Composición:
Solicitud:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 16.03.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Formas de dosificación y fortalezas
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina y metformina HCl de liberación prolongada) 5 mg / 500 mg comprimidos son de color marrón claro a marrón biconvexos, en forma de cápsula, comprimidos recubiertos con película con "5/500" impreso en un lado y "4221" impreso en el reverso, en tinta azul.
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina y metformina HCl de liberación prolongada) 5 mg / 1000 mg comprimidos son rosados, biconvexos Comprimidos recubiertos con película en forma de cápsula con "5/1000" impreso en un lado y "4223" impreso en el reverso, en tinta azul.
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina y metformina HCl de liberación prolongada) 2.5 mg / 1000 mg comprimidos son de color amarillo pálido a claro Comprimidos recubiertos con película de color amarillo, biconvexos, en forma de cápsula, con "2.5 / 1000" impreso en un lado y "4222" impreso en el reverso, en tinta azul.
KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina y metformina HCl las tabletas de liberación prolongada tienen marcas en ambos lados y están disponibles en el fortalezas y paquetes enumerados en la Tabla 12
Tabla 12: Presentaciones de tabletas KOMBIGLYZE XR
Fuerza de la tableta (liberación extendida de saxagliptina y metformina HCl) | Color / forma de tableta recubierta con película | Marcas de tabletas | Tamaño del paquete | Código NDC |
5 mg / 500 mg | marrón claro a marrón, biconvexo, en forma de cápsulas | "5/500" en un lado y "4221" en el reverso, en tinta azul | Botellas de 30 | 0310-6135-30 |
5 mg / 1000 mg | rosa, biconvexo, en forma de cápsula | "5/1000" en un lado y "4223" en el reverso, en tinta azul | Botellas de 30 | 0310-6145-30 |
2.5 mg / 1000 mg | amarillo pálido a amarillo claro, biconvexo, en forma de cápsulas | "2.5 / 1000" en un lado y "4222" en el reverso, en tinta azul | Botellas de 60 | 0310-6125-60 |
Almacenamiento y manejo
Almacenar a una temperatura de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitido entre 15 ° C y 30 ° C (59 ° F y 86 ° F).
Distribuido por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Revisado: agosto de 2015
KOMBIGLYZE XR se indica como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con tipo 2 diabetes mellitus cuando el tratamiento con saxagliptina y metformina es apropiado.
Limitación de uso
KOMBIGLYZE XR no debería ser utilizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o cetoacidosis diabética.
KOMBIGLYZE XR no ha sido estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de contraer desarrollo de pancreatitis mientras se usa KOMBIGLYZE XR .
Dosis recomendada
La dosis de KOMBIGLYZE XR debe individualizarse sobre la base del régimen actual del paciente efectividad y tolerabilidad. KOMBIGLYZE XR generalmente debe administrarse una vez al día con la cena, con titulación gradual de la dosis para reducir la efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina. La siguiente dosis los formularios están disponibles :
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina y tabletas de metformina HCl de liberación prolongada) 5 mg / 500 mg
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina y tabletas de metformina HCl de liberación prolongada) 5 mg / 1000 mg
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptina y tabletas de metformina HCl de liberación prolongada) 2.5 mg / 1000 mg
La dosis inicial recomendada de KOMBIGLYZE XR en pacientes que necesitan 5 mg de saxagliptina y que no lo son actualmente tratado con metformina es 5 mg de saxagliptina / 500 mg de metformina liberación prolongada una vez al día con aumento gradual de la dosis para reducir el efectos secundarios gastrointestinales debido a metformina.
En pacientes tratados con metformina, la dosis de KOMBIGLYZE XR debe proporcionar metformina a la dosis ya en estado de ebriedad, o la dosis terapéuticamente apropiada más cercana. Siguiendo un cambio de liberación inmediata de metformina a liberación extendida de metformina El control glucémico debe ser monitoreado de cerca y se deben hacer ajustes de dosis en consecuencia.
Pacientes que necesitan 2.5 mg se puede tratar con saxagliptina en combinación con metformina de liberación prolongada KOMBIGLYZE XR 2.5 mg / 1000 mg. Pacientes que necesitan 2.5 mg de saxagliptina que son ya sea metformina ingenua o que requieren una dosis de metformina superior a 1000 mg debe usar los componentes individuales.
El máximo diario recomendado la dosis es de 5 mg para saxagliptina y 2000 mg para liberación prolongada de metformina.
No se han realizado estudios Examinando específicamente la seguridad y eficacia de KOMBIGLYZE XR en pacientes previamente tratado con otros medicamentos antihiperglucemiantes y cambiado a KOMBIGLYZE XR. Se debe realizar cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 con cuidado y monitoreo apropiado ya que pueden ocurrir cambios en el control glucémico.
Informe a los pacientes que KOMBIGLYZE Las tabletas XR deben tragarse enteras y nunca triturarse, cortarse o masticarse. Ocasionalmente, los ingredientes inactivos de KOMBIGLYZE XR serán eliminados las heces como una masa suave e hidratada que puede parecerse a la tableta original
Ajustes de dosis concomitante Uso de inhibidores potentes de CYP3A4 / 5
La dosis máxima recomendada de saxagliptina es de 2.5 mg una vez al día cuando se administra conjuntamente con un citocromo fuerte P450 inhibidores de 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (p. Ej., ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina). Para estos pacientes, limite el KOMBIGLYZE XR dosis a 2.5 mg / 1000 mg una vez al día.
Uso concomitante con insulina Secretagogo (p. Ej.Sulfonilurea) O con insulina
Cuando se usa KOMBIGLYZE XR combinación con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina Se puede requerir una dosis más baja de la secretagoga de insulina o insulina minimizar el riesgo de hipoglucemia.
KOMBIGLYZE XR es contraindicado en pacientes con:
- Insuficiencia renal (p. Ej., suero niveles de creatinina ≥ 1.5 mg / dL para hombres, ≥ 1.4 mg / dL para mujeres, o aclaramiento anormal de creatinina) que también puede resultar de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia.
- Hipersensibilidad a la metformina clorhidrato.
- Metabólico agudo o crónico acidosis, incluida la cetoacidosis diabética. La cetoacidosis diabética debe ser tratado con insulina.
- Historia de un serio reacción de hipersensibilidad a KOMBIGLYZE XR o saxagliptina, como anafilaxia angioedema o afecciones cutáneas exfoliativas.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
La acidosis láctica es rara, pero complicación metabólica grave que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con KOMBIGLYZE XR; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con una serie de afecciones fisiopatológicas, incluida la diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión tisular significativa e hipoxemia. Láctico la acidosis se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol / L) disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con un aumento de la brecha aniónica, y un aumento en la relación lactato / piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de acidosis láctica, los niveles plasmáticos de metformina> 5 μg / ml son generalmente encontrado.
La incidencia reportada de La acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos / 1000 pacientes-años, con aproximadamente 0.015 fatales casos / 1000 pacientes-años). En más de 20,000 años-paciente de exposición metformina en ensayos clínicos, no hubo informes de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con significativo insuficiencia renal, incluida la enfermedad renal intrínseca y renal hipoperfusión, a menudo en el contexto de múltiples concomitantes médicos / quirúrgicos problemas y múltiples medicamentos concomitantes. Pacientes con corazón congestivo falla que requiere manejo farmacológico, en particular aquellos con inestable o insuficiencia cardíaca congestiva aguda que está en riesgo de hipoperfusión y hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de láctico la acidosis aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, disminuir significativamente monitorización regular de la función renal en pacientes que toman metformina y mediante el uso de La dosis mínima efectiva de metformina. En particular, el tratamiento de la los ancianos deben ir acompañados de un cuidadoso control de la función renal. El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal es no reducido, ya que estos pacientes son más susceptibles de desarrollar lácticos acidosis. Además, la metformina debe retenerse rápidamente en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Porque La función hepática alterada puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato La metformina generalmente debe evitarse en pacientes con clínica o laboratorio evidencia de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes contra el exceso ingesta de alcohol al tomar metformina ya que el alcohol potencia los efectos de clorhidrato de metformina en el metabolismo de lactato. Además, la metformina debe ser descontinuado temporalmente antes de cualquier estudio de radiocontraso intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico.
El inicio de la acidosis láctica a menudo es sutil y solo se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar general mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia creciente y inespecífico angustia abdominal. Puede haber hipotermia, hipotensión y asociado bradiarritmias resistentes con acidosis más marcada. El paciente y el El médico del paciente debe ser consciente de la posible importancia de tales síntomas y se debe indicar al paciente que notifique al médico de inmediato si ellos ocurren. La metformina debe retirarse hasta que se aclare la situación. Electrolitos séricos, cetonas, glucosa en sangre y si está indicado, el pH sanguíneo, los niveles de lactato e incluso los niveles de metformina en sangre pueden ser útil. Una vez que un paciente se estabiliza en cualquier nivel de dosis de metformina, Los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la terapia, son es poco probable que esté relacionado con las drogas. Ocurrencia posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a la acidosis láctica u otra enfermedad grave.
Niveles de plasma venoso en ayunas lactato por encima del límite superior de lo normal, pero inferior a 5 mmol / L, en pacientes tomar metformina no necesariamente indica acidosis láctica inminente y puede ser explicable por otros mecanismos, como diabetes mal controlada o obesidad, actividad física vigorosa o problemas técnicos en el manejo de muestras .
La acidosis láctica debería ser sospechoso en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que carece de evidencia de ello cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).
La acidosis láctica es médica emergencia que debe tratarse en un hospital. En un paciente con láctica acidosis que está tomando metformina, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y medidas generales de apoyo instituidas rápidamente. Porque metformina el clorhidrato es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 ml / min bajo bueno condiciones hemodinámicas), se recomienda una hemodiálisis rápida para corregir el acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal gestión a menudo resulta en pronta reversión de síntomas y recuperación.
Pancreatitis
Ha habido postmarketing informes de pancreatitis aguda en pacientes que toman saxagliptina. Después de la iniciación de KOMBIGLYZE XR, los pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, KOMBIGLYZE XR debe serlo de inmediato se debe iniciar una gestión descontinuada y adecuada. Es desconocido si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de hacerlo desarrollo de pancreatitis mientras se usa KOMBIGLYZE XR .
Evaluación de la función renal
La metformina es sustancialmente excretado por el riñón y el riesgo de acumulación de metformina y láctico la acidosis aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, KOMBIGLYZE XR está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal.
Antes del inicio de KOMBIGLYZE XR, y al menos anualmente a partir de entonces, se debe evaluar la función renal y verificado como normal. En pacientes en quienes el desarrollo de insuficiencia renal es anticipado (p. ej., ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia y KOMBIGLYZE XR descontinuado si hay evidencia de insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Uso de metformina en pacientes con La insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de láctica acidosis. Por lo tanto, KOMBIGLYZE XR no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática deterioro.
Concentraciones de vitamina B12
En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, una disminución a los niveles subnormales de anteriormente Se observaron niveles normales de vitamina B12 en suero, sin manifestaciones clínicas, aproximadamente 7% de pacientes. Tal disminución, posiblemente debido a la interferencia con B12 Sin embargo, la absorción del complejo del factor intrínseco B12 es muy rara asociado con anemia y parece ser rápidamente reversible con interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B12. Medición de parámetros hematológicos en se recomienda anualmente en pacientes con KOMBIGLYZE XR y cualquier aparente las anormalidades deben investigarse y gestionarse adecuadamente.
Ciertos individuos (aquellos con la vitamina B12 inadecuada o la ingesta o absorción de calcio) parecen estar predispuestas al desarrollo niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles.
Ingesta de alcohol
El alcohol potencia el efecto de metformina en el metabolismo del lactato. Se debe advertir a los pacientes contra el exceso ingesta de alcohol mientras recibe KOMBIGLYZE XR .
Procedimientos Quirúrgicos
El uso de KOMBIGLYZE XR debería ser suspendido temporalmente por cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociado con la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe serlo reiniciado hasta que la ingesta oral del paciente haya reanudado y la función renal haya desaparecido ha sido evaluado como normal.
Cambio en el estado clínico de los pacientes Con diabetes tipo 2 previamente controlada
Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado en KOMBIGLYZE XR que desarrolla laboratorio anormalidades o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe evaluarse rápidamente para detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricas, glucosa en sangre y, si indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si acidosis de cualquiera de las formas ocurre, KOMBIGLYZE XR debe detenerse de inmediato y otras medidas correctivas apropiadas iniciadas.
Hipoglucemia concomitante Uso de sulfonilurea o insulina
Saxagliptina
Cuando se usó saxagliptina combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia confirmada aumentó con respecto a eso de placebo utilizado en combinación con una sulfonilurea o con insulina. Por lo tanto, una dosis más baja de la secretagoga de insulina o Se puede requerir insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con KOMBIGLYZE XR .
Clorhidrato de metformina
La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en circunstancias habituales de uso, pero podrían hacerlo ocurre cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no lo es compensado por suplementos calóricos, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y aquellos con adrenal o La insuficiencia pituitaria o la intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en personas que toman drogas de bloqueo beta-adrenérgicas.
Medicamentos concomitantes Afectando la función renal o la disposición de metformina
Medicamentos concomitantes que puede afectar la función renal o provocar un cambio hemodinámico significativo o puede interferir con la disposición de metformina, como los fármacos catiónicos que son eliminado por secreción tubular renal, debe ser usado con precaución.
Estudios radiológicos con intravascular Materiales de contraste yodados
Estudios de contraste intravascular con materiales yodados puede provocar alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina. Por lo tanto, en pacientes en los que se planifica dicho estudio, KOMBIGLYZE XR debería ser descontinuado temporalmente en el momento o antes del procedimiento, y retenido durante 48 horas después del procedimiento y reinstituido solo después La función renal ha sido reevaluada y se ha encontrado que es normal.
Estados hipóxicos
Colapso cardiovascular (shock), insuficiencia cardíaca congestiva aguda, infarto agudo de miocardio y otros Las condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también puede causar azotemia prerenal. Cuando tales eventos ocurren en pacientes en adelante Terapia KOMBIGLYZE XR, el medicamento debe suspenderse de inmediato.
Reacciones de hipersensibilidad
Ha habido postmarketing informes de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con saxagliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y exfoliativos condiciones de la piel. El inicio de estas reacciones ocurrió dentro de los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con saxagliptina, con algunos informes después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave, descontinuar KOMBIGLYZE XR, evaluar otras causas potenciales para el evento, y instituir un tratamiento alternativo para la diabetes.
Tenga precaución en un paciente con a antecedentes de angioedema a otro inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) porque se desconoce si dichos pacientes estarán predispuestos al angioedema con KOMBIGLYZE XR .
Artralgia severa e incapacitante
Ha habido postmarketing informes de artralgia severa e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de DPP4. El tiempo de aparición de los síntomas después del inicio de la terapia con medicamentos varió de un día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al suspenderlos de la medicación. Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo medicamento o un inhibidor de DPP4 diferente. Considere DPP4 inhibidores como posible causa de dolor articular intenso y discontinuar el fármaco si apropiado.
Resultados macrovasculares
No ha habido clínica estudios que establecen evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con KOMBIGLYZE XR o cualquier otro medicamento antidiabético.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).
Guía de medicación
Los proveedores de atención médica deben instruir a sus pacientes lea la Guía de medicamentos antes de comenzar la terapia KOMBIGLYZE XR y volver a leer cada vez que se renueva la receta. Se debe indicar a los pacientes que lo hagan informar a su proveedor de atención médica si desarrollan algún síntoma inusual o si lo hay El síntoma existente persiste o empeora.
Se debe informar a los pacientes sobre los riesgos potenciales y beneficios de KOMBIGLYZE XR y de modos alternativos de terapia. Los pacientes deben También se le informará sobre la importancia del cumplimiento de las instrucciones dietéticas actividad física regular, monitoreo periódico de glucosa en sangre y pruebas de A1C reconocimiento y manejo de hipoglucemia e hiperglucemia, y evaluación de complicaciones de la diabetes. Durante períodos de estrés como fiebre, trauma, infección, o cirugía, los requisitos de medicación pueden cambiar y se debe informar a los pacientes para buscar consejo médico de inmediato.
Acidosis láctica
Los riesgos de acidosis láctica debido a la metformina componente, sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo, como anotado en Advertencias y precauciones (5.1), debe explicarse a los pacientes. Se debe aconsejar a los pacientes que suspendan KOMBIGLYZE XR de inmediato y que lo hagan notifique de inmediato a su proveedor de atención médica si la hiperventilación no se explica mialgia, malestar general, somnolencia inusual, mareos, latidos cardíacos lentos o irregulares sensación de frío (especialmente en las extremidades) u otro inespecífico Los síntomas ocurren. Los síntomas gastrointestinales son comunes durante el inicio de tratamiento con metformina y puede ocurrir durante el inicio de la terapia con KOMBIGLYZE XR; sin embargo, los pacientes deben consultar a su médico si se desarrollan sin explicación síntomas. Aunque los síntomas gastrointestinales que ocurren después de la estabilización son es poco probable que esté relacionado con el fármaco, se debe evaluar tal aparición de síntomas para determinar si puede deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave.
Los pacientes deben ser aconsejados contra el alcohol excesivo ingesta mientras recibe KOMBIGLYZE XR .
Se debe informar a los pacientes sobre la importancia de pruebas periódicas de la función renal y los parámetros hematológicos al recibir tratamiento con KOMBIGLYZE XR .
Pancreatitis
Se debe informar a los pacientes que tiene pancreatitis aguda se ha informado durante el uso posterior a la comercialización de saxagliptina. Antes de iniciar KOMBIGLYZE XR, los pacientes deben ser interrogados sobre otros factores de riesgo pancreatitis, como antecedentes de pancreatitis, alcoholismo, cálculos biliares o hipertrigliceridemia. Los pacientes también deben ser informados de que persiste grave dolor abdominal, a veces irradiando hacia la espalda, que puede o no ser acompañado de vómitos, es el síntoma distintivo de la pancreatitis aguda. Se debe indicar a los pacientes que suspendan rápidamente KOMBIGLYZE XR y se pongan en contacto su médico si se produce dolor abdominal intenso persistente.
Hipoglucemia
Se debe informar a los pacientes que la incidencia de la hipoglucemia puede aumentar cuando se agrega KOMBIGLYZE XR a una insulina secretagogo (p. ej., sulfonilurea) o insulina.
Reacciones de hipersensibilidad
Se debe informar a los pacientes que son alérgicos graves (hipersensibilidad) reacciones, como angioedema, anafilaxia y exfoliativo Se han informado condiciones de la piel durante el uso posterior a la comercialización de saxagliptina. Si síntomas de estas reacciones alérgicas (como erupción cutánea, descamación o descamación de la piel) urticaria, hinchazón de la piel o hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta que puede causar dificultad para respirar o tragar), pacientes debe dejar de tomar KOMBIGLYZE XR y buscar atención médica de inmediato.
Artralgia severa e incapacitante
Informe a los pacientes que el dolor articular severo e incapacitante puede ocurrir con esta clase de drogas. El tiempo de aparición de los síntomas puede variar desde un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si tiene dolor articular intenso ocurre.
Instrucciones de administración
Se debe informar a los pacientes que KOMBIGLYZE XR debe ser tragado entero y no triturado o masticado, y que los ingredientes inactivos ocasionalmente puede eliminarse en las heces como una masa blanda que puede parecerse La tableta original.
Dosis perdida
Se debe informar a los pacientes que si omiten una dosis de KOMBIGLYZE XR, deben tomar la siguiente dosis según lo prescrito, a menos que sea de otra manera instruido por su proveedor de atención médica. Se debe indicar a los pacientes que no lo hagan tomar una dosis extra al día siguiente.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
KOMBIGLYZE XR
No se han realizado estudios en animales con KOMBIGLYZE XR para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Los Los siguientes datos se basan en los hallazgos en los estudios con saxagliptina y metformina individualmente.
Saxagliptina
La saxagliptina no indujo tumores en ninguno de los ratones (50, 250 y 600 mg / kg) o ratas (25, 75, 150 y 300 mg / kg) a las dosis más altas evaluado. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron equivalentes a aproximadamente 870 (hombres) y 1165 (mujeres) multiplican la exposición humana en el MRHD de 5 mg / día. En ratas, las exposiciones fueron aproximadamente 355 (hombres) y 2217 (mujeres) veces el MRHD .
Metformina Hidrocloruro
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) a las dosis de hasta 900 mg / kg / día e inclusive y 1500 mg / kg / día, respectivamente. Estas las dosis son aproximadamente 4 veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg basado en comparaciones de área de superficie corporal. No hay evidencia de Se encontró carcinogenicidad con metformina en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumorigénico con metformina en el hombre ratas. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de uterina estromal benigna pólipos en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg / día.
Mutagénesis
Saxagliptina
La saxagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en an in vitro Ensayo bacteriano de Ames, an in vitro ensayo de citogenética en linfocitos humanos primarios, an in vivo micronúcleo oral ensayo en ratas, an in vivo estudio de reparación de ADN oral en ratas y un oral in vivo/en estudio de citogenética vitro en linfocitos de sangre periférica de rata. El activo el metabolito no fue mutagénico en an in vitro Ensayo bacteriano de Ames.
Metformina Hidrocloruro
No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina en lo siguiente in vitro pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), gen prueba de mutación (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (humano linfocitos). Resultados en el in vivo la prueba de micronúcleos de ratón también fue negativo.
Deterioro de la fertilidad
Saxagliptina
En un estudio de fertilidad en ratas, los machos fueron tratados con oral dosis de sonda durante 2 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta el programado terminación (aproximadamente 4 semanas en total) y las mujeres fueron tratadas con oral dosis de sonda durante 2 semanas antes del apareamiento hasta el día de gestación 7. Sin efectos adversos en fertilidad se observaron en exposiciones de aproximadamente 603 (hombres) y 776 (mujeres) veces el MRHD. Dosis más altas que también provocaron toxicidad materna aumento de las resorciones fetales (aproximadamente 2069 y 6138 veces el MRHD). Efectos adicionales sobre el ciclo estral, la fertilidad, la ovulación y la implantación se observaron aproximadamente a 6138 veces el MRHD
Metformina Hidrocloruro
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada metformina cuando se administra a dosis tan altas como 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria humana máxima recomendada según el cuerpo comparaciones de superficie.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría B
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con KOMBIGLYZE XR o sus componentes individuales. Porque animal Los estudios de reproducción no siempre predicen la respuesta humana, KOMBIGLYZE XR, como otros medicamentos antidiabéticos, debe usarse solo durante el embarazo si es claramente necesario.
Administración conjunta de saxagliptina y metformina, a ratas y conejos preñados durante el período de organogénesis, no lo fue embrioletal ni teratogénico en ninguna de las especies cuando se prueba a dosis que producen exposiciones sistémicas (AUC) hasta 100 y 10 veces el humano máximo recomendado dosis (MRHD; saxagliptina 5 mg y metformina 2000 mg), respectivamente, en ratas; y 249 y 1.1 veces los MRHD en conejos. En ratas, desarrollo menor la toxicidad se limitó a una mayor incidencia de costillas onduladas; asociado la toxicidad materna se limitó a disminuciones de peso del 11% al 17% sobre el curso del estudio y reducciones relacionadas en el consumo de alimentos maternos. En conejos, la administración conjunta fue mal tolerada en un subconjunto de madres (12 de 30), que resulta en muerte, moribundio o aborto. Sin embargo, entre los sobrevivientes madres con camadas evaluables, la toxicidad materna se limitó a marginal reducciones en el peso corporal en el transcurso de los días de gestación 21 a 29; y La toxicidad del desarrollo asociada en estas camadas se limitó al cuerpo fetal decrementos de peso del 7% y una baja incidencia de osificación tardía de la hioides fetales.
Saxagliptina
La saxagliptina no fue teratogénica en ninguna dosis probada cuando se administró a ratas y conejos preñados durante períodos de organogénesis. Incompleto La osificación de la pelvis, una forma de retraso en el desarrollo, ocurrió en ratas en una dosis de 240 mg / kg, o aproximadamente 1503 y 66 veces la exposición humana saxagliptina y el metabolito activo, respectivamente, en el MRHD de 5 mg. Se observó toxicidad materna y reducción de los pesos corporales fetales en 7986 y 328 multiplicado por la exposición humana en el MRHD para saxagliptina y el metabolito activo respectivamente. Se produjeron pequeñas variaciones esqueléticas en conejos a la madre dosis tóxica de 200 mg / kg, o aproximadamente 1432 y 992 veces el MRHD
Saxagliptina administrada a ratas hembras por gestación el día 6 a la lactancia el día 20 resultó en una disminución del peso corporal en hombres y mujeres descendencia solo a dosis tóxicas para la madre (exposiciones ≥ 1629 y 53 veces saxagliptina y su metabolito activo en el MRHD). No funcional o conductual se observó toxicidad en la descendencia de ratas a las que se les administró saxagliptina en cualquier caso dosis.
La saxagliptina cruza la placenta hacia el feto que sigue dosificación en ratas preñadas.
Metformina Hidrocloruro
La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos en dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg según el área de la superficie corporal comparaciones para ratas y conejos, respectivamente. Determinación de fetal las concentraciones demostraron una barrera placentaria parcial a la metformina.
Madres lactantes
No se han realizado estudios en animales lactantes Los componentes combinados de KOMBIGLYZE XR. En estudios realizados con el componentes individuales, tanto saxagliptina como metformina se secretan en la leche de ratas lactantes. No se sabe si la saxagliptina o la metformina son secretado en la leche humana. Debido a que muchas drogas están secretadas en la leche humana, tenga precaución debe ejercerse cuando KOMBIGLYZE XR se administra a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Seguridad y efectividad de KOMBIGLYZE XR en pediatría No se han establecido pacientes menores de 18 años. Además, estudios caracterizando la farmacocinética de KOMBIGLYZE XR en pacientes pediátricos No se ha realizado.
Uso geriátrico
KOMBIGLYZE XR
Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una disminución renal función. Porque la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal insuficiencia, controle cuidadosamente la función renal en los ancianos y use KOMBIGLYZE XR con precaución a medida que aumenta la edad.
Saxagliptina
En los seis, doble ciego, seguridad clínica controlada y ensayos de eficacia de saxagliptina, 634 (15,3%) de los 4148 pacientes aleatorizados tenían 65 años y más, y 59 (1.4%) pacientes tenían 75 años o más. No Se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre los pacientes ≥ 65 años y los pacientes más jóvenes. Mientras que esta experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los jóvenes pacientes, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
Metformina Hidrocloruro
Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron Un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden diferente de los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre ancianos y jóvenes pacientes. Se sabe que la metformina se excreta sustancialmente por el riñón. Debido a que el riesgo de acidosis láctica con metformina es mayor en pacientes con insuficiencia renal, KOMBIGLYZE XR debería solo se utilizará en pacientes con función renal normal. El inicial y La dosificación de mantenimiento de metformina debe ser conservadora en pacientes con edad avanzada debido a la posibilidad de disminución de la función renal en esto población. Cualquier ajuste de dosis debe basarse en una evaluación cuidadosa de función renal.
EFECTOS ADVERSOS
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos son realizado en condiciones muy variables, tasas de reacción adversas observadas en Los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas del ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en práctica.
Reacciones adversas con Monoterapia y con terapia combinada complementaria
Metformina Hidrocloruro
En controlado con placebo ensayos en monoterapia de liberación prolongada de metformina, diarrea y náuseas / vómitos se informaron en> 5% de los pacientes tratados con metformina y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo (9.6% versus 2.6% para diarrea y 6.5% versus 1.5% para náuseas / vómitos). La diarrea condujo a la interrupción de la medicación del estudio en 0.6% de los pacientes tratados con metformina de liberación prolongada.
Saxagliptina
En dos controlados con placebo Ensayos de monoterapia de 24 semanas de duración, los pacientes fueron tratados con saxagliptina 2.5 mg diarios, saxagliptina 5 mg diarios y placebo. Tres de 24 semanas También se realizaron ensayos de terapia combinada complementaria controlados con placebo: uno con metformina de liberación inmediata, una con tiazolidinediona (pioglitazona o rosiglitazona), y una con gliburida. En estos tres ensayos, los pacientes sí aleatorizado para terapia complementaria con saxagliptina 2.5 mg diarios, saxagliptina 5 mg diariamente o placebo.
Un tratamiento con saxagliptina 10 mg el brazo se incluyó en uno de los ensayos de monoterapia y en la combinación complementaria prueba con metformina de liberación inmediata. La dosis de 10 mg de saxagliptina no es una dosificación aprobada.
En un grupo preespecificado análisis de los datos de 24 semanas (independientemente del rescate glucémico) de los dos ensayos de monoterapia, el complemento del ensayo de liberación inmediata de metformina, el complemento a prueba de tiazolidinediona (TZD), y el complemento a prueba de gliburida, el incidencia general de eventos adversos en pacientes tratados con saxagliptina 2.5 mg y saxagliptina 5 mg fue similar al placebo (72% y 72.2% versus 70.6%) respectivamente). La interrupción de la terapia debido a eventos adversos ocurrió en 2.2% 3.3% y 1.8% de los pacientes que reciben saxagliptina 2.5 mg, saxagliptina 5 mg, y placebo, respectivamente. Los eventos adversos más comunes (informados en al menos 2 pacientes tratados con saxagliptina 2.5 mg o al menos 2 pacientes tratados con saxagliptina 5 mg) asociada con la interrupción prematura de la terapia incluida linfopenia (0.1% y 0.5% versus 0%, respectivamente), erupción cutánea (0.2% y 0.3% versus 0.3%), aumento de creatinina en sangre (0.3% y 0% versus 0%) y creatina en sangre la fosfoquinasa aumentó (0.1% y 0.2% versus 0%). Las reacciones adversas en este análisis agrupado informado (independientemente de la evaluación del investigador de causalidad) en ≥ 5% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg, y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas
en ensayos controlados con placebo * informados en ≥ 5% de los pacientes tratados con
Saxagliptina 5 mg y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo
Número (%) de pacientes | ||
Saxagliptina 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
Infección del tracto respiratorio superior | 68 (7.7) | 61 (7.6) |
Infección del tracto urinario | 60 (6.8) | 49 (6.1) |
Dolor de cabeza | 57 (6.5) | 47 (5.9) |
* Los 5 controlados con placebo los ensayos incluyen dos ensayos de monoterapia y un ensayo de terapia combinada adicional con cada uno de los siguientes: metformina, tiazolidinediona o gliburida. Mesa muestra datos de 24 semanas independientemente del rescate glucémico. |
En pacientes tratados con saxagliptina 2.5 mg, dolor de cabeza (6.5%) fue la única reacción adversa informada en a tasa ≥ 5% y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo.
En este análisis agrupado, reacciones adversas que se informaron en ≥ 2% de los pacientes tratados saxagliptina 2.5 mg o saxagliptina 5 mg y ≥ 1% más frecuentemente comparados al placebo incluido: sinusitis (2.9% y 2.6% versus 1.6%, respectivamente) dolor abdominal (2.4% y 1.7% versus 0.5%), gastroenteritis (1.9% y 2.3% versus 0.9%) y vómitos (2.2% y 2.3% versus 1.3%).
La tasa de incidencia de fracturas fue 1.0 y 0.6 por 100 pacientes-años, respectivamente, para saxagliptina (agrupado análisis de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg) y placebo. La dosis de 10 mg de saxagliptina No es una dosis aprobada. La tasa de incidencia de eventos de fractura en pacientes quien recibió saxagliptina no aumentó con el tiempo. La causalidad no ha sido Los estudios establecidos y no clínicos no han demostrado efectos adversos de saxagliptina en hueso.
Un evento de trombocitopenia consistente con un diagnóstico de púrpura trombocitopénica idiopática, fue observado en el programa clínico. La relación de este evento con la saxagliptina no se conoce.
Reacciones adversas con Uso concomitante con insulina
En el complemento del ensayo de insulina , la incidencia de eventos adversos, incluidos eventos adversos graves y discontinuaciones debido a eventos adversos, fue similar entre saxagliptina y placebo, excepto por hipoglucemia confirmada.
Reacciones adversas asociadas con saxagliptina coadministrada con Metformina de liberación inmediata en Pacientes ingenuos para el tratamiento con diabetes tipo 2
La tabla 2 muestra lo adverso reacciones reportadas (independientemente de la evaluación del investigador de la causalidad) en ≥ 5% de los pacientes que participan en un control activo adicional de 24 semanas ensayo de saxagliptina y metformina administradas conjuntamente en pacientes sin tratamiento previo.
Tabla 2: Administración conjunta de
Saxagliptina y metformina Liberación inmediata en pacientes sin tratamiento:
Reacciones adversas notificadas en ≥ 5% de los pacientes tratados con combinación
Terapia de Saxagliptina 5 mg Plus Metformina Liberación inmediata (y más comúnmente
que en pacientes tratados con metformina en liberación inmediata sola)
Número (%) de pacientes | ||
Saxagliptina 5 mg + metformina * N = 320 |
Placebo + Metformina * N = 328 |
|
Dolor de cabeza | 24 (7.5) | 17 (5.2) |
Nasofaringitis | 22 (6.9) | 13 (4.0) |
* Metformina de liberación inmediata se inició con una dosis inicial de 500 mg diarios y se valoró hasta un máximo de 2000 mg diarios. |
En pacientes tratados con el combinación de saxagliptina y metformina de liberación inmediata, ya sea como complemento de saxagliptina a la terapia de liberación inmediata de metformina o como administración conjunta en pacientes sin tratamiento, la diarrea fue la única evento relacionado con el gastrointestinal que ocurrió con una incidencia ≥ 5% en cualquiera grupo de tratamiento en ambos estudios. En el complemento de saxagliptina a metformina ensayo de liberación inmediata, la incidencia de diarrea fue de 9.9%, 5.8% y 11.2% los grupos saxagliptina 2.5 mg, 5 mg y placebo, respectivamente. Cuando la saxagliptina y la metformina de liberación inmediata se administraron conjuntamente en forma sin tratamiento pacientes, la incidencia de diarrea fue del 6,9% en la saxagliptina 5 mg + grupo de liberación inmediata de metformina y 7.3% en placebo + metformina grupo de liberación inmediata.
Hipoglucemia
En la saxagliptina clínica ensayos, las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia. No se requirió una medición concurrente de glucosa o fue normal en algunos pacientes. Por lo tanto, no es posible determinar de manera concluyente eso Todos estos informes reflejan una verdadera hipoglucemia.
La incidencia de reportado hipoglucemia para saxagliptina 2.5 mg y saxagliptina 5 mg versus placebo administrado como monoterapia fue 4% y 5.6% versus 4.1%, respectivamente. En el complemento a ensayo de liberación inmediata de metformina, la incidencia de hipoglucemia informada fue 7.8% con saxagliptina 2.5 mg, 5.8% con saxagliptina 5 mg y 5% con placebo. Cuando la saxagliptina y la metformina se administraron de forma inmediata pacientes sin tratamiento, la incidencia de hipoglucemia informada fue de 3.4% en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg + metformina de liberación inmediata y 4% de pulgada pacientes que recibieron placebo + metformina de liberación inmediata.
En el ensayo controlado activo comparar la terapia complementaria con saxagliptina 5 mg con glipizida en pacientes inadecuadamente controlado con metformina sola, la incidencia de hipoglucemia informada fue del 3% (19 eventos en 13 pacientes) con saxagliptina 5 mg versus 36,3% (750 eventos en 156 pacientes) con glipizida. Hipoglucemia sintomática confirmada (la glucosa en sangre del palo de dedo acompañante ≤ 50 mg / dL) se informó en ninguno de los pacientes tratados con saxagliptina y en 35 pacientes tratados con glipizida (8,1%) (p <0,0001).
En el complemento de saxagliptina a ensayo de insulina, la incidencia general de hipoglucemia informada fue del 18,4% saxagliptina 5 mg y 19.9% para placebo. Sin embargo, la incidencia de confirmado hipoglucemia sintomática (glucosa sanguínea del dedo acompañante ≤ 50 mg / dL) fue mayor con saxagliptina 5 mg (5.3%) versus placebo (3.3%). Entre los pacientes que usan insulina en combinación con metformina, la incidencia de la hipoglucemia sintomática confirmada fue del 4,8% con saxagliptina frente al 1,9% con placebo.
En el complemento de saxagliptina a ensayo de metformina más sulfonilurea, la incidencia general de informada la hipoglucemia fue del 10,1% para la saxagliptina 5 mg y del 6,3% para el placebo. Confirmado se informó hipoglucemia en el 1,6% de los pacientes tratados con saxagliptina y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.
Reacciones de hipersensibilidad
Saxagliptina
Relacionado con la hipersensibilidad eventos, como urticaria y edema facial en el análisis agrupado de 5 estudios hasta La semana 24 se informó en 1.5%, 1.5% y 0.4% de los pacientes que recibieron saxagliptina 2.5 mg, saxagliptina 5 mg y placebo, respectivamente. Ninguno de estos los eventos en pacientes que recibieron saxagliptina requirieron hospitalización o fueron reportado como potencialmente mortal por los investigadores. Un tratado con saxagliptina paciente en este análisis agrupado descontinuado debido a urticaria generalizada y edema facial.
Infecciones
Saxagliptina
En los no cegados, controlados base de datos de ensayos clínicos para saxagliptina hasta la fecha, ha habido 6 (0.12%) informes de tuberculosis entre los 4959 pacientes tratados con saxagliptina (1.1 por 1000 pacientes-años) en comparación con ningún informe de tuberculosis entre los 2868 pacientes tratados con comparador. Dos de estos seis casos fueron confirmados con pruebas de laboratorio. Los casos restantes tenían información limitada o tenían diagnósticos presuntivos de tuberculosis. Ninguno de los seis casos ocurrió en el Estados Unidos o en Europa occidental. Un caso ocurrió en Canadá en un paciente originario de Indonesia que había visitado recientemente Indonesia. La duración de El tratamiento con saxagliptina hasta el informe de tuberculosis varió de 144 a 929 dias. Los recuentos de linfocitos posteriores al tratamiento estuvieron consistentemente dentro de la referencia rango para cuatro casos. Un paciente tenía linfopenia antes del inicio de saxagliptina que se mantuvo estable durante todo el tratamiento con saxagliptina. La final el paciente tenía un recuento de linfocitos aislado por debajo de lo normal aproximadamente cuatro meses antes del informe de tuberculosis. No ha habido informes espontáneos de tuberculosis asociada con el uso de saxagliptina. La causalidad no ha sido establecido y hay muy pocos casos hasta la fecha para determinar si la tuberculosis está relacionada con el uso de saxagliptina.
Ha habido un caso de a posible infección oportunista en el ensayo clínico no ciego y controlado base de datos hasta la fecha en un paciente tratado con saxagliptina que desarrolló sospecha sepsis de salmonella mortal transmitida por los alimentos después de aproximadamente 600 días de saxagliptina terapia. No ha habido informes espontáneos de infecciones oportunistas asociado con el uso de saxagliptina.
Signos vitales
Saxagliptina
No han habido cambios clínicamente significativos en los signos vitales observado en pacientes tratados con saxagliptina sola o en combinación con metformina.
Pruebas de laboratorio
Recuentos absolutos de linfocitos
Saxagliptina
Hubo una disminución media en absoluto relacionada con la dosis recuento de linfocitos observado con saxagliptina. De una línea de base media absoluta recuento de linfocitos de aproximadamente 2200 células / microL, disminución media de aproximadamente 100 y 120 células / microL con saxagliptina 5 mg y 10 mg respectivamente, en relación con el placebo se observaron a las 24 semanas en una agrupación análisis de cinco estudios clínicos controlados con placebo. Efectos similares fueron observado cuando saxagliptina 5 mg y metformina se administraron conjuntamente en pacientes sin tratamiento en comparación con placebo y metformina. No hubo diferencia observada para saxagliptina 2.5 mg en relación con placebo. La proporción de pacientes que se informó que tenían un recuento de linfocitos ≤ 750 células / microL fue 0.5%, 1.5%, 1.4% y 0.4% en la saxagliptina 2.5 mg, 5 mg, 10 mg y grupos placebo, respectivamente. En la mayoría de los pacientes, la recurrencia no fue observado con exposición repetida a saxagliptina aunque algunos pacientes lo hicieron disminuciones recurrentes tras el desafío que llevaron a la interrupción de saxagliptina. Las disminuciones en el recuento de linfocitos no se asociaron con reacciones adversas clínicamente relevantes. La dosis de 10 mg de saxagliptina no es una dosificación aprobada.
La importancia clínica de esta disminución en los linfocitos se desconoce el recuento relativo al placebo. Cuando está clínicamente indicado, como en Entornos de infección inusual o prolongada, el recuento de linfocitos debe ser medido. El efecto de la saxagliptina sobre los recuentos de linfocitos en pacientes con anomalías de linfocitos (p. ej., virus de inmunodeficiencia humana) es desconocido.
Concentraciones de vitamina B12
Metformina Hidrocloruro
La metformina puede reducir las concentraciones séricas de vitamina B12. Se recomienda la medición anual de parámetros hematológicos en pacientes en KOMBIGLYZE XR y cualquier anomalía aparente debe ser apropiada investigado y gestionado.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado reacciones adversas adicionales durante uso posterior a la aprobación de saxagliptina. Porque estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible para estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con el fármaco exposición.
- Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas.
- Pancreatitis aguda.
- Artralgia severa e incapacitante.
INTERACCIONES DE DROGAS
Inhibidores fuertes de las enzimas CYP3A4 / 5
Saxagliptina
El ketoconazol aumentó significativamente la saxagliptina exposición. Aumentos significativos similares en las concentraciones plasmáticas de saxagliptina se anticipan con otros inhibidores potentes de CYP3A4 / 5 (p. ej., atazanavir , claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina). La dosis de saxagliptina debe limitarse a 2.5 mg cuando se administra conjuntamente con un inhibidor fuerte de CYP3A4 / 5.
Drogas catiónicas
Metformina Hidrocloruro
Drogas catiónicas (p. Ej., amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal teóricamente tienen El potencial de interacción con metformina al competir por el renal común sistemas de transporte tubular. Tal interacción entre metformina y oral Se ha observado cimetidina en voluntarios sanos. Aunque tales interacciones permanecer teórico (excepto cimetidina), cuidadoso monitoreo del paciente y dosis Se recomienda el ajuste de KOMBIGLYZE XR y / o el medicamento interferente en pacientes que toman medicamentos catiónicos que se excretan a través de los proximales sistema secretor tubular renal.
Usar con otras drogas
Metformina Hidrocloruro
Algunos medicamentos pueden predisponer a la hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida del control glucémico. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, etc anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, calcio bloqueadores de canales e isoniazida. Cuando dichos medicamentos se administran a un paciente Al recibir KOMBIGLYZE XR, se debe observar de cerca al paciente por pérdida de control glucémico. Cuando dichos medicamentos se retiran de un paciente que recibe KOMBIGLYZE XR, el paciente debe ser observado de cerca por hipoglucemia.
Embarazo Categoría B
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con KOMBIGLYZE XR o sus componentes individuales. Porque animal Los estudios de reproducción no siempre predicen la respuesta humana, KOMBIGLYZE XR, como otros medicamentos antidiabéticos, debe usarse solo durante el embarazo si es claramente necesario.
Administración conjunta de saxagliptina y metformina, a ratas y conejos preñados durante el período de organogénesis, no lo fue embrioletal ni teratogénico en ninguna de las especies cuando se prueba a dosis que producen exposiciones sistémicas (AUC) hasta 100 y 10 veces el humano máximo recomendado dosis (MRHD; saxagliptina 5 mg y metformina 2000 mg), respectivamente, en ratas; y 249 y 1.1 veces los MRHD en conejos. En ratas, desarrollo menor la toxicidad se limitó a una mayor incidencia de costillas onduladas; asociado la toxicidad materna se limitó a disminuciones de peso del 11% al 17% sobre el curso del estudio y reducciones relacionadas en el consumo de alimentos maternos. En conejos, la administración conjunta fue mal tolerada en un subconjunto de madres (12 de 30), que resulta en muerte, moribundio o aborto. Sin embargo, entre los sobrevivientes madres con camadas evaluables, la toxicidad materna se limitó a marginal reducciones en el peso corporal en el transcurso de los días de gestación 21 a 29; y La toxicidad del desarrollo asociada en estas camadas se limitó al cuerpo fetal decrementos de peso del 7% y una baja incidencia de osificación tardía de la hioides fetales.
Saxagliptina
La saxagliptina no fue teratogénica en ninguna dosis probada cuando se administró a ratas y conejos preñados durante períodos de organogénesis. Incompleto La osificación de la pelvis, una forma de retraso en el desarrollo, ocurrió en ratas en una dosis de 240 mg / kg, o aproximadamente 1503 y 66 veces la exposición humana saxagliptina y el metabolito activo, respectivamente, en el MRHD de 5 mg. Se observó toxicidad materna y reducción de los pesos corporales fetales en 7986 y 328 multiplicado por la exposición humana en el MRHD para saxagliptina y el metabolito activo respectivamente. Se produjeron pequeñas variaciones esqueléticas en conejos a la madre dosis tóxica de 200 mg / kg, o aproximadamente 1432 y 992 veces el MRHD
Saxagliptina administrada a ratas hembras por gestación el día 6 a la lactancia el día 20 resultó en una disminución del peso corporal en hombres y mujeres descendencia solo a dosis tóxicas para la madre (exposiciones ≥ 1629 y 53 veces saxagliptina y su metabolito activo en el MRHD). No funcional o conductual se observó toxicidad en la descendencia de ratas a las que se les administró saxagliptina en cualquier caso dosis.
La saxagliptina cruza la placenta hacia el feto que sigue dosificación en ratas preñadas.
Metformina Hidrocloruro
La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos en dosis de hasta 600 mg / kg / día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg según el área de la superficie corporal comparaciones para ratas y conejos, respectivamente. Determinación de fetal las concentraciones demostraron una barrera placentaria parcial a la metformina.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos son realizado en condiciones muy variables, tasas de reacción adversas observadas en Los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas del ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en práctica.
Reacciones adversas con Monoterapia y con terapia combinada complementaria
Metformina Hidrocloruro
En controlado con placebo ensayos en monoterapia de liberación prolongada de metformina, diarrea y náuseas / vómitos se informaron en> 5% de los pacientes tratados con metformina y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo (9.6% versus 2.6% para diarrea y 6.5% versus 1.5% para náuseas / vómitos). La diarrea condujo a la interrupción de la medicación del estudio en 0.6% de los pacientes tratados con metformina de liberación prolongada.
Saxagliptina
En dos controlados con placebo Ensayos de monoterapia de 24 semanas de duración, los pacientes fueron tratados con saxagliptina 2.5 mg diarios, saxagliptina 5 mg diarios y placebo. Tres de 24 semanas También se realizaron ensayos de terapia combinada complementaria controlados con placebo: uno con metformina de liberación inmediata, una con tiazolidinediona (pioglitazona o rosiglitazona), y una con gliburida. En estos tres ensayos, los pacientes sí aleatorizado para terapia complementaria con saxagliptina 2.5 mg diarios, saxagliptina 5 mg diariamente o placebo.
Un tratamiento con saxagliptina 10 mg el brazo se incluyó en uno de los ensayos de monoterapia y en la combinación complementaria prueba con metformina de liberación inmediata. La dosis de 10 mg de saxagliptina no es una dosificación aprobada.
En un grupo preespecificado análisis de los datos de 24 semanas (independientemente del rescate glucémico) de los dos ensayos de monoterapia, el complemento del ensayo de liberación inmediata de metformina, el complemento a prueba de tiazolidinediona (TZD), y el complemento a prueba de gliburida, el incidencia general de eventos adversos en pacientes tratados con saxagliptina 2.5 mg y saxagliptina 5 mg fue similar al placebo (72% y 72.2% versus 70.6%) respectivamente). La interrupción de la terapia debido a eventos adversos ocurrió en 2.2% 3.3% y 1.8% de los pacientes que reciben saxagliptina 2.5 mg, saxagliptina 5 mg, y placebo, respectivamente. Los eventos adversos más comunes (informados en al menos 2 pacientes tratados con saxagliptina 2.5 mg o al menos 2 pacientes tratados con saxagliptina 5 mg) asociada con la interrupción prematura de la terapia incluida linfopenia (0.1% y 0.5% versus 0%, respectivamente), erupción cutánea (0.2% y 0.3% versus 0.3%), aumento de creatinina en sangre (0.3% y 0% versus 0%) y creatina en sangre la fosfoquinasa aumentó (0.1% y 0.2% versus 0%). Las reacciones adversas en este análisis agrupado informado (independientemente de la evaluación del investigador de causalidad) en ≥ 5% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg, y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas
en ensayos controlados con placebo * informados en ≥ 5% de los pacientes tratados con
Saxagliptina 5 mg y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo
Número (%) de pacientes | ||
Saxagliptina 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
Infección del tracto respiratorio superior | 68 (7.7) | 61 (7.6) |
Infección del tracto urinario | 60 (6.8) | 49 (6.1) |
Dolor de cabeza | 57 (6.5) | 47 (5.9) |
* Los 5 controlados con placebo los ensayos incluyen dos ensayos de monoterapia y un ensayo de terapia combinada adicional con cada uno de los siguientes: metformina, tiazolidinediona o gliburida. Mesa muestra datos de 24 semanas independientemente del rescate glucémico. |
En pacientes tratados con saxagliptina 2.5 mg, dolor de cabeza (6.5%) fue la única reacción adversa informada en a tasa ≥ 5% y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo.
En este análisis agrupado, reacciones adversas que se informaron en ≥ 2% de los pacientes tratados saxagliptina 2.5 mg o saxagliptina 5 mg y ≥ 1% más frecuentemente comparados al placebo incluido: sinusitis (2.9% y 2.6% versus 1.6%, respectivamente) dolor abdominal (2.4% y 1.7% versus 0.5%), gastroenteritis (1.9% y 2.3% versus 0.9%) y vómitos (2.2% y 2.3% versus 1.3%).
La tasa de incidencia de fracturas fue 1.0 y 0.6 por 100 pacientes-años, respectivamente, para saxagliptina (agrupado análisis de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg) y placebo. La dosis de 10 mg de saxagliptina No es una dosis aprobada. La tasa de incidencia de eventos de fractura en pacientes quien recibió saxagliptina no aumentó con el tiempo. La causalidad no ha sido Los estudios establecidos y no clínicos no han demostrado efectos adversos de saxagliptina en hueso.
Un evento de trombocitopenia consistente con un diagnóstico de púrpura trombocitopénica idiopática, fue observado en el programa clínico. La relación de este evento con la saxagliptina no se conoce.
Reacciones adversas con Uso concomitante con insulina
En el complemento del ensayo de insulina , la incidencia de eventos adversos, incluidos eventos adversos graves y discontinuaciones debido a eventos adversos, fue similar entre saxagliptina y placebo, excepto por hipoglucemia confirmada.
Reacciones adversas asociadas con saxagliptina coadministrada con Metformina de liberación inmediata en Pacientes ingenuos para el tratamiento con diabetes tipo 2
La tabla 2 muestra lo adverso reacciones reportadas (independientemente de la evaluación del investigador de la causalidad) en ≥ 5% de los pacientes que participan en un control activo adicional de 24 semanas ensayo de saxagliptina y metformina administradas conjuntamente en pacientes sin tratamiento previo.
Tabla 2: Administración conjunta de
Saxagliptina y metformina Liberación inmediata en pacientes sin tratamiento:
Reacciones adversas notificadas en ≥ 5% de los pacientes tratados con combinación
Terapia de Saxagliptina 5 mg Plus Metformina Liberación inmediata (y más comúnmente
que en pacientes tratados con metformina en liberación inmediata sola)
Número (%) de pacientes | ||
Saxagliptina 5 mg + metformina * N = 320 |
Placebo + Metformina * N = 328 |
|
Dolor de cabeza | 24 (7.5) | 17 (5.2) |
Nasofaringitis | 22 (6.9) | 13 (4.0) |
* Metformina de liberación inmediata se inició con una dosis inicial de 500 mg diarios y se valoró hasta un máximo de 2000 mg diarios. |
En pacientes tratados con el combinación de saxagliptina y metformina de liberación inmediata, ya sea como complemento de saxagliptina a la terapia de liberación inmediata de metformina o como administración conjunta en pacientes sin tratamiento, la diarrea fue la única evento relacionado con el gastrointestinal que ocurrió con una incidencia ≥ 5% en cualquiera grupo de tratamiento en ambos estudios. En el complemento de saxagliptina a metformina ensayo de liberación inmediata, la incidencia de diarrea fue de 9.9%, 5.8% y 11.2% los grupos saxagliptina 2.5 mg, 5 mg y placebo, respectivamente. Cuando la saxagliptina y la metformina de liberación inmediata se administraron conjuntamente en forma sin tratamiento pacientes, la incidencia de diarrea fue del 6,9% en la saxagliptina 5 mg + grupo de liberación inmediata de metformina y 7.3% en placebo + metformina grupo de liberación inmediata.
Hipoglucemia
En la saxagliptina clínica ensayos, las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia. No se requirió una medición concurrente de glucosa o fue normal en algunos pacientes. Por lo tanto, no es posible determinar de manera concluyente eso Todos estos informes reflejan una verdadera hipoglucemia.
La incidencia de reportado hipoglucemia para saxagliptina 2.5 mg y saxagliptina 5 mg versus placebo administrado como monoterapia fue 4% y 5.6% versus 4.1%, respectivamente. En el complemento a ensayo de liberación inmediata de metformina, la incidencia de hipoglucemia informada fue 7.8% con saxagliptina 2.5 mg, 5.8% con saxagliptina 5 mg y 5% con placebo. Cuando la saxagliptina y la metformina se administraron de forma inmediata pacientes sin tratamiento, la incidencia de hipoglucemia informada fue de 3.4% en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg + metformina de liberación inmediata y 4% de pulgada pacientes que recibieron placebo + metformina de liberación inmediata.
En el ensayo controlado activo comparar la terapia complementaria con saxagliptina 5 mg con glipizida en pacientes inadecuadamente controlado con metformina sola, la incidencia de hipoglucemia informada fue del 3% (19 eventos en 13 pacientes) con saxagliptina 5 mg versus 36,3% (750 eventos en 156 pacientes) con glipizida. Hipoglucemia sintomática confirmada (la glucosa en sangre del palo de dedo acompañante ≤ 50 mg / dL) se informó en ninguno de los pacientes tratados con saxagliptina y en 35 pacientes tratados con glipizida (8,1%) (p <0,0001).
En el complemento de saxagliptina a ensayo de insulina, la incidencia general de hipoglucemia informada fue del 18,4% saxagliptina 5 mg y 19.9% para placebo. Sin embargo, la incidencia de confirmado hipoglucemia sintomática (glucosa sanguínea del dedo acompañante ≤ 50 mg / dL) fue mayor con saxagliptina 5 mg (5.3%) versus placebo (3.3%). Entre los pacientes que usan insulina en combinación con metformina, la incidencia de la hipoglucemia sintomática confirmada fue del 4,8% con saxagliptina frente al 1,9% con placebo.
En el complemento de saxagliptina a ensayo de metformina más sulfonilurea, la incidencia general de informada la hipoglucemia fue del 10,1% para la saxagliptina 5 mg y del 6,3% para el placebo. Confirmado se informó hipoglucemia en el 1,6% de los pacientes tratados con saxagliptina y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.
Reacciones de hipersensibilidad
Saxagliptina
Relacionado con la hipersensibilidad eventos, como urticaria y edema facial en el análisis agrupado de 5 estudios hasta La semana 24 se informó en 1.5%, 1.5% y 0.4% de los pacientes que recibieron saxagliptina 2.5 mg, saxagliptina 5 mg y placebo, respectivamente. Ninguno de estos los eventos en pacientes que recibieron saxagliptina requirieron hospitalización o fueron reportado como potencialmente mortal por los investigadores. Un tratado con saxagliptina paciente en este análisis agrupado descontinuado debido a urticaria generalizada y edema facial.
Infecciones
Saxagliptina
En los no cegados, controlados base de datos de ensayos clínicos para saxagliptina hasta la fecha, ha habido 6 (0.12%) informes de tuberculosis entre los 4959 pacientes tratados con saxagliptina (1.1 por 1000 pacientes-años) en comparación con ningún informe de tuberculosis entre los 2868 pacientes tratados con comparador. Dos de estos seis casos fueron confirmados con pruebas de laboratorio. Los casos restantes tenían información limitada o tenían diagnósticos presuntivos de tuberculosis. Ninguno de los seis casos ocurrió en el Estados Unidos o en Europa occidental. Un caso ocurrió en Canadá en un paciente originario de Indonesia que había visitado recientemente Indonesia. La duración de El tratamiento con saxagliptina hasta el informe de tuberculosis varió de 144 a 929 dias. Los recuentos de linfocitos posteriores al tratamiento estuvieron consistentemente dentro de la referencia rango para cuatro casos. Un paciente tenía linfopenia antes del inicio de saxagliptina que se mantuvo estable durante todo el tratamiento con saxagliptina. La final el paciente tenía un recuento de linfocitos aislado por debajo de lo normal aproximadamente cuatro meses antes del informe de tuberculosis. No ha habido informes espontáneos de tuberculosis asociada con el uso de saxagliptina. La causalidad no ha sido establecido y hay muy pocos casos hasta la fecha para determinar si la tuberculosis está relacionada con el uso de saxagliptina.
Ha habido un caso de a posible infección oportunista en el ensayo clínico no ciego y controlado base de datos hasta la fecha en un paciente tratado con saxagliptina que desarrolló sospecha sepsis de salmonella mortal transmitida por los alimentos después de aproximadamente 600 días de saxagliptina terapia. No ha habido informes espontáneos de infecciones oportunistas asociado con el uso de saxagliptina.
Signos vitales
Saxagliptina
No han habido cambios clínicamente significativos en los signos vitales observado en pacientes tratados con saxagliptina sola o en combinación con metformina.
Pruebas de laboratorio
Recuentos absolutos de linfocitos
Saxagliptina
Hubo una disminución media en absoluto relacionada con la dosis recuento de linfocitos observado con saxagliptina. De una línea de base media absoluta recuento de linfocitos de aproximadamente 2200 células / microL, disminución media de aproximadamente 100 y 120 células / microL con saxagliptina 5 mg y 10 mg respectivamente, en relación con el placebo se observaron a las 24 semanas en una agrupación análisis de cinco estudios clínicos controlados con placebo. Efectos similares fueron observado cuando saxagliptina 5 mg y metformina se administraron conjuntamente en pacientes sin tratamiento en comparación con placebo y metformina. No hubo diferencia observada para saxagliptina 2.5 mg en relación con placebo. La proporción de pacientes que se informó que tenían un recuento de linfocitos ≤ 750 células / microL fue 0.5%, 1.5%, 1.4% y 0.4% en la saxagliptina 2.5 mg, 5 mg, 10 mg y grupos placebo, respectivamente. En la mayoría de los pacientes, la recurrencia no fue observado con exposición repetida a saxagliptina aunque algunos pacientes lo hicieron disminuciones recurrentes tras el desafío que llevaron a la interrupción de saxagliptina. Las disminuciones en el recuento de linfocitos no se asociaron con reacciones adversas clínicamente relevantes. La dosis de 10 mg de saxagliptina no es una dosificación aprobada.
La importancia clínica de esta disminución en los linfocitos se desconoce el recuento relativo al placebo. Cuando está clínicamente indicado, como en Entornos de infección inusual o prolongada, el recuento de linfocitos debe ser medido. El efecto de la saxagliptina sobre los recuentos de linfocitos en pacientes con anomalías de linfocitos (p. ej., virus de inmunodeficiencia humana) es desconocido.
Concentraciones de vitamina B12
Metformina Hidrocloruro
La metformina puede reducir las concentraciones séricas de vitamina B12. Se recomienda la medición anual de parámetros hematológicos en pacientes en KOMBIGLYZE XR y cualquier anomalía aparente debe ser apropiada investigado y gestionado.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado reacciones adversas adicionales durante uso posterior a la aprobación de saxagliptina. Porque estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible para estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con el fármaco exposición.
- Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas.
- Pancreatitis aguda.
- Artralgia severa e incapacitante.
Saxagliptina
En un ensayo clínico controlado, saxagliptina administrada una vez al día, administrada por vía oral en sujetos sanos a dosis de hasta 400 mg diarios durante 2 semanas (80 veces el MRHD) no tenían clínica relacionada con la dosis reacciones adversas y ningún efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QTc o el corazón Velocidad.
En caso de sobredosis, El tratamiento de apoyo apropiado debe iniciarse según lo dicte el estado clínico del paciente. La saxagliptina y su metabolito activo se eliminan mediante hemodiálisis (23% de la dosis durante 4 horas).
Metformina Hidrocloruro
Sobredosis de metformina Se ha producido clorhidrato, incluida la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no es causal Se ha establecido una asociación con clorhidrato de metformina. Acidosis láctica se ha informado en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina. La metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para la eliminación del fármaco acumulado de pacientes en quienes se encuentra la sobredosis de metformina sospechoso.
Saxagliptina
En pacientes con tipo 2 diabetes mellitus, la administración de saxagliptina inhibe la actividad enzimática DPP4 por un período de 24 horas. Después de una carga oral de glucosa o una comida, este DPP4 La inhibición resultó en un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de activo GLP-1 y GIP, disminución de las concentraciones de glucagón y aumento secreción de insulina dependiente de glucosa de células beta pancreáticas. El ascenso en La insulina y la disminución del glucagón se asociaron con una menor glucosa en ayunas concentraciones y excursión reducida de glucosa después de una carga oral de glucosa o una comida.
Electrofisiología cardíaca
Saxagliptina
En un aleatorizado, doble ciego estudio de comparación activa controlado con placebo, cruzado de 4 vías, con moxifloxacina en 40 sujetos sanos, la saxagliptina no se asoció clínicamente prolongación significativa del intervalo QTc o frecuencia cardíaca a dosis diarias de hasta 40 mg (8 veces el MRHD).
KOMBIGLYZE XR
Bioequivalencia y efecto alimentario de KOMBIGLYZE XR se caracterizó bajo una dieta baja en calorías. La dieta baja en calorías consistió en 324 kcal con composición de comida que contenía 11.1% de proteína, 10.5% grasa y 78.4% carbohidratos. Los resultados de los estudios de bioequivalencia en salud los sujetos demostraron que las tabletas combinadas KOMBIGLYZE XR son bioequivalentes a la administración conjunta de las dosis correspondientes de saxagliptina (ONGLYZA®) y liberación prolongada de clorhidrato de metformina (GLUCOPHAGE® XR) como tabletas individuales bajo alimentación condiciones.
Saxagliptina
La farmacocinética de saxagliptina y su metabolito activo, la 5-hidroxi saxagliptina fueron similares en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La Cmax y valores de AUC de saxagliptina y sus El metabolito activo aumentó proporcionalmente en el rango de dosis de 2.5 a 400 mg. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la media Los valores plasmáticos de AUC para la saxagliptina y su metabolito activo fueron 78 ng • h / ml y 214 ng • h / ml, respectivamente. Los valores de Cmax plasmáticos correspondientes fueron 24 ng / ml y 47 ng / ml, respectivamente. Los la variabilidad promedio (% CV) para AUC y Cmax tanto para saxagliptina como para su metabolito activo fue menor que 25%.
No hay acumulación apreciable de se observó saxagliptina o su metabolito activo con repetidos dosificación diaria a cualquier nivel de dosis. No se observó dosis ni dependencia del tiempo en el aclaramiento de saxagliptina y su metabolito activo durante 14 días a partir de dosificación diaria con saxagliptina a dosis que varían de 2.5 a 400 mg.
Metformina Hidrocloruro
Metformina Cmax de liberación prolongada se logra con un valor medio de 7 horas y un rango de 4 a 8 horas. En estado estacionario, el AUC y la Cmáx son menos que la dosis proporcional para liberación prolongada de metformina dentro del rango de 500 a 2000 mg. Después repetido administración de metformina de liberación prolongada, la metformina no se acumuló plasma. La metformina se excreta sin cambios en la orina y no se somete metabolismo hepático. Niveles plasmáticos máximos de tabletas de liberación prolongada de metformina son aproximadamente un 20% más bajos en comparación con la misma dosis de metformina tabletas de liberación inmediata, sin embargo, el grado de absorción (medido por AUC) es similar entre tabletas de liberación prolongada y tabletas de liberación inmediata.
Absorción
Saxagliptina
La mediana del tiempo hasta el máximo concentración (Tmax) después de la dosis diaria de 5 mg fue de 2 horas para saxagliptina y de 4 horas para su metabolito activo. La administración con una comida rica en grasas resultó en un aumento en Tmax de saxagliptina en aproximadamente 20 minutos en comparación con las condiciones de ayuno. Allí fue un aumento del 27% en el AUC de saxagliptina cuando se administró con una comida en comparación a condiciones de ayuno. La saxagliptina puede administrarse con o sin alimentos. Los alimentos no tienen un efecto significativo sobre la farmacocinética de saxagliptina cuando administrado como tabletas combinadas KOMBIGLYZE XR.
Metformina Hidrocloruro
Después de una dosis oral única de liberación prolongada de metformina, la Cmáx se logra con un valor medio de 7 horas y un rango de 4 a 8 horas. Aunque el grado de absorción de metformina (medido por AUC) de la tableta de liberación prolongada de metformina aumentó aproximadamente un 50% cuando administrado con alimentos, no hubo efecto de los alimentos sobre la Cmáx y la Tmáx de metformina. Tanto las comidas altas como las bajas en grasas tenían lo mismo efecto sobre la farmacocinética de la liberación prolongada de metformina. La comida no tiene efecto significativo sobre la farmacocinética de metformina cuando se administra como KOMBIGLYZE XR tabletas combinadas.
Distribución
Saxagliptina
Los in vitro unión a proteínas de La saxagliptina y su metabolito activo en el suero humano es insignificante. Por lo tanto, cambios en los niveles de proteínas en la sangre en varios estados de enfermedad (p. ej., renal o insuficiencia hepática) no se espera que altere la disposición de saxagliptina.
Metformina Hidrocloruro
Estudios de distribución con la metformina de liberación prolongada no se ha realizado; Sin embargo, lo aparente volumen de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de metformina de liberación inmediata 850 mg promediada 654 ± 358 L. La metformina es unidos de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que son más del 90% unido a proteínas. La metformina se divide en eritrocitos, la mayoría probablemente en función del tiempo. La metformina se une insignificantemente a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, es menos probable que interactúe con medicamentos altamente unidos a proteínas como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, que se unen ampliamente a las proteínas séricas.
Metabolismo
Saxagliptina
El metabolismo de la saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). El metabolito principal de saxagliptina también es un inhibidor de DPP4, que es la mitad de potente que saxagliptina. Por lo tanto, los inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 / 5 alterarán el farmacocinética de saxagliptina y su metabolito activo.
Metformina Hidrocloruro
Estudios intravenosos de dosis única en sujetos sanos demuestran que la metformina se excreta sin cambios en el orina y no sufre metabolismo hepático (no ha habido metabolitos identificado en humanos) o excreción biliar.
Estudios de metabolismo con No se han realizado tabletas de metformina de liberación prolongada.
Excreción
Saxagliptina
La saxagliptina es eliminada por tanto vías renales como hepáticas. Después de una dosis única de 50 mg de 14C-saxagliptina, se excretó el 24%, el 36% y el 75% de la dosis en la orina como saxagliptina, su metabolito activo y la radiactividad total respectivamente. El aclaramiento renal promedio de saxagliptina (~ 230 ml / min) fue mayor que el promedio estimado tasa de filtración glomerular (~ 120 ml / min), lo que sugiere alguna excreción renal activa. Un total del 22% de la radiactividad administrada se recuperó en heces que representan la fracción de la dosis de saxagliptina excretado en bilis y / o fármaco no absorbido del tracto gastrointestinal. Después de una dosis oral única de saxagliptina 5 mg a sujetos sanos, la media La vida media terminal plasmática (t1 / 2) para la saxagliptina y su metabolito activo fue de 2,5 y 3,1 horas respectivamente.
Metformina Hidrocloruro
El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica eso La secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después oral administración, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina a través del ruta renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.