habían descontinuado previamente el receptor de endotelina antagonistas (ERA: bosentan, un fármaco en investigación, o ambos) debido a las elevaciones de aminotransferasa> 3 x ULN se trataron con Letairis. Prior las elevaciones fueron predominantemente moderadas, con el 64% de las elevaciones de ALT <5 x ULN, pero 9 pacientes tenían elevaciones> 8 x ULN. Ocho pacientes habían estado reenganchado con bosentan y / o la efectividad en investigación y los ocho tenían a recurrencia de anomalías de aminotransferasa que requirieron la interrupción de Terapia ERA. Todos los pacientes tenían que tener niveles normales de aminotransferasa al ingresar a este estudio. Veinticinco de los 36 pacientes también estaban recibiendo prostanoides y / o terapia inhibidora de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Dos pacientes descontinuado temprano (incluido uno de los pacientes con 8 x ULN anteriores elevación). De los 34 pacientes restantes, un paciente experimentó una leve elevación de aminotransferasa a las 12 semanas en Letairis 5 mg que se resolvió con disminuyendo la dosis a 2.5 mg, y eso no se repitió con escalas posteriores a 10 mg. Con una mediana de seguimiento de 13 meses y con el 50% de los pacientes aumentando la dosis de Letairis a 10 mg, no se suspendió a ningún paciente elevaciones de aminotransferasa. Mientras que el diseño incontrolado del estudio no lo hace proporcionar información sobre lo que habría ocurrido con la readministración de ERA previamente utilizadas o muestran que Letairis condujo a menos aminotransferasa elevaciones de lo que se habría visto con esas drogas, el estudio lo indica Letairis puede ser juzgado en pacientes con experiencia asintomática elevaciones de aminotransferasa en otras ERA después de los niveles de aminotransferasa volvió a la normalidad.
Experiencia de postmarketing
Se identificaron las siguientes reacciones adversas durante uso posterior a la aprobación de Letairis. Porque estas reacciones fueron reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar confiablemente la frecuencia o para establecer una relación causal con la exposición a drogas: anemia que requiere transfusión del corazón falla (asociada con retención de líquidos), hipotensión sintomática, y hipersensibilidad (p. ej., angioedema, erupción cutánea).
Las elevaciones de aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) tienen ha sido reportado con el uso de Letairis; en la mayoría de los casos, causas alternativas del hígado Se pudo identificar la lesión (insuficiencia cardíaca, congestión hepática, hepatitis) consumo de alcohol, medicamentos hepatotóxicos). Otros antagonistas de los receptores de endotelina se han asociado con elevaciones de aminotransferasas, hepatotoxicidad y casos de insuficiencia hepática.
No hay experiencia con sobredosis de Letairis. Los la dosis única más alta de Letairis administrada a voluntarios sanos fue de 100 mg y la dosis diaria más alta administrada a pacientes con HAP fue de 10 mg una vez diario. En voluntarios sanos, dosis únicas de 50 mg y 100 mg (5 a 10 veces el dosis máxima recomendada) se asociaron con dolor de cabeza, enrojecimiento, mareos náuseas y congestión nasal. La sobredosis masiva podría resultar en hipotensión que puede requerir intervención.
Electrofisiología cardíaca
En un aleatorizado, positivo y controlado con placebo, estudio de grupos paralelos, sujetos sanos recibieron Letairis 10 mg al día seguido de una dosis única de 40 mg, placebo seguida de una dosis única de moxifloxacina 400 mg, o placebo solo. Letairis 10 mg diarios no tuvo importancia efecto sobre el intervalo QTc. La dosis de 40 mg de Letairis aumentó la QTc media a tmax en 5 ms con un límite superior de confianza del 95% de 9 ms. Para pacientes que reciben Letairis 5–10 mg diarios y sin inhibidores metabólicos, sin QT significativo Se espera prolongación.
Péptido natriurético tipo N-terminal pro-B (NT-proBNP)
En AMBITION, la disminución en NT-proBNP en pacientes con Letairis más tadalafil se observó temprano (Semana 4) y fue sostenido, con una reducción del 63% en Letairis más tadalafil, 50% en Letairis solo, y 41% en tadalafil solo en la semana 24.
* Omeprazol: basado en análisis farmacocinético poblacional en pacientes con HAP
** Rifampina: AUC y Cmax fueron medido en estado estacionario. El día 3 de la administración conjunta, un transitorio 2 veces se observó un aumento en las AUC que ya no era evidente para el día 7. Resultados del día 7 son presentados.
Figura 3: Efectos de Ambrisentan sobre otras drogas
* Metabolito activo de micofenolato mofetilo
** GMR (IC 95%) para INR
Estudios clínicos
Hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Dos de 12 semanas, al azar Se realizaron estudios multicéntricos doble ciego, controlados con placebo en 393 pacientes con HAP (Grupo 1 de la OMS). Los dos estudios fueron idénticos en diseño a excepción de las dosis de Letairis y la región geográfica de la sitios de investigación. ARIES-1 comparó dosis una vez al día de 5 mg y 10 mg Letairis a placebo, mientras que ARIES-2 comparó dosis una vez al día de 2.5 mg y 5 mg Letairis a placebo. En ambos estudios, se agregó Letairis o placebo a la corriente terapia, que podría haber incluido una combinación de anticoagulantes, diuréticos bloqueadores de los canales de calcio, o digoxina, pero no epoprostenol, treprostinil iloprost, bosentan o sildenafil. El criterio de valoración principal del estudio fue la caminata de 6 minutos distancia. Además, empeoramiento clínico, clase funcional de la OMS, disnea y SF-36® Se evaluó la encuesta de salud.
Los pacientes tenían idiopática o HAP heredable (64%) o HAP asociado con enfermedades del tejido conectivo (32%) Infección por VIH (3%) o uso de anorexigen (1%). No hubo pacientes con HAP asociado con enfermedad cardíaca congénita.
Los pacientes tenían OMS funcional síntomas de clase I (2%), II (38%), III (55%) o IV (5%) al inicio del estudio. La media la edad de los pacientes era de 50 años, el 79% de los pacientes eran mujeres y el 77% Caucásico.
Capacidad de ejercicio submáxima
Resultados de la distancia de caminata de 6 minutos a las 12 semanas para el Los estudios ARIES-1 y ARIES-2 se muestran en la Tabla 3 y la Figura 4.
Tabla 3: Cambios de la línea de base en una caminata de 6 minutos
Distancia (metros) (ARIES-1 y ARIES-2)
ARIES-1 | ARIES-2 | |||||
Placebo (N = 67) |
5 mg (N = 67) |
10 mg (N = 67) |
Placebo (N = 65) |
2.5 mg (N = 64) |
5 mg (N = 63) |
|
Línea de base | 342 ± 73 | 340 ± 77 | 342 ± 78 | 343 ± 86 | 347 ± 84 | 355 ± 84 |
Cambio medio desde el inicio | -8 ± 79 | 23 ± 83 | 44 ± 63 | -10 ± 94 | 22 ± 83 | 49 ± 75 |
Cambio medio ajustado al placebo desde el inicio | _ | 31 | 51 | _ | 32 | 59 |
Cambio medio ajustado al placebo desde el inicio | _ | 27 | 39 | _ | 30 | 45 |
valor pa | — | 0.008 | <0.001 | — | 0.022 | <0.001 |
Media ± desviación estándar a Los valores p son comparaciones de prueba de suma de rango de Wilcoxon de Letairis a placebo en la semana 12 estratificado por HAP idiopática o heredable y pacientes con HAP no idiopáticos y no heredables |
Figura 4: Cambio medio en
Distancia a pie de 6 minutos (ARIES-1 y ARIES-2)
Cambio medio desde el inicio en Distancia a pie de 6 minutos en los grupos placebo y Letairis. Se expresan los valores como error medio ± estándar de la media.
En ambos estudios, tratamiento con Letairis resultó en una mejora significativa en la distancia de caminata de 6 minutos cada dosis de Letairis y las mejoras aumentaron con la dosis. Un aumento en Se observó una distancia de caminata de 6 minutos después de 4 semanas de tratamiento con Letairis con una dosis-respuesta observada después de 12 semanas de tratamiento. Mejoras en la caminata la distancia con Letairis fue menor para pacientes de edad avanzada (edad ≥ 65) que pacientes más jóvenes y para pacientes con HAP secundaria que para pacientes con HAP idiopática o heredable. Los resultados de dichos análisis de subgrupos deben ser interpretado con cautela.
Empeoramiento clínico
El tiempo hasta el empeoramiento clínico de la HAP se definió como el primera aparición de muerte, trasplante de pulmón, hospitalización por HAP septostomía auricular, retiro del estudio debido a la adición de otros HAP agentes terapéuticos, o retiro del estudio debido a un escape temprano. El escape temprano fue definido como que cumple dos o más de los siguientes criterios: una disminución del 20% en el Distancia a pie de 6 minutos; un aumento en la clase funcional de la OMS; empeoramiento correcto insuficiencia ventricular; insuficiencia cardiogénica, hepática o renal que progresa rápidamente; o hipotensión sistólica refractaria. Los eventos de empeoramiento clínico durante el El período de tratamiento de 12 semanas de los ensayos clínicos de Letairis se muestra en la Tabla 4 y la figura 5.
Tabla 4: Tiempo para empeoramiento clínico (ARIES-1 y
ARIES-2)
ARIES-1 | ARIES-2 | |||
Placebo (N = 67) |
Letairis (N = 134) |
Placebo (N = 65) |
Letairis (N = 127) |
|
Empeoramiento clínico, no. (%) | 7 (10%) | 4 (3%) | 13 (22%) | 8 (6%) |
Relación de peligro | - | 0.28 | - | 0,30 |
valor p, prueba de registro-rango | - | 0.030 | - | 0.005 |
Población con intención de tratar. Nota: Los pacientes pueden haber tenido más de una razón para empeoramiento clínico. Valores p nominales |
Hubo un retraso significativo en el momento del empeoramiento clínico para pacientes que reciben Letairis en comparación con placebo. Los resultados en subgrupos como los ancianos también fueron favorables.
Figura 5: Tiempo para empeoramiento clínico (ARIES-1 y ARIES-2)
Tiempo desde la aleatorización hasta
empeoramiento clínico con las estimaciones de Kaplan-Meier de las proporciones de pacientes
sin eventos en ARIES-1 y ARIES-2.
Los valores p que se muestran son las comparaciones de log-rank de Letairis con placebo estratificadas
por pacientes con HAP idiopáticos o heredables y no idiopáticos, no heredables.
Tratamiento combinado de HAP
En un aleatorizado, doble ciego ensayo controlado activo (AMBICIÓN), 605 pacientes con clase funcional II de la OMS o III HAP fueron aleatorizados 2: 1: 1 a una vez al día Letairis más tadalafil o a Letairis o tadalafil solo. El tratamiento se inició con Letairis 5 mg y tadalafil 20 mg. Si se tolera, el tadalafil se incrementó a 40 mg a las 4 semanas y Letairis se incrementó a 10 mg a las 8 semanas.
El punto final primario fue el tiempo hasta la primera aparición de (a) muerte, (b) hospitalización por empeoramiento de la HAP,
(c)> 15% de disminución desde el inicio en 6MWD combinado con Síntomas funcionales de clase III o IV de la OMS sostenidos durante 14 días (a corto plazo empeoramiento clínico), o (d) reducción en 6MWD sostenida durante 14 días combinados con síntomas funcionales de clase III o IV de la OMS sostenidos durante 6 meses (respuesta clínica inadecuada a largo plazo).
Los pacientes tenían HAP idiopática (55%), HAP hereditaria (3%) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo, enfermedad cardíaca congénita infección estable por VIH, o drogas o toxinas (APAH, 43%). Mediana del tiempo El diagnóstico para estudiar primero la administración de medicamentos fue de 25 días. Aproximadamente 32% y El 68% de los pacientes estaban en la clase funcional II y III de la OMS, respectivamente. La media la edad del paciente era de 55,7 años (34% tenían ≥ 65 años). La mayoría de los pacientes lo fueron blanco (90%) y femenino (76%); 45% eran norteamericanos.
Los resultados principales se muestran en las Figuras 6 y 7.
Figura 6: Tiempo hasta el evento de punto final primario (AMBICIÓN)
Figura 7: Punto final primario
Eventos y primeras ocurrencias de cada componente en cualquier momento (AMBICIÓN)
El efecto del tratamiento de Letairis más tadalafil en comparación con la monoterapia individual a tiempo hasta primero El evento de punto final primario fue consistente en todos los subgrupos. (Figura 8).
Figura 8: Punto final primario por subgrupos (AMBICIÓN)
Nota: La figura de arriba se presenta efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales y todo de los cuales fueron especificados previamente, si no las agrupaciones. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se hicieron, ni tampoco reflejan el efecto de un factor particular después del ajuste para todos los demás factores. La homogeneidad aparente o la heterogeneidad entre los grupos no deberían haber terminado interpretado.
Ejercicio Habilidad
Resultados del 6MWD a las 24 semanas para el estudio AMBITION se muestran en la Tabla 5 y la Figura 9.
Tabla 5: Distancia a pie de 6 minutos en la semana 24 (metros)a(AMBICIÓN)
Letairis + Tadalafil (N = 302) |
Letairis Monoterapia (N = 152) |
Monoterapia con Tadalafil (N = 151) |
|
Línea de base (mediana) | 356 | 366 | 352 |
Cambio desde el inicio (mediana) | 43 | 23 | 22 |
Media diferencia de Letairis + Tadalafil (IC 95%) | 24 (11, 37) | 20 (8, 32) | |
Valor P | 0.0004 | 0.0016 | |
a Los valores faltantes en la semana 24 se imputaron usando el peor rango puntajes para pacientes con un evento de insuficiencia clínica adjudicado de muerte o hospitalización, y último observado llevado adelante de lo contrario. |
Figura 9: Cambio medio en
Distancia a pie de 6 minutos (metros) en AMBITION
Tratamiento a largo plazo de la HAP
En seguimiento a largo plazo de pacientes que fueron tratados con Letairis (2.5 mg, 5 mg o 10 mg una vez al día) en los dos estudios fundamentales y su extensión abierta (N = 383), Kaplan-Meier Las estimaciones de supervivencia a los 1, 2 y 3 años fueron del 93%, 85% y 79% respectivamente. De los pacientes que permanecieron en Letairis hasta por 3 años, el la mayoría no recibió otro tratamiento para la HAP. Estas observaciones incontroladas no permita la comparación con un grupo que no recibe Letairis y que no se puede usar para hacerlo determinar el efecto a largo plazo de Letairis sobre la mortalidad.
Efectos adversos en la fibrosis pulmonar idiopática (IPF)
Un estudio controlado aleatorio en pacientes con FPI, con o sin hipertensión pulmonar (Grupo 3 de la OMS), comparó Letairis (N = 329) con placebo (N = 163). El estudio finalizó después de 34 semanas por falta de eficacia y se descubrió que demostraba un mayor riesgo de progresión de la enfermedad o muerte Letairis. Murieron más pacientes que tomaron Letairis (8% vs. 4%), tenía un respiratorio hospitalización (13% vs. 6%), y tuvo una disminución en FVC / DLCO (17% vs. 12%).
However, we will provide data for each active ingredient