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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Cáncer de tiroides diferenciado
LENVIMA está indicado para el tratamiento de pacientes con recurrente local o metastásico, progresivo, DTC radioactivo refractario a yodo
Carcinoma de células renales
LENVIMA está indicado en combinación con everolimus para el tratamiento de pacientes con CCR avanzado después de una terapia antiangiogénica previa.
Dosis recomendada para DTC
La dosis diaria recomendada de LENVIMA es de 24 mg (dos cápsulas de 10 mg y una cápsula de 4 mg) por vía oral una vez diariamente con o sin comida. Continuar LENVIMA hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable.
Tome LENVIMA al mismo tiempo cada día. Si se omite una dosis y no se puede tomar dentro de las 12 horas, omítala dosifique y tome la siguiente dosis en el momento habitual de administración.
Dosis recomendada para RCC
La dosis diaria recomendada de LENVIMA es de 18 mg (una cápsula de 10 mg y dos cápsulas de 4 mg) en combinación con 5 mg de everolimus por vía oral una vez al día con o sin alimentos. Continuar LENVIMA más everolimus hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable.
Tome LENVIMA y everolimus en a la misma hora todos los días. Si se omite una dosis y no se puede tomar dentro de 12 horas, omita esa dosis y tome la siguiente dosis a la hora habitual de administración.
Instrucciones de administración
Las cápsulas de LENVIMA deben ser tragado entero. Alternativamente, las cápsulas se pueden disolver en un vaso pequeño de líquido. Mida 1 cucharada de agua o jugo de manzana y ponga las cápsulas en el líquido sin romperlos ni aplastarlos. Deja las cápsulas en el líquido por al menos 10 minutos. Revuelva por al menos 3 minutos. Bebe la mezcla. Después de beber, agregue la misma cantidad (1 cucharada) de agua o jugo de manzana el vaso. Agite el contenido varias veces y trague el líquido adicional.
Modificaciones de dosis para DTC y RCC
Tabla 1: Reacciones adversas que requieren modificación de dosis
de LENVIMA en DTC y RCC
| Reacción adversa | CTCAE Grado | Acción | Dosis Reducir y Reanudar LENVIMA |
| Hipertensión | Grado 31 | Sostener | Resuelve a los grados 0, 1 o 2 |
| Grado 4 | Discontinuar | No reanudar | |
| Disfunción cardíaca | Grado 3 | Sostener | Resuelve a Grado 0, 1 o línea de base |
| Grado 4 | Discontinuar | No reanudar | |
| Evento trombótico arterial | Cualquier grado | Discontinuar | No reanudar |
| Hepatotoxicidad | Grado 3 o 4 | Sostener o descontinuar | Considere reanudar a dosis reducidas si se resuelve en el grado 0-1 o al inicio del estudio |
| Insuficiencia hepática | Grado 3 o 4 | Discontinuar | No reanudar |
| Proteinuria | Mayor o igual a 2 gm / 24 horas | Sostener | Resuelve a menos de 2 gm / 24 horas |
| Síndrome nefrótico | Discontinuar | No reanudar | |
| Náuseas, vómitos y diarrea2 | Grado 3 | Sostener | Resuelve a Grado 0, 1 o línea de base |
| Vómitos y diarrea2 | Grado 4 | Discontinuar | No reanudar |
| Fallo renal o deterioro | Grado 3 o 4 | Sostener o descontinuar | Considere reanudar a dosis reducidas si se resuelve en el grado 0-1 o al inicio del estudio |
| Perforación GI | Cualquier grado | Discontinuar | No reanudar |
| Fístula | Grado 3 o 4 | Discontinuar | No reanudar |
| Prolongación QTc | Mayor de 500 ms | Sostener | Resuelve a menos de 480 ms o línea de base |
| RPLS | Cualquier grado | Sostener o descontinuar | Considere reanudar a dosis reducidas si se resuelve en Grado 0 a 1 |
| Hemorragia | Grado 3 | Sostener | Resuelve a Grado 0 a 1 |
| Grado 4 | Discontinuar | No reanudar | |
| 1 Grado 3 a pesar de la antihipertensiva óptima
terapia 2 Inicie un tratamiento médico rápido para las náuseas, vómitos o diarrea. Suspenda permanentemente para vómitos y diarrea de grado 4 a pesar de gestión médica |
Gestione otras reacciones adversas según el instrucciones en la Tabla 2 para DTC o la Tabla 3 para RCC
Recomendaciones para modificaciones de dosis en DTC
Tabla 2: Modificaciones de dosis para LENVIMA para persistente
e Intolerables Reacciones adversas de grado 2 o grado 3 o Laboratorio de grado 4
Anomalías en DTCa
| Reacción adversa | Modificación | Dosis ajustadab |
| Primera ocurrencia | Interrumpa hasta que se resuelva en Grado 0-1 o línea de base | 20 mg (dos cápsulas de 10 mg) por vía oral una vez al día |
| Segunda ocurrenciac | Interrumpa hasta que se resuelva en Grado 0-1 o línea de base | 14 mg (una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg) por vía oral una vez al día |
| Tercera ocurrenciac | Interrumpa hasta que se resuelva en Grado 0-1 o línea de base | 10 mg (una cápsula de 10 mg) por vía oral una vez al día |
| a Inicie el tratamiento médico para detectar náuseas, vómitos o
diarrea antes de la interrupción o reducción de la dosis de LENVIMA b Reduzca la dosis en sucesión según el nivel de dosis anterior (24 mg, 20 mg o 14 mg por día) c Se refiere a la misma reacción adversa o una reacción adversa diferente que requiere modificación de dosis |
Insuficiencia renal o hepática grave en DTC
Para pacientes con DTC, la dosis recomendada de LENVIMA es 14 mg tomados por vía oral una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CLcr] inferior a 30 ml / min calculado por el Ecuación de Cockcroft-Gault) o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Recomendaciones para la dosis Modificaciones en RCC
Tabla 3: Modificaciones de dosis para LENVIMA para persistente
e Intolerables Reacciones adversas de grado 2 o grado 3 o Laboratorio de grado 4
Anomalías en RCCa
| Reacción adversa | Modificación | Dosis ajustadab |
| Primera ocurrencia | Interrumpa hasta que se resuelva en Grado 0-1 o línea de base | 14 mg (una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg) por vía oral una vez al día |
| Segunda ocurrenciac | Interrumpa hasta que se resuelva en Grado 0-1 o línea de base | 10 mg (una cápsula de 10 mg) por vía oral una vez al día |
| Tercera ocurrenciac | Interrumpa hasta que se resuelva en Grado 0-1 o línea de base | 8 mg (dos cápsulas de 4 mg) por vía oral una vez al día |
| a Inicie el tratamiento médico para detectar náuseas, vómitos o
diarrea antes de la interrupción o reducción de la dosis de LENVIMA b Reduzca la dosis en sucesión según el nivel de dosis anterior (18 mg, 14 mg, 10 mg u 8 mg por día) c Se refiere a la misma reacción adversa o una reacción adversa diferente que requiere modificación de dosis |
Recomendaciones para la dosis Modificación de Everolimus en RCC
Revise la prescripción completa Información para everolimus para modificaciones de dosis recomendadas. Para toxicidades se cree que está relacionado con everolimus solo, descontinuar, interrumpir o usar dosificación de día alternativo. Para toxicidades que se cree que están relacionadas tanto con LENVIMA como con LENVIMA everolimus, primero reduce LENVIMA y luego everolimus.
Renal severo o hepático Deterioro en RCC
Para pacientes con CCR, el la dosis recomendada de LENVIMA es de 10 mg por vía oral una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menos de 30 ml / min calculado por Cockcroft-Gault ecuación) o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Ninguna.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Hipertensión
En el Estudio 1 en DTC, se informó hipertensión en el 73% de Pacientes tratados con LENVIMA y 16% de pacientes en el grupo placebo. La mediana del tiempo hasta el inicio de nuevos o empeoramiento la hipertensión fue de 16 días para pacientes tratados con LENVIMA. La incidencia del grado 3 la hipertensión fue del 44% en comparación con el 4% para el placebo y la incidencia de Grado 4 hipertensión fue inferior al 1% en pacientes tratados con LENVIMA y ninguno en el placebo grupo.
En el Estudio 2 en RCC, se informó hipertensión en el 42% de pacientes en el grupo tratado con LENVIMA + everolimus y el 10% de los pacientes en el grupo tratado con everolimus. La mediana del tiempo hasta el inicio de nuevos o empeoramiento la hipertensión fue de 35 días para pacientes tratados con LENVIMA + everolimus. Los La incidencia de hipertensión de grado 3 fue del 13% en el LENVIMA + tratado con everolimus grupo en comparación con el 2% en el grupo tratado con everolimus. Sangre sistólica presión ≥ 160 mmHg ocurrió en 29% y 21% de los pacientes tenían sangre diastólica presión ≥100 en el grupo tratado con LENVIMA + everolimus.
Controle la presión arterial antes del tratamiento con LENVIMA Monitoree la presión arterial después de 1 semana, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego al menos mensualmente a partir de entonces durante el tratamiento con LENVIMA. Retener LENVIMA para hipertensión de grado 3 a pesar de la terapia antihipertensiva óptima; reanudar a una dosis reducida cuando la hipertensión se controla a menos o igual al grado 2. Suspenda LENVIMA por hipertensión potencialmente mortal.
Disfunción cardíaca
En el Estudio 1 en DTC, disfunción cardíaca, definida como disminución de la función ventricular izquierda o derecha, insuficiencia cardíaca o pulmonar edema, se informó en el 7% de los pacientes tratados con LENVIMA (2% de grado 3 o superior) y 2% (sin grado 3 o mayor) de pacientes en el grupo placebo. La mayoría de estos casos en pacientes tratados con LENVIMA (14 de 17 casos) se basaron en hallazgos de disminución de la fracción de eyección según lo evaluado por ecocardiografía. Seis de 261 (2%) pacientes tratados con LENVIMA en el Estudio 1 tuvieron una reducción de más del 20% fracción de eyección medida por ecocardiografía en comparación con ningún paciente que recibió placebo.
En el Estudio 2 en RCC, disminución de la fracción de eyección y cardíaca se notificó insuficiencia en el 10% de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus grupo y 6% de pacientes en el grupo everolimustreated. Eventos de grado 3 ocurrió en el 3% de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus y el 2% de pacientes tratados con everolimus. En el grupo tratado con LENVIMA + everolimus allí fueron dos pacientes con una disminución de Grado 2 a 4 en la FEVI según lo evaluado por MUGA
Monitoree a los pacientes para detectar síntomas clínicos o signos de descompensación cardíaca. Retenga LENVIMA para el desarrollo de Grado 3 cardíaco disfunción hasta que se mejore a Grado 0 o 1 o línea de base. O bien reanudar en a dosis reducida o descontinuar LENVIMA dependiendo de la gravedad y la persistencia de disfunción cardíaca. Suspenda LENVIMA para la disfunción cardíaca de grado 4.
Eventos tromboembólicos arteriales
En el Estudio 1 en DTC, fueron los eventos tromboembólicos arteriales reportado en el 5% de los pacientes tratados con LENVIMA y el 2% de los pacientes en el placebo grupo. La incidencia de eventos tromboembólicos arteriales de Grado 3 o superior fue del 3% en pacientes tratados con LENVIMA y del 1% en el grupo placebo.
En el Estudio 2 en RCC, el 2% de los pacientes en LENVIMA + grupo tratado con everolimus y el 6% de los pacientes en el grupo tratado con everolimus lo hicieron eventos tromboembólicos arteriales reportados. La incidencia de la arteria Los eventos tromboembólicos de Grado 3 o superior fueron del 2% con LENVIMA + pacientes tratados con everolimus y 4% en el grupo tratado con everolimus.
Suspenda LENVIMA después de un trombótico arterial evento. La seguridad de reanudar LENVIMA después de un evento tromboembólico arterial no se ha establecido y LENVIMA no se ha estudiado en pacientes que sí lo han hecho tuvo un evento tromboembólico arterial en los 6 meses anteriores.
Hepatotoxicidad
En todos los estudios clínicos en los que recibieron 1160 pacientes La monoterapia con LENVIMA, la insuficiencia hepática (incluidos los eventos fatales) se informó en 3 pacientes y hepatitis aguda se informaron en 1 paciente.
En el Estudio 1 en DTC, el 4% de los pacientes tratados con LENVIMA experimentó un aumento en la alanina aminotransferasa (ALT) y el 5% experimentó un aumento de aspartato aminotransferasa (AST) que fue de grado 3 o mayor. No Los pacientes en el grupo placebo experimentaron aumentos de grado 3 o mayores en ALT o AST .
La incidencia de elevación de ALT y AST fue similar en Estudio 2 en RCC. En el Estudio 2, 3% de LENVIMA + pacientes tratados con everolimus experimentó un aumento en ALT y el 3% experimentó un aumento en AST que fue Grado 3 o mayor. Dos por ciento de los pacientes en el grupo tratado con everolimus experimentó un aumento en ALT y ninguno experimentó un aumento en AST que fue Grado 3 o mayor.
Monitoree la función hepática antes del inicio de LENVIMA, entonces cada 2 semanas durante los primeros 2 meses, y al menos mensualmente a partir de entonces durante tratamiento. Retenga LENVIMA para el desarrollo de hígado de grado 3 o superior deterioro hasta que se resuelva en Grado 0 a 1 o línea de base. O bien reanudar en a dosis reducida o descontinuar LENVIMA dependiendo de la gravedad y la persistencia de hepatotoxicidad. Suspenda LENVIMA por insuficiencia hepática.
Proteinuria
En el Estudio 1 en DTC, se informó proteinuria en el 34% de Pacientes tratados con LENVIMA y 3% de pacientes en el grupo placebo. La incidencia de proteinuria de grado 3 en pacientes tratados con LENVIMA fue del 11% en comparación con ninguno en el grupo placebo.
En el Estudio 2 en RCC, se informó proteinuria en el 31% de pacientes en el grupo tratado con LENVIMA + everolimus y el 14% de los pacientes en el grupo tratado con everolimus. La incidencia de proteinuria de grado 3 en LENVIMA + los pacientes tratados con everolimus fueron del 8% en comparación con el 2% en los tratados con everolimus pacientes.
Monitorear la proteinuria antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento. Si la tira reactiva de orina es mayor que la proteinuria o igual a 2+ se detecta, obtenga una proteína de orina de 24 horas. Retener LENVIMA durante ≥2 gramos de proteinuria / 24 horas y reanudar a una dosis reducida cuando proteinuria es <2 gm / 24 horas. Suspenda LENVIMA para el síndrome nefrótico.
Diarrea
En el Estudio 2 en RCC, se informó diarrea en el 81% de LENVIMA + pacientes tratados con everolimus y 34% de pacientes tratados con everolimus. Los eventos de grado 3 o 4 ocurrieron en el 19% de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus y 2% de los pacientes tratados con everolimus. La diarrea fue la causa más frecuente de interrupción / reducción de la dosis y recurrente a pesar de la reducción de la dosis. Diarrea resultó en la interrupción de un paciente.
Iniciar una gestión médica rápida para el desarrollo de diarrea. Monitor de deshidratación. Interrumpa LENVIMA para diarrea de grado 3 o 4. Para diarrea de grado 3, reanude con una dosis reducida de LENVIMA cuando tenga diarrea resuelve el grado 1 o la línea de base. Suspenda permanentemente LENVIMA para el grado 4 diarrea a pesar del tratamiento médico.
Fracaso renal y deterioro
En el Estudio 1 en DTC, los eventos de insuficiencia renal fueron reportado en el 14% de los pacientes tratados con LENVIMA en comparación con el 2% de los pacientes en el grupo placebo. La incidencia de insuficiencia renal o insuficiencia de grado 3 o mayor fue del 3% en pacientes tratados con LENVIMA y del 1% en el grupo placebo.
En el Estudio 2 en RCC, se informó insuficiencia renal en 18% del grupo LENVIMA + everolimustreated y 12% en el grupo tratado con everolimus. La incidencia de insuficiencia renal o insuficiencia renal de grado 3 o mayor fue del 10% en el LENVIMA + grupo tratado con everolimus y 2% en el grupo tratado con everolimus.
Un factor de riesgo de insuficiencia renal grave en Los pacientes tratados con LENVIMA fueron deshidratación / hipovolemia debido a diarrea y vómitos. Manejo activo de la diarrea y cualquier otro síntoma gastrointestinal debe iniciarse para eventos de grado 1.
Retener LENVIMA para el desarrollo de Grado 3 o 4 renal falla / deterioro hasta que se resuelva en Grado 0 a 1 o línea de base. O reanudar en una dosis reducida o descontinuar LENVIMA dependiendo de la gravedad y la persistencia de insuficiencia renal.
Perforación gastrointestinal y formación de fístulas
En el Estudio 1 en DTC, eventos de perforación gastrointestinal o se notificó fístula en el 2% de los pacientes tratados con LENVIMA y en el 0,8% de los pacientes en el grupo placebo.
En el Estudio 2 en RCC, Grado 3 o superior gastrointestinal se notificó perforación, absceso o fístula en el 2% de los pacientes en LENVIMA + grupo tratado con everolimus y ningún paciente en el grupo tratado con everolimus. Los eventos resueltos en todos los pacientes.
Suspenda LENVIMA en pacientes que se desarrollan perforación gastrointestinal o fístula potencialmente mortal.
Prolongación de intervalo QT
En el Estudio 1 en DTC, la prolongación del intervalo QT / QTc fue reportado en el 9% de los pacientes tratados con LENVIMA y el 2% de los pacientes en el placebo grupo. La incidencia de prolongación del intervalo QT de más de 500 ms fue del 2% en pacientes tratados con LENVIMA en comparación con ningún informe en el grupo placebo.
En el Estudio 2 en RCC, el intervalo QTc aumenta más de 60 ms se informaron en el 11% de los pacientes en el grupo tratado con LENVIMA + everolimus. La incidencia del intervalo QTc superior a 500 ms fue del 6% en el LENVIMA + grupo tratado con everolimus. No hay informes de prolongación del intervalo QTc mayor que Se produjeron 500 ms o un aumento superior a 60 ms en el grupo tratado con everolimus.
Monitoree y corrija las anomalías electrolíticas en todos pacientes. Monitoree los electrocardiogramas en pacientes con QT largo congénito síndrome, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o aquellos que están tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los de clase Ia y III antiarrítmicos. Retenga LENVIMA para el desarrollo del intervalo QTc prolongación superior a 500 ms. Reanude LENVIMA a una dosis reducida cuando se prolongue QTc resuelve la línea de base.
Hipocalcemia
En el Estudio 1 en DTC, el 9% de los pacientes tratados con LENVIMA hipocalcemia experimentada de grado 3 o mayor en comparación con el 2% en el placebo grupo. En la mayoría de los casos, la hipocalcemia respondió al reemplazo y la dosis interrupción / reducción de dosis.
En el Estudio 2 en RCC, el 6% de los pacientes en LENVIMA + grupo tratado con everolimus y 2% de pacientes en el grupo tratado con everolimus hipocalcemia experimentada de grado 3 o mayor. Ningún paciente interrumpió debido a hipocalcemia.
Monitoree los niveles de calcio en la sangre al menos mensualmente y reemplácelos calcio según sea necesario durante el tratamiento con LENVIMA. Interrumpa y ajuste LENVIMA dosificación según sea necesario según la gravedad, la presencia de cambios en el ECG y persistencia de hipocalcemia.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
En todos los estudios clínicos en los que recibieron 1160 pacientes Monoterapia con LENVIMA, hubo 4 eventos reportados de posterior reversible síndrome de leucoencefalopatía (RPLS). Confirme el diagnóstico de RPLS con resonancia magnética Retener RPLS hasta que esté completamente resuelto. Tras la resolución, reanudar a un precio reducido dosificar o descontinuar LENVIMA dependiendo de la gravedad y persistencia de síntomas neurológicos.
Eventos hemorrágicos
En todos los estudios clínicos en los que recibieron 1160 pacientes Se informó monoterapia con LENVIMA, hemorragia de grado 3 o mayor en el 2% de pacientes.
En el Estudio 1 en DTC, ocurrieron eventos hemorrágicos en el 35% de Pacientes tratados con LENVIMA y en el 18% del grupo placebo. Sin embargo, el La incidencia de hemorragia de grado 3 a 5 fue similar entre los brazos al 2% y al 3% respectivamente. Hubo 1 caso de hemorragia intracraneal fatal entre 16 pacientes que recibieron LENVIMA y tenían metástasis del SNC al inicio del estudio. El mas El evento hemorrágico frecuentemente reportado fue epistaxis (11% Grado 1 y 1% Grado 2). La interrupción debido a eventos hemorrágicos ocurrió en el 1% de los tratados con LENVIMA pacientes.
En el Estudio 2 en RCC, ocurrieron eventos hemorrágicos en el 34% de pacientes en el grupo tratado con LENVIMA + everolimus y el 26% de los pacientes en el grupo tratado con everolimus. El evento hemorrágico más frecuentemente reportado fue epistaxis (LENVIMA + everolimus 23% y everolimus 24%). Grado 3 o mayor los eventos ocurrieron en el 8% de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus y en el 2% de pacientes tratados con everolimus. En los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus, esto incluyó una hemorragia cerebral fatal. Discontinuación debido a una hemorragia el evento ocurrió en el 3% de los pacientes en el grupo LENVIMA + everolimustreated.
Sangrado grave relacionado con el tumor, incluida la hemorragia fatal eventos en pacientes tratados con LENVIMA, ocurrieron en ensayos clínicos y fueron reportado en la experiencia posterior a la comercialización. En la vigilancia posterior a la comercialización, grave y se observaron hemorragias arteriales carótidas fatales con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma de tiroides anaplásico (ATC) que en otros tipos de tumores. La seguridad y No se ha demostrado la efectividad de LENVIMA en pacientes con ATC ensayos clínicos.
Considere el riesgo de hemorragia severa o fatal asociado con la invasión / infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (p. ej. arteria carótida). Retenga LENVIMA para el desarrollo de hemorragia de grado 3 hasta que se resuelva a Grado 0 a 1. Reanudar a una dosis reducida o descontinuar LENVIMA dependiendo de la gravedad y persistencia de la hemorragia. Discontinuar LENVIMA en pacientes que experimentan hemorragia de grado 4.
Deterioro de la hormona estimulante tiroidea Supresión / disfunción tiroidea
LENVIMA perjudica la supresión tiroidea exógena. En el estudio 1 en DTC, el 88% de todos los pacientes tenían una hormona estimulante de la tiroides basal (TSH) nivel inferior o igual a 0.5 mU / L. En aquellos pacientes con una TSH normal a línea de base, se observó una elevación del nivel de TSH por encima de 0.5 mU / L después de la línea de base en 57% de los pacientes tratados con LENVIMA en comparación con el 14% de los pacientes que reciben placebo.
En el Estudio 2 en RCC, se produjo hipotiroidismo de grado 1 o 2 en el 24% de los pacientes en el grupo tratado con LENVIMA + everolimus y el 2% de los pacientes en el grupo tratado con everolimus. En aquellos pacientes con TSH normal o baja a línea de base, se observó una elevación de TSH después de la línea de base en el 60% de LENVIMA + pacientes tratados con everolimus en comparación con el 3% de los pacientes que reciben everolimus en monoterapia.
Monitoree la función tiroidea antes del inicio y at menos mensualmente durante todo el tratamiento con LENVIMA. Tratar el hipotiroidismo de acuerdo con la práctica médica estándar para mantener un estado de eutiroides.
Toxicidad embriofetal
Basado en su mecanismo de acción y datos de animales estudios de reproducción, LENVIMA puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, administración oral de lenvatinib durante la organogénesis a dosis inferiores a la dosis humana recomendada resultó en embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad en ratas y conejos. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto. Asesorar a las mujeres de potencial reproductivo para usar anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con LENVIMA y durante al menos 2 semanas después de completar la terapia.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetado (INFORMACIÓN PACIENTE).
Hipertensión
Aconseje a los pacientes que se sometan a presión arterial regular monitorear y contactar a su proveedor de atención médica si la presión arterial es elevado.
Disfunción cardíaca
Informe a los pacientes que LENVIMA puede causar cardíacos disfunción y contactar inmediatamente a su proveedor de atención médica si lo hacen experimente cualquier síntoma clínico de disfunción cardíaca, como falta de aliento o hinchazón de tobillos.
Eventos trombóticos arteriales
Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata dolor torácico de nueva aparición o síntomas neurológicos agudos consistentes con miocardio infarto o accidente cerebrovascular.
Hepatotoxicidad
Informe a los pacientes que deberán someterse a un laboratorio pruebas para controlar la función hepática e informar cualquier síntoma nuevo que indique toxicidad hepática o insuficiencia.
Diarrea
Avise a los pacientes cuándo comenzar la antidiarreico estándar terapia y para mantener una hidratación adecuada. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con ellos proveedor de atención médica si no pueden mantener una hidratación adecuada.
Proteinuria y insuficiencia renal / deterioro
Informe a los pacientes que deberán someterse regularmente pruebas de laboratorio para controlar la función renal y las proteínas en la orina.
Perforación gastrointestinal o formación de fístula
Informe a los pacientes que LENVIMA puede aumentar el riesgo de perforación gastrointestinal o fístula y para buscar atención médica inmediata para dolor abdominal intenso.
Prolongación de intervalo QTc
Informe a los pacientes que están en riesgo de prolongación de QTc deberán someterse a ECG regulares. Informe a todos los pacientes que necesitarán someterse a pruebas de laboratorio para controlar electrolitos.
Eventos hemorrágicos
Informe a los pacientes que LENVIMA puede aumentar el riesgo sangrado y para contactar a su proveedor de atención médica para sangrar o síntomas de sangrado severo.
Toxicidad embriofetal
Asesorar a las mujeres sobre el potencial reproductivo del potencial riesgo para un feto e informar a su proveedor de atención médica de un conocido o sospechoso embarazo.
Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que utilicen de manera efectiva anticoncepción durante el tratamiento con LENVIMA y durante al menos 2 semanas después finalización de la terapia.
Lactancia
Aconseje a las mujeres lactantes que suspendan la lactancia materna durante tratamiento con LENVIMA .
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad lenvatinib. El mesilato de Lenvatinib no fue mutagénico en el in vitro bacteriano ensayo de mutación inversa (Ames). Lenvatinib no fue clastogénico en el in vitro ensayo de linfoma de ratón timidina quinasa o el in vivo ensayo de micronúcleos de rata.
No se han realizado estudios específicos con lenvatinib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad; sin embargo, resultados de general Los estudios de toxicología en ratas, monos y perros sugieren que existe un potencial para lenvatinib para afectar la fertilidad. Los perros machos exhibieron hipocelularidad testicular del epitelio seminífero y las células epiteliales seminíferos desquamadas en los epidídimos en las exposiciones a lenvatinib aproximadamente 0.02 a 0.09 veces el exposición clínica por AUC a la dosis humana recomendada. Atresia folicular de los ovarios se observaron en monos y ratas con exposiciones de 0.2 a 0.8 veces y 10 a 44 veces la exposición clínica por AUC a la dosis clínica de 24 mg respectivamente. Además, en los monos, una disminución de la incidencia de la menstruación se informó en exposiciones de lenvatinib inferiores a las de humanos en los 24 mg dosis clínica.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Basado en su mecanismo de acción y datos de animales estudios de reproducción, LENVIMA puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. En reproducción animal estudios, administración oral de lenvatinib durante la organogénesis a dosis inferiores la dosis humana recomendada resultó en embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad en ratas y conejos. No hay disponibles datos humanos que informan el riesgo asociado a las drogas. Asesorar a las mujeres embarazadas de la riesgo potencial para un feto.
El riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y se desconoce el aborto involuntario para la población indicada; Sin embargo, el fondo El riesgo en la población general de defectos congénitos de EE. UU. es del 2-4% y de el aborto espontáneo es del 15-20% de los embarazos clínicamente reconocidos.
Datos
Datos animales
En un estudio de desarrollo embriofetal, oral diario administración de mesilato de lenvatinib a dosis mayores o iguales a 0.3 mg / kg [aproximadamente 0,14 veces la dosis humana recomendada según el cuerpo área de superficie (BSA)] a ratas preñadas durante la organogénesis resultó en disminuciones relacionadas con la dosis en el peso corporal fetal medio, osificaciones fetales retardadas y aumentos relacionados con la dosis en el fetal externo (edema parietal y cola anormalidades), anomalías viscerales y esqueléticas. Mayor del 80% se observó pérdida posterior a la implantación a 1.0 mg / kg / día (aproximadamente 0.5 veces la dosis humana recomendada basada en BSA).
Administración oral diaria de mesilato de lenvatinib a los conejos preñados durante la organogénesis resultaron en fetal externo (cola corta) visceral (arteria subclavia retroesofágica) y anomalías esqueléticas a dosis mayor o igual a 0.03 mg / kg (aproximadamente 0.03 veces la dosis humana de 24 mg según el área de superficie corporal). A la dosis de 0.03 mg / kg, aumentó También se observó pérdida posterior a la implantación, incluida 1 muerte fetal. Lenvatinib fue abortivo en conejos, lo que resultó en abortos tardíos en aproximadamente un tercio de los conejos tratados a un nivel de dosis de 0.5 mg / kg / día (aproximadamente 0.5 veces la dosis clínica recomendada de 24 mg basada en BSA).
Lactancia
Resumen de riesgos
No se sabe si LENVIMA está presente en la leche humana. Sin embargo, el lenvatinib y sus metabolitos se excretan en la leche de rata concentraciones más altas que en el plasma materno. Por el potencial para reacciones adversas graves en lactantes de LENVIMA, aconseje mujeres para suspender la lactancia materna durante el tratamiento con LENVIMA
Datos
Datos animales
Después de la administración de lenvatinib radiomarcado a ratas lactantes Sprague Dawley, la radiactividad relacionada con lenvatinib fue aproximadamente 2 veces mayor (según el AUC) en la leche en comparación con la materna plasma.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Basado en su mecanismo de acción, LENVIMA puede causar fetal daño cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante tratamiento con LENVIMA y durante al menos 2 semanas después de la finalización terapia.
Infertilidad
Hembras
LENVIMA puede provocar una fertilidad reducida en mujeres de potencial reproductivo.
Hombres
LENVIMA puede provocar daños en los tejidos reproductores masculinos que conduce a una fertilidad reducida de duración desconocida.
Uso pediátrico
La seguridad y efectividad de LENVIMA en pediatría los pacientes no han sido establecidos.
Datos de animales juveniles
Administración oral diaria de mesilato de lenvatinib a ratas juveniles durante 8 semanas a partir del día postnatal 21 (aproximadamente igual a una edad pediátrica humana de 2 años) resultó en un retraso del crecimiento (disminución aumento de peso corporal, disminución del consumo de alimentos y disminución del ancho y / o longitud del fémur y la tibia) y retrasos secundarios en el desarrollo físico y inmadurez de órganos reproductivos a dosis mayores o iguales a 2 mg / kg (aproximadamente 1.2 a 5 veces la exposición clínica por AUC en el recomendado dosis humana). La disminución de la longitud del fémur y la tibia persistió después de 4 semanas de recuperación. En general, el perfil toxicológico de lenvatinib fue similar entre ratas juveniles y adultas, aunque toxicidades como rotas dientes en todos los niveles de dosis y mortalidad en el nivel de dosis de 10 mg / kg / día (atribuido a lesiones duodenales primarias) ocurrió en un tratamiento anterior puntos de tiempo en ratas juveniles.
Uso geriátrico
De 261 pacientes que recibieron LENVIMA en el Estudio 1, 118 (45,2%) eran mayores o iguales a 65 años y 29 (11,1%) sí mayor o igual a 75 años de edad. No hay diferencias generales en seguridad o Se observó efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes. De la 62 pacientes que recibieron LENVIMA + everolimus en el Estudio 2, 22 (35.5%) fueron mayor o igual a 65 años de edad. Las conclusiones son limitadas debido a la tamaño de muestra pequeño, pero parecía no haber diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y sujetos más jóvenes.
Deterioro renal
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con leve o insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave, el la dosis recomendada es de 14 mg en el tratamiento de DTC y 10 mg en el tratamiento de RCC, ya sea tomado por vía oral una vez al día. Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal fueron no estudiado.
Insuficiencia hepática
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con leve o insuficiencia hepática moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el la dosis recomendada es de 14 mg en el tratamiento de DTC y 10 mg en el tratamiento de RCC, ya sea tomado por vía oral una vez al día.
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas se analizan en otra parte en la etiqueta:
- Hipertensión
- Disfunción cardíaca
- Eventos tromboembólicos arteriales
- Hepatotoxicidad
- Proteinuria
- Diarrea
- Fracaso renal y deterioro
- Perforación gastrointestinal y formación de fístulas
- Prolongación de intervalo QT
- Hipocalcemia
- Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
- Eventos hemorrágicos
- Deterioro de la hormona estimulante tiroidea Supresión / disfunción tiroidea
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos en la sección Advertencias y precauciones se reflejan exposición a LENVIMA como agente único en 261 pacientes con DTC (Estudio 1) y LENVIMA + everolimus en 62 pacientes con CCR (Estudio 2). Datos de seguridad obtenidos en 1160 pacientes con tumores sólidos avanzados que recibieron LENVIMA como agente único en múltiples estudios clínicos se utilizó para caracterizar aún más los riesgos de reacciones adversas graves. En general población de agente único, la edad media fue de 60 años (rango 21-89 años), el el rango de dosis fue de 0.2 mg a 32 mg, y la duración media de la exposición fue de 5.5 meses.
Cáncer de tiroides diferenciado
Los datos de seguridad descritos a continuación se derivan del Estudio 1 que aleatorizaron (2: 1) pacientes con refractario radiactivo de yodo cáncer de tiroides diferenciado (DTC refractario al RAI) a LENVIMA (n = 261) o placebo (n = 131). La mediana de duración del tratamiento fue de 16.1 meses para LENVIMA y 3.9 meses para placebo. Entre 261 pacientes que recibió LENVIMA en el Estudio 1, la edad media fue de 64 años, el 52% eran mujeres, el 80% lo fueron Blanco, 18% eran asiáticos y 2% eran negros; 4% se identificaron como teniendo De etnia hispana o latina.
En el Estudio 1, las reacciones adversas más comunes observadas en Los pacientes tratados con LENVIMA (mayor o igual al 30%) fueron, en orden de frecuencia decreciente, hipertensión, fatiga, diarrea, artralgia / mialgia, disminución del apetito, disminución de peso, náuseas, estomatitis, dolor de cabeza, vómitos proteinuria, síndrome de eritrodistesia palmar-plantar (EPP), dolor abdominal, y disfonía. Las reacciones adversas graves más comunes (al menos 2%) fueron neumonía (4%), hipertensión (3%) y deshidratación (3%).
Las reacciones adversas condujeron a reducciones de dosis en el 68% de pacientes que reciben LENVIMA y el 5% de los pacientes que reciben placebo; 18% de los pacientes descontinuaron LENVIMA y el 5% suspendieron el placebo para detectar reacciones adversas. Las reacciones adversas más comunes (al menos 10%) dan como resultado reducciones de dosis de LENVIMA fueron hipertensión (13%), proteinuria (11%), disminución del apetito (10%) y diarrea (10%); Las reacciones adversas más comunes (al menos 1%) que resultó en la interrupción de LENVIMA fueron hipertensión (1%) y astenia (1%).
La Tabla 4 presenta el porcentaje de pacientes en el Estudio 1 experimentando reacciones adversas a una tasa más alta en pacientes tratados con LENVIMA que los pacientes que reciben placebo en la fase doble ciego del estudio DTC.
Tabla 4: Reacciones adversas que ocurren en pacientes con
una diferencia entre grupos de mayor o igual al 5% en todos los grados o
Mayor o igual al 2% en los grados 3 y 4
| Reacción adversa | LENVIMA 24 mg N = 261 |
Placebo N = 131 |
||
| Todos los grados (%) | Grados 34 (%) | Todos los grados (%) | Grados 34 (%) | |
| Trastornos vasculares | ||||
| Hipertensióna | 73 | 44 | 16 | 4 |
| Hipotensión | 9 | 2 | 2 | 0 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Diarrea | 67 | 9 | 17 | 0 |
| Náuseas | 47 | 2 | 25 | 1 |
| Estomatitisb | 41 | 5 | 8 | 0 |
| Vómitos | 36 | 2 | 15 | 0 |
| Dolor abdominalc | 31 | 2 | 11 | 1 |
| Estreñimiento | 29 | 0.4 | 15 | 1 |
| Dolor orald | 25 | 1 | 2 | 0 |
| Boca seca | 17 | 0.4 | 8 | 0 |
| Dispepsia | 13 | 0.4 | 4 | 0 |
| Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
| Fatigae | 67 | 11 | 35 | 4 |
| Edema periférico | 21 | 0.4 | 8 | 0 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
| Artralgia / Mialgiaf | 62 | 5 | 28 | 3 |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
| El peso disminuyó | 51 | 13 | 15 | 1 |
| Disminución del apetito | 54 | 7 | 18 | 1 |
| Deshidratación | 9 | 2 | 2 | 1 |
| Trastornos del sistema nervioso | ||||
| Dolor de cabeza | 38 | 3 | 11 | 1 |
| Disgeusia | 18 | 0 | 3 | 0 |
| Mareo | 15 | 0.4 | 9 | 0 |
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Proteinuria | 34 | 11 | 3 | 0 |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| Eritrodistesia palmar-plantar | 32 | 3 | 1 | 0 |
| Sarpullidog | 21 | 0.4 | 3 | 0 |
| Alopecia | 12 | 0 | 5 | 0 |
| Hiperqueratosis | 7 | 0 | 2 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Disfonía | 31 | 1 | 5 | 0 |
| Tos | 24 | 0 | 18 | 0 |
| Epistaxis | 12 | 0 | 1 | 0 |
| Trastornos psiquiátricos | ||||
| Insomnio | 12 | 0 | 3 | 0 |
| Infecciones e infestaciones | ||||
| Infecciones dentales y oralesh | 10 | 1 | 1 | 0 |
| Infección del tracto urinario | 11 | 1 | 5 | 0 |
| Trastornos cardíacos | ||||
| Electrocardiograma QT prolongado | 9 | 2 | 2 | 0 |
| a Incluye hipertensión, crisis hipertensiva, aumento
presión arterial diastólica y aumento de la presión arterial b Incluye estomatitis aftosa, estomatitis, glositis, boca ulceración e inflamación de la mucosa c Incluye molestias abdominales, dolor abdominal, abdominal inferior dolor, dolor abdominal superior, sensibilidad abdominal, molestias epigástricas, y dolor gastrointestinal d Incluye dolor oral, glosodinia y dolor orofaríngeo e Incluye astenia, fatiga y malestar general f Incluye dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor en las extremidades artralgia y mialgia g Incluye erupción macular, erupción maculopapular, erupción generalizada y erupción cutánea h Incluye gingivitis, infección oral, parotitis, pericoronitis periodontitis, sialoadenitis, absceso dental e infección dental |
||||
Un adverso clínicamente importante reacción que ocurre con mayor frecuencia en pacientes tratados con LENVIMA que en pacientes recibir placebo, pero con una incidencia de menos del 5% fue embolia pulmonar (3%, incluidos informes fatales frente al 2%, respectivamente).
Tabla 5: Anomalías de laboratorio con una diferencia de
al menos ≥2% en eventos de grado 3 a 4 y en una incidencia más alta en
Pacientes tratados con LENVIMAa
| Anomalía de laboratorio | LENVIMA 24 mg N = 258b |
Placebo N = 131b |
| Grados 3-4 (%) | Grados 3-4 (%) | |
| Química | ||
| La creatinina aumentó | 3 | 0 |
| La alanina aminotransferasa (ALT) aumentó | 4 | 0 |
| La aspartato aminotransferasa (AST) aumentó | 5 | 0 |
| Hipocalcemia | 9 | 2 |
| Hipocalemia | 6 | 1 |
| Lipase aumentó | 4 | 1 |
| Hematología | ||
| El recuento de plaquetas disminuyó | 2 | 0 |
| a Con al menos 1 grado de aumento desde el inicio b Sujeto con al menos 1 valor de laboratorio posterior a la línea de base |
||
Además, las siguientes anormalidades de laboratorio (todos los grados) ocurrieron en más del 5% de Pacientes tratados con LENVIMA y a un ritmo doble o superior al de pacientes que recibieron placebo: hipoalbuminemia, aumento de fosfatasa alcalina hipomagnesemia, hipoglucemia, hiperbilirrubinemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, aumento de la amilasa sérica e hipercalemia.
Carcinoma de células renales
Los datos descritos a continuación son derivado del Estudio 2 que aleatorizó (1: 1: 1) pacientes con hipersectable carcinoma de células renales avanzado o metastásico (CCR) a LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 51), LENVIMA 24 mg (n = 52) o everolimus 10 mg (n = 50) una vez al día. Estos datos también incluyen pacientes en la escalada de dosis porción del estudio que recibió LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 11). Los la mediana de duración del tratamiento fue de 8,1 meses para LENVIMA + everolimus y 4,1 meses para everolimus. Entre 62 pacientes que recibieron LENVIMA + everolimus en Estudio 2, la edad media fue de 61 años, el 71% eran hombres y el 98% eran blancos.
Las reacciones adversas más comunes observados en el grupo tratado con LENVIMA + everolimus (> 30%) fueron, en orden de disminución de la frecuencia, diarrea, fatiga, artralgia / mialgia, disminución apetito, vómitos, náuseas, estomatitis / inflamación oral, hipertensión, etc edema periférico, tos, dolor abdominal, disnea, erupción cutánea, disminución de peso eventos hemorrágicos y proteinuria. Las reacciones adversas graves más comunes (≥ 5%) fueron insuficiencia renal (11%), deshidratación (10%), anemia (6%) trombocitopenia (5%), diarrea (5%), vómitos (5%) y disnea (5%).
Las reacciones adversas llevaron a la dosis reducciones o interrupción en el 89% de los pacientes que reciben LENVIMA + everolimus y 54% en pacientes que reciben everolimus. Las reacciones adversas más comunes (≥ 5%) que resulta en reducciones de dosis en el LENVIMA + tratado con everolimus grupo fueron diarrea (21%), fatiga (8%), trombocitopenia (6%), vómitos (6%) náuseas (5%) y proteinuria (5%).
Interrupción del tratamiento debida a una reacción adversa ocurrió en el 29% de los pacientes en el LENVIMA + grupo tratado con everolimus y 12% de pacientes en el grupo tratado con everolimus.
La tabla 6 presenta lo adverso reacciones en> 15% de pacientes en el brazo LENVIMA + Everolimus.
Tabla 6: Grados 1-4 Reacciones adversas en> 15% de
Pacientes en el brazo LENVIMA + Everolimus
| Sistema de clasificación de órganos Término preferido | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg (N = 62) |
Everolimus 10 mg (N = 50) |
||
| Grado 1-4 (%) | Grado 3-4 (%) | Grado 1-4 (%) | Grado 3-4 (%) | |
| Trastornos endocrinos | ||||
| Hipotiroidismo | 24 | 0 | 2 | 0 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Estreñimiento | 16 | 0 | 18 | 0 |
| Diarrea | 81 | 19 | 34 | 2 |
| Dispepsia / reflujo gastroesofágico | 21 | 0 | 12 | 0 |
| Dolor abdominala | 37 | 3 | 8 | 0 |
| Náuseas | 45 | 5 | 16 | 0 |
| Dolor oralb | 23 | 2 | 4 | 0 |
| Estomatitis / inflamación oralc | 44 | 2 | 50 | 4 |
| Vómitos | 48 | 7 | 12 | 0 |
| Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
| Fatigad | 73 | 18 | 40 | 2 |
| Edema periférico | 42 | 2 | 20 | 0 |
| Pirexia / Aumento de la temperatura corporal | 21 | 2 | 10 | 2 |
| Investigaciones | ||||
| El peso disminuyó | 34 | 3 | 8 | 0 |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
| Disminución del apetito | 53 | 5 | 18 | 0 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
| Artralgia / Mialgiae | 55 | 5 | 32 | 0 |
| Dolor torácico musculoesquelético | 18 | 2 | 4 | 0 |
| Trastornos del sistema nervioso | ||||
| Dolor de cabeza | 19 | 2 | 10 | 2 |
| Trastornos psiquiátricos | ||||
| Insomnio | 16 | 2 | 2 | 0 |
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Proteinuria / proteína urina presente | 31 | 8 | 14 | 2 |
| Evento de falla renalf | 18 | 10 | 12 | 2 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Tos | 37 | 0 | 30 | 0 |
| Disfonía | 18 | 0 | 4 | 0 |
| Disnea / Disnea exercional | 35 | 5 | 28 | 8 |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| Sarpullidog | 35 | 0 | 40 | 0 |
| Trastornos vasculares | ||||
| Eventos hemorrágicosh | 32 | 6 | 26 | 2 |
| Hipertensión / Aumento de la presión arterial | 42 | 13 | 10 | 2 |
| a Incluye molestias abdominales
dolor gastrointestinal, dolor abdominal inferior y dolor abdominal superior b Incluye dolor gingival, glosodinia y dolor orofaríngeo c Incluye estomatitis aftosa, inflamación gingival, glositis y ulceración bucal d Incluye astenia, fatiga, letargo y malestar general e Incluye artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, musculoesquelético dolor y mialgia f Incluye aumento de creatinina en sangre, aumento de urea en sangre disminución del aclaramiento renal de creatinina, nefropatía tóxica, insuficiencia renal, renal insuficiencia aguda e insuficiencia renal g Incluye eritema, erupción eritematosa, erupción genital, erupción macular erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción pustulosa y séptica erupción cutánea h Incluye diarrea hemorrágica, epistaxis, hemorragia gástrica hemartrosis, hematoma, hematuria, hemoptisis, hemorragia labial, hematoma renal, y hematocele escrotal |
||||
Tabla 7: Anomalías de laboratorio de grado 3-4 en ≥
3% de pacientes en el brazo LENVIMA + Everolimusa, b
| Anomalía de laboratorio | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg N = 62 |
Everolimus 10 mg N = 50 |
| Grados 3-4 (%) | Grados 3-4 (%) | |
| Química | ||
| La aspartato aminotransferasa (AST) aumentó | 3 | 0 |
| La alanina aminotransferasa (ALT) aumentó | 3 | 2 |
| La fosfatasa alcalina aumentó | 3 | 0 |
| Hipercalemia | 6 | 2 |
| Hipocalemia | 6 | 2 |
| Hipotremia | 11 | 6 |
| Hipocalcemia | 6 | 2 |
| Hipofosfatemia | 11 | 6 |
| Hiperglucemia | 3 | 16 |
| Hipertrigliceridemia | 18 | 18 |
| Colesterol elevado | 11 | 0 |
| Creatina quinasa aumentada | 3 | 4 |
| Lipase aumentó | 13 | 12 |
| Hematología | ||
| La hemoglobina disminuyó | 8 | 16 |
| El recuento de plaquetas disminuyó | 5 | 0 |
| El recuento de linfocitos disminuyó | 10 | 20 |
| a Con al menos 1 grado de aumento desde el inicio b Sujeto con al menos 1 valor de laboratorio posterior a la línea de base |
||
Experiencia de postmarketing
Las siguientes reacciones adversas han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de LENVIMA. Porque estos las reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, lo es no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer un causal relación con la exposición a drogas.
Trastornos gastrointestinales : pancreatitis amilasa aumentada
Trastornos hepatobiliares : colecistitis
INTERACCIONES DE DROGAS
Efecto de otras drogas sobre Lenvatinib
No se recomienda ajustar la dosis de LENVIMA cuando coadministrado con CYP3A, Pglicoproteína (P-gp) y resistencia al cáncer de mama inhibidores de proteínas (BCRP) e inductores de CYP3A y P-gp.
Resumen de riesgos
Basado en su mecanismo de acción y datos de animales estudios de reproducción, LENVIMA puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada. En reproducción animal estudios, administración oral de lenvatinib durante la organogénesis a dosis inferiores la dosis humana recomendada resultó en embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad en ratas y conejos. No hay disponibles datos humanos que informan el riesgo asociado a las drogas. Asesorar a las mujeres embarazadas de la riesgo potencial para un feto.
El riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y se desconoce el aborto involuntario para la población indicada; Sin embargo, el fondo El riesgo en la población general de defectos congénitos de EE. UU. es del 2-4% y de el aborto espontáneo es del 15-20% de los embarazos clínicamente reconocidos.
Datos
Datos animales
En un estudio de desarrollo embriofetal, oral diario administración de mesilato de lenvatinib a dosis mayores o iguales a 0.3 mg / kg [aproximadamente 0,14 veces la dosis humana recomendada según el cuerpo área de superficie (BSA)] a ratas preñadas durante la organogénesis resultó en disminuciones relacionadas con la dosis en el peso corporal fetal medio, osificaciones fetales retardadas y aumentos relacionados con la dosis en el fetal externo (edema parietal y cola anormalidades), anomalías viscerales y esqueléticas. Mayor del 80% se observó pérdida posterior a la implantación a 1.0 mg / kg / día (aproximadamente 0.5 veces la dosis humana recomendada basada en BSA).
Administración oral diaria de mesilato de lenvatinib a los conejos preñados durante la organogénesis resultaron en fetal externo (cola corta) visceral (arteria subclavia retroesofágica) y anomalías esqueléticas a dosis mayor o igual a 0.03 mg / kg (aproximadamente 0.03 veces la dosis humana de 24 mg según el área de superficie corporal). A la dosis de 0.03 mg / kg, aumentó También se observó pérdida posterior a la implantación, incluida 1 muerte fetal. Lenvatinib fue abortivo en conejos, lo que resultó en abortos tardíos en aproximadamente un tercio de los conejos tratados a un nivel de dosis de 0.5 mg / kg / día (aproximadamente 0.5 veces la dosis clínica recomendada de 24 mg basada en BSA).
Las siguientes reacciones adversas se analizan en otra parte en la etiqueta:
- Hipertensión
- Disfunción cardíaca
- Eventos tromboembólicos arteriales
- Hepatotoxicidad
- Proteinuria
- Diarrea
- Fracaso renal y deterioro
- Perforación gastrointestinal y formación de fístulas
- Prolongación de intervalo QT
- Hipocalcemia
- Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
- Eventos hemorrágicos
- Deterioro de la hormona estimulante tiroidea Supresión / disfunción tiroidea
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos en la sección Advertencias y precauciones se reflejan exposición a LENVIMA como agente único en 261 pacientes con DTC (Estudio 1) y LENVIMA + everolimus en 62 pacientes con CCR (Estudio 2). Datos de seguridad obtenidos en 1160 pacientes con tumores sólidos avanzados que recibieron LENVIMA como agente único en múltiples estudios clínicos se utilizó para caracterizar aún más los riesgos de reacciones adversas graves. En general población de agente único, la edad media fue de 60 años (rango 21-89 años), el el rango de dosis fue de 0.2 mg a 32 mg, y la duración media de la exposición fue de 5.5 meses.
Cáncer de tiroides diferenciado
Los datos de seguridad descritos a continuación se derivan del Estudio 1 que aleatorizaron (2: 1) pacientes con refractario radiactivo de yodo cáncer de tiroides diferenciado (DTC refractario al RAI) a LENVIMA (n = 261) o placebo (n = 131). La mediana de duración del tratamiento fue de 16.1 meses para LENVIMA y 3.9 meses para placebo. Entre 261 pacientes que recibió LENVIMA en el Estudio 1, la edad media fue de 64 años, el 52% eran mujeres, el 80% lo fueron Blanco, 18% eran asiáticos y 2% eran negros; 4% se identificaron como teniendo De etnia hispana o latina.
En el Estudio 1, las reacciones adversas más comunes observadas en Los pacientes tratados con LENVIMA (mayor o igual al 30%) fueron, en orden de frecuencia decreciente, hipertensión, fatiga, diarrea, artralgia / mialgia, disminución del apetito, disminución de peso, náuseas, estomatitis, dolor de cabeza, vómitos proteinuria, síndrome de eritrodistesia palmar-plantar (EPP), dolor abdominal, y disfonía. Las reacciones adversas graves más comunes (al menos 2%) fueron neumonía (4%), hipertensión (3%) y deshidratación (3%).
Las reacciones adversas condujeron a reducciones de dosis en el 68% de pacientes que reciben LENVIMA y el 5% de los pacientes que reciben placebo; 18% de los pacientes descontinuaron LENVIMA y el 5% suspendieron el placebo para detectar reacciones adversas. Las reacciones adversas más comunes (al menos 10%) dan como resultado reducciones de dosis de LENVIMA fueron hipertensión (13%), proteinuria (11%), disminución del apetito (10%) y diarrea (10%); Las reacciones adversas más comunes (al menos 1%) que resultó en la interrupción de LENVIMA fueron hipertensión (1%) y astenia (1%).
La Tabla 4 presenta el porcentaje de pacientes en el Estudio 1 experimentando reacciones adversas a una tasa más alta en pacientes tratados con LENVIMA que los pacientes que reciben placebo en la fase doble ciego del estudio DTC.
Tabla 4: Reacciones adversas que ocurren en pacientes con
una diferencia entre grupos de mayor o igual al 5% en todos los grados o
Mayor o igual al 2% en los grados 3 y 4
| Reacción adversa | LENVIMA 24 mg N = 261 |
Placebo N = 131 |
||
| Todos los grados (%) | Grados 34 (%) | Todos los grados (%) | Grados 34 (%) | |
| Trastornos vasculares | ||||
| Hipertensióna | 73 | 44 | 16 | 4 |
| Hipotensión | 9 | 2 | 2 | 0 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Diarrea | 67 | 9 | 17 | 0 |
| Náuseas | 47 | 2 | 25 | 1 |
| Estomatitisb | 41 | 5 | 8 | 0 |
| Vómitos | 36 | 2 | 15 | 0 |
| Dolor abdominalc | 31 | 2 | 11 | 1 |
| Estreñimiento | 29 | 0.4 | 15 | 1 |
| Dolor orald | 25 | 1 | 2 | 0 |
| Boca seca | 17 | 0.4 | 8 | 0 |
| Dispepsia | 13 | 0.4 | 4 | 0 |
| Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
| Fatigae | 67 | 11 | 35 | 4 |
| Edema periférico | 21 | 0.4 | 8 | 0 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
| Artralgia / Mialgiaf | 62 | 5 | 28 | 3 |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
| El peso disminuyó | 51 | 13 | 15 | 1 |
| Disminución del apetito | 54 | 7 | 18 | 1 |
| Deshidratación | 9 | 2 | 2 | 1 |
| Trastornos del sistema nervioso | ||||
| Dolor de cabeza | 38 | 3 | 11 | 1 |
| Disgeusia | 18 | 0 | 3 | 0 |
| Mareo | 15 | 0.4 | 9 | 0 |
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Proteinuria | 34 | 11 | 3 | 0 |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| Eritrodistesia palmar-plantar | 32 | 3 | 1 | 0 |
| Sarpullidog | 21 | 0.4 | 3 | 0 |
| Alopecia | 12 | 0 | 5 | 0 |
| Hiperqueratosis | 7 | 0 | 2 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Disfonía | 31 | 1 | 5 | 0 |
| Tos | 24 | 0 | 18 | 0 |
| Epistaxis | 12 | 0 | 1 | 0 |
| Trastornos psiquiátricos | ||||
| Insomnio | 12 | 0 | 3 | 0 |
| Infecciones e infestaciones | ||||
| Infecciones dentales y oralesh | 10 | 1 | 1 | 0 |
| Infección del tracto urinario | 11 | 1 | 5 | 0 |
| Trastornos cardíacos | ||||
| Electrocardiograma QT prolongado | 9 | 2 | 2 | 0 |
| a Incluye hipertensión, crisis hipertensiva, aumento
presión arterial diastólica y aumento de la presión arterial b Incluye estomatitis aftosa, estomatitis, glositis, boca ulceración e inflamación de la mucosa c Incluye molestias abdominales, dolor abdominal, abdominal inferior dolor, dolor abdominal superior, sensibilidad abdominal, molestias epigástricas, y dolor gastrointestinal d Incluye dolor oral, glosodinia y dolor orofaríngeo e Incluye astenia, fatiga y malestar general f Incluye dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor en las extremidades artralgia y mialgia g Incluye erupción macular, erupción maculopapular, erupción generalizada y erupción cutánea h Incluye gingivitis, infección oral, parotitis, pericoronitis periodontitis, sialoadenitis, absceso dental e infección dental |
||||
Un adverso clínicamente importante reacción que ocurre con mayor frecuencia en pacientes tratados con LENVIMA que en pacientes recibir placebo, pero con una incidencia de menos del 5% fue embolia pulmonar (3%, incluidos informes fatales frente al 2%, respectivamente).
Tabla 5: Anomalías de laboratorio con una diferencia de
al menos ≥2% en eventos de grado 3 a 4 y en una incidencia más alta en
Pacientes tratados con LENVIMAa
| Anomalía de laboratorio | LENVIMA 24 mg N = 258b |
Placebo N = 131b |
| Grados 3-4 (%) | Grados 3-4 (%) | |
| Química | ||
| La creatinina aumentó | 3 | 0 |
| La alanina aminotransferasa (ALT) aumentó | 4 | 0 |
| La aspartato aminotransferasa (AST) aumentó | 5 | 0 |
| Hipocalcemia | 9 | 2 |
| Hipocalemia | 6 | 1 |
| Lipase aumentó | 4 | 1 |
| Hematología | ||
| El recuento de plaquetas disminuyó | 2 | 0 |
| a Con al menos 1 grado de aumento desde el inicio b Sujeto con al menos 1 valor de laboratorio posterior a la línea de base |
||
Además, las siguientes anormalidades de laboratorio (todos los grados) ocurrieron en más del 5% de Pacientes tratados con LENVIMA y a un ritmo doble o superior al de pacientes que recibieron placebo: hipoalbuminemia, aumento de fosfatasa alcalina hipomagnesemia, hipoglucemia, hiperbilirrubinemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, aumento de la amilasa sérica e hipercalemia.
Carcinoma de células renales
Los datos descritos a continuación son derivado del Estudio 2 que aleatorizó (1: 1: 1) pacientes con hipersectable carcinoma de células renales avanzado o metastásico (CCR) a LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 51), LENVIMA 24 mg (n = 52) o everolimus 10 mg (n = 50) una vez al día. Estos datos también incluyen pacientes en la escalada de dosis porción del estudio que recibió LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 11). Los la mediana de duración del tratamiento fue de 8,1 meses para LENVIMA + everolimus y 4,1 meses para everolimus. Entre 62 pacientes que recibieron LENVIMA + everolimus en Estudio 2, la edad media fue de 61 años, el 71% eran hombres y el 98% eran blancos.
Las reacciones adversas más comunes observados en el grupo tratado con LENVIMA + everolimus (> 30%) fueron, en orden de disminución de la frecuencia, diarrea, fatiga, artralgia / mialgia, disminución apetito, vómitos, náuseas, estomatitis / inflamación oral, hipertensión, etc edema periférico, tos, dolor abdominal, disnea, erupción cutánea, disminución de peso eventos hemorrágicos y proteinuria. Las reacciones adversas graves más comunes (≥ 5%) fueron insuficiencia renal (11%), deshidratación (10%), anemia (6%) trombocitopenia (5%), diarrea (5%), vómitos (5%) y disnea (5%).
Las reacciones adversas llevaron a la dosis reducciones o interrupción en el 89% de los pacientes que reciben LENVIMA + everolimus y 54% en pacientes que reciben everolimus. Las reacciones adversas más comunes (≥ 5%) que resulta en reducciones de dosis en el LENVIMA + tratado con everolimus grupo fueron diarrea (21%), fatiga (8%), trombocitopenia (6%), vómitos (6%) náuseas (5%) y proteinuria (5%).
Interrupción del tratamiento debida a una reacción adversa ocurrió en el 29% de los pacientes en el LENVIMA + grupo tratado con everolimus y 12% de pacientes en el grupo tratado con everolimus.
La tabla 6 presenta lo adverso reacciones en> 15% de pacientes en el brazo LENVIMA + Everolimus.
Tabla 6: Grados 1-4 Reacciones adversas en> 15% de
Pacientes en el brazo LENVIMA + Everolimus
| Sistema de clasificación de órganos Término preferido | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg (N = 62) |
Everolimus 10 mg (N = 50) |
||
| Grado 1-4 (%) | Grado 3-4 (%) | Grado 1-4 (%) | Grado 3-4 (%) | |
| Trastornos endocrinos | ||||
| Hipotiroidismo | 24 | 0 | 2 | 0 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Estreñimiento | 16 | 0 | 18 | 0 |
| Diarrea | 81 | 19 | 34 | 2 |
| Dispepsia / reflujo gastroesofágico | 21 | 0 | 12 | 0 |
| Dolor abdominala | 37 | 3 | 8 | 0 |
| Náuseas | 45 | 5 | 16 | 0 |
| Dolor oralb | 23 | 2 | 4 | 0 |
| Estomatitis / inflamación oralc | 44 | 2 | 50 | 4 |
| Vómitos | 48 | 7 | 12 | 0 |
| Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
| Fatigad | 73 | 18 | 40 | 2 |
| Edema periférico | 42 | 2 | 20 | 0 |
| Pirexia / Aumento de la temperatura corporal | 21 | 2 | 10 | 2 |
| Investigaciones | ||||
| El peso disminuyó | 34 | 3 | 8 | 0 |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
| Disminución del apetito | 53 | 5 | 18 | 0 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
| Artralgia / Mialgiae | 55 | 5 | 32 | 0 |
| Dolor torácico musculoesquelético | 18 | 2 | 4 | 0 |
| Trastornos del sistema nervioso | ||||
| Dolor de cabeza | 19 | 2 | 10 | 2 |
| Trastornos psiquiátricos | ||||
| Insomnio | 16 | 2 | 2 | 0 |
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Proteinuria / proteína urina presente | 31 | 8 | 14 | 2 |
| Evento de falla renalf | 18 | 10 | 12 | 2 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Tos | 37 | 0 | 30 | 0 |
| Disfonía | 18 | 0 | 4 | 0 |
| Disnea / Disnea exercional | 35 | 5 | 28 | 8 |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| Sarpullidog | 35 | 0 | 40 | 0 |
| Trastornos vasculares | ||||
| Eventos hemorrágicosh | 32 | 6 | 26 | 2 |
| Hipertensión / Aumento de la presión arterial | 42 | 13 | 10 | 2 |
| a Incluye molestias abdominales
dolor gastrointestinal, dolor abdominal inferior y dolor abdominal superior b Incluye dolor gingival, glosodinia y dolor orofaríngeo c Incluye estomatitis aftosa, inflamación gingival, glositis y ulceración bucal d Incluye astenia, fatiga, letargo y malestar general e Incluye artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, musculoesquelético dolor y mialgia f Incluye aumento de creatinina en sangre, aumento de urea en sangre disminución del aclaramiento renal de creatinina, nefropatía tóxica, insuficiencia renal, renal insuficiencia aguda e insuficiencia renal g Incluye eritema, erupción eritematosa, erupción genital, erupción macular erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción pustulosa y séptica erupción cutánea h Incluye diarrea hemorrágica, epistaxis, hemorragia gástrica hemartrosis, hematoma, hematuria, hemoptisis, hemorragia labial, hematoma renal, y hematocele escrotal |
||||
Tabla 7: Anomalías de laboratorio de grado 3-4 en ≥
3% de pacientes en el brazo LENVIMA + Everolimusa, b
| Anomalía de laboratorio | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg N = 62 |
Everolimus 10 mg N = 50 |
| Grados 3-4 (%) | Grados 3-4 (%) | |
| Química | ||
| La aspartato aminotransferasa (AST) aumentó | 3 | 0 |
| La alanina aminotransferasa (ALT) aumentó | 3 | 2 |
| La fosfatasa alcalina aumentó | 3 | 0 |
| Hipercalemia | 6 | 2 |
| Hipocalemia | 6 | 2 |
| Hipotremia | 11 | 6 |
| Hipocalcemia | 6 | 2 |
| Hipofosfatemia | 11 | 6 |
| Hiperglucemia | 3 | 16 |
| Hipertrigliceridemia | 18 | 18 |
| Colesterol elevado | 11 | 0 |
| Creatina quinasa aumentada | 3 | 4 |
| Lipase aumentó | 13 | 12 |
| Hematología | ||
| La hemoglobina disminuyó | 8 | 16 |
| El recuento de plaquetas disminuyó | 5 | 0 |
| El recuento de linfocitos disminuyó | 10 | 20 |
| a Con al menos 1 grado de aumento desde el inicio b Sujeto con al menos 1 valor de laboratorio posterior a la línea de base |
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Experiencia de postmarketing
Las siguientes reacciones adversas han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de LENVIMA. Porque estos las reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, lo es no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer un causal relación con la exposición a drogas.
Trastornos gastrointestinales : pancreatitis amilasa aumentada
Trastornos hepatobiliares : colecistitis
No existe un antídoto específico para la sobredosis con LENVIMA Debido a la alta unión a proteínas plasmáticas, no se espera que sea lenvatinib dializable. Reacciones adversas en pacientes recibir dosis únicas de LENVIMA de hasta 40 mg fueron similares a las adversas eventos informados en los estudios clínicos a la dosis recomendada para DTC y RCC .
Electrofisiología cardíaca
Una dosis única de 32 mg (1.3 veces el diario recomendado dosis) de lenvatinib no prolongó el intervalo QT / QTc en un estudio exhaustivo de QT en sujetos sanos. Sin embargo, se observó prolongación del intervalo QT en estudios clínicos.
Absorción
Después de la administración oral de LENVIMA, es hora de alcanzar el pico del plasma la concentración (Tmax) generalmente ocurrió de 1 a 4 horas después de la dosis. La administración con alimentos no afectó el grado de absorción, pero disminuyó La tasa de absorción y la Tmax media de 2 horas a 4 horas.
En pacientes con tumores sólidos administrados solos y dosis múltiples de LENVIMA una vez al día, el plasma máximo de lenvatinib concentración (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumentó proporcionalmente en el rango de dosis de 3.2 a 32 mg con una mediana índice de acumulación de 0.96 (20 mg) a 1.54 (6.4 mg).
Distribución
In vitro unión de lenvatinib a proteínas plasmáticas humanas varió de 98% a 99% (0.3 - 30 μg / ml). In vitro, el lenvatinib La relación de concentración de sangre a plasma varió de 0.589 a 0.608 (0.1 - 10 μg / ml).
Basado en in vitro datos, lenvatinib es un sustrato de P-gp y BCRP pero no un sustrato para el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1, OAT3, polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OATP1B3, catión orgánico transportador (OCT) 1, OCT2, o la bomba de exportación de sal biliar (BSEP).
Eliminación
Las concentraciones plasmáticas disminuyeron bi-exponencialmente después Cmax. La vida media de eliminación terminal de lenvatinib fue de aproximadamente 28 horas.
Metabolismo
CYP3A es una de las principales enzimas metabólicas de lenvatinib. Se identificaron las principales vías metabólicas para lenvatinib en humanos procesos enzimáticos (CYP3A y aldehído oxidasa) y no enzimáticos.
Excreción
Diez días después de una sola administración de radiomarcado lenvatinib a 6 pacientes con tumores sólidos, aproximadamente el 64% y el 25% de los radiomarcaron fueron eliminados en las heces y la orina, respectivamente.
