Ленвима

terapia de pacientes con carcinoma tiroideo progresivo de propagación local o metastásico diferenciado (papilar, folicular, células de gyurtle), refractario a yodo radiactivo;

en combinación con everolimus para el tratamiento de pacientes con carcinoma común de células renales, después de un ciclo previo de terapia objetivo mediante inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de endotelio vascular.

Dentro, aproximadamente a la misma hora, independientemente de comer, 1 vez al día. La cápsula debe tragarse completamente con agua potable.

Además, la cápsula se puede disolver en agua o jugo de manzana. Para hacer esto, vierta aproximadamente 1 cucharada en un vaso pequeño. Una cucharada de agua o jugo de manzana y coloque las cápsulas allí sin abrirlas o romperlas. Deje las cápsulas en el líquido durante aproximadamente 10 minutos, luego mezcle durante aproximadamente 3 minutos y beba el líquido. Después de eso, agregue aproximadamente la misma cantidad de líquido al vidrio, enjuague el vaso con él y beba el contenido.

Cuando se usa lenvatinib en combinación con everolimus, se toman al mismo tiempo. Debe leer las instrucciones actuales para el uso médico de everolimus.

Tratamiento con la droga de Lenvim^® debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un médico con experiencia en la realización de terapia antitumoral.

Dosis diaria recomendada de la droga de Lenvim^® para el tratamiento de pacientes con carcinoma tiroideo es de 24 mg (2 cápsulas. 10 mg y 1 cápsulas. 4 mg) 1 vez al día. La dosis diaria puede revisarse dependiendo de las manifestaciones de la toxicidad del fármaco (ver. Corrección de la dosis).

En el caso de pasar otra dosis del medicamento por más de 12 horas, se debe omitir esta dosis. La siguiente dosis del medicamento debe tomarse en momentos normales.

Dosis diaria recomendada de la droga de Lenvim^® para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales es de 18 mg (1 cápsulas. 10 mg y 2 cápsulas. 4 mg) 1 vez al día en combinación con 5 mg de everolimus 1 vez al día. La dosis diaria puede revisarse dependiendo de las manifestaciones de la toxicidad del fármaco (ver. Corrección de la dosis). La dosis diaria de everolimus debe ajustarse de acuerdo con las instrucciones actuales sobre el uso médico de everolimus.

En el caso de pasar otra dosis del medicamento por más de 12 horas, se debe omitir esta dosis. La siguiente dosis del medicamento debe tomarse en momentos normales.

El tratamiento con el medicamento debe continuar hasta que haya un uso clínico hasta que se manifieste una toxicidad inaceptable.

Corrección de la dosis

Para eliminar algunas reacciones no deseadas, puede ser necesaria una suspensión temporal del tratamiento, una corrección de la dosis del medicamento o su abolición completa (ver. "Instrucciones especiales"). Las reacciones no deseadas ligeras o moderadamente severas (primera o segunda gravedad) en la mayoría de los casos no requieren la interrupción del tratamiento, a menos que los pacientes las toleren mal, a pesar del tratamiento seleccionado de manera óptima.

En severidad (tercera gravedad) o mal tolerada por el paciente, las reacciones no deseadas deben suspenderse con el medicamento Lenvim^® antes de la desaparición o disminución en la gravedad de la reacción no deseada, después de lo cual se puede reanudar el medicamento en una dosis reducida (las instrucciones propuestas para la corrección de la dosis se dan en la Tabla 1).

En reacciones potencialmente mortales no deseadas (cuarta gravedad), es necesario suspender el tratamiento con el medicamento de Lenvim^® La excepción son los resultados de las pruebas de laboratorio, que pueden considerarse tácticas no potencialmente mortales, en las que pueden incluir las mismas medidas que en las reacciones graves (tercer grado de gravedad).

Al determinar la gravedad de una reacción no deseada, uno debe guiarse por la versión actual de los Criterios Terminológicos Generales para los Fenómenos No Deseados del Instituto Nacional del Cáncer (Criterio de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para Eventos Adversos (CTCAE).

El tratamiento seleccionado de manera óptima para las náuseas, los vómitos y la diarrea debe iniciarse antes de suspender el tratamiento o reducir la dosis de Lenvim^® Las manifestaciones tóxicas por parte de la pantalla LCD deben tratarse activamente, lo que reduce el riesgo de insuficiencia renal o el desarrollo de insuficiencia renal (ver. "Instrucciones especiales").

Tabla 1

Recomendaciones para la corrección de la dosis del medicamento

¹ La reducción de la dosis debe ocurrir secuencialmente según el nivel de dosis anterior (18, 14 o 10 mg / día).

² Los datos sobre el uso del medicamento en dosis inferiores a 8 mg son limitados.

³ Se debe realizar una disminución adicional en la dosis del medicamento individualmente debido a la cantidad limitada de datos sobre el uso del medicamento en dosis inferiores a 10 mg.

Grupos separados de pacientes

Pacientes mayores de 75 años, representantes de la raza asiática, pacientes con enfermedades concomitantes (incluyendo. H. hipertensión arterial, insuficiencia hepática o renal) o con un peso corporal de menos de 60 kg puede tener una tolerancia reducida de lenvatinib (ver. "Instrucciones especiales"). Todos los pacientes, excepto aquellos con insuficiencia hepática o renal, son graves (ver. abajo) deben comenzar el tratamiento con una dosis recomendada de 24 mg (para el tratamiento de pacientes con carcinoma tiroideo) o 18 mg de lenvatinib con 5 mg de everolimus (para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales) 1 vez por día, después de lo cual la dosis se puede ajustar dependiendo de la tolerancia individual del medicamento.

Hipertensión arterial. Se debe lograr un control adecuado sobre la presión arterial antes del inicio del tratamiento con lenvatinib. Durante el tratamiento, se debe realizar un monitoreo regular de los indicadores de EA (ver. "Instrucciones especiales").

Insuficiencia pediátrica. En pacientes con grados leves o moderados de insuficiencia hepática (clase A o B en la escala Child-Pew, respectivamente), no se requiere la corrección de la dosis del medicamento en función del hígado. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C en la escala Child Pugh), la dosis recomendada de lenvatinib es de 14 mg / día. Se puede requerir una corrección de dosis adicional del medicamento, dependiendo de la tolerancia individual.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, no se requiere la corrección de la dosis del medicamento en función de los riñones. En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis recomendada de lenvatinib es de 14 mg / día. Se puede requerir una corrección de dosis adicional del medicamento, dependiendo de la tolerancia individual. Lenvatinib no se investigó en pacientes con enfermedades renales crónicas en la etapa terminal y, por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en esta categoría de pacientes.

Edad de los ancianos No se requiere la corrección de la dosis del medicamento por edad. Los datos de aplicación para pacientes mayores de 75 años son limitados.

Niños. El uso de lenvatinib está contraindicado en niños menores de 2 años debido a la amenaza al crecimiento y desarrollo de órganos internos. No se establece la seguridad y eficiencia de lenvatinib en niños de 2 a 18 años. No hay datos relevantes disponibles.

Afiliación racial No se requiere la corrección de la dosis del medicamento dependiendo de la raza del paciente (ver. Farmacocinética). Los datos sobre el uso en pacientes con raza que no sean caucasoides y mongoloides son limitados.

hipersensibilidad al principio activo u otros componentes del fármaco;

enfermedades renales crónicas en la etapa terminal (los datos sobre eficiencia y seguridad para esta categoría de pacientes no están disponibles);

embarazo;

período de lactancia materna;

infancia hasta 18 años (los datos sobre eficiencia y seguridad para esta categoría de pacientes no están disponibles).

Con precaución : hipertensión arterial (ver. "Instrucciones especiales"); grado severo de insuficiencia hepática (ver. "Instrucciones especiales"); grado severo de insuficiencia renal (ver. "Instrucciones especiales"); tromboembolismo arterial en la historia durante los 6 meses anteriores; cirugía o radioterapia (ver. "Instrucciones especiales"); edad mayor de 75 años (ver. Grupos especiales de pacientes en la sección "Acciones de combate"); síndrome de intervalo alargado congénito QT, insuficiencia cardíaca estancada o bradiarritmia; terapia simultánea con medicamentos que extienden el intervalo QT (es necesario controlar los indicadores de ECG).

Las dosis máximas de lenvatinib estudiadas clínicamente fueron 32 y 40 mg / día.

Síntomas : la aparición de reacciones no deseadas como hipertensión arterial, náuseas, diarrea, fatiga, estomatitis, proteinuria, dolor de cabeza y exacerbación del síndrome de LPE (en caso de ingesta errónea en dosis únicas de 40 a 48 mg).

Síntomas : La aparición de reacciones indeseables consistentes con el perfil de seguridad de lenvatinib estudiado (por ejemplo, La aparición de insuficiencia renal o cardíaca) o el curso en ausencia de informes de reacciones no deseadas (casos de sobredosis de lenvatinib, incluido su uso único en dosis de 6 a 10 veces más altas que las dosis diarias recomendadas).

Tratamiento: en caso de sospecha de sobredosis, es necesario dejar de tomar el medicamento y, si es necesario, comenzar la terapia de apoyo adecuada. No existe un antídoto específico para la sobredosis de lenvatinib.

Lenvatinib es un inhibidor de la quinasa múltiple que ha mostrado actividad antiangiogénica in vitro y in vivoasí como el frenado directo del crecimiento tumoral en modelos in vitro.

El mecanismo de acción. Lenvatinib es un inhibidor de los receptores de tirozincinaa, suprimiendo selectivamente la actividad de la quinasa de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) y VEGFR3 (FLT4). Además, el lenvatinib tiene un efecto inhibidor sobre otros receptores de tirozincinaa involucrados en mecanismos proangiogénicos y oncogénicos, incluidos los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1, 2, 3 y 4), el receptor alfa de crecimiento plaquetario de trombocitos (PDGFRα), así como los receptores de tirozincinaa KIT y R

Se observó un aumento de la actividad antiangiogénica y antitumoral al estudiar la combinación de lenvatinib con everolimus en modelos preclínicos.

La relación entre la aparición de hipertensión arterial en el contexto del tratamiento con lenvatinib con las características de su mecanismo de acción no se estudió por separado, pero presumiblemente el desarrollo de hipertensión está asociado con la inhibición del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) de tipo 2 (VEGFR2). Del mismo modo, no se estudió la relación entre las características del mecanismo de lenvatinib con el desarrollo de proteinuria, presumiblemente su aparición se debe a la inhibición de los receptores VEGFR1 y VEGFR2 en los subcensos de la bola renal.

El mecanismo de acción de lenvatinib sobre el hipotiroidismo no se aclara por completo.

Eficiencia clínica. La efectividad de la droga Lenvim^® en el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado, refractario al yodo radiactivo se confirmó durante una doble persiana aleatoria multicéntrica, ensayo clínico controlado con placebo en el que participaron 392 pacientes, en el que la supervivencia sin progresión (VBP) fueron los puntos finales de la evaluación del desempeño, así como la frecuencia total de respuesta al tratamiento y la supervivencia general.

La efectividad de la droga Lenvim^® cuando se usa en monoterapia o en combinación con everolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales progresivo o metastásico no operable, se confirmó en un ensayo clínico abierto aleatorio multicéntrico en el que participaron 153 pacientes, en el que los puntos finales de la evaluación del desempeño fueron el VBP, así como la tasa de supervivencia general y la frecuencia de una respuesta objetiva al tratamiento, según lo estimado por el investigador, en un grupo, usando una combinación de lonvatinib con everolimus contra grupos de monoterapia con lenvatinib y monoterapia con everolimus.

Extensión del intervalo QT . Un estudio del efecto de lenvatinib en el intervalo QT en voluntarios sanos mostró que tomar dosis únicas de lenvatinib 32 mg no aumenta la duración del intervalo QT / QTc, sin embargo, los casos de alargamiento del intervalo QT / QTc fueron más comunes en el grupo de lenvatinib en comparación con el grupo placebo (ver. "Acciones colaterales" e "Instrucciones especiales").

Los parámetros farmacéuticos de lenvatinib se estudiaron en voluntarios adultos sanos, pacientes adultos con insuficiencia hepática y renal, así como pacientes adultos con tumores sólidos.

Succión

Lenvatinib se absorbió rápidamente después de la administración oral: T_max es aproximadamente 1-4 horas después de la admisión. Comer no afecta el grado de succión, pero ralentiza la velocidad de este proceso. Al tomar un medicamento alimentario con voluntarios sanos, logrando C_max El fármaco en el plasma sanguíneo disminuyó en 2 horas.

La biodisponibilidad absoluta de lenvatinib en el cuerpo humano no está definida, sin embargo, los datos del estudio del balance de masa sugieren que es aproximadamente del 85%. Lenvatinib mostró una buena biodisponibilidad en la administración oral en perros (70,4%) y monos (78,4%).

Distribución

En condiciones in vitro lenvatinib mostró un alto grado de unión del plasma sanguíneo humano con proteínas, que osciló entre 98 y 99%. La droga se asoció principalmente con albúmina y, en pequeña medida, con alfa₁- glucoproteína ácida y gamma-globulina. La relación entre la concentración de lenvatinib in vitro en sangre total y en plasma varió de 0.589 a 0.608 (0.1–10 μg / ml de mesilato).

Lenvatinib es un sustrato de P-gp y BCRP y no es un sustrato de aniones orgánicos y proteínas de transferencia de cationes (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) y un pulverizador de ácidos biliares (BSEP).

Mediana de la aparente V_d (Vz / F) de la primera dosis en pacientes varió de 50.5 a 92 ly fue generalmente proporcional a la dosis en grupos de 3.2 a 32 mg. Similar a la mediana de la V aparente_d en estado estacionario (Vz / Fss) fue generalmente proporcional a la dosis y varió de 43.2 a 121 litros.

Metabolismo

En investigación in vitro Se ha demostrado que el CYP3A4 es la isoforma predominante (> 80%) del citocromo P450, que participa en el metabolismo mediado por P450 de lonvatinib. Sin embargo, en experimentos in vivo Los inductores e inhibidores de isofenio CYP3A4 tuvieron un impacto mínimo en la exposición a lenvatinib (ver. "Interacción").

En los microcosomas de las células hepáticas humanas, se descubrió una forma desmetilada de lenvatinib (M2), que es el principal metabolito de la droga. Los metabolitos M2 'y M3' (descubiertos en masas fecorosas humanas) se forman a partir de M2 y lenvatinib, respectivamente, con la participación de aldehidoxidasa.

Según estudios radiocromatográficos de muestras de plasma sanguíneo recolectadas hasta 24 horas después de tomar lenvatinib, el lenvatinib constante generó el 97% de la radiactividad, mientras que el metabolito M2 generó solo el 2.5%. Análisis de AUC_0-inf mostró que la radiactividad de lenvatinib era del 60 y 64% de la radiactividad total del plasma y la sangre completa, respectivamente.

Los estudios sobre el balance de masa y la excreción de lenvatinib han demostrado que el fármaco está sujeto al metabolismo activo en el cuerpo humano. Las principales vías identificadas del metabolismo en una persona incluyen: oxidación, mediado por aldehidoxidasa; desmetilación con la participación del isofermo CYP3A4, conjugación con glutatión en la eliminación de o-aril (clorobenzilova) grupos y combinaciones de estos mecanismos con biotransformación adicional, incluyendo glucuronización, hidrólisis de glutatión, destrucción de residuos de cisteína, así como la reagrupación intramolecular de conjugados de cisteinilglicinio y cisteína con la posterior dimerización. Identificación de los mecanismos metabólicos enumerados en condiciones in vivo consistente con los resultados de la investigación in vitro utilizando biomateriales obtenidos de humanos.

Investigación sobre proteínas portadoras in vitro

Para las siguientes proteínas de transporte, se excluyó la inhibición clínicamente significativa en función del final de la recopilación de datos en:

IC₅₀ > 50 × C_{max no relacionado}.

Lenvatinib mostró una actividad inhibitoria mínima o ausente en relación con el transporte mediado por R-gp y mediado por BCRP. Del mismo modo, no se observó la inducción de la expresión P-gp y el ARNm.

Lenvatinib mostró un efecto inhibidor mínimo o ausente sobre OATR1B3. Lenvatinib no inhibe la actividad de la aldehidroxidasa en los citosoles del hígado humano.

La conclusión

Después de llegar a C_max La concentración de lenvatinib en el plasma sanguíneo disminuye bioexponencialmente. T_1/2 lonvatinib en la fase de eliminación es de aproximadamente 28 horas.

Después de la introducción de 6 pacientes con tumores sólidos de lenvatinib marcado radiactivamente, aproximadamente 2/3 de la dosis ingresada se descargó a través de los intestinos y 1/4 a través de los riñones.

El metabolito predominante en la excreta fue el metabolito M3 (aproximadamente el 17% de la dosis), seguido de los metabolitos M2 (aproximadamente el 11% de la dosis) y M2 (aproximadamente el 4,4% de la dosis).

Linealidad / no linealidad

Proporcionalidad de los indicadores de exposición sistémica de la dosis del fármaco y acumulación del fármaco en el cuerpo. En pacientes con tumores sólidos que recibieron dosis únicas y múltiples de lenvatinib 1 vez al día, indicadores de la exposición sistémica del fármaco (C_max y AUC) aumentó en proporción directa al aumento de su dosis de 3.2 a 32 mg / día.

En equilibrio, lenvatinib demostró una capacidad mínima de acumulación en el cuerpo. En el contexto de la introducción del fármaco en el rango de dosis especificado del índice de acumulación medio (R_ac) osciló entre 0,96 (20 mg) y 1,54 (6,4 mg).

Grupos separados de pacientes

Insuficiencia pediátrica. Los productos farmacéuticos de lenvatinib se estudiaron en 6 pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (clase A y B en la escala Child-Pew, respectivamente), que recibieron el medicamento en dosis únicas de 10 mg cada uno. En 6 pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C en la escala Child-Pew), el medicamento se usó en una dosis de 5 mg. El grupo de control incluyó a 8 voluntarios sanos con indicadores demográficos similares que recibieron lenvatinib a una dosis de 10 mg. Mediana T_1/2 el fármaco tenía valores comparables en pacientes con grados leves, moderados y severos de insuficiencia hepática, que iban de 26 a 31 horas, y era similar en voluntarios sanos. Parte de la dosis de lenvatinib retirado por los riñones fue baja en todas las cohortes de pacientes (menos del 2,16%).

El nivel de exposición de lenvatinib, que se estimó utilizando indicadores de AUC ajustados a la dosis_{0 - t} y AUC_{0 - inf} en pacientes con grados leves, moderados y severos de insuficiencia hepática fue aproximadamente 119, 107 y 180% (respectivamente) del nivel de exposición sistémica del fármaco en pacientes con función hepática normal.

No se sabe si hay un cambio en la unión con proteínas plasmáticas en pacientes con insuficiencia hepática (ver. "El método de uso y las dosis" que contienen recomendaciones para dosificar el medicamento a pacientes con insuficiencia hepática).

Insuficiencia renal. Los productos farmacéuticos de lenvatinib se estudiaron en 6 pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, que recibieron el medicamento en dosis únicas de 24 mg cada uno. El grupo de comparación incluyó 8 voluntarios sanos con indicadores demográficos similares. No se han realizado estudios de lenvatinib en pacientes con enfermedades renales crónicas en la etapa terminal.

El nivel de exposición de lenvatinib, que fue estimado por AUC_{0 - inf}en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave fue del 101, 90 y 122% (respectivamente) de aquellos en pacientes con función renal normal. No se sabe si hay un cambio en la unión con proteínas plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal (ver. "El método de uso y las dosis" que contienen recomendaciones para dosificar el fármaco a pacientes con insuficiencia renal).

Los efectos de la edad, el género, el peso corporal y la raza. Los resultados del popular análisis farmacocinético mostraron que en pacientes que recibieron lenvatinib en dosis de hasta 24 mg / día, edad, sexo, peso corporal y raza no afectaron el medicamento.

Niños. No se han realizado estudios de lonvatinib en niños.

• Antifumor - inhibidor de la proteína quinasa [Farguida - inhibidores de la proteína quinasa]

La siguiente información se refiere al uso de lenvatinib. Cuando se usa en combinación con everolimus, también debe leer las instrucciones actuales para el uso médico de everolimus.

Otros fármacos quimioterapéuticos. El uso simultáneo de lenvatinib, fibra de carbono y paclitaxel no estuvo acompañado de cambios significativos en la farmacocinética de ninguno de los tres fármacos.

El efecto de lenvatinib sobre otras drogas

No hay datos para eliminar el riesgo de inducción con un lenvatinib del isopurmio CYP3A4 o P-gp en la pantalla LCD. Esto puede conducir a una disminución en la exposición de sustratos del isofenio CYP3A4 o R-gp cuando se toman por vía oral, que debe tenerse en cuenta al compartir estos medicamentos, cuya efectividad de apoyo es muy importante.

Sujetos del isofenómeno CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho conocido (p. Ej. astemisol, terfenadina, cisaprid, pimosida, chinidina, alcaloide bewid o esponjoso (ergotamina, dihidroergotamina) debe usarse con precaución en pacientes que toman lenvatinib.

Anticoncepción peroral. Actualmente se desconoce si lenvatinib reduce la efectividad de la anticoncepción hormonal, por lo que se recomienda a las mujeres que toman anticoncepción hormonal oral que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (ver. "Solicitud de embarazo y lactancia").

Mantener fuera del alcance de los niños.

No aplique después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.

Cápsulas, 4 mg, 10 mg. 10 caps cada uno. en el embalaje de la celda de contorno (blister) de aluminio, lámina de polímero laminado.

3 bl. colocado en un paquete de cartón. Los lugares de apertura del paquete de cartón están pegados con dos pegatinas de seguridad transparentes.

La siguiente información se refiere al uso de lenvatinib. Cuando se usa en combinación con everolimus, también debe leer las instrucciones actuales para el uso médico de everolimus.

Las mujeres en edad fértil deben estar protegidas del embarazo, utilizando métodos anticonceptivos efectivos durante el uso de lenvatinib y durante al menos 1 mes después de la finalización del tratamiento. Por el momento, no se sabe si lenvatinib reduce la efectividad de la anticoncepción hormonal, por lo que se recomienda utilizar adicionalmente métodos anticonceptivos de barrera.

La información sobre el uso de lenvatinib en mujeres embarazadas no está disponible. Al introducir ratas y conejos, el lenvatinib tuvo un efecto embriotóxico y teratogénico.

Lenvatinib no debe usarse durante el embarazo.

No se sabe si el lenvatinib con leche materna humana está secretado. Lenvatinib y sus metabolitos se excretan con la leche materna de ratas. Debido a los posibles efectos adversos para el bebé, la lactancia materna debe detenerse cuando la madre toma el lenvatinib.

No se ha estudiado el efecto de lenvatinib sobre la fertilidad humana. La introducción de la droga a ratas, perros y monos fue acompañada por efectos tóxicos en los testículos y los ovarios.

De acuerdo con la receta.

La siguiente información se refiere al uso de lenvatinib. Cuando se usa en combinación con everolimus, también debe leer las instrucciones actuales para el uso médico de everolimus.

Hipertensión arterial. En pacientes que recibieron lenvatinib, se registró hipertensión arterial, que, por regla general, se desarrolló en las primeras etapas del tratamiento (ver. "Acciones de combate"). Se debe lograr un control adecuado de los indicadores de EA antes del inicio del tratamiento con lenvatinib. Los pacientes con tendencia a la hipertensión arterial deben tomar una dosis estable de terapia antihipertensiva durante al menos 1 semana antes del inicio de la terapia con lenvatinib. La detección temprana y el tratamiento efectivo de la hipertensión arterial son esenciales para minimizar la necesidad de suspender temporalmente el tratamiento con lenvatinib o reducir la dosis del medicamento. El uso de medicamentos antihipertensivos debe iniciarse inmediatamente después de la confirmación del aumento de la presión arterial. Se debe realizar una encuesta para detectar la hipertensión arterial después de 1 semana después del inicio de tomar lenvatinib, durante los primeros 2 meses de tratamiento, cada 2 semanas y luego mensualmente. La elección de la terapia antihipertensiva debe individualizarse teniendo en cuenta la condición del paciente y debe cumplir con la práctica médica estándar.

Para los pacientes con presión arterial normal, antes del tratamiento, en caso de un aumento de la presión arterial, la monoterapia antihipertensiva debe iniciarse con la preparación de una de las clases de medicamentos antihipertensivos. Para los pacientes que toman medicamentos antihipertensivos antes de comenzar el tratamiento con lenvatinib, puede ser necesario aumentar la dosis de este medicamento antihipertensivo o agregar el medicamento de otra clase. Para pacientes con hipertensión arterial y proteinuria, es preferible el tratamiento con inhibidores de APF o ARA II. Si es necesario, las recomendaciones presentadas en la tabla 2 pueden usarse en el tratamiento de la hipertensión arterial.

Tabla 2

Recomendaciones para el tratamiento de la hipertensión arterial

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben estar protegidas del embarazo utilizando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el uso de lenvatinib y durante al menos 1 mes después de la finalización del tratamiento (ver. "Interacción"). Actualmente se desconoce si lenvatinib aumenta el riesgo de desarrollar tromboembolia en combinación con anticoncepción oral.

Proteinuria. En pacientes que recibieron lenvatinib, se registró proteinuria, que, por regla general, se desarrolló en las primeras etapas del tratamiento. En pacientes que reciben lenvatinib, es necesario realizar pruebas periódicas de orina para detectar proteínas. Si se encuentran cantidades significativas de proteína en la orina mediante un método expreso (≥2+), puede ser necesario suspender el tratamiento con lenvatinib, corregir su dosis o cancelar completamente el medicamento (ver. "Método de aplicación y dosis"). Si se produce el síndrome nefrótico, se debe deshacer el tratamiento con lenvatinib.

Violación de la función renal o insuficiencia renal. Los pacientes que recibieron lenvatinib registraron una violación de la función renal, incluyendo. casos de insuficiencia renal (ver. "Acciones colaterales"). El principal factor de riesgo identificado para la insuficiencia renal fue la deshidratación y / o hipovolemia debido a efectos tóxicos en el tracto gastrointestinal. Las manifestaciones tóxicas por parte de la pantalla LCD deben tratarse activamente, lo que reduce el riesgo de insuficiencia renal o el desarrollo de insuficiencia renal.

Se puede requerir la suspensión temporal del tratamiento con lenvatinib, la corrección de la dosis del medicamento o su abolición completa (ver. "Método de aplicación y dosis").

En pacientes con insuficiencia renal grave, se requiere corrección de la dosis inicial de lenvatinib (ver. "Método de aplicación y dosis").

Insuficiencia cardíaca. Los pacientes que recibieron lenvatinib registraron insuficiencia cardíaca (con una frecuencia de menos del 1%), así como una disminución de la FVL (ver. "Acciones colaterales").

Se debe evaluar a los pacientes para identificar síntomas y signos clínicos de descompensación de la función cardíaca, cuya presencia puede requerir una suspensión temporal del tratamiento, corrección de la dosis del medicamento o su abolición completa (ver. "Método de aplicación y dosis").

Síndrome de encefalopatía trasera reversible / Síndrome de lukoencefalopatía trasera reversible. Los pacientes que recibieron lenvatinib fueron diagnosticados con síndrome de encefalopatía trasera reversible (con una frecuencia de menos del 1%; ver. "Acciones colaterales"). Este síndrome es una enfermedad neurológica, cuyo cuadro clínico puede incluir dolor de cabeza, calambres, letargo, confusión, trastornos mentales, palidez, discapacidad visual y otros síntomas neurológicos. La hipertensión arterial puede ocurrir de moderada a grave. Para confirmar el diagnóstico, se requiere una resonancia magnética. Se deben tomar medidas apropiadas para monitorear los indicadores de EA (ver. Hipertensión arterial).

En pacientes con síntomas y signos clínicos de síndrome de encefalopatía trasera reversible, puede ser necesario un cese temporal del tratamiento con lenvatinib, una corrección de la dosis del medicamento o su abolición completa (ver. "Método de aplicación y dosis").

Acción hepatotóxica. Las reacciones no deseadas más comunes asociadas con el efecto hepatotóxico del fármaco incluyeron un aumento en las concentraciones de ALT, AST y bilirrubina en sangre. Los pacientes que recibieron lenvatinib fueron diagnosticados con insuficiencia hepática y hepatitis aguda (con una frecuencia de menos del 1%, ver. "Acciones colaterales"). En la mayoría de los casos, la insuficiencia hepática se desarrolló en pacientes con daño hepático metastásico progresivo. El estudio de los indicadores de función hepática debe realizarse antes del inicio de la toma de lenvatinib, durante los primeros 2 meses de tratamiento, cada 2 semanas y luego mensualmente durante todo el período de tratamiento. En caso de signos de acción hepatotóxica, puede ser necesario un cese temporal del tratamiento con lenvatinib, la corrección de la dosis del medicamento o su abolición completa (ver. "Método de aplicación y dosis").

En pacientes con insuficiencia hepática grave, se requiere la corrección de la dosis inicial de lenvatinib (ver. "Método de aplicación y dosis").

Sangrado. Los pacientes que recibieron lenvatinib registraron casos graves de hemorragia (ver. "Acciones colaterales"). El sangrado no deseado más frecuentemente registrado fue la hemorragia nasal moderada. Sin embargo, durante el tratamiento con lenvatinib, se registró una hemorragia grave asociada con el tumor, incluyendo. fatal. Debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con una disminución o necrosis del tumor en el contexto de la terapia, lenvatinib debe tener en cuenta el grado de invasión tumoral, infiltración de vasos sanguíneos grandes (por ejemplo, arteria carótida). En caso de sangrado, puede ser necesario un cese temporal del tratamiento con lenvatinib, una corrección de la dosis del medicamento o su abolición completa (ver. "Método de aplicación y dosis").

Tromboembolismo de arterias (TEA). En pacientes que recibieron lenvatinib, se diagnosticaron enfermedades del grupo TEA, incluido. trastornos cerebrovasculares, ataque isquémico transitorio e infarto de miocardio (ver. "Acciones colaterales"). Lenvatinib no se investigó en pacientes con TEM transferido durante los 6 meses anteriores y, por lo tanto, debe usarse con precaución en dichos pacientes. La decisión de comenzar el tratamiento debe basarse en una evaluación del uso del riesgo para un paciente en particular. Si se produce un tromboembolismo arterial, se debe abolir la terapia con lenvatinib.

Perforación gastrointestinal y formación de fístulas. Los pacientes que recibieron lenvatinib registraron casos de perforación gastrointestinal o formación de fístulas (ver. "Acciones colaterales"). En la mayoría de los casos, ocurrieron en pacientes con factores de riesgo, que incluyeron cirugía o radioterapia. Se puede requerir un cese temporal del tratamiento con lenvatinib, la corrección de la dosis del medicamento o su abolición completa (ver. "Método de aplicación y dosis").

Extensión del intervalo QT . El alargamiento del intervalo QT / QTc en pacientes que recibieron lenvatinib fue más común que en pacientes que recibieron placebo (ver. "Acciones colaterales"). El monitoreo de los indicadores de ECG debe realizarse en pacientes con síndrome del intervalo QT congénito, insuficiencia cardíaca congestiva o bradiarritmia, así como en pacientes que reciben medicamentos con una capacidad conocida para extender el intervalo QT (incluyendo. H. fármacos antiarítmicos de las clases Ia y III). La violación del equilibrio de electrolitos, como hipocalemia, hipocalcemia e hipomagnemia, aumenta el riesgo de alargar el intervalo QT, por lo que el control y la corrección del equilibrio de electrolitos en todos los pacientes antes del tratamiento. Durante el proceso de tratamiento, se debe realizar un monitoreo periódico de ECG y electrolitos (magnesio, potasio y calcio).

Supresión de TTG en sangre / función tiroidea. En pacientes que recibieron lenvatinib, se informaron casos de hipotiroidismo (ver. "Acciones colaterales"). El monitoreo de la función tiroidea debe realizarse antes del inicio, así como durante el tratamiento de lenvatinib. El tratamiento del hipotiroidismo debe llevarse a cabo de acuerdo con los estándares de tratamiento aceptados hasta que se logre un estado eutireoide.

Lenvatinib viola la represión exógena de TTG (ver. "Acciones colaterales"). Se debe realizar un monitoreo regular del nivel de TTG y se debe ajustar la dosis de hormonas tiroideas para lograr un nivel aceptable de TTG, teniendo en cuenta el objetivo terapéutico de un paciente en particular.

Grupos especiales de pacientes. Los datos sobre el uso de lenvatinib en pacientes con una raza que no sea caucásica y mongoloide, así como mayores de 75 años, no son suficientes. El tratamiento con lenvatinib en dichos pacientes debe realizarse con precaución, teniendo en cuenta la tolerancia reducida de lenvatinib por parte de pacientes de raza mongoloide y pacientes de edad avanzada (ver. "Acciones colaterales").

No hay datos sobre el uso de lenvatinib inmediatamente después de la terapia con un co-rafenib u otros medicamentos antitumorales, por lo que existe el riesgo de desarrollar toxicidad adicional si no se cumple un período de lixiviación adecuado entre los cursos de tratamiento. El período mínimo de lixiviación en ensayos clínicos fue de 4 semanas.

Impacto en la capacidad de conducir vehículos y trabajar con mecanismos. La siguiente información se refiere al uso de lenvatinib. Cuando se usa en combinación con everolimus, también debe leer las instrucciones actuales para el uso médico de everolimus. Lenvatinib tiene poco impacto en la capacidad de conducir vehículos y trabajar con mecanismos debido a efectos indeseables, como fatiga y mareos. Los pacientes que tienen estos síntomas deben tener cuidado al conducir y trabajar con mecanismos de movimiento.

• C64 Neoplasia renal maligna, excepto la pelvis renal
• C73 Neoplasia tiroidea maligna

Cápsulas, 4 mg : cápsulas de tamaño No. 4 con tapa y cuerpo rojo-naranja, con tinta negra aplicada con el signo "e" en la tapa y "LENV 4 mg" en el cuerpo, que contiene gránulos de color blanco o casi blanco.

Cápsulas, 10 mg : cápsulas de tamaño No. 4 con tapa rojo-naranja y cuerpo amarillo, con tinta negra marcada "e" en la tapa y "LENV 10 mg" en el cuerpo, que contiene gránulos de color blanco o casi blanco.