Lasma

Consideraciones generales

La concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario es una función de la dosis, el intervalo de dosificación y la tasa de absorción y aclaramiento de teofilina en el paciente individual. Debido a las marcadas diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis requerida para lograr una concentración sérica máxima de teofilina en el rango de 10-20 mcg / ml varía cuatro veces entre pacientes similares en ausencia de factores que se sabe que alteran el aclaramiento de teofilina (p. Ej., 400-1600 mg / día en adultos <60 años y 10-36 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años). Para una población dada, no existe una dosis única de teofilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de teofilina requerida para lograr una concentración terapéutica de teofilina sérica en una población dada puede dar lugar a concentraciones de teofilina sérica subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de 900 mg / día en adultos <60 años o 22 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años, la concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario será <10 mcg / ml en aproximadamente el 30% de los pacientes, 10-20 mcg / ml en aproximadamente 50% y 20-30 mcg / ml en aproximadamente el 20% de los pacientes. La dosis de teofilina debe individualizarse en el fondo de las mediciones de concentración sérica máxima de teofilina para lograr un beneficio potencial máximo con un riesgo mínimo de efectos adversos.

Los efectos adversos transitorios similares a la cafeína y las concentraciones séricas excesivas en metabolizadores lentos se pueden evitar en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis, si se considera clínicamente indicada, en pequeños incrementos (ver Tabla V). Los aumentos de dosis solo deben realizarse si la dosis anterior es bien tolerada y a intervalos de no menos de 3 días para permitir que las concentraciones séricas de teofilina alcancen el nuevo estado estacionario. El ajuste de la dosis debe guiarse por la medición de la concentración sérica de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Los proveedores de atención médica deben indicar a los pacientes y cuidadores que suspendan cualquier dosis que cause efectos adversos, que retengan el medicamento hasta que estos síntomas desaparezcan y que luego reanuden la terapia con una dosis más baja y tolerada previamente (ver ADVERTENCIAS).

Si los síntomas del paciente están bien controlados, no hay efectos adversos aparentes ni factores intermedios que puedan alterar los requisitos de dosificación (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES), las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos de 6 meses para niños en rápido crecimiento y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes con enfermedades agudas, las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos frecuentes, p., cada 24 horas.

La teofilina se distribuye mal en la grasa corporal, por lo tanto, la dosis de mg / kg debe calcularse sobre la base del peso corporal ideal.

La Tabla V contiene un esquema de titulación de dosificación de teofilina recomendado para pacientes en varios grupos de edad y circunstancias clínicas. La Tabla VI contiene recomendaciones para el ajuste de la dosis de teofilina en función de las concentraciones séricas de teofilina. La aplicación de estas recomendaciones generales de dosificación a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como límite superior para los ajustes de la edad de dos años para disminuir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con grandes aumentos inesperados en la concentración sérica de teofilina.

Tabla V: Iniciación y valoración de la dosis (como teofilina anhidra).*

A. Bebés <1 año de edad.

1). Dosis inicial.

1. Neonatos prematuros :
   1. <24 días de edad postnatal; 1.0 mg / kg cada 12 h
   2. ≥ 24 días de edad postnatal; 1,5 mg / kg cada 12 h
2. Bebés y bebés a término hasta las 52 semanas de edad:
3. Dosis diaria total (mg) = [(0.2 x edad en semanas) + 5.0] x (Kg body Wt).
   1. hasta los 26 años de edad; divida la dosis en 3 cantidades iguales administradas a intervalos de 8 horas.
   2. > 26 semanas de edad; divida la dosis en 4 cantidades iguales administradas a intervalos de 6 horas.

2). Dosis final.

Ajustado para mantener una concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario de 5-10 mcg / ml en neonatos y 10-15 mcg / ml en lactantes mayores (ver Tabla VI). Dado que el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario es una función de la vida media teofilina, Se pueden requerir hasta 5 días para lograr un estado estable en un neonato prematuro, mientras que solo se pueden requerir 2-3 días en un bebé de 6 meses sin otros factores de riesgo de aclaramiento deteriorado en ausencia de una dosis de carga. Si se obtiene una concentración sérica de teofilina antes de alcanzar el estado estacionario, la dosis de mantenimiento no debe aumentarse, incluso si la concentración sérica de teofilina es <10 mcg / ml

B. Niños (1-15 años) y adultos (16-60 años) sin factores de riesgo para el aclaramiento deteriorado.

C. Pacientes con factores de riesgo para aclaramiento deteriorado, ancianos (> 60 años) y aquellos en quienes no es factible controlar las concentraciones de teofilina en suero

En niños de 1 a 15 años de edad, la dosis final de teofilina no debe exceder los 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día en presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina.

En adolescentes ≥ 16 años y adultos, incluidos los ancianos, la dosis final de teofilina no debe exceder los 400 mg / día en presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina.

D. Carga de dosis para broncodilatación aguda

Un agonista selectivo beta-2 inhalado, solo o en combinación con un corticosteroide administrado sistémicamente, es el tratamiento más efectivo para las exacerbaciones agudas de la obstrucción reversible de las vías respiratorias. La teofilina es un broncodilatador relativamente débil, es menos efectivo que un agonista selectivo beta-2 inhalado y no proporciona ningún beneficio adicional en el tratamiento del broncoespasmo agudo. Si un agonista beta inhalado o parenteral no está disponible, se puede usar una dosis de carga de una teofilina de liberación inmediata oral como medida temporal. Una dosis única de 5 mg / kg de teofilina, en un paciente que no ha recibido teofilina en las 24 horas anteriores, producirá una concentración sérica máxima promedio de teofilina de 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml). Si la dosificación con teofilina se continúa más allá de la dosis de carga, las pautas en las Secciones A.1.b., B.3 o C., arriba, deben utilizarse y controlar la concentración sérica de teofilina a intervalos de 24 horas para ajustar la dosis final.

* Los pacientes con un metabolismo más rápido, clínicamente identificados por requisitos de dosis superiores al promedio, deben recibir una dosis más pequeña con mayor frecuencia para prevenir los síntomas de avance resultantes de bajas concentraciones mínimas antes de la siguiente dosis. Una formulación de liberación lenta absorbida de manera confiable disminuirá las fluctuaciones y permitirá intervalos de dosificación más largos.

Tabla VI: Ajuste de dosis guiado por la concentración sérica de teofilina

Estas soluciones son solo para uso intravenoso.

Consideraciones generales

La concentración sérica de Lasma en estado estacionario es una función de la velocidad de infusión y la velocidad de aclaramiento de Lasma en el paciente individual. Debido a las marcadas diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de Lasma, la dosis requerida para lograr una concentración sérica de Lasma en el rango de 10-20 mcg / ml varía cuatro veces entre pacientes similares en ausencia de factores que alteren el aclaramiento de Lasma. Para una población dada, no existe una dosis única de Lasma que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de Lasma requerida para lograr una concentración terapéutica de Lasma en suero en una población dada puede dar lugar a concentraciones séricas de Lasma subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. La dosis de Lasma debe individualizarse sobre la base de mediciones de concentración sérica de Lasma para lograr una dosis que proporcione el máximo beneficio potencial con un riesgo mínimo de efectos adversos.

Cuando Lasma se usa como broncodilatador agudo, el objetivo de obtener una concentración sérica terapéutica se logra mejor con una dosis de carga intravenosa. Debido a la distribución rápida en fluidos corporales, la concentración sérica (C) obtenida de una dosis de carga inicial (LD) está relacionada principalmente con el volumen de distribución (V), el espacio aparente en el que el fármaco difunde:

C = LD / V

Si se supone un volumen medio de distribución de aproximadamente 0.5 L / kg (el rango real es de 0.3 a 0.7 L / kg), cada mg / kg (peso corporal ideal) de Lasma administrado como una dosis de carga durante 30 minutos da como resultado un promedio de 2 mcg / ml de aumento en la concentración sérica de Lasma.

Por lo tanto, en un paciente que no recibió Lasma en las 24 horas anteriores, una dosis de carga de Lasma intravenosa de 4,6 mg / kg, calculado sobre la base del peso corporal ideal y administrado durante 30 minutos, en promedio, producirá una concentración sérica máxima posterior a la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml. Cuando se hace necesaria una dosis de carga en el paciente que ya recibió Lasma, La estimación de la concentración sérica basada en la historia no es confiable, y se indica una determinación inmediata del nivel sérico. La dosis de carga se puede determinar de la siguiente manera:

D = (C-Medido C deseado) (V)

Donde D es la dosis de carga, C es la concentración sérica de Lasma y V es el volumen de distribución. Se puede suponer que el volumen medio de distribución es de 0.5 L / kg y la concentración sérica deseada debe ser conservadora (p.ej., 10 mcg / ml) para permitir la variabilidad en el volumen de distribución. No se debe administrar una dosis de carga antes de obtener una concentración sérica de Lasma si el paciente ha recibido Lasma en las 24 horas anteriores.

Se puede usar una concentración sérica obtenida 30 minutos después de una dosis de carga intravenosa, cuando se completa la distribución, para evaluar la necesidad y el tamaño de las dosis de carga posteriores, si está clínicamente indicado, y para orientar la terapia continua. Una vez que se ha alcanzado una concentración sérica de 10 a 15 mcg / ml con el uso de una (s) dosis (s) de carga, se inicia una infusión intravenosa constante. La tasa de administración se basa en parámetros farmacocinéticos medios para la población y se calcula para lograr una concentración sérica objetivo de 10 mcg / ml (ver Tabla V). Por ejemplo, en adultos no fumadores, inicio de una infusión intravenosa constante de Lasma de 0.4 mg / kg / h al completar la dosis de carga, en promedio, dará como resultado una concentración en estado estacionario de 10 mcg / ml con un rango de 7-26 mcg / ml. La media y el rango de las concentraciones séricas en estado estacionario son similares cuando el niño promedio (de 1 a 9 años) se le administra una dosis de carga de 4.6 mg / kg de Lasma seguida de una infusión intravenosa constante de 0.8 mg / kg / h. Dado que existe una gran variabilidad entre pacientes en el aclaramiento de Lasma, las concentraciones séricas aumentarán o disminuirán cuando el aclaramiento del paciente sea significativamente diferente del valor medio de población utilizado para calcular la velocidad de infusión inicial. Por lo tanto, se debe obtener una segunda concentración sérica una vida media esperada después de comenzar la infusión constante (p.ej., aproximadamente 4 horas para niños de 1 a 9 años y 8 horas para adultos no fumadores; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales) para determinar si la concentración se acumula o disminuye desde el nivel de dosis posterior a la carga. Si el nivel se está disminuyendo como resultado de un aclaramiento superior al promedio, se puede administrar una dosis de carga adicional y / o aumentar la velocidad de infusión. En contraste, si la segunda muestra demuestra un nivel superior, Se puede suponer la acumulación de la droga, y la velocidad de infusión debe disminuirse antes de que la concentración exceda los 20 mcg / ml. Se obtiene una muestra adicional de 12 a 24 horas después para determinar si se requieren ajustes adicionales y luego a intervalos de 24 horas para ajustarse a los cambios, si ocurren. Este método empírico, basado en parámetros farmacocinéticos medios, evitará grandes fluctuaciones en la concentración sérica durante el período más crítico del curso del paciente.

En pacientes con pulmonar, descompensación cardíaca o disfunción hepática, o en aquellos fármacos que consumen marcadamente el aclaramiento de Lasma (p.ej., cimetidina), la velocidad de infusión inicial de Lasma no debe exceder los 17 mg / h, a menos que las concentraciones séricas puedan controlarse a intervalos de 24 horas. En estos pacientes, se pueden requerir 5 días antes de alcanzar el estado estacionario.

Lasma se distribuye mal en la grasa corporal, por lo tanto, la dosis de mg / kg debe calcularse sobre la base del peso corporal ideal. Tabla V contiene tasas iniciales de infusión de Lasma después de una dosis de carga apropiada recomendada para pacientes en varios grupos de edad y circunstancias clínicas. Tabla VI contiene recomendaciones para el ajuste final de la dosis de Lasma en función de las concentraciones séricas de Lasma. La aplicación de estas recomendaciones generales de dosificación a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como límite superior para los ajustes de dosis con el fin de disminuir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con grandes aumentos inesperados en la concentración sérica de Lasma.

Tabla V. Tasas iniciales de infusión de Lasma después de una dosis de carga apropiada.

Tabla VI. Ajuste de dosis final guiado por la concentración sérica de Lasma.

Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

Consideraciones generales

Lasma (cápsula anhidra teofilina) ®, al igual que otros productos teofilina de liberación prolongada, está destinada a pacientes con síntomas relativamente continuos o recurrentes que necesitan mantener los niveles séricos terapéuticos de teofilina. No está destinado a pacientes que experimentan un episodio agudo de broncoespasmo (asociado con asma, bronquitis crónica o enfisema). Dichos pacientes requieren un alivio rápido de los síntomas y deben tratarse con una preparación de teofilina intravenosa o de liberación inmediata (u otros broncodilatadores) y no con productos de liberación prolongada.

Los pacientes que metabolizan teofilina a una velocidad normal o lenta son candidatos razonables para la dosificación diaria con Lasma (cápsula anhidra de teofilina) ®. Pacientes que metabolizan teofilina rápidamente (p. Ej., los jóvenes, los fumadores y algunos adultos no fumadores) y que tienen síntomas repetidamente al final de un intervalo de dosificación, requerirán dosis aumentadas administradas una vez al día o preferiblemente, es probable que estén mejor controlados por un programa de dosificación dos veces al día . Aquellos pacientes que requieren dosis diarias aumentadas tienen más probabilidades de experimentar diferencias relativamente amplias de pico y pueden ser candidatos para la dosificación dos veces al día con Lasma (cápsula anhidra teofilina) ®.

Se debe indicar a los pacientes que tomen este medicamento cada mañana aproximadamente al mismo tiempo y que no excedan la dosis prescrita.

Estudios recientes sugieren que la dosificación de productos de teofilina de liberación prolongada por la noche (después de la cena) da como resultado concentraciones séricas de teofilina que no son idénticas a las registradas durante las horas de vigilia y pueden caracterizarse por niveles mínimos tempranos y máximos retrasados. Esto parece ocurrir si el medicamento se administra como un producto intravenoso de liberación inmediata, liberación prolongada o intravenosa. Para evitar este fenómeno cuando se prescriben dos dosis por día, se recomienda administrar la segunda dosis de 10 a 12 horas después de la dosis de la mañana y antes de la cena.

Los alimentos y la postura, junto con los cambios asociados con el ritmo circadiano, pueden influir en la tasa de absorción y / o las tasas de eliminación de teofilina a partir de formas de dosificación de liberación prolongada administradas por la noche. La relación exacta de estos y otros factores con las concentraciones séricas nocturnas y la importancia clínica de tales hallazgos requieren un estudio adicional. Por lo tanto, no se recomienda eso

Lasma (cápsula anhidra de teofilina) ® (cuando se usa como producto de una vez al día) se administrará por la noche.

Pacientes que requieren una dosis relativamente alta de teofilina (p. Ej. una dosis igual o superior a 900 mg o 13 mg / kg, lo que sea menos) No debería tomar Lasma (cápsula anhidra teofilina) ® menos de 1 hora antes de una comida con alto contenido de grasa, ya que esto puede resultar en un aumento significativo en el nivel sérico máximo y en el grado de absorción de teofilina en comparación con la administración en ayunas (ver PRECAUCIONES, Interacciones Drogas / Alimentos).

La concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario es una función de la dosis, el intervalo de dosificación y la tasa de absorción y aclaramiento de teofilina en el paciente individual. Debido a las marcadas diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis requerida para lograr una concentración sérica máxima de teofilina en el rango de 10-20 mcg / ml varía cuatro veces entre pacientes similares en ausencia de factores que se sabe que alteran el aclaramiento de teofilina (p. Ej., 400-1600 mg / día en adultos <60 años y 10-36 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años). Para una población dada, no existe una dosis única de teofilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis media de teofilina requerida para lograr una concentración terapéutica de teofilina sérica en una población dada puede dar lugar a concentraciones de teofilina sérica subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de 900 mg / día en adultos <60 años o 22 mg / kg / día en niños de 1 a 9 años, la concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario será <10 mcg / ml en aproximadamente el 30% de los pacientes, 10-20 mcg / ml en aproximadamente 50% y 20-30 mcg / ml en aproximadamente el 20% de los pacientes. La dosis de teofilina debe individualizarse sobre la base de mediciones de concentración sérica máxima de teofilina para lograr una dosis que proporcione el máximo beneficio potencial con un riesgo mínimo de efectos adversos.

Los efectos adversos transitorios similares a la cafeína y las concentraciones séricas excesivas en metabolizadores lentos se pueden evitar en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis, si se considera clínicamente indicada, en pequeños incrementos (ver Tabla V). Los aumentos de dosis solo deben realizarse si la dosis anterior es bien tolerada y a intervalos de no menos de 3 días para permitir que las concentraciones séricas de teofilina alcancen el nuevo estado estacionario. El ajuste de la dosis debe guiarse por la medición de la concentración sérica de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Los proveedores de atención médica deben indicar a los pacientes y cuidadores que suspendan cualquier dosis que cause efectos adversos, que retengan el medicamento hasta que estos síntomas desaparezcan y que luego reanuden la terapia con una dosis más baja y tolerada previamente (ver ADVERTENCIAS).

Si los síntomas del paciente están bien controlados, no hay efectos adversos aparentes ni factores intermedios que puedan alterar los requisitos de dosificación (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES), las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos de 6 meses para niños en rápido crecimiento y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes con enfermedades agudas, las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos frecuentes, p., cada 24 horas.

La teofilina se distribuye mal en la grasa corporal, por lo tanto, la dosis de mg / kg debe calcularse sobre la base del peso corporal ideal. La Tabla V contiene un esquema de titulación de dosificación de teofilina recomendado para pacientes en varios grupos de edad y circunstancias clínicas. La Tabla VI contiene recomendaciones para el ajuste de la dosis de teofilina en función de las concentraciones séricas de teofilina. La aplicación de estas recomendaciones generales de dosificación a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deberían servir como límite superior para los ajustes de dosis con el fin de disminuir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con grandes aumentos inesperados en la concentración sérica de teofilina.

Tabla V. Iniciación y valoración de la dosis (como teofilina anhidra).*

B. Pacientes con factores de riesgo de deterioro del aclaramiento, ancianos (> 60 años) y aquellos en quienes no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina:

En niños de 12 a 15 años de edad, la dosis final de teofilina no debe exceder los 16 mg / kg / día hasta un máximo de 400 mg / día en presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina.

En adolescentes ≥ 16 años y adultos, incluidos los ancianos, la dosis final de teofilina no debe exceder los 400 mg / día en presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIAS) o si no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina.

* Los pacientes con un metabolismo más rápido, clínicamente identificados por requisitos de dosis superiores al promedio, deben recibir una dosis más pequeña con mayor frecuencia para prevenir los síntomas de avance resultantes de bajas concentraciones mínimas antes de la siguiente dosis. Una formulación de liberación lenta absorbida de manera confiable disminuirá las fluctuaciones y permitirá intervalos de dosificación más largos.

Tabla VI. Ajuste de dosis guiado por la concentración sérica de teofilina.

Lasma Elixir está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.

Lasma en inyecciones de dextrosa al 5% La USP está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Lasma u otros componentes del producto.

Las soluciones que contienen dextrosa pueden estar contraindicadas en pacientes con alergia conocida al maíz o los productos de maíz.

Lasma (cápsula anhidra de teofilina) ® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes del producto.

ADVERTENCIAS

Enfermedad concurrente

La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de exacerbación de la afección concurrente:

Enfermedad de úlcera péptica activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)

Condiciones que reducen el aclaramiento de teofilina

Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total

no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teofilina severa y potencialmente mortal. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de teofilina y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo

Años
Neonatos (término y prematuro)
Niños <1 año
Ancianos (> 60 años)
Enfermedades concurrentes
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca congestiva
Cor pulmonar
Fiebre; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o elevaciones de temperatura menores por períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática; cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes <3 meses de edad
Sepsis con falla multiorgánica
Choque
Cese de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de teofilina eritromicina, tacrina) o detener un fármaco administrado simultáneamente que mejora el metabolismo de teofilina (p. Ej., carbamazepina, rifampicina).
(ver PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS, Tabla II).

Cuando existen signos o síntomas de toxicidad teofilina

Siempre que un paciente que recibe teofilina desarrolle náuseas o vómitos, particularmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se sospecha otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y medir la concentración de teofilina aserum de inmediato. Se debe indicar a los pacientes que no continúen ninguna dosis que cause efectos adversos y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas se hayan resuelto, momento en el cual el médico puede indicar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).

La dosis aumenta

Los aumentos en la dosis de teofilina no deben realizarse en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina proporciona poco beneficio adicional a los agonistas selectivos beta inhalados y los corticosteroides administrados sistémicamente en esta circunstancia y aumenta el riesgo de efectos adversos. Se debe medir una concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento en la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina sobre la base de una baja concentración sérica, el médico debe considerar si la muestra de sangre se obtuvo en un momento apropiado en relación con la dosis y si el paciente se ha adherido al régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).

Como la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej., las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento en la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar los aumentos de dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reducirá el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).

PRECAUCIONES

General

Se debe considerar cuidadosamente los diversos fármacos interactivos y las condiciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de la dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de aumentar la dosis de teofilina y durante el seguimiento (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada para el inicio de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumentar lentamente durante un período de una semana o más con la dosis final guiada por el monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).

Monitoreo de las concentraciones de teofilina sérica

Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. Específicamente, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:

1. Al iniciar la terapia para guiar el ajuste final de la dosis después de la titulación.
2. Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa sintomático.
3. Siempre que existan signos o síntomas de toxicidad teofilina.
4. Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., fiebre> 102 ° F sostenida durante ≥ 24 horas, se agregan o suspenden las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).

Para guiar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. Para la mayoría de los pacientes, se alcanzará el estado estacionario después de 3 días de dosificación cuando no se hayan omitido dosis, no se hayan agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se haya tomado a intervalos desiguales. Una concentración mínima (p. Ej., al final del intervalo de dosificación) no proporciona información útil adicional y puede conducir a un aumento de dosis inapropiado ya que la concentración sérica máxima de teofilina puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima con una formulación de liberación inmediata. Si la muestra de suero se extrae más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, cuando hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al médico sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml

Las concentraciones de saliva de teofilina no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.

Efectos sobre las pruebas de laboratorio

Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml aumenta modestamente la glucosa plasmática (de una media de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de una media de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos grasos libres (de una media de 451 μeq / la 800 μeq / l) colesterol total (de una media de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de una media de 36 a 50 mg / dl) Relación HDL / LDL (de una media de 0.5 a 0.7) y excreción urinaria de cortisol libre (de una media de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de teofilina). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al beneficio terapéutico potencial de la teofilina en pacientes individuales.

Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad

Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados están pendientes.

La teofilina se ha estudiado en Ames salmonella in vivo y in vitro sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sea genotóxico.

En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, teofilina, administrada a parejas de apareamiento de B6C3F₁ ratones a dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana en mg / m²) insuficiencia de fertilidad, como lo demuestra la disminución en el número de cachorros vivos por camada, disminuye en el número medio de camadas por par fértil, y aumenta en el período de gestación a la dosis alta, así como disminuye en la proporción de cachorros nacidos vivos a la dosis media y alta.

En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administró teofilina a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m²). A la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluida la disminución del peso testicular.

Embarazo

Categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (p. Ej., conejos). No se demostró que la teofilina sea teratogénica en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg / kg, aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada en mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad en ratas en ausencia de toxicidad materna.

Madres lactantes

La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de teofilina en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg / ml de teofilina por día reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos adversos graves en el bebé son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina en suero.

Uso pediátrico

La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES Y USO). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos ya que la tasa de aclaramiento de teofilina es muy variable en todo el rango de edad de los neonatos a los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año, se requiere especial atención a la selección de dosis y monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.

Uso geriátrico

Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que resulta en un aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una dosis dada de teofilina. La unión a proteínas puede disminuir en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente continúe siendo sintomático y la concentración sérica máxima de teofilina en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / día deben prescribirse con precaución en pacientes de edad avanzada.

ADVERTENCIAS

Enfermedad concurrente

Lasma debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de exacerbación de la afección concurrente:

Enfermedad por úlcera péptica activa Trastornos de la convulsión Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)

Condiciones que reducen el aclaramiento de Lasma

Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de Lasma reducido. Si la velocidad de infusión no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad lasma grave y potencialmente mortal. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de Lasma y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de Lasma en pacientes con los siguientes factores de riesgo:

Años

Neonatos (a término y prematuros) Niños <1 año Ancianos (> 60 años)

Enfermedades concurrentes

Edema pulmonar agudo Insuficiencia cardíaca congestiva Fiebre corpulmonale; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o elevaciones de temperatura menores durante períodos más largos Hipotiroidismo Enfermedad hepática; cirrosis, hepatitis aguda Función renal reducida en bebés <3 meses de edad Sepsis con insuficiencia multiorgánica Choque

Cese de fumar

Interacciones farmacológicas

Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de Lasma (p.ej., cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un fármaco administrado simultáneamente que mejora el metabolismo de Lasma (p.ej., carbamazepina, rifampicina). (Ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS, Mesa ll.)

Cuando los signos o síntomas de la toxicidad de Lasma están presentes

Cada vez que un paciente que recibe Lasma desarrolla náuseas o vómitos, particularmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas consistentes con la toxicidad de Lasma (incluso si se sospecha otra causa), se debe suspender la infusión intravenosa y medir inmediatamente la concentración sérica de Lasma.

La dosis aumenta

Los aumentos en la dosis de Lasma intravenosa no deben realizarse en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas a menos que la concentración de Lasma en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml

Como la tasa de aclaramiento de Lasma puede depender de la dosis (es decir., las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento en la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar los aumentos de la velocidad de infusión a aproximadamente el 25% de la velocidad de infusión anterior reducirá el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de Lasma (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).

Las soluciones que contienen dextrosa sin electrolitos no deben administrarse simultáneamente con sangre a través del mismo conjunto de infusión debido a la posibilidad de aglomeración de eritrocitos.

La administración intravenosa de estas soluciones puede causar una sobrecarga de fluidos que resulta en la dilución de las concentraciones de electrolitos séricos, la sobrehidratación, los estados congestionados o el edema pulmonar.

Porque las dosis de estos medicamentos se valoran a la respuesta (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN), no se deben hacer aditivos a Lasma en 5% de inyección de dextrosa USP .

PRECAUCIONES

General

Se debe considerar cuidadosamente los diversos medicamentos que interactúan y las condiciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de Lasma y requerir un ajuste de dosis antes del inicio de la terapia con Lasma y antes de aumentar la dosis de Lasma (ver ADVERTENCIAS).

Monitoreo de las concentraciones séricas de lasmas

Las mediciones de concentración de sérico de Lasma están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. Específicamente, la concentración sérica de Lasma debe medirse de la siguiente manera:

1. Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa sintomático.
2. Siempre que existan signos o síntomas de toxicidad por Lasma.
3. Siempre que haya una nueva enfermedad, un empeoramiento de una enfermedad concurrente existente o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de Lasma (p.ej., fiebre> 102 ° F sostenida durante ≥ 24 horas, hepatitis o medicamentos enumerados en Mesa ll se agregan o descontinuan).

En pacientes que no han recibido Lasma en las 24 horas anteriores, Se debe medir una concentración sérica 30 minutos después de completar la dosis de carga intravenosa para determinar si la concentración sérica es <10 mcg / ml, lo que indica la necesidad de una dosis de carga adicional o> 20 mcg / ml, lo que indica la necesidad de retrasar el inicio de la constante IV infusión. Una vez que la infusión ha comenzado, se debe obtener una segunda medición después de una vida media esperada (p.ej., aproximadamente 4 horas en niños de 1 a 9 años y 8 horas en adultos no fumadores; ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales). La segunda medición debe compararse con la primera para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica. La velocidad de infusión se puede ajustar antes de alcanzar el estado estacionario en un intento por evitar que se logre una concentración de Lasma excesiva o subterapéutica.

Si un paciente ha recibido Lasma en las 24 horas anteriores, la concentración sérica debe medirse antes de administrar una dosis de carga intravenosa para asegurarse de que sea seguro hacerlo. Si no se indica una dosis de carga (es decir., la concentración sérica de Lasma es ≥ 10 mcg / ml), se debe obtener una segunda medición como la anterior en el momento apropiado después de comenzar la infusión intravenosa. Si, por otro lado, se indica una dosis de carga (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN para obtener orientación sobre la selección de la dosis de carga adecuada), se debe obtener una segunda muestra de sangre después de la dosis de carga y se debe obtener una tercera muestra de una vida media esperada después de comenzar la infusión constante para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica .

Una vez que se hayan completado los procedimientos anteriores relacionados con el inicio de la infusión intravenosa de Lasma, se deben obtener muestras de suero posteriores para determinar la concentración de Lasma a intervalos de 24 horas durante la infusión. La velocidad de infusión de Lasma debe aumentarse o disminuirse según corresponda según los niveles séricos de Lasma.

Cuando hay signos o síntomas de toxicidad por Lasma, se debe suspender la infusión intravenosa y obtener una muestra de suero para la concentración de Lasma lo antes posible, analizarla de inmediato y informar el resultado al médico sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (p.ej., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de Lasma sin unir y ajustar la dosis para lograr una concentración sin unir de 6-12 mcg / ml

Las concentraciones de saliva de Lasma no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.

La evaluación clínica y las determinaciones periódicas de laboratorio son necesarias para monitorear los cambios en el equilibrio de fluidos, las concentraciones de electrolitos y el equilibrio ácido-base durante la terapia prolongada o siempre que la condición del paciente justifique dicha evaluación.

No use un recipiente de plástico en conexión en serie.

Si la administración está controlada por un dispositivo de bombeo, se debe tener cuidado para suspender la acción de bombeo antes de que el contenedor se seque o se produzca una embolia de aire.

Estas soluciones están destinadas a la administración intravenosa utilizando equipos estériles. Se recomienda reemplazar el aparato de administración intravenosa al menos una vez cada 24 horas.

Úselo solo si la solución es transparente y el contenedor y los sellos están intactos.

Efectos sobre las pruebas de laboratorio

Como resultado de sus efectos farmacológicos, Lasma a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml aumenta modestamente la glucosa plasmática (de una media de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de una media de 4 mg / dl a 6 mg / dl), ácidos grasos libres (de una media de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de una media de 140 frente a 160 mg / dl), HDL (de una media de 36 a 50 mg / dl), relación HDL / LDL (de una media de 0,5 a 0,7) y cortisol libre de orina excreción (de una media de 44 a 63 mcg /24 h). Lasma a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dl después de 4 semanas de Lasma). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al beneficio terapéutico potencial de Lasma en pacientes individuales.

Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad

Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados están pendientes. Lasma ha sido estudiado en Ames salmonella in vivo y in vitro sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sea genotóxico.

En un estudio de cría continua de 14 semanas, Lasma, administrado a pares de apareamiento de ratones B6C3F1 a dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana en mg / m²) insuficiencia de fertilidad, como lo demuestra la disminución en el número de cachorros vivos por camada, disminuye en el número medio de camadas por par fértil, y aumenta en el período de gestación a la dosis alta, así como disminuye en la proporción de cachorros nacidos vivos a la dosis media y alta. En estudios de toxicidad de 13 semanas, Lasma se administró a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m²). A la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluida la disminución del peso testicular.

Embarazo

CATEGORÍA C : No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (p.ej., conejos). No se demostró que Lasma fuera teratogénico en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg / kg, aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en mg / m² o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg / kg, aproximadamente 3.0 veces la dosis humana recomendada en mg / m². A una dosis de 220 mg / kg, se observó embriotoxicidad en ratas en ausencia de toxicidad materna.

Madres lactantes

Lasma se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de Lasma en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg / ml de Lasma por día reciba 10-20 mg de Lasma por día. Los efectos adversos graves en el bebé son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones séricas tóxicas de Lasma.

Uso pediátrico

Lasma es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES Y USO). La velocidad de infusión constante de Lasma intravenoso debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos ya que la tasa de aclaramiento de Lasma es muy variable en todo el rango de edad de los neonatos a los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de Lasma en pacientes pediátricos menores de un año, se requiere especial atención a la selección de dosis y monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Lasma cuando se prescribe Lasma a pacientes pediátricos en este grupo de edad.

Uso geriátrico

Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave por parte de Lasma que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de Lasma se reduce en pacientes mayores de 60 años, lo que resulta en un aumento de las concentraciones séricas de Lasma en respuesta a una velocidad de infusión de Lasma dada. La unión a proteínas puede disminuir en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de Lasma en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de Lasma después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la velocidad máxima de infusión de Lasma en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 17 mg / h, a menos que el paciente continúe siendo sintomático y la concentración sérica de Lasma en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La velocidad de infusión de Lasma superior a 17 mg / h debe prescribirse con precaución en pacientes de edad avanzada.

ADVERTENCIAS

Enfermedad concurrente

La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de exacerbación de la afección concurrente:

Enfermedad de úlcera péptica activa
Trastornos de la convulsión
Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)

Condiciones que reducen el aclaramiento de teofilina

Hay varias causas fácilmente identificables de aclaramiento de teofilina reducido. Si la dosis diaria total no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede ocurrir toxicidad teofilina severa y potencialmente mortal. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de teofilina y la necesidad de un monitoreo más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo:

Años

Neonatos (término y prematuro)
Niños <1 año
Ancianos (> 60 años)

Enfermedades concurrentes

Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca congestiva
Cor-pulmonale
Fiebre; ≥ 102 ° F durante 24 horas o más; o elevaciones de temperatura menores por períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática; cirrosis, hepatitis aguda
Función renal reducida en lactantes <3 meses de edad
Sepsis con falla multiorgánica
Choque

Cese de fumar

Interacciones farmacológicas

Agregar un medicamento que inhibe el metabolismo de la teofilina (p. Ej., cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un fármaco administrado simultáneamente que mejora el metabolismo de la teofilina (p. ej., carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS, Tabla II).

Cuando existen signos o síntomas de toxicidad teofilina

Siempre que un paciente que recibe teofilina desarrolle náuseas o vómitos, particularmente vómitos repetitivos u otros signos o síntomas consistentes con la toxicidad teofilina (incluso si se sospecha otra causa), se deben retener dosis adicionales de teofilina y medir inmediatamente la concentración sérica de teofilina. Se debe indicar a los pacientes que no continúen ninguna dosis que cause efectos adversos y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas se hayan resuelto, momento en el cual el profesional de la salud puede indicar al paciente que reanude el medicamento en una dosis más baja (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).

La dosis aumenta

Los aumentos en la dosis de teofilina no deben realizarse en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina proporciona poco beneficio adicional a la beta inhalada₂ -agonistas selectivos y corticosteroides administrados sistémicamente en esta circunstancia y aumenta el riesgo de efectos adversos. Se debe medir una concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento en la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina sobre la base de una baja concentración sérica, el profesional de la salud debe considerar si la muestra de sangre se obtuvo en un momento apropiado en relación con la dosis y si el paciente se ha adherido al régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).

Como la tasa de aclaramiento de teofilina puede depender de la dosis (p. Ej., las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento en la dosis basado en una medición de concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar los aumentos de dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reducirá el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).

PRECAUCIONES

General

Se debe considerar cuidadosamente los diversos fármacos interactivos y las condiciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de teofilina y requerir un ajuste de la dosis antes del inicio de la terapia con teofilina, antes de aumentar la dosis de teofilina y durante el seguimiento (ver ADVERTENCIAS). La dosis de teofilina seleccionada para el inicio de la terapia debe ser baja y, si se tolera, aumentó lentamente durante un período de una semana o más con la dosis final guiada por el monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).

Monitoreo de las concentraciones de teofilina sérica

Las mediciones de concentración sérica de teofilina están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. Específicamente, la concentración sérica de teofilina debe medirse de la siguiente manera:

1. Al iniciar la terapia para guiar el ajuste final de la dosis después de la titulación.
2. Antes de aumentar la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa sintomático.
3. Siempre que existan signos o síntomas de toxicidad teofilina.
4. Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de teofilina (p. Ej., fiebre> 102 ° F sostenida durante ≥ 24 horas, se agregan o suspenden las hepatitis o medicamentos enumerados en la Tabla II).

Para guiar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración máxima esperada de teofilina en suero; 12 horas después de una dosis en estado estacionario (el rango de concentración máxima de teofilina en suero esperado es de entre 5 y 15 mcg / ml). Para la mayoría de los pacientes, se alcanzará el estado estacionario después de 3 días de dosificación cuando no se hayan omitido dosis, no se hayan agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se haya tomado a intervalos desiguales. Una concentración mínima (p. Ej., al final del intervalo de dosificación) no proporciona información útil adicional y puede conducir a un aumento de dosis inapropiado ya que la concentración sérica máxima de teofilina puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima con una formulación de liberación prolongada. Si la muestra de suero se extrae más o menos de doce (12) horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, cuando hay signos o síntomas de toxicidad teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse de inmediato y el resultado debe informarse al profesional de la salud sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (p. Ej., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml. Las concentraciones de teofilina en la saliva no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales.

Efectos sobre las pruebas de laboratorio

Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml aumenta modestamente la glucosa plasmática (de una media de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de una media de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos grasos libres (de una media de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de una media de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de una media de 36 a 50 mg / dL) Relación HDL / LDL (de una media de 0.5 a 0.7) y excreción urinaria de cortisol libre (de una media de 44 a 63 mcg / 24 h). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de tri-yodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng / dL después de 4 semanas de teofilina). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al beneficio terapéutico potencial de la teofilina en pacientes individuales.

Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad

Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg / kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg / kg). Los resultados están pendientes.

La teofilina se ha estudiado en Ames salmonella in vivo y in vitro sistemas de prueba de citogenética, micronúcleos y ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sea genotóxico.

En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, teofilina, administrada a parejas de apareamiento de ratones B6C3F1 a dosis orales de 120, 270 y 500 mg / kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana en un mg / m² base) insuficiencia de fertilidad, como lo demuestra la disminución en el número de cachorros vivos por camada, disminuye en el número medio de camadas por par fértil, y aumenta en el período de gestación a la dosis alta, así como disminuye en la proporción de cachorros nacidos vivos a la dosis media y alta. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administró teofilina a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en un mg / m² base). A la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluida la disminución del peso testicular.

Embarazo

Categoría C

En estudios en los que se dosificaron ratones, ratas y conejos preñados durante el período de organogénesis, la teofilina produjo efectos teratogénicos.

En estudios con ratones, una dosis intraperitoneal única de 100 mg / kg y superior (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m² base) durante la organogénesis se produjo paladar hendido y anomalías digitales. Se observaron micromelia, micrognatia, pie zambo, hematoma subcutáneo, párpados abiertos y embrioletalidad a dosis que son aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m² base.

En un estudio con ratas dosificadas desde la concepción hasta la organogénesis, una dosis oral de 150 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m² base) produjo anormalidades digitales. Se observó embrioletalidad con una dosis subcutánea de 200 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m² base).

En un estudio en el que se administraron conejas preñadas durante la organogénesis, una dosis intravenosa de 60 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m² base), que causó la muerte de una cierva y signos clínicos en otras, produjo paladar hendido y fue embrioletal. Dosis igual y superior a 15 mg / kg / día (menor que la dosis oral máxima recomendada para adultos con mg / m² base) aumentó la incidencia de variaciones esqueléticas.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La teofilina debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres lactantes

La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de teofilina en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Es probable que un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg / ml de teofilina por día reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos adversos graves en el bebé son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones tóxicas de teofilina en suero.

Uso pediátrico

La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos ya que la tasa de aclaramiento de teofilina es muy variable en todo el rango de edad de los neonatos a los adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año, se requiere especial atención a la selección de dosis y monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.

Uso geriátrico

Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave por teofilina que los pacientes más jóvenes debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina disminuye en un promedio del 30% en adultos mayores sanos (> 60 años) en comparación con los adultos jóvenes sanos. El aclaramiento de teofilina puede reducirse aún más por enfermedades concomitantes prevalentes en los ancianos, que perjudican aún más el aclaramiento de este medicamento y tienen el potencial de aumentar los niveles séricos y la toxicidad potencial. Estas afecciones incluyen insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad hepática y una mayor prevalencia del uso de ciertos medicamentos (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS) con el potencial de interacción farmacocinética y farmacodinámica. La unión a proteínas puede disminuir en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Se requiere atención cuidadosa a la reducción de la dosis y monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes de edad avanzada (ver PRECAUCIONES, Monitoreo de las concentraciones de teofilina sérica, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La dosis diaria máxima de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder los 400 mg / día a menos que el paciente continúe siendo sintomático y la concentración máxima de teofilina en suero en estado estacionario sea <10 mcg / ml (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg / día deben prescribirse con precaución en pacientes de edad avanzada.

Las reacciones adversas asociadas con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 mcg / ml, la teofilina produce una amplia gama de reacciones adversas que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver SOBREDOSIS). Las reacciones adversas transitorias similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia a dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de> 1 año de edad). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos adversos similares a la cafeína pueden alterar transitoriamente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta respuesta rara vez persiste.

El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja con una titulación lenta posterior a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reducirá significativamente la frecuencia de estos efectos adversos transitorios (ver en un pequeño porcentaje de pacientes ( <3% de niños y <10% de adultos) Los efectos adversos similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso en las concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (es decir., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos adversos similares a la cafeína en estos pacientes, sin embargo, los efectos adversos persistentes deberían dar como resultado una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y el beneficio terapéutico potencial del tratamiento alternativo.

Otras reacciones adversas que se han informado a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, Se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de teofilina ≥ 15 mcg / ml. Se han notificado algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml en pacientes con enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma farmacológicamente activa no unida. Las características clínicas de las convulsiones informadas en pacientes con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml generalmente han sido más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica como resultado de una sobredosis (p. Ej., generalmente han sido transitorios, a menudo se detuvieron sin terapia anticonvulsiva y no dieron lugar a residencias neurológicas).

Tabla IV: Manifestaciones de toxicidad teofilina.*

Las reacciones adversas asociadas con Lasma son generalmente leves cuando las concentraciones séricas de Lasma son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones séricas de Lasma exceden los 20 mcg / ml, Lasma produce una amplia gama de reacciones adversas que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver SOBREDOSIS).

Otras reacciones adversas que se han informado a concentraciones séricas de Lasma <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de Lasma ¡Ý15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de Lasma <20 mcg / ml en pacientes con enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de Lasma <20 mcg / ml puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de Lasma en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones informadas en pacientes con concentraciones séricas de Lasma <20 mcg / ml generalmente han sido más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones séricas excesivas de Lasma como resultado de una sobredosis (es decir., generalmente han sido transitorios, a menudo se detuvieron sin terapia anticonvulsiva y no dieron lugar a residencias neurológicas). Se ha informado hipercalcemia en un paciente con enfermedad hipertiroidea a concentraciones terapéuticas de Lasma (ver SOBREDOSIS).

Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad lasma.*

Las reacciones que pueden ocurrir debido a la solución o la técnica de administración incluyen respuesta febril, infección en el sitio de inyección, trombosis venosa o flebitis que se extiende desde el sitio de inyección, extravasación e hipervolemia.

Las reacciones adversas asociadas con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 mcg / ml, la teofilina produce una amplia gama de reacciones adversas que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver SOBREDOSIS). Las reacciones adversas transitorias similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia a dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de 1 año de edad). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos adversos similares a la cafeína pueden alterar transitoriamente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta respuesta rara vez persiste. El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja con una titulación lenta posterior a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reducirá significativamente la frecuencia de estos efectos adversos transitorios (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). En un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) los efectos adversos similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso a las concentraciones máximas de teofilina en suero dentro del rango terapéutico (p. Ej., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos adversos similares a la cafeína en estos pacientes, sin embargo, los efectos adversos persistentes deberían dar como resultado una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y el beneficio terapéutico potencial del tratamiento alternativo.

Otras reacciones adversas que se han informado a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, Se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de teofilina ≥ 15 mcg / ml. Se han notificado algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml en pacientes con enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma farmacológicamente activa no unida. Las características clínicas de las convulsiones informadas en pacientes con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml generalmente han sido más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica como resultado de una sobredosis (p. Ej., generalmente han sido transitorios, a menudo se detuvieron sin terapia anticonvulsiva y no dieron lugar a residencias neurológicas).

Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad teofilina.*

General

La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina influyen significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., ingestión de una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg) como ocurre en el contexto de un intento de suicidio o error de medicación aislado, y (2) sobredosis crónica, es decir., ingestión de dosis repetidas que son excesivas para la tasa de aclaramiento de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina incluyen el error del paciente o cuidador en la administración, médico que prescribe una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores que se sabe que disminuyen la tasa de aclaramiento de teofilina, y aumentar la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero la concentración sérica de teofilina para determinar si un aumento de la dosis es seguro.

La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de mantenimiento de la salud, la frecuencia de los ingresos hospitalarios por sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. En otro estudio, entre 6000 muestras de sangre obtenidas para medir la concentración sérica de teofilina, por cualquier motivo, de pacientes tratados en un departamento de emergencias, El 7% estaba en el rango de 20-30 mcg / ml y el 3% era> 30 mcg / ml. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml fueron clínicamente lm. Del mismo modo, en otros informes, la toxicidad grave de la teofilina se observa principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml

Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la sobredosis de teofilina e intentaron determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, Los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de sufrir convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración sérica máxima de teofilina sea> 100 mcg / ml. Después de una sobredosis crónica, convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales, y la muerte puede ocurrir a concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración sérica máxima de teofilina; los pacientes> 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular, p., los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.

La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de sobredosis de teofilina según el modo de sobredosis se enumeran en la Tabla IV

Otras manifestaciones de toxicidad teofilina incluyen aumentos en el calcio sérico, creatina quinasa, recuento de mioglobina y leucocitos, disminuciones en fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva.

Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina es a menudo secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados prolongados o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico.

Manejo de sobredosis

Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o suero

Concentraciones de teofilina> 30 mcg / ml (Nota: las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para la atención médica.)

1. Al instituir simultáneamente el tratamiento, comuníquese con un centro regional de intoxicaciones para obtener información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las recomendaciones que siguen.
2. Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, el mantenimiento de las vías respiratorias y el monitoreo electrocardiográfico.
3. Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con una benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para interrumpir las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir un coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de teofilina porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enflurano parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben usarse para interrumpir las convulsiones, ya que eliminan las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar la actividad de las convulsiones en el cerebro.
4. Anticipe la necesidad de anticonvulsivos En pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p., pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 mcg / ml de sobredosis crónica en pacientes> 60 años de edad con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Una benzodiacepina como el diazepam debe extraerse de una jeringa y mantenerse junto a la cama del paciente y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, se debe considerar la administración de terapia anticonvulsiva profiláctica. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras anticipadas en la institución de métodos para la extirpación extracorpórea de teofilina (p. Ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un neonato donde la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no puede tolerar el carbón activado oral multipletoso). En estudios con animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir las convulsiones (p. Ej., aumenta notablemente el LD50). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo, mientras que continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC
5. Tratamiento de arritmias cardíacas La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son presagios de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas con el compromiso hemodinámico, deben tratarse con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
6. Descontaminación gastrointestinal El carbón activado oral (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente efectivo para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso cuando se administra varias horas después de la ingestión. Si el paciente está vomitando, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que pueden reducir el umbral de convulsión y con frecuencia causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover el enrejado para facilitar la eliminación de teofilina unida al carbón del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un purgativo potente que puede causar anormalidades profundas de líquidos y electrolitos, particularmente después de dosis múltiples. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse en sobredosis de teofilina. Aunque el ipecacuana induce la emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a la ingestión e incluso entonces es menos efectivo que el carbón activado oral. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede persistir durante varias horas después de una dosis única y disminuir significativamente la retención y la efectividad del carbón activado oral.
7. Monitoreo de concentración de teofilina sérica La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina sérica debe continuarse hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a niveles no tóxicos.
8. Procedimientos generales de monitoreo El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse en la presentación y continuar hasta que el nivel de teofilina sérica haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las anomalías de fluidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. El monitoreo y el tratamiento deben continuarse hasta que la concentración sérica disminuya por debajo de 20 mcg / ml
9. Mejore el aclaramiento de teofilina Dosis múltiples de carbón activado oral (p. Ej., 0.5 mg / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina al menos dos veces por adsorción de teofilina secretada en fluidos gastrointestinales. El carbón debe mantenerse y pasar por el tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos apropiados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con los antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las heces para facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no mejora el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar la enrejado excesivo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).

Recomendaciones específicas

Sobredosis aguda

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Administre una dosis única de carbón activado oral.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
2. Concentración sérica> 30 <100 mcg / mL
   1. Administre dosis múltiples de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
   2. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   3. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 100 mcg / mL
   1. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   2. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   3. Considere la extirpación extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   4. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Sobredosis crónica

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
   1. Administre una dosis única de carbón activado oral.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
2. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes <60 años de edad
   1. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   2. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   3. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes ≥ 60 años de edad.
   1. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   2. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   3. Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   4. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Eliminación extracorpórea

Aumentar la tasa de aclaramiento de teofilina mediante métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente al beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea, aumentando el aclaramiento de teofilina hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis hemorrágicas. La hemodiálisis es casi tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión de carbón no es factible y el carbón oral en dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en neonatos han sido mínimamente efectivas.

General

La cronicidad y el patrón de sobredosis de Lasma influyen significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., infusión de una dosis de carga excesiva o velocidad de infusión de mantenimiento excesivo durante menos de 24 horas, y (2) sobredosis crónica, es decir., velocidad de infusión de mantenimiento excesivo durante más de 24 horas. Las causas más comunes de sobredosis crónica de Lasma incluyen la prescripción clínica de una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores que se sabe que disminuyen la tasa de aclaramiento de Lasma y aumentan la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero el Lasma sérico concentración para determinar si un aumento de dosis es seguro.

Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de sobredosis de Lasma después de la administración oral e intentaron determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, Los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de sufrir convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración sérica máxima de Lasma sea> 100 mcg / ml. Después de una sobredosis crónica, convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales, y la muerte puede ocurrir a concentraciones séricas de Lasma> 30 mcg / ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración sérica máxima de Lasma; los pacientes> 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular p.ej., Los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una Lasmaconcentración sérica dada en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.

La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de sobredosis oral de Lasma de acuerdo con el modo de sobredosis se enumeran en Tabla IV.

Otras manifestaciones de toxicidad por Lasma incluyen aumentos en el calcio sérico, creatina quinasa, recuento de mioglobina y leucocitos, disminuciones en fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Se ha informado hipercalcemia en un paciente con enfermedad hipertiroidea a concentraciones terapéuticas de Lasma.

Las convulsiones asociadas con concentraciones séricas de Lasma> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad de Lasma es a menudo secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados prolongados o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico.

Manejo de sobredosis

Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de lasma o concentraciones de lasma sérica> 30 mcg / ml mientras reciben Lasma intravenosa.

1. Detén la infusión de Lasma.
2. Al instituir simultáneamente el tratamiento, comuníquese con un centro regional de intoxicaciones para obtener información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las recomendaciones que siguen.
3. Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, el mantenimiento de las vías respiratorias y el monitoreo electrocardiográfico.
4. Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por Lasma, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con una benzodiacepina intravenosa. p.ej., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que se terminen las convulsiones. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de Lasma en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por Lasma. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para interrumpir las convulsiones inducidas por Lasma son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir un coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de Lasma porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por Lasma. El enflurano parece menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben usarse para interrumpir las convulsiones, ya que eliminan las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar la actividad de las convulsiones en el cerebro.
5. Anticipe la necesidad de anticonvulsivos En pacientes con sobredosis de Lasma que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por Lasma,. p.ej., pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de Lasma> 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años de edad con concentraciones séricas de Lasma> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Una benzodiacepina como el diazepam debe extraerse de una jeringa y mantenerse junto a la cama del paciente y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por Lasma, se debe considerar la administración de terapia anticonvulsiva profiláctica. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras anticipadas en la institución de métodos para la extirpación extracorpórea de Lasma (p.ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de Lasma (p.ej., un recién nacido donde la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no puede tolerar el carbón activado oral de dosis múltiples). En estudios con animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas Lasmainduced y aumenta la dosis de Lasma requerida para inducir las convulsiones (es decir., aumenta notablemente el LD50). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo, mientras que continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de Lasma. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC
6. Tratamiento de arritmias cardíacasLa taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son presagios de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de Lasma. Otras arritmias, especialmente las asociadas con el compromiso hemodinámico, deben tratarse con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
7. Monitoreo de concentración de suero lasma La concentración sérica de Lasma debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes. p.ej., cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de Lasma pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continua de Lasma del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de Lasma debe continuarse hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a niveles no tóxicos.
8. Procedimientos generales de monitoreo El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse en la presentación y continuar hasta que el nivel sérico de Lasma haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las anomalías de fluidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. El monitoreo y el tratamiento deben continuarse hasta que la concentración sérica disminuya por debajo de 20 mcg / ml
9. Mejora el aclaramiento de Lasma. Carbón activado oral de dosis múltiples (p.ej., 0.5 mg / kg hasta 20 g cada dos horas) aumenta el aclaramiento de Lasma al menos dos veces por la adsorción de Lasma secretada en fluidos gastrointestinales. El carbón debe mantenerse y pasar por el tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos apropiados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con los antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las heces para facilitar el aclaramiento del Lasma adsorbido del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no mejora el aclaramiento de Lasma y debe dosificarse con precaución para evitar la enrejado excesivo, lo que puede provocar graves desequilibrios de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de Lasma (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).

Recomendaciones específicas

Sobredosis aguda (p.ej., dosis de carga excesiva o velocidad de infusión excesiva durante <24 horas)

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Detén la infusión de Lasma.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de Lasma en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración esté disminuyendo.
2. Concentración sérica> 30 <100 mcg / mL
   1. Detén la infusión de Lasma.
   2. Administre dosis múltiples de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
   3. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Lasma en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   4. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 100 mcg / mL
   1. Detén la infusión de Lasma.
   2. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   3. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   4. Considere la extirpación extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   5. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Lasma en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Sobredosis crónica (p.ej., velocidad de infusión excesiva durante más de 24 horas)

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad por Lasma)
   1. Detén la infusión de Lasma.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de Lasma en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración esté disminuyendo.
2. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes <60 años de edad
   1. Detén la infusión de Lasma.
   2. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   3. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Lasma en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   4. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes ≥ 60 años de edad
   1. Detén la infusión de Lasma.
   2. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   3. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   4. Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   5. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Lasma en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Eliminación extracorpórea

Aumentar la tasa de aclaramiento de Lasma mediante métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente al beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea, lo que aumenta el aclaramiento de Lasma hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis hemorrágicas. La hemodiálisis es casi tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión de carbón no es factible y el carbón oral en dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de lasmas pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de Lasma del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de Lasma; Las transfusiones de intercambio en recién nacidos han sido mínimamente efectivas.

General

La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina influyen significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis agudaes decir., ingestión de una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg) como ocurre en el contexto de un intento de suicidio o error de medicación aislado, y (2) sobredosis crónica es decir., ingestión de dosis repetidas que son excesivas para la tasa de aclaramiento de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina incluyen el error del paciente o cuidador en la administración, profesional de la salud que prescribe una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores que se sabe que disminuyen la tasa de aclaramiento de teofilina, y aumentar la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero la concentración sérica de teofilina para determinar si un aumento de la dosis es seguro.

La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de mantenimiento de la salud, la frecuencia de los ingresos hospitalarios por sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. En otro estudio, entre 6000 muestras de sangre obtenidas para medir la concentración sérica de teofilina, por cualquier motivo, de pacientes tratados en un departamento de emergencias, El 7% estaba en el rango de 20-30 mcg / ml y el 3% era> 30 mcg / ml. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 ml fueron clínicamente lb. Del mismo modo, en otros informes, la toxicidad grave de la teofilina se observa principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml

Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la sobredosis de teofilina e intentaron determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, Los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de sufrir convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración sérica máxima de teofilina sea> 100 mcg / ml. Después de una sobredosis crónica, convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales, y la muerte puede ocurrir a concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración sérica máxima de teofilina; los pacientes> 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular, p., los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.

La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de sobredosis de teofilina según el modo de sobredosis se enumeran en la Tabla IV

Otras manifestaciones de toxicidad teofilina incluyen aumentos en el calcio sérico, creatina quinasa, recuento de mioglobina y leucocitos, disminuciones en fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina es a menudo secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados prolongados o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico.

Manejo de sobredosis

Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o concentraciones de teofilina sérica> 30 mcg / ml (Nota: las concentraciones de teofilina sérica pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para la atención médica.)

1. Al instituir simultáneamente el tratamiento, comuníquese con un centro regional de intoxicaciones para obtener información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las recomendaciones que siguen.
2. Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, el mantenimiento de las vías respiratorias y la monitorina electrocardiográfica
3. Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con una benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para interrumpir las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el profesional de la salud debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir un coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de teofilina porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enflurano parece menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben usarse para interrumpir las convulsiones, ya que eliminan las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar la actividad de las convulsiones en el cerebro.
4. Anticipar la necesidad de anticonvulsivos. En pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p., pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años de edad con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Una benzodiacepina como el diazepam debe extraerse de una jeringa y mantenerse junto a la cama del paciente y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, se debe considerar la administración de terapia anticonvulsiva profiláctica. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras anticipadas en la institución de métodos para la extirpación extracorpórea de teofilina (p. Ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un recién nacido donde la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no puede tolerar el carbón activado oral de dosis múltiples). En estudios con animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las crisis generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir las convulsiones (p. Ej., aumenta notablemente el LD₅₀). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo, mientras que continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC
5. Tratamiento de arritmias cardíacas. La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son presagios de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas con el compromiso hemodinámico, deben tratarse con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
6. Descontaminación gastrointestinal. El carbón activado oral (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente efectivo para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso cuando se administra varias horas después de la ingestión. Si el paciente está vomitando, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que pueden reducir el umbral de convulsión y con frecuencia causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover el enrejado para facilitar la eliminación de teofilina unida al carbón del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un purgativo potente que puede causar anormalidades profundas de líquidos y electrolitos, particularmente después de dosis múltiples. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse en sobredosis de teofilina. Aunque el ipecacuana induce la emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a la ingestión e incluso entonces es menos efectivo que el carbón activado oral. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede persistir durante varias horas después de una dosis única y disminuir significativamente la retención y la efectividad del carbón activado oral.
7. Monitoreo de la concentración sérica de teofilina La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina debe continuarse hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a niveles no tóxicos.
8. Procedimientos generales de monitoreo. El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse en la presentación y continuar hasta que el nivel de teofilina sérica haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las anomalías de fluidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. El monitoreo y el tratamiento deben continuarse hasta que la concentración sérica disminuya por debajo de 20 mcg / ml
9. Mejore el aclaramiento de teofilina Carbón activado oral de dosis múltiples (p. Ej., 0.5 g / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina al menos dos veces por la adsorción de teofilina secretada en fluidos gastrointestinales. El carbón debe mantenerse y pasar por el tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos apropiados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con los antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las heces para facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no mejora el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar la enrejado excesivo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina (ver. SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).

Recomendaciones específicas

Sobredosis aguda

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Administre una dosis única de carbón activado oral.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
2. Concentración sérica> 30 <100 mcg / mL
   1. Administre dosis múltiples de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
   2. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   3. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 100 mcg / mL
   1. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   2. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   3. Considere la extirpación extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   4. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Sobredosis crónica

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
   1. Administre una dosis única de carbón activado oral.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
2. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes <60 años de edad
   1. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   2. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   3. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes ³ 60 años de edad.
   1. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   2. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   3. Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   4. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Eliminación extracorpórea

Aumentar la tasa de aclaramiento de teofilina mediante métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente al beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea, aumentando el aclaramiento de teofilina hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis hemorrágicas. La hemodiálisis es casi tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión de carbón no es factible y el carbón oral en dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en neonatos han sido mínimamente efectivas.

Resumen

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no sufre ninguna eliminación presistémica apreciable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza ampliamente en el hígado.

La farmacocinética de teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración conjunta de otros medicamentos (ver Tabla II) pueden alterar significativamente las características farmacocinéticas de la teofilina. La variabilidad dentro del sujeto en el metabolismo también se ha informado en algunos estudios, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., a intervalos de 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).

Tabla I: Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de la teofilina relacionada con la edad y los estados fisiológicos alterados¶

Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media disminuye con las dietas bajas en carbohidratos / altas en proteínas, la nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res asada al carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de la teofilina.

Absorción

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima media de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 h después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación de liberación inmediata.

Distribución

Una vez que la teofilina ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye a lo largo del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, hacia la leche materna y hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (unidas + sin unir) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a teofilina puede tener una concentración farmacológica total subterapéutica mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración de teofilina en suero no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml

Metabolismo

Después de la dosificación oral, la teofilina no sufre ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza mediante desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más, por xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece estar catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos en un año de edad.

La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos, independientemente de la función renal. En los neonatos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico.

Tanto las vías de N-desmetilación como la hidroxilación de la biotransformación de teofilina tienen capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad entre sujetos de la tasa de metabolismo teofilina, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Dado que esta no linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, Es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). No es posible predecir con precisión la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori, pero pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. Ej., las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios en la dosis.

Excreción

En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y desde los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los neonatos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIAS).

Concentraciones séricas en estado estacionario

Después de múltiples dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, en un régimen de dosificación con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno puede ser solo del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, una formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / canal más pequeña.

Resumen

La farmacocinética de Lasma varía ampliamente entre pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración conjunta de otros medicamentos (ver Tabla II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de Lasma. La variabilidad dentro del sujeto en el metabolismo también se ha informado en algunos estudios, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de Lasma se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas que reciben Lasma intravenosa (p.ej., a intervalos de 24 horas). Se deben realizar mediciones más frecuentes durante el inicio de la terapia y en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de Lasma (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).

Tabla l. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de Lasma relacionados con la edad y los estados fisiológicos alterados.¶

Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de Lasma aumenta y la vida media disminuye con las dietas bajas en carbohidratos / altas en proteínas, la nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res asada al carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de Lasma.

Distribución

Una vez que Lasma ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. Lasma sin unir se distribuye a lo largo del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de Lasma es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. Lasma pasa libremente a través de la placenta, hacia la leche materna y hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de Saliva Lasma se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de Lasma, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de Lasma en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a Lasma puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de Lasma, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración sérica de Lasma sin unir proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración sérica total de Lasma. En general, las concentraciones de Lasma no unido deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza mediante desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más, por xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de Lasma está N-metilada a cafeína. La desmetilación de lasmas a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece estar catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos en un año de edad.

La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de Lasma con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de Lasma y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de Lasma no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos, independientemente de la función renal. En los neonatos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de Lasma no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico.

Tanto las vías de N-desmetilación como la hidroxilación de la biotransformación de Lasma tienen una capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad entre sujetos de la tasa de metabolismo de Lasma, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de Lasma <10 mcg / ml. Dado que esta no linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de Lasma con cambios en la dosis, Es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de Lasma (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Predicción precisa de la dependencia dosificada del metabolismo de Lasma en pacientes a priori no es posible, pero pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (es decir., bajas concentraciones séricas de Lasma en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de Lasma en respuesta a los cambios en la dosis.

Excreción

En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de Lasma se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de Lasma se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que el pequeño Lasma se excreta sin cambios en la orina y desde los metabolitos activos de Lasma (es decir., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran fracción de la dosis de Lasma excretada en la orina como Lasma y cafeína sin cambios en los neonatos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Lasma en los neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIAS).

Concentraciones séricas en estado estacionario

En un paciente que no recibió Lasma en las 24 horas anteriores, una dosis de carga de Lasma intravenosa de 4,6 mg / kg, calculado sobre la base del peso corporal ideal y administrado durante 30 minutos, en promedio, producirá una concentración sérica máxima posterior a la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml. En adultos no fumadores, inicio de una infusión intravenosa constante de Lasma de 0.4 mg / kg / h al completar la dosis de carga, en promedio, dará como resultado una concentración en estado estacionario de 10 mcg / ml con un rango de 7-26 mcg / ml. La media y el rango de las concentraciones séricas en estado estacionario son similares cuando el niño promedio (de 1 a 9 años) se le administra una dosis de carga de 4.6 mg / kg de Lasma seguida de una infusión intravenosa constante de 0.8 mg / kg / h. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.)

Resumen

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no sufre ninguna eliminación presistémica apreciable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza ampliamente en el hígado.

La farmacocinética de teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración conjunta de otros medicamentos (ver Tabla II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de teofilina. La variabilidad dentro del sujeto en el metabolismo también se ha informado en algunos estudios, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., a intervalos de 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).

Tabla I. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de teofilina relacionada con la edad y estados fisiológicos alterados.^¶

Absorción

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de liberación inmediata de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima media de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 h después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación de liberación inmediata.

Las cápsulas de Lasma (cápsula anhidra teofilina) ® contienen cientos de cuentas recubiertas de teofilina. Cada cuenta es un sistema de entrega individual de liberación extendida. Después de la disolución de las cápsulas, estas cuentas se liberan y distribuyen en el tracto gastrointestinal, minimizando así la probabilidad de altas concentraciones locales de teofilina en cualquier sitio en particular.

En un estudio de dosis múltiples de 6 días con 18 sujetos (con tasas de aclaramiento de teofilina entre 0,57 y 1,02 ml / kg / min) quien había ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración de la mañana, Lasma (cápsula anhidra teofilina) ® administrado una vez al día en una dosis de 1500 mg produjo niveles séricos de teofilina que oscilaron entre 5.7 mcg / ml y 22 mcg / ml. Los valores medios mínimos y máximos fueron 11.6 mcg / mL y 18.1 mcg / mL, respectivamente, con una diferencia promedio de pico de 6.5 mcg / ml. La fluctuación media porcentual [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] es igual al 80%. Un estudio de dosis única de 24 horas demostró un aumento aproximadamente proporcional en los niveles séricos a medida que la dosis aumentó de 600 a 1500 mg.

Tomar Lasma (cápsula anhidra de teofilina) ® con una comida con alto contenido de grasa puede provocar un aumento significativo en el nivel sérico máximo y en el grado de absorción de teofilina en comparación con la administración en ayunas (ver PRECAUCIONES, Interacciones Drogas / Alimentos).

Después de la administración de dosis única (8 mg / kg) de Lasma (cápsula anhidra de teofilina) ® a 20 sujetos normales que habían ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración matutina, se obtuvieron concentraciones séricas máximas de teofilina de 4.8 ± 1.5 (DE) mcg / ml a las 13.3 ± ± 4.7 (DE) horas. La cantidad de la dosis absorbida fue aproximadamente del 13% a las 3 horas, del 31% a las 6 horas, del 55% a las 12 horas, del 70% a las 16 horas y del 88% a las 24 horas. El alcance de la biodisponibilidad de teofilina de Lasma (cápsula anhidra de teofilina) ® fue comparable al producto de liberación prolongada de 12 horas más utilizado cuando ambos productos se administraron cada 12 horas.

Distribución

Una vez que la teofilina ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye a lo largo del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, hacia la leche materna y hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a teofilina puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración de teofilina en suero no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml

Metabolismo

Después de la dosificación oral, la teofilina no sufre ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza mediante desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más, por xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece estar catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos en un año de edad.

La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos, independientemente de la función renal. En los neonatos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico.

Tanto las vías de N-desmetilación como la hidroxilación de la biotransformación de teofilina tienen una capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad entre sujetos de la tasa de metabolismo teofilina, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Dado que esta no linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, Es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori no es posible, pero los pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. ej., las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios en la dosis.

Excreción

En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y desde los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los neonatos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIAS).

Concentraciones séricas en estado estacionario

Después de múltiples dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, en un régimen de dosificación con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno puede ser solo del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, una formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / canal más pequeña.