L'estrogel 0.06%

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

Tratamiento de síntomas moderados a severos de vulvar y atrofia vaginal debido a la menopausia

Limitación de uso

Cuando se prescribe únicamente para el tratamiento de síntomas moderados a severos de atrofia vulvar y vaginal debido a la menopausia, se deben considerar los productos vaginales tópicos.

Tratamiento del hipoestrogenismo debido al hipogonadismo, la castración o la insuficiencia ovárica primaria

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica

Limitación de uso

Al prescribir únicamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, la terapia solo debe considerarse para mujeres con riesgo significativo de osteoporosis y medicamentos sin estrógeno.

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

En general, cuando se prescribe estrógeno para una mujer posmenopáusica con útero, también se debe considerar que una progestina reduce el riesgo de cáncer de endometrio. Una mujer sin útero no necesita progestina. En algunos casos, sin embargo, las mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis pueden necesitar una progestina.

El uso de estrógeno solo, o en combinación con una progestina, debe realizarse con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración, de acuerdo con los objetivos y riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben reevaluarse periódicamente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento aún es necesario.

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

Comience la terapia con 0.025 mg por día aplicado a la piel una vez por semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta consistente con los objetivos del tratamiento. Los intentos de reducir o suspender el medicamento deben realizarse a intervalos de 3 a 6 meses.

Tratamiento de síntomas moderados a severos de vulvar y atrofia vaginal debido a la menopausia

Comience la terapia con 0.025 mg por día aplicado a la piel una vez por semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta consistente con los objetivos del tratamiento. Los intentos de reducir o suspender el medicamento deben realizarse a intervalos de 3 a 6 meses.

Tratamiento del hipoestrogenismo debido al hipogonadismo, la castración o la insuficiencia ovárica primaria

Comience la terapia con 0.025 mg por día aplicado a la piel una vez por semana. La dosis debe ajustarse según sea necesario para controlar los síntomas. Las respuestas clínicas (alivio de los síntomas) a la dosis efectiva más baja deben ser la guía para establecer la administración del sistema transdérmico L'estrogel al 0.06%, especialmente en mujeres con un útero intacto.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica

Comience la terapia con 0.025 mg por día aplicado a la piel una vez por semana.

Aplicación del sistema transdérmico L'estrogel 0.06%

Selección del sitio

• El lado adhesivo de L'estrogel 0.06% debe colocarse en un área limpia y seca de la parte inferior del abdomen o el cuadrante superior de la nalga.
• L'estrogel 0.06% no debe aplicarse a los senos o cerca de ellos.
• Los sitios de aplicación deben rotarse, con un intervalo de al menos 1 semana permitido entre aplicaciones al mismo sitio.
• El área seleccionada no debe ser grasa, dañada o irritada. Se debe evitar la cintura, ya que la ropa ajustada puede eliminar el sistema transdérmico.
• También se debe evitar la aplicación a áreas donde sentarse desalojaría L'estrogel 0.06%.

Aplicación

• L'estrogel 0.06% debe aplicarse inmediatamente después de abrir la bolsa y quitar el revestimiento protector.
• L'estrogel 0.06% debe presionarse firmemente en su lugar con los dedos durante al menos 10 segundos, asegurándose de que haya un buen contacto, especialmente alrededor de los bordes.
• Si el sistema se levanta, aplique presión para mantener la adhesión.
• En el caso de que un sistema se caiga, vuelva a aplicarlo a una ubicación diferente. Si el sistema no se puede volver a aplicar, se debe aplicar un nuevo sistema por el resto del intervalo de dosificación de 7 días.
• Solo se debe usar un sistema en cualquier momento durante el intervalo de dosificación de 7 días.
• No se ha estudiado nadar, bañarse o usar una sauna mientras se usa L'estrogel al 0.06%, y estas actividades pueden disminuir la adhesión del sistema y la entrega de estradiol.

Eliminación del sistema transdérmico L'estrogel 0.06%

• La eliminación de L'estrogel 0.06% debe hacerse con cuidado y lentamente para evitar la irritación de la piel.
• Si queda algún adhesivo sobre la piel después de retirar el sistema L'estrogel 0.06%, permita que el área se seque durante 15 minutos. Luego, frotar suavemente el área con una crema o loción a base de aceite debe eliminar el residuo adhesivo.
• Los parches usados aún contienen algunas hormonas activas. Cada parche debe doblarse cuidadosamente por la mitad para que se pegue a sí mismo antes de tirarlo.

En general, cuando se prescribe estrógeno para una mujer posmenopáusica con útero, también se debe considerar que una progestina reduce el riesgo de cáncer de endometrio.

Una mujer sin útero no necesita progestina. En algunos casos, sin embargo, las mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis pueden necesitar una progestina.

El uso de estrógeno solo, o en combinación con una progestina, debe realizarse con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración, de acuerdo con los objetivos y riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas periódicamente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento aún es necesario.

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

L'estrogel 0.06% debe aplicarse una vez al día sobre la piel de la parte superior derecha o izquierda del muslo. El área de superficie de aplicación debe ser de aproximadamente 5 por 7 pulgadas (aproximadamente del tamaño de dos huellas de palma). Todo el contenido de un paquete de dosis unitarias debe aplicarse cada día. Para evitar irritación potencial de la piel, L'estrogel 0.06% debe aplicarse en la parte superior derecha o izquierda del muslo en días alternos. L'estrogel 0.06% no debe aplicarse en la cara, los senos o la piel irritada o dentro o alrededor de la vagina. Después de la aplicación, se debe dejar que el gel se seque antes de vestirse. El sitio de aplicación no debe lavarse dentro de 1 hora después de aplicar L'estrogel 0.06%. Se debe evitar el contacto del gel con los ojos. Las manos deben lavarse después de la aplicación.

En general, las mujeres deben comenzar con la dosis de 0.25 gramos.

L'estrogel 0.06% está contraindicado en mujeres con cualquiera de las siguientes condiciones:

• Sangrado genital anormal no diagnosticado
• Conocido, sospechoso o antecedentes de cáncer de seno
• Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada
• DVT activo, PE o un historial de estas condiciones
• Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular y IM), o antecedentes de estas afecciones
• Reacción anafiláctica conocida o angioedema con L'estrogel 0.06%
• Insuficiencia hepática o enfermedad conocida
• Proteína C conocida, proteína S o deficiencia de antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos
• Embarazo conocido o sospechoso

L'estrogel 0.06% no debe usarse en mujeres con cualquiera de las siguientes condiciones:

• Sangrado genital anormal no diagnosticado
• Conocido, sospechoso o antecedentes de cáncer de seno
• Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada
• DVT activo, PE o historial de estas condiciones
• Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular y IM), o antecedentes de estas afecciones
• Reacción anafiláctica conocida o angioedema a L'estrogel 0.06%
• Insuficiencia hepática o enfermedad conocida
• Proteína C conocida, proteína S o deficiencia de antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos
• Embarazo conocido o sospechoso

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Trastornos cardiovasculares

Se ha informado un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con terapia con estrógeno solo. Se ha informado un mayor riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular y IM con estrógeno más terapia con progestina. Si alguno de estos ocurre o se sospecha, el estrógeno con o sin terapia con progestina debe suspenderse inmediatamente.

Factores de riesgo para la enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y / o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o antecedentes familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) debe manejarse adecuadamente.

Carrera

En la subestudia de WHI solo con estrógeno, se informó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años que reciben CE diaria (0.625 mg) solo en comparación con las mujeres en el mismo grupo de edad que reciben placebo (45 versus 33 por 10,000 mujeres-años). El aumento en el riesgo se demostró en el año 1 y persistió. Si se produce o se sospecha un derrame cerebral, la terapia con estrógeno solo debe suspenderse de inmediato.

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad no sugieren un mayor riesgo de accidente cerebrovascular para aquellas mujeres que reciben CE (0.625 mg) solo versus aquellas que reciben placebo (18 versus 21 por 10,000 mujeres-años).¹

En el estrógeno WHI más subestudio de progestina, Se informó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años que reciben CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con las mujeres en el mismo grupo de edad que reciben placebo (33 versus 25 por 10,000 mujeres años). El aumento en el riesgo se demostró después del primer año y persistió.¹ Si se produce o se sospecha un derrame cerebral, el estrógeno más la terapia con progestina deben suspenderse inmediatamente.

Enfermedad coronaria del corazón

En la subestudia de WHI solo con estrógeno, no se informó ningún efecto general sobre los eventos de enfermedad coronaria (CHD) (definidos como IM no fatal, IM silencioso o muerte por CHD) en mujeres que recibieron estrógeno solo en comparación con placebo².

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años sugieren una reducción estadísticamente no significativa en los eventos de CHD (CE [0.625 mg] solo en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 versus 16 por 10,000 mujeres-años) .¹

En el sustudy de estrógeno más progestina WHI, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de eventos de CHD informados en mujeres que reciben CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con las mujeres que reciben placebo (41 versus 34 por 10,000 mujeres-años) .¹ Se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año 1, y se informó una tendencia a disminuir el riesgo relativo en los años 2 a 5.

En mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (n = 2,763), promedio de 66.7 años de edad, en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (Estudio de reemplazo de heart y estrógeno / progestina [HERS]), tratamiento con CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa general de eventos de CHD en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más eventos de CHD en el grupo tratado CE más MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Un total de 2.321 mujeres del ensayo original de HERS acordaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años en general. Las tasas de eventos de CHD fueron comparables entre las mujeres en el grupo CE más MPA y el grupo placebo en HERS, HERS II y en general.

Tromboembolismo venoso

En la subestudia de WHI solo con estrógeno, el riesgo de TEV (TVP y EP) aumentó para las mujeres que reciben CE diaria (0.625 mg) solo en comparación con placebo (30 versus 22 por 10,000 mujeres-años), aunque solo el mayor riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 versus 15 por 10,00 mujeres-años). El aumento en el riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años³ Si se produce o se sospecha un TEV, la terapia con estrógeno solo debe suspenderse inmediatamente.

En el estrógeno WHI más la subestudia de progestina, se informó una tasa de TEV 2 veces mayor estadísticamente significativa en mujeres que reciben CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con las mujeres que reciben placebo (35 versus 17 por 10,000 mujeres-años). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 versus 13 por 10,000 mujeres-años) y EP (18 versus 8 por 10,000 mujeres-años). El aumento en el riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió⁴ Si se produce o se sospecha un TEV, el estrógeno más la terapia con progestina deben suspenderse inmediatamente.

Si es factible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.

Neoplasias malignas

Cáncer endometrial

Se ha informado un mayor riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en una mujer con útero. El riesgo de cáncer de endometrio reportado entre los usuarios de estrógenos sin oposición es aproximadamente de 2 a 12 veces mayor que en los no usuarios, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, con mayores riesgos de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más. Se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos.

La vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestina es importante. Deben tomarse medidas de diagnóstico adecuadas, incluido el muestreo endometrial dirigido o aleatorio cuando se indique, para descartar malignidad en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente al estrógenos sintéticos de dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que agregar una progestina a la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial.

Cáncer de mama

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios solos de estrógeno es la subestudia WHI de CE diario (0.625 mg) solo. En la subestudia de WHI solo con estrógeno, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, el CE diario solo no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0.80]⁵.

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en el estrógeno más los usuarios de progestina es la subestudia WHI de CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg). Después de un seguimiento medio de 5,6 años, el estrógeno más la subestudia de progestina informaron un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo en las mujeres que tomaban CE más MPA a diario

En esta subestudia, el 26 por ciento de las mujeres informaron el uso previo de estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestina. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 versus 33 casos por 10,000 mujeres-años, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de seno invasivo fue de 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de seno invasivo fue de 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 versus 36 casos por 10,000 mujeres-años para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de seno invasivos eran más grandes, tenían más probabilidades de ser nodos positivos y se diagnosticaron en una etapa más avanzada en el grupo CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica era rara, sin diferencias aparentes entre los dos grupos. Otros factores pronósticos, como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal no diferían entre los grupos⁶.

De acuerdo con el ensayo clínico WHI, los estudios observacionales también informaron un mayor riesgo de cáncer de seno para el estrógeno más la terapia con progestina, y un menor riesgo de terapia con estrógeno solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso y pareció volver al valor inicial durante aproximadamente 5 años después de suspender el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de detenerse). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de seno fue mayor y se hizo evidente antes, con el estrógeno más la terapia con progestina en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios generalmente no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de seno entre diferentes combinaciones de estrógeno más progestina, dosis o vías de administración.

Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina produce un aumento en las mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.

Todas las mujeres deben recibir exámenes de seno anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mensuales de seno. Además, los exámenes de mamografía deben programarse en función de la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.

Cáncer de ovario

El estrógeno WHI más la subestudia de progestina informaron un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5.6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1.58 (IC 95 por ciento, 0.77-3.24). El riesgo absoluto de CE más MPA versus placebo fue de 4 versus 3 casos por 10,000 mujeres-años.⁷ Un metaanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos encontró que las mujeres que usaron terapia hormonal para los síntomas menopáusicos tenían un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario, utilizando comparaciones de casos y controles, incluyó 12,110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. Los riesgos relativos asociados con el uso actual de la terapia hormonal fueron 1.41 (intervalo de confianza del 95% [IC] 1.32 a 1.50); no hubo diferencia en las estimaciones de riesgo por la duración de la exposición (menos de 5 años [mediana de 3 años] vs. mayor de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico de cáncer). El riesgo relativo asociado con el uso combinado actual y reciente (uso descontinuado dentro de los 5 años anteriores al diagnóstico de cáncer) fue de 1.37 (IC 95% 1.27 a 1.48), y el riesgo elevado fue significativo tanto para el estrógeno solo como para el estrógeno más los productos de progestina. Sin embargo, se desconoce la duración exacta del uso de terapia hormonal asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario.

Demencia probable

En el estudio auxiliar WHIMS solo con estrógeno de WHI, una población de 2,947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diaria (0.625 mg) sola o placebo.

Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, 28 mujeres en el grupo solo de estrógeno y 19 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para CE-solo versus placebo fue de 1.49 (IC 95 por ciento, 0.83-2.66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE-solo versus placebo fue de 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años⁸.

En el estudio auxiliar WHIMS estrógeno más progestina, una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad se asignó al azar a CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2.05 (IC 95 por ciento, 1.21-3.48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 45 versus 22 casos por 10,000 mujeres-años⁸.

Cuando los datos de las dos poblaciones en los estudios auxiliares de estrógeno y estrógeno más progestina WHIMS se agruparon según lo planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general informado de demencia probable fue de 1.76 (IC 95 por ciento, 1.19-2.60). Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes⁸.

Enfermedad de la vesícula biliar

Se ha informado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.

Hipercalcemia

La administración de estrógenos puede conducir a hipercalcemia severa en mujeres con cáncer de seno y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe suspender el uso del medicamento y tomar las medidas apropiadas para reducir el nivel de calcio en suero.

Anomalías visuales

Se ha informado trombosis vascular retiniana en mujeres que reciben estrógenos. Suspenda la medicación hasta que se examine si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión, o un inicio repentino de la proptosis, la diplopía o la migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.

Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía

Los estudios sobre la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos, o diariamente con estrógeno en un régimen continuo, han informado una menor incidencia de hiperplasia endometrial que la que induciría el tratamiento con estrógenos solo. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.

Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solo. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de seno.

Presión arterial elevada

En un pequeño número de informes de casos, se han atribuido aumentos sustanciales en la presión arterial a las reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado, controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos sobre la presión arterial.

Hipertrigliceridemia

En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede estar asociada con elevaciones de triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considere la interrupción del tratamiento si ocurre pancreatitis.

Insuficiencia hepática y / o historia pasada de ictericia colestática

Los estrógenos pueden metabolizarse mal en mujeres con insuficiencia hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestática asociada con el uso pasado de estrógenos o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.

Hipotiroidismo

La administración de estrógenos conduce a un aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG haciendo más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas libres de T4 y T3 en el rango normal. Las mujeres que dependen de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea y que también reciben estrógenos pueden requerir mayores dosis de su terapia de reemplazo tiroideo. Estas mujeres deben controlar su función tiroidea para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.

Retención de fluidos

Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con afecciones que podrían estar influenciadas por este factor, como insuficiencia cardíaca o renal, justifican una observación cuidadosa cuando se prescribe estrógeno solo.

Hipocalcemia

La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo ya que puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.

Exacerbación de la endometriosis

Se han informado algunos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógeno solo. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.

Angioedema hereditario

Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.

Exacerbación de otras afecciones

La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación del asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraña, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas afecciones.

Pruebas de laboratorio

No se ha demostrado que los niveles de hormona foliculoestimulante sérica (FSH) y estradiol sean útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos y los síntomas moderados a severos de la atrofia vulvar y vaginal.

Interacciones de prueba de laboratorio de drogas

Tiempo acelerado de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, y tiempo de agregación plaquetaria; aumento del recuento de plaquetas; mayores factores II, VII antígeno, VIII antígeno, VIII actividad coagulante, IX, X, XII, Complejo VII-X, Complejo II-VII-X, y beta-tromboglobulina; disminución de los niveles de antifactor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad antitrombina III; aumento de los niveles de actividad de fibrinógeno y fibrinógeno; aumento del antígeno plasminógeno y la actividad.

Aumento de los niveles de TBG que conducen a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por yodo unido a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina T3 disminuye, lo que refleja el TBG elevado. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se modifican. Las mujeres que reciben terapia de reemplazo tiroideo pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, por ejemplo, globulina de unión a corticosteroides (CBG), globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento de los corticosteroides circulantes totales y los esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones hormonales libres, como la testosterona y el estradiol, pueden disminuir. Se pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento de la lipoproteína plasmática de alta densidad (HDL) y HDL₂ concentraciones de subfracción de colesterol, concentración reducida de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aumento de los niveles de triglicéridos.

Deterioro de la tolerancia a la glucosa.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES e instrucciones de uso)

Sangrado vaginal

Informe a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de informar el sangrado vaginal a su proveedor de atención médica lo antes posible.

Posibles reacciones adversas graves con la terapia con estrógeno solo

Informe a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves de la terapia con estrógeno solo, incluidos trastornos cardiovasculares, neoplasias malignas y demencia probable.

Posibles reacciones adversas menos graves pero comunes con la terapia con estrógeno solo

Informe a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia con estrógeno solo, como dolor de cabeza, dolor en los senos y sensibilidad, náuseas y vómitos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículo e hígado.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

L'estrogel 0.06% no debe usarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún mayor riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivos orales inadvertidamente durante el embarazo temprano.

Madres lactantes

L'estrogel 0.06% no debe usarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a mujeres lactantes disminuye la cantidad y calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche materna de las mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener precaución cuando el sistema transdérmico L'estrogel 0.06% se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

L'estrogel 0.06% no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en la población pediátrica.

Uso geriátrico

No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas involucradas en estudios clínicos que utilicen L'estrogel 0.06% para determinar si las personas mayores de 65 años difieren de las asignaturas más jóvenes en su respuesta a L'estrogel 0.06%.

Los estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer

En la subestudia WHI solo de estrógeno (diariamente CE [0.625 mg] -solo versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años.

En el estrógeno WHI más la subestudia de progestina (CE diario [0.625 mg] más MPA [2.5 mg] versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular no fatal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años.

El estudio de memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer

En los estudios auxiliares de WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en mujeres que reciben estrógeno solo o estrógeno más progestina en comparación con placebo.

Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes⁸.

Deterioro renal

En mujeres posmenopáusicas con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que reciben hemodiálisis de mantenimiento, los niveles séricos de estradiol total son más altos que en sujetos normales al inicio y después de dosis orales de estradiol. Por lo tanto, las dosis convencionales de estradiol transdérmico utilizadas en individuos con función renal normal pueden ser excesivas para las mujeres posmenopáusicas con ESRD que reciben hemodiálisis de mantenimiento.

Insuficiencia hepática

Los estrógenos pueden metabolizarse mal en pacientes con insuficiencia hepática y deben administrarse con precaución.

REFERENCIAS

1). Rossouw JE, et al. Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA 2007; 297: 1465-1477.

2). Hsia J, et al. Estrógenos equinos conjugados y enfermedad coronaria. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3). Curb JD, et al. Trombosis venosa y estrógeno equino conjugado en mujeres sin útero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4). Cushman M, et al. Estrógeno Plus Progestina y riesgo de trombosis venosa. JAMA 2004; 292: 1573-1580.

5). Stefanick ML, et al. Efectos de los estrógenos equinos conjugados sobre el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA 2006; 295: 1647-1657.

6). Chlebowski RT, et al. Influencia de estrógeno Plus progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA 2003; 289: 3234-3253.

7). Anderson GL, et al. Efectos de la progestina Estrógeno Plus sobre los cánceres ginecológicos y los procedimientos de diagnóstico asociados. JAMA 2003; 290: 1739-1748.

8). Shumaker SA, et al. Estrógenos equinos conjugados e incidencia de demencia probable y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA 2004; 291: 2947-2958.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Trastornos cardiovasculares

Se ha informado un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con terapia con estrógeno solo. Se ha informado un mayor riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular y IM con estrógeno más terapia con progestina.

Si alguno de estos ocurre o se sospecha, el estrógeno con o sin terapia con progestina debe suspenderse inmediatamente.

Factores de riesgo para la enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y / o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o antecedentes familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) debe manejarse adecuadamente.

Carrera

En la subestudia de WHI solo con estrógeno, se informó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años que reciben CE diaria (0.625 mg) solo en comparación con las mujeres en el mismo grupo de edad que reciben placebo (45 versus 33 por 10,000 mujeres-años). El aumento en el riesgo se demostró en el año 1 y persistió. Si se produce o se sospecha un derrame cerebral, la terapia con estrógeno solo debe suspenderse de inmediato.

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad no sugieren un mayor riesgo de accidente cerebrovascular para aquellas mujeres que reciben CE (0.625 mg) solo versus aquellas que reciben placebo (18 versus 21 por 10,000 mujeres-años).¹

En el sustudy de estrógeno más progestina WHI, se informó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años que recibieron CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con las mujeres en el mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 versus 25 por 10,000 mujeres-años). El aumento en el riesgo se demostró después del primer año y persistió.¹ Si se produce o se sospecha un derrame cerebral, el estrógeno más la terapia con progestina deben suspenderse inmediatamente.

Enfermedad coronaria del corazón

En la subestudia de WHI solo con estrógeno, no se informó ningún efecto general sobre los eventos de enfermedad coronaria (CHD) (definidos como IM no fatal, IM silencioso o muerte por CHD) en mujeres que recibieron estrógeno solo en comparación con placebo².

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años sugieren una reducción estadísticamente no significativa en los eventos de CHD (CE [0.625 mg] solo en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 versus 16 por 10,000 mujeres-años).¹

En el sustudy de estrógeno más progestina WHI, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de eventos de CHD informados en mujeres que reciben CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con las mujeres que reciben placebo (41 versus 34 por 10,000 mujeres-años) .¹ Se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año 1, y se informó una tendencia a disminuir el riesgo relativo en los años 2 a 5.

En mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (n = 2,763, promedio 66.7 años de edad), en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (Estudio de reemplazo de corazón y estrógeno / progestina [HERS]), tratamiento con CE diaria (0.625 mg ) más MPA (2,5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa general de eventos de CHD en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más eventos de CHD en el grupo tratado CE más MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Dos mil trescientas veintiuna (2,321) mujeres del juicio original de HERS acordaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años en general. Las tasas de eventos de CHD fueron comparables entre las mujeres en el grupo CE más MPA y el grupo placebo en HERS, HERS II y en general.

Tromboembolismo venoso

En la subestudia de WHI solo con estrógeno, el riesgo de TEV (TVP y EP) aumentó para las mujeres que reciben CE diaria (0.625 mg) solo en comparación con placebo (30 versus 22 por 10,000 mujeres-años), aunque solo el mayor riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 versus 15 por 10,00 mujeres-años). El aumento en el riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años³ Si se produce o se sospecha un TEV, la terapia con estrógeno solo debe suspenderse inmediatamente.

En el estrógeno WHI más la subestudia de progestina, se informó una tasa de TEV 2 veces mayor estadísticamente significativa en mujeres que reciben CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con las mujeres que reciben placebo (35 versus 17 por 10,000 mujeres-años). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 versus 13 por 10,000 mujeres-años) y EP (18 versus 8 por 10,000 mujeres-años). El aumento en el riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió⁴ Si se produce o se sospecha un TEV, el estrógeno más la terapia con progestina deben suspenderse inmediatamente.

Si es factible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.

Neoplasias malignas

Cáncer endometrial

Se ha informado un mayor riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en una mujer con útero. El riesgo de cáncer de endometrio reportado entre los usuarios de estrógenos sin oposición es aproximadamente de 2 a 12 veces mayor que en los no usuarios, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, con un mayor riesgo de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más y se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos.

La vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestina es importante. Deben tomarse medidas de diagnóstico adecuadas, incluido el muestreo endometrial dirigido o aleatorio cuando se indique, para descartar malignidad en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente al estrógenos sintéticos de dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que agregar una progestina a la terapia con estrógenos posmenopáusicos reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial.

Cáncer de mama

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios solos de estrógeno es la subestudia WHI de CE diario (0.625 mg) solo. En la subestudia de WHI solo con estrógeno, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, el CE diario solo no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0.80]⁵.

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en el estrógeno más los usuarios de progestina es la subestudia WHI de CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg). Después de un seguimiento medio de 5,6 años, la subestudia de estrógeno más progestina informó un mayor riesgo de cáncer de seno invasivo en mujeres que tomaron CE más MPA diariamente. En esta subestudia, el 26 por ciento de las mujeres informó el uso previo de estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestina. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 versus 33 casos por 10,000 mujeres-años, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de seno invasivo fue de 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de seno invasivo fue de 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 versus 36 casos por 10,000 mujeres-años para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de seno invasivos eran más grandes, tenían más probabilidades de ser nodos positivos y se diagnosticaron en una etapa más avanzada en el grupo CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica era rara, sin diferencias aparentes entre los dos grupos. Otros factores pronósticos como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal no diferían entre los grupos⁶.

De acuerdo con el ensayo clínico WHI, los estudios observacionales también informaron un mayor riesgo de cáncer de seno para el estrógeno más la terapia con progestina, y un menor riesgo de terapia con estrógeno solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso y pareció volver al valor inicial durante aproximadamente 5 años después de suspender el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de detenerse). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de seno fue mayor y se hizo evidente antes, con el estrógeno más la terapia con progestina en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios generalmente no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de seno entre diferentes combinaciones de estrógeno más progestina, dosis o vías de administración.

Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina produce un aumento en las mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.

Todas las mujeres deben recibir exámenes de seno anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mensuales de seno. Además, los exámenes de mamografía deben programarse en función de la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.

Cáncer de ovario

El estrógeno WHI más la subestudia de progestina informaron un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5.6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1.58 [IC 95 por ciento, 0.77–3.24]. El riesgo absoluto de CE más MPA versus placebo fue de 4 versus 3 casos por 10,000 mujeres-años.⁷

Un metaanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos encontró que las mujeres que usaron terapia hormonal para los síntomas menopáusicos tenían un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario, utilizando comparaciones de casos y controles, incluyó 12,110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. Los riesgos relativos asociados con el uso actual de la terapia hormonal fueron 1.41 (intervalo de confianza del 95% [IC] 1.32 a 1.50); no hubo diferencia en las estimaciones de riesgo por la duración de la exposición (menos de 5 años [mediana de 3 años] vs. mayor de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico de cáncer). El riesgo relativo asociado con el uso combinado actual y reciente (uso descontinuado dentro de los 5 años anteriores al diagnóstico de cáncer) fue de 1.37 (IC 95% 1.271.48), y el riesgo elevado fue significativo tanto para el estrógeno solo como para el estrógeno más los productos de progestina. Sin embargo, se desconoce la duración exacta del uso de terapia hormonal asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario.

Demencia probable

En el estudio auxiliar WHIMS solo con estrógeno de WHI, una población de 2,947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diaria (0.625 mg) sola o placebo.

Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, 28 mujeres en el grupo solo de estrógeno y 19 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para CE-solo versus placebo fue de 1.49 (IC 95 por ciento, 0.83–2.66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE-solo versus placebo fue de 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años⁸.

En el estudio auxiliar WHIMS estrógeno más progestina, una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad se asignó al azar a CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2.05 (IC 95 por ciento, 1.21–3.48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 45 versus 22 casos por 10,000 mujeres-años⁸.

Cuando los datos de las dos poblaciones en los estudios auxiliares de estrógeno y estrógeno más progestina WHIMS se agruparon según lo planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general informado de demencia probable fue de 1.76 (IC 95 por ciento, 1.19–2.60). Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes⁸.

Enfermedad de la vesícula biliar

Se ha informado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.

Hipercalcemia

La administración de estrógenos puede conducir a hipercalcemia severa en mujeres con cáncer de seno y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe suspender el uso del medicamento y tomar las medidas apropiadas para reducir el nivel de calcio en suero.

Anomalías visuales

Se ha informado trombosis vascular retiniana en pacientes que reciben estrógenos. Suspenda la medicación hasta que se examine si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión, o un inicio repentino de la proptosis, la diplopía o la migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.

Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía

Los estudios sobre la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos, o diariamente con estrógeno en un régimen continuo, han informado una menor incidencia de hiperplasia endometrial que la que induciría el tratamiento con estrógenos solo. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.

Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solo. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de seno.

Presión arterial elevada

En un pequeño número de informes de casos, se han atribuido aumentos sustanciales en la presión arterial a las reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado, controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos sobre la presión arterial.

Hipertrigliceridemia

En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede estar asociada con elevaciones de triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considere la interrupción del tratamiento si ocurre pancreatitis.

Insuficiencia hepática y / o historia pasada de ictericia colestática

Los estrógenos pueden metabolizarse poco en pacientes con insuficiencia hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestática asociada con el uso pasado de estrógenos o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.

Hipotiroidismo

La administración de estrógenos conduce a un aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG al producir más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas de T4 y T3 libres en el rango normal. Las mujeres que dependen de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea y que también reciben estrógenos pueden requerir mayores dosis de su terapia de reemplazo tiroideo. Estas mujeres deben controlar su función tiroidea para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.

Retención de fluidos

Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con afecciones que podrían estar influenciadas por este factor, como insuficiencia cardíaca o renal, justifican una observación cuidadosa cuando se prescribe estrógeno solo.

Hipocalcemia

La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo ya que puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.

Exacerbación de la endometriosis

Se han informado algunos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógeno solo. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.

Angioedema hereditario

Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.

Exacerbación de otras afecciones

La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación del asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraña, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas afecciones.

Fotosensibilidad / Fotoalergia

Los efectos de la exposición directa al sol a los sitios de aplicación de L'estrogel al 0.06% no se han evaluado en ensayos clínicos.

Aplicación de protector solar y soluciones temáticas

Los estudios realizados con otros productos de gel de estrógeno tópico aprobados han demostrado que los protectores solares tienen el potencial de cambiar la exposición sistémica de los geles de estrógeno aplicados tópicamente.

El efecto de los protectores solares y otras lociones tópicas sobre la exposición sistémica de L'estrogel 0.06% no se ha evaluado en ensayos clínicos.

Inflamabilidad de los geles a base de alcohol

Los geles a base de alcohol son inflamables. Evite el fuego, la llama o fumar hasta que el gel se haya secado. No se recomienda la oclusión del área donde se aplica el medicamento tópico con ropa u otras barreras hasta que el gel esté completamente seco.

Potencial para la transferencia de estradiol y los efectos del lavado

Existe la posibilidad de transferencia de drogas de un individuo a otro después del contacto físico de los sitios de aplicación de L'estrogel al 0.06%. En un estudio para evaluar la transferibilidad a los hombres de sus contactos femeninos, hubo cierta elevación de los niveles de estradiol sobre el valor inicial en los sujetos masculinos; sin embargo, el grado de transferibilidad en este estudio no fue concluyente. Se recomienda a los pacientes que eviten el contacto con la piel con otros sujetos hasta que el gel esté completamente seco. El sitio de aplicación debe estar cubierto (rochado) después del secado.

Lavar el sitio de aplicación con agua y jabón 1 hora después de la aplicación resultó en una disminución del 30 al 38 por ciento en la exposición total promedio de 24 horas al estradiol. Por lo tanto, los pacientes deben abstenerse de lavar el sitio de aplicación durante al menos una hora después de la aplicación.

Pruebas de laboratorio

No se ha demostrado que los niveles de hormona foliculoestimulante sérica (FSH) y estradiol sean útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos.

Interacciones de prueba de drogas y laboratorio

Tiempo acelerado de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, y tiempo de agregación plaquetaria; aumento del recuento de plaquetas; mayores factores II, VII antígeno, VIII antígeno, VIII actividad coagulante, IX, X, XII, Complejo VII-X, Complejo II-VII-X, y beta-tromboglobulina; disminución de los niveles de antifactor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad antitrombina III; aumento de los niveles de actividad de fibrinógeno y fibrinógeno; aumento del antígeno plasminógeno y la actividad.

Aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG) que conducen a un aumento de los niveles de hormona tiroidea total circulante, medido por yodo unido a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina T3 disminuye, lo que refleja el TBG elevado. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se modifican. Las mujeres que reciben terapia de reemplazo tiroideo pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, por ejemplo, globulina de unión a corticosteroides (CBG), globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento de los corticosteroides circulantes totales y los esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones hormonales libres, como la testosterona y el estradiol, pueden disminuir. Se pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno / renina, alfa-lantitrypsina, ceruloplasmina).

Aumento de las concentraciones plasmáticas de subfracciones de colesterol de alta densidad (HDL) y HDL2, reducción de la concentración de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de los niveles de triglicéridos.

Deterioro de la tolerancia a la glucosa.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA.

Sangrado vaginal

Informe a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de informar el sangrado vaginal a su proveedor de atención médica lo antes posible.

Posibles reacciones adversas graves con la terapia con estrógeno solo

Informe a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves de la terapia con estrógeno solo, incluidos trastornos cardiovasculares, neoplasias malignas y demencia probable.

Posibles reacciones adversas menos graves pero más comunes con la terapia con estrógeno solo

Informe a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia con estrógeno solo, como dolores de cabeza, dolor en los senos y sensibilidad, náuseas y vómitos.

Instrucciones de uso

• L'estrogel 0.06% debe aplicarse una vez al día, aproximadamente a la misma hora cada día
• Aplique L'estrogel 0.06% sobre la piel limpia, seca y sin romper (sin cortes ni rasguños). Si se baña o se ducha, asegúrese de aplicar su L'estrogel al 0.06% después de que su piel esté seca. El sitio de aplicación debe estar completamente seco antes de vestirse o nadar
• Aplique L'estrogel 0.06% en la parte superior izquierda o derecha del muslo. Cambie entre la parte superior izquierda y derecha del muslo cada día para ayudar a prevenir la irritación de la piel

PARA APLICAR:

Paso 1 : Lávese y seque bien las manos.

Paso 2 : Siéntese en una posición cómoda.

Paso 3: Corte o rasgue el paquete L'estrogel 0.06% como se muestra en la Figura A

Figura A

Paso 4 : Usando su pulgar y dedo índice, apriete todo el contenido del paquete sobre la piel de la parte superior del muslo como se muestra en la Figura B

Figura B

Paso 5 : Extienda suavemente el gel en una capa delgada sobre la parte superior del muslo sobre un área de aproximadamente 5 por 7 pulgadas, o dos huellas de palma como se muestra en la Figura C. No es necesario masajear o frotar en L'estrogel al 0.06%.

Figura C

Paso 6 : Permita que el gel se seque por completo antes de vestirse.

Paso 7 : Deseche el paquete vacío L'estrogel 0.06% en la basura.

Paso 8 : Lávese las manos con agua y jabón inmediatamente después de aplicar L'estrogel al 0.06% para eliminar cualquier gel restante y reducir la posibilidad de transferir L'estrogel al 0.06% a otras personas.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículo e hígado.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

L'estrogel 0.06% no debe usarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún mayor riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivo oral inadvertidamente durante el embarazo temprano.

Madres lactantes

L'estrogel 0.06% no debe usarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a mujeres lactantes disminuye la cantidad y calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche materna de las mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener precaución cuando L'estrogel 0.06% se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

L'estrogel 0.06% no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en la población pediátrica.

Uso geriátrico

No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas involucradas en estudios que utilicen L'estrogel 0.06% para determinar si las personas mayores de 65 años difieren de las materias más jóvenes en su respuesta a L'estrogel 0.06%.

Los estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer

En la subestudia WHI solo de estrógeno (diariamente CE [0.625 mg] -solo versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años.

En el estrógeno WHI más la subestudia de progestina (CE diario [0.625 mg] más MPA [2.5 mg] versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular no fatal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años.

El Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer

En los estudios auxiliares de WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en mujeres que reciben estrógeno solo o estrógeno más progestina en comparación con placebo.

Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes⁸.

Deterioro renal

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de L'estrogel 0.06%.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de L'estrogel 0.06%.

REFERENCIAS

1). Rossouw JE, et al. Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA.2007; 297: 1465–1477.

2). Hsia J, et al. Estrógenos equinos conjugados y enfermedad coronaria. Arch Int Med. 2006; 166: 357–365.

3). Curb JD, et al. Trombosis venosa y estrógeno equino conjugado en mujeres sin útero. Arch Int Med. 2006; 166: 772–780.

4). Cushman M, et al. Estrógeno Plus Progestina y riesgo de trombosis venosa. JAMA 2004; 292: 1573-1580.

5). Stefanick ML, et al. Efectos de los estrógenos equinos conjugados sobre el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA 2006; 295: 1647–1657.

6). Chlebowski RT, et al. Influencia de estrógeno Plus progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA 2003; 289: 3234–3253.

7). Anderson GL, et al. Efectos de la progestina Estrógeno Plus sobre los cánceres ginecológicos y los procedimientos de diagnóstico asociados. JAMA 2003; 290: 1739–1748.

8). Shumaker SA, et al. Estrógenos equinos conjugados e incidencia de demencia probable y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA 2004; 291: 2947–2958.

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en otra parte del etiquetado:

• Trastornos cardiovasculares
• Neoplasias malignas

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos descritos a continuación reflejan datos agrupados de 5 ensayos clínicos de L'estrogel 0.06%. Un total de 614 mujeres estuvieron expuestas a L'estrogel 0.06% durante 3 meses (193 mujeres a 0.025 mg por día, 201 mujeres a 0.05 mg por día, 194 mujeres a 0.1 mg por día) en ensayos aleatorios, doble ciego de eficacia clínica versus placebo y comparador activo. Todas las mujeres eran posmenopáusicas, tenían un nivel de estradiol en suero de menos de 20 pg / ml, y un mínimo de cinco sofocos moderados a severos por semana o un mínimo de 15 sofocos por semana de cualquier gravedad al inicio del estudio. En esta tabla se incluyen 25 mujeres histerectomizadas posmenopáusicas adicionales expuestas a L'estrogel 0.06% 0.025 mg por día durante 6 a 24 meses (N = 16 a los 24 meses) en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de L'estrogel 0.06% para la prevención de la osteoporosis.

Tabla 1: Reacciones adversas emergentes del tratamiento informadas a una frecuencia de ≥ 5 por ciento y más frecuentes en mujeres que reciben L'estrogel 0.06%

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación del sistema transdérmico L'estrogel 0.06%. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Sistema genitourinario

Cambios en el patrón de sangrado, dolor pélvico

Pecho

Cáncer de mama, dolor de mama, sensibilidad en los senos

Cardiovascular

Cambios en la presión arterial, palpitaciones, sofocos

Gastrointestinal

Vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, náuseas

Piel

Alopecia, hiperhidrosis, sudores nocturnos, urticaria, erupción cutánea

Ojos

Alteraciones visuales, intolerancia a las lentes de contacto

Sistema nervioso central

Depresión, migraña, parestesia, mareos, ansiedad, irritabilidad, cambios de humor, nerviosismo, insomnio, dolor de cabeza

Varios

Fatiga, síntomas menopáusicos, aumento de peso, reacción en el lugar de aplicación, reacciones anafilácticas

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en otra parte del etiquetado:

• Trastornos cardiovasculares.
• Neoplasias malignas.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

L'estrogel 0.06% se estudió a dosis de 0.25, 0.5 y 1.0 gramos por día en un estudio de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo que incluyó un total de 495 mujeres posmenopáusicas (86.5 por ciento caucásicas). Los eventos adversos que ocurrieron a una tasa superior al 5 por ciento en cualquiera de los grupos de tratamiento se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1: Nuber (%) de sujetos con reacciones adversas comunes * en un estudio controlado por placebo de 12 semanas de L'estrogel 0.06%

En un estudio de 12 semanas controlado con placebo de L'estrogel 0.06%, se observaron reacciones en el sitio de aplicación en <1 por ciento de los sujetos.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de L'estrogel 0.06%. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Sistema genitourinario

Amenorrea, dismenorrea, quiste ovárico, flujo vaginal

Senos

Ginecomastia

Cardiovascular

Palpitaciones, extrasístoles ventriculares

Gastrointestinal

Flatulencia

Piel

Sarpullido pruriginoso, urticaria

Ojos

Oclusión venosa retiniana

Sistema nervioso central

Temblor

Varios

Artralgia, erupción cutánea en el lugar de aplicación, astenia, molestias en el pecho, fatiga, sensación anormal, aumento de la frecuencia cardíaca, insomnio, malestar, espasmos musculares, dolor en las extremidades, aumento de peso

Se han informado reacciones adversas posteriores a la comercialización en pacientes que reciben otras formas de terapia hormonal.

La sobredosis de estrógeno puede causar náuseas, vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y hemorragia por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de la terapia con L'estrogel al 0.06% con la institución de la atención sintomática adecuada.

La sobredosis de estrógeno puede causar náuseas y vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y puede producirse sangrado por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de la terapia con L'estrogel al 0.06% con la institución de la atención sintomática adecuada.

No hay datos farmacodinámicos para L'estrogel 0.06%.

Actualmente, no hay datos farmacodinámicos conocidos para L'estrogel 0.06%.

Absorción

La administración transdérmica de L'estrogel 0.06% produce concentraciones séricas medias de estradiol comparables a las producidas por mujeres premenopáusicas en la fase folicular temprana del ciclo ovulatorio. La farmacocinética del estradiol después de la aplicación del sistema transdérmico L'estrogel 0.06% se investigó en 197 mujeres posmenopáusicas sanas en seis estudios. En cinco de los estudios, se aplicó el sistema transdérmico L'estrogel al 0.06% en el abdomen, y en un sexto estudio, se comparó la aplicación en las nalgas y el abdomen.

El sistema de suministro transdérmico L'estrogel 0.06% libera continuamente estradiol que se transporta a través de la piel intacta, lo que conduce a niveles circulantes sostenidos de estradiol durante un período de tratamiento de 7 días. La disponibilidad sistémica de estradiol después de la administración transdérmica es aproximadamente 20 veces mayor que la de la administración oral. Esta diferencia se debe a la ausencia de metabolismo de primer paso cuando el estradiol viene dado por la ruta transdérmica.

En un estudio de biodisponibilidad, se estudió el L'estrogel 0.06% 6.5 cm² con el L'estrogel 0.06% 12.5 cm² como referencia. Los niveles medios de estradiol en suero de los dos tamaños se muestran en la Figura 1.

Figura 1: Concentraciones medias de suero 17β-estradiol versus perfil de tiempo después de la aplicación de un sistema transdérmico de 6.5 cm² y la aplicación de un sistema transdérmico de 12.5 cm² L'estrogel al 0.06%

Se demostró la proporcionalidad de la dosis para el sistema transdérmico L'estrogel 0.06% 6.5 cm² en comparación con el sistema transdérmico L'estrogel 0.06% 12.5 cm² en un estudio cruzado de 2 semanas con un período de lavado de 1 semana entre los sistemas transdérmicos dos en 24 mujeres posmenopáusicas.

También se demostró la proporcionalidad de la dosis para el sistema transdérmico L'estrogel 0.06% (12.5 cm² y 25 cm²) en un estudio de 1 semana realizado en 54 mujeres posmenopáusicas. Los niveles medios en estado estacionario (Cavg) del estradiol durante la aplicación de L'estrogel 0.06% 25 cm² y 12.5 cm² en el abdomen fueron de aproximadamente 80 y 40 pg / ml, respectivamente.

En un estudio de aplicación múltiple de 3 semanas en 24 mujeres posmenopáusicas, El sistema transdérmico L'estrogel 0.06% de 25 cm² produjo concentraciones medias máximas de estradiol (Cmax) de aproximadamente 100 pg / ml. Valores de canal al final de cada intervalo de desgaste (Cmin) fueron aproximadamente 35 pg / ml. Se observaron curvas de suero casi idénticas cada semana, indicando poca o ninguna acumulación de estradiol en el cuerpo. Los niveles máximos y mínimos de estrona sérica fueron 60 y 40 pg / ml, respectivamente.

En un estudio cruzado aleatorizado de dosis única realizado para comparar el efecto del sitio de aplicación, 38 mujeres posmenopáusicas usaron un solo sistema transdérmico L'estrogel 0.06% 25 cm² durante 1 semana en el abdomen y las nalgas. Los perfiles de concentración sérica de estradiol se muestran en la Figura 2. Los valores de Cmax y Cavg fueron, respectivamente, un 25 por ciento y un 17 por ciento más altos con la aplicación de glúteos que con la aplicación de abdomen.

Figura 2: Concentraciones de suero de estradiol medias observadas (± SE) durante una semana Aplicación del sistema transdérmico L'estrogel al 0,06% (25 cm²) al abdomen y las nalgas de 38 mujeres posmenopáusicas

La Tabla 2 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos de estradiol determinados durante la evaluación del sistema transdérmico L'estrogel 0.06%.

Tabla 2: Resumen farmacocinético (valores medios de estradiol)

La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación al abdomen promedió el 50 por ciento, lo que indica la considerable variabilidad entre sujetos asociada con el suministro de fármacos transdérmicos. La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación en la nalga fue menor que la posterior a la aplicación en el abdomen (por ejemplo, para Cmax 39 por ciento versus 62 por ciento, y para Cavg 35 por ciento versus 48 por ciento).

Distribución

La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre en gran medida unidos a SHBG y albúmina.

Metabolismo

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de las interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito urinario principal. Los estrógenos también sufren recirculación enterohepática a través de sulfato y conjugación de glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguido de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, existe una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.

Excreción

El estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato.

Adhesión

Se realizó un estudio abierto de los potenciales de adhesión de los sistemas transdérmicos placebo que corresponden a los tamaños de 6.5 cm² y 12.5 cm² de L'estrogel 0.06% en 112 mujeres sanas de 45 a 75 años de edad. Cada mujer aplicó ambos sistemas transdérmicos semanalmente, en la parte superior del abdomen externo, durante 3 semanas consecutivas. Cabe señalar que la parte inferior del abdomen y el cuadrante superior de la nalga son los sitios de aplicación aprobados para L'estrogel 0.06%.

La evaluación de adhesión se realizó visualmente en los días 2, 4, 5, 6, 7 de cada semana de desgaste del sistema transdérmico. Se realizaron un total de 1.654 observaciones de adhesión para 333 sistemas transdérmicos de cada tamaño.

De estas observaciones, aproximadamente el 90 por ciento no mostró esencialmente elevación para los sistemas transdérmicos de 6.5 cm² y 12.5 cm². Del número total de sistemas transdérmicos aplicados, aproximadamente el 5 por ciento mostró un desprendimiento completo para cada tamaño. No se han estudiado los potenciales de adhesión de los tamaños de 18,75 cm² y 25 cm² de los sistemas transdérmicos (0,075 mg por día y 0,1 mg por día).

Absorción

El estradiol se difunde a través de la piel intacta y hacia la circulación sistémica mediante un proceso de absorción pasiva, siendo la difusión a través del estrato córneo el factor limitante de la velocidad.

En un estudio de dosis múltiples de 14 días, Fase 1, L'estrogel 0.06% demostró una farmacocinética de estradiol lineal y aproximadamente proporcional a la dosis en estado estacionario tanto para AUC0-24 como para Cmax después de una administración diaria de la piel o derecha. muslo superior izquierdo (Tabla 2).

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios (% CV) para Estradiol (no corregidos para el valor inicial) el día 14 después de múltiples dosis diarias de L'estrogel 0.06% 0.1%

La concentración sérica de estradiol en estado estacionario se logra el día 12 después de la aplicación diaria de L'estrogel 0.06% en la piel de la parte superior del muslo. Los niveles medios de estradiol en suero (DE) después de una dosis diaria en el día 14 se muestran en la Figura 1.

Figura 1: Concentraciones medias (DE) de estradiol sérico (valores no corregidos para la línea de base) el día 14 después de múltiples dosis diarias de L'estrogel 0.06% 0.1%

No se ha evaluado el efecto de los protectores solares y otras lociones tópicas sobre la exposición sistémica de L'estrogel 0.06%. Los estudios realizados con productos aprobados por gel de estrógeno tópico han demostrado que los protectores solares tienen el potencial de cambiar la exposición sistémica de los geles de estrógeno aplicados tópicamente.

Distribución

La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre en gran medida unidos a SHBG y albúmina.

Metabolismo

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de las interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito urinario principal. Los estrógenos también sufren recirculación enterohepática a través de sulfato y conjugación de glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguido de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, existe una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.

El estradiol de L'estrogel 0.06% evita el metabolismo de primer paso y proporciona relaciones de estradiol a estrona en estado estacionario en el rango de 0.42 a 0.65.

Excreción

El estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato. La vida media terminal aparente del estradiol fue de aproximadamente 10 horas después de la administración de L'estrogel 0.06%.

Uso en poblaciones específicas

No se realizaron estudios farmacocinéticos en poblaciones específicas, incluidos pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Potencial para la transferencia de estradiol

El efecto de la transferencia de estradiol se evaluó en mujeres posmenopáusicas sanas que aplicaron tópicamente 1.0 g de L'estrogel 0.06% (dosis única) en un muslo. Una y 8 horas después de la aplicación del gel, entablaron contacto directo de muslo a brazo con un compañero durante 15 minutos. Si bien se observó cierta elevación de los niveles de estradiol sobre el valor inicial en los sujetos masculinos, el grado de transferibilidad en este estudio no fue concluyente.

Efectos del lavado

El efecto del lavado en el sitio de aplicación sobre los niveles de superficie de la piel y las concentraciones séricas de estradiol se determinó en 16 mujeres posmenopáusicas sanas después de la aplicación de 1.0 g de L'estrogel 0.06% a un área de 200 cm² en el muslo. Lavar el sitio de aplicación con agua y jabón 1 hora después de la aplicación eliminó todas las cantidades detectables de estradiol de la superficie de la piel y resultó en una disminución del 30 al 38 por ciento en la exposición total media de 24 horas al estradiol.