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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 17.03.2022
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Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia
Prevención de la osteoporosis posmenopáusica
Limitación de uso
Al prescribir únicamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, la terapia solo debe considerarse para mujeres con riesgo significativo de osteoporosis y medicamentos sin estrógeno.
El uso de estrógeno solo, o en combinación con una progestina, debe realizarse con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración, de acuerdo con los objetivos y riesgos del tratamiento para las mujeres individuales. Las mujeres posmenopáusicas deben reevaluarse periódicamente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento aún es necesario.
Un sistema transdérmico Klimonorm está disponible para su uso.
Iniciación de la terapia
Las mujeres que actualmente no usan terapia continua con estrógeno solo o terapia con estrógeno más progestina pueden comenzar la terapia con Klimonorm en cualquier momento. Sin embargo, las mujeres que actualmente usan terapia continua con estrógeno solo o terapia con estrógeno más progestina deben completar el ciclo actual de terapia antes de iniciar la terapia con Klimonorm. Las mujeres a menudo experimentan hemorragia por abstinencia al finalizar el ciclo. El primer día de este sangrado sería un momento apropiado para comenzar la terapia con Klimonorm.
Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia
Klimonorm 0.045 mg por día / 0.015 mg por día aplicado a la piel una vez por semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta consistente con los objetivos del tratamiento. Los intentos de suspender el medicamento deben realizarse a intervalos de 3 a 6 meses.
Prevención de la osteoporosis posmenopáusica
Klimonorm 0.045 mg por día / 0.015 mg por día aplicado a la piel una vez por semana.
Aplicación del sistema transdérmico
Selección del sitio
- El lado adhesivo de Klimonorm debe colocarse en un área lisa (sin pliegues), limpia y seca de la piel en la parte inferior del abdomen o en el cuadrante superior de la nalga.
- Klimonorm no debe aplicarse ni cerca de los senos.
- El área seleccionada no debe ser grasa (lo que puede afectar la adherencia del sistema), dañada o irritada.
- Se debe evitar la cintura, ya que la ropa ajustada puede quitar a Klimonorm o modificar la entrega de medicamentos.
- También se debe evitar la aplicación a áreas donde sentarse desalojaría a Climara Pro.
- Los sitios de aplicación deben rotarse, con un intervalo de al menos 1 semana permitido entre aplicaciones al mismo sitio.
Aplicación
- Klimonorm debe aplicarse inmediatamente después de abrir la bolsa y quitar el revestimiento protector.
- Klimonorm debe presionarse firmemente en su lugar con los dedos durante al menos 10 segundos, asegurándose de que haya un buen contacto, especialmente alrededor de los bordes.
- Si el sistema se levanta, aplique presión para mantener la adhesión.
- En el caso de que un sistema se caiga, el mismo sistema puede volver a aplicarse a otra área de la parte inferior del abdomen. Si el sistema no se puede volver a aplicar, se puede aplicar un nuevo sistema, en cuyo caso, se debe continuar con el programa de tratamiento original.
- Solo se debe usar un sistema en cualquier momento durante el intervalo de dosificación de 7 días.
- Una vez en su lugar, el sistema transdérmico no debe exponerse al sol durante períodos prolongados de tiempo.
- No se ha estudiado nadar, bañarse o usar una sauna mientras se usa Climara Pro, y estas actividades pueden disminuir la adhesión del sistema y la entrega del estrógeno y la progestina.
Eliminación del sistema transdérmico
- La eliminación de Klimonorm debe realizarse con cuidado y lentamente para evitar la irritación de la piel.
- Si queda algún adhesivo sobre la piel después de retirar el sistema, permita que el área se seque durante 15 minutos.
- Luego, frotar suavemente el área con una crema o loción a base de aceite debe eliminar el residuo adhesivo.
- Los parches usados aún contienen algunas hormonas activas. Cada parche debe doblarse cuidadosamente por la mitad para que se pegue a sí mismo antes de tirarlo.
Klimonorm está contraindicado en mujeres con cualquiera de las siguientes condiciones:
- Sangrado genital anormal no diagnosticado
- Conocido, sospechoso o antecedentes de cáncer de seno
- Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada
- TVP activa, educación física o un historial de estas condiciones
- Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular y IM), o antecedentes de estas afecciones
- Reacción anafiláctica conocida o angioedema con Climara Pro
- Insuficiencia hepática o enfermedad conocida
- Proteína C conocida, proteína S o deficiencia de antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos
- Embarazo conocido o sospechoso
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Trastornos cardiovasculares
Se ha informado un mayor riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular y IM con estrógeno más terapia con progestina. Se ha informado un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con terapia con estrógeno solo. Si alguno de estos ocurre o se sospecha, el estrógeno con o sin terapia con progestina debe suspenderse inmediatamente.
Factores de riesgo para la enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y / o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o antecedentes familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) debe manejarse adecuadamente.
Carrera
En el sustudy de estrógeno más progestina WHI, se informó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años que recibieron CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con las mujeres en el mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 versus 25 por 10,000 mujeres-años). El aumento en el riesgo se demostró después del primer año y persistió.1 Si se produce o se sospecha un derrame cerebral, se debe suspender el tratamiento con estrógeno más progestina.
En la subestudia de WHI solo con estrógeno, se informó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años que reciben CE diaria (0.625 mg) solo en comparación con las mujeres en el mismo grupo de edad que reciben placebo (45 versus 33 por 10,000 mujeres-años). El aumento en el riesgo se demostró en el año 1 y persistió. Si se produce o se sospecha un derrame cerebral, la terapia con estrógeno solo debe suspenderse de inmediato.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad no sugieren un mayor riesgo de accidente cerebrovascular para aquellas mujeres que reciben CE (0.625 mg) solo versus aquellas que reciben placebo (18 versus 21 por 10,000 mujeres-años).1
Enfermedad coronaria del corazón
En el estrógeno WHI más subestudio de progestina, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de enfermedad coronaria (CHD) eventos (definido como MI no fatal, MI silencioso, o muerte de CHD) reportado en mujeres que reciben CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con las mujeres que reciben placebo (41 versus 34 por 10,000 mujeres-años).1 Se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año 1, y se informó una tendencia a disminuir el riesgo relativo en los años 2 a 5.
En la subestudia de WHI solo con estrógeno, no se informó ningún efecto general sobre los eventos de CHD en mujeres que recibieron estrógeno solo en comparación con placebo2.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años sugieren una reducción estadísticamente no significativa en los eventos de CHD (CE [0.625 mg] solo en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 versus 16 por 10,000 mujeres-años) .1
En mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (n = 2,763), promedio de 66.7 años de edad, en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (Estudio de reemplazo de heart y estrógeno / progestina [HERS]), tratamiento con CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa general de eventos de CHD en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más eventos de CHD en el grupo tratado CE más MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Un total de 2.321 mujeres del ensayo original de HERS acordaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años en general. Las tasas de eventos de CHD fueron comparables entre las mujeres en el grupo CE más MPA y el grupo placebo en HERS, HERS II y en general.
Tromboembolismo venoso
En el estrógeno WHI más la subestudia de progestina, se informó una tasa estadísticamente significativa de 2 veces mayor de TEV (TVP y EP) en mujeres que recibieron CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 versus 17 por 10,000 mujeres-años). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 versus 13 por 10,000 mujeres-años) y EP (18 versus 8 por 10,000 mujeres-años). El aumento en el riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió3 Si se produce o se sospecha un TEV, el estrógeno más la terapia con progestina deben suspenderse inmediatamente.
En la subestudia de WHI solo con estrógeno, el riesgo de TEV aumentó para las mujeres que reciben CE diaria (0.625 mg) solo en comparación con placebo (30 versus 22 por 10,000 mujeres-años), aunque solo el mayor riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 versus 15 por 10,000 mujeres-años). El aumento en el riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años4 Si se produce o se sospecha un TEV, la terapia con estrógeno solo debe suspenderse inmediatamente.
Si es factible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.
Neoplasias malignas
Cáncer de mama
El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en el estrógeno más los usuarios de progestina es la subestudia WHI de CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg).
Después de un seguimiento medio de 5,6 años, la subestudia de estrógeno más progestina informó un mayor riesgo de cáncer de seno invasivo en mujeres que tomaron CE más MPA diariamente. En esta subestudia, el 26 por ciento de las mujeres informó el uso previo de estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestina. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 versus 33 casos por 10,000 mujeres-años, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de seno invasivo fue de 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de seno invasivo fue de 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 versus 36 casos por 10,000 mujeres-años para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de seno invasivos eran más grandes, tenían más probabilidades de ser nodos positivos y se diagnosticaron en una etapa más avanzada en el grupo CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica era rara sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal no diferían entre los grupos5.
El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios solos de estrógeno es la subestudia WHI de CE diario (0.625 mg) solo. En la subestudia de WHI solo con estrógeno, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, el CE diario solo no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0.80]6.
De acuerdo con los ensayos clínicos de WHI, los estudios observacionales también informaron un mayor riesgo de cáncer de seno para el estrógeno más la terapia con progestina, y un menor riesgo de terapia con estrógeno solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso y pareció volver al valor inicial durante aproximadamente 5 años después de suspender el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de detenerse). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de seno fue mayor y se hizo evidente antes, con el estrógeno más la terapia con progestina en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de seno entre diferentes combinaciones de estrógeno más progestina, dosis o vías de administración.
Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina produce un aumento en las mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.
Todas las mujeres deben recibir exámenes de seno anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mensuales de seno. Además, los exámenes de mamografía deben programarse en función de la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.
Cáncer endometrial
Se ha informado un mayor riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en una mujer con útero. El riesgo de cáncer de endometrio reportado entre los usuarios de estrógenos sin oposición es aproximadamente de 2 a 12 veces mayor que en los no usuarios, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, con mayores riesgos de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más. Se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos.
La vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestina es importante. Deben tomarse medidas de diagnóstico adecuadas, incluido el muestreo endometrial dirigido o aleatorio cuando se indique, para descartar malignidad en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente al estrógenos sintéticos de dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que agregar una progestina a la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial.
Cáncer de ovario
El estrógeno WHI más la subestudia de progestina informaron un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5.6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1.58 (IC 95 por ciento, 0.77-3.24). El riesgo absoluto de CE más MPA versus placebo fue de 4 versus 3 casos por 10,000 mujeres-años.7 En algunos estudios epidemiológicos, el uso de estrógeno más progestina y productos solo de estrógeno, en particular durante 5 o más años, se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario. Sin embargo, la duración de la exposición asociada con un mayor riesgo no es consistente en todos los estudios epidemiológicos, y algunos informan que no hay asociación.
Demencia probable
En el estudio auxiliar de WHIMS estrógeno más progestina de WHI, una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) o placebo.
Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2.05 (IC 95 por ciento, 1.21-3.48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 45 versus 22 casos por 10,000 mujeres-años8.
En el estudio auxiliar WHIMS solo con estrógeno de WHI, una población de 2,947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diaria (0.625 mg) sola o placebo.
Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, 28 mujeres en el grupo solo de estrógeno y 19 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para CE-solo versus placebo fue de 1.49 (IC 95 por ciento, 0.83-2.66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE-solo versus placebo fue de 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años8.
Cuando los datos de las dos poblaciones en los estudios auxiliares de estrógeno y estrógeno más progestina WHIMS se agruparon según lo planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general informado de demencia probable fue de 1.76 (IC 95 por ciento, 1.19-2.60). Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8.
Enfermedad de la vesícula biliar
Se ha informado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.
Hipercalcemia
La administración de estrógenos puede conducir a hipercalcemia severa en mujeres con cáncer de seno y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe suspender el uso del medicamento y tomar las medidas apropiadas para reducir el nivel de calcio en suero.
Anomalías visuales
Se ha informado trombosis vascular retiniana en mujeres que reciben estrógenos. Suspenda la medicación hasta que se examine si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión, o un inicio repentino de la proptosis, la diplopía o la migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.
Adición de una progestina cuando una mujer no se ha sometido a una histerectomía
Los estudios sobre la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos, o diariamente con estrógeno en un régimen continuo, han informado una menor incidencia de hiperplasia endometrial que la que induciría el tratamiento con estrógenos solo. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.
Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solo. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de seno.
Presión arterial elevada
En un pequeño número de informes de casos, se han atribuido aumentos sustanciales en la presión arterial a las reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado, controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos sobre la presión arterial.
Hipertrigliceridemia
En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede estar asociada con elevaciones de triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considere la interrupción del tratamiento si ocurre pancreatitis.
Insuficiencia hepática y / o historia pasada de ictericia colestática
Los estrógenos pueden metabolizarse mal en mujeres con insuficiencia hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestática asociada con el uso pasado de estrógenos o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.
Hipotiroidismo
La administración de estrógenos conduce a un aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG haciendo más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas libres de T4 y T3 en el rango normal. Las mujeres que dependen de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea y que también reciben estrógenos pueden requerir mayores dosis de su terapia de reemplazo tiroideo. Estas mujeres deben controlar su función tiroidea para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.
Retención de fluidos
Los estrógenos más las progestinas pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con afecciones que podrían estar influenciadas por este factor, como insuficiencia cardíaca o renal, justifican una observación cuidadosa cuando se prescriben estrógenos más progestinas.
Hipocalcemia
La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo ya que puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.
Exacerbación de la endometriosis
Se han informado algunos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógeno solo. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.
Angioedema hereditario
Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.
Exacerbación de otras afecciones
La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación del asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraña o porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas afecciones.
Pruebas de laboratorio
No se ha demostrado que los niveles de hormona foliculoestimulante sérica (FSH) y estradiol sean útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos.
Interacciones de prueba de laboratorio de drogas
Tiempo acelerado de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, y tiempo de agregación plaquetaria; aumento del recuento de plaquetas; mayores factores II, VII antígeno, VIII antígeno, VIII actividad coagulante, IX, X, XII, Complejo VII-X, Complejo II-VII-X, y beta-tromboglobulina; disminución de los niveles de antifactor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad antitrombina III; aumento de los niveles de actividad de fibrinógeno y fibrinógeno; aumento del antígeno plasminógeno y la actividad.
Aumento de los niveles de TBG que conducen a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por yodo unido a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina T3 disminuye, lo que refleja el TBG elevado. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se modifican. Las mujeres que reciben terapia de reemplazo tiroideo pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.
Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, por ejemplo, globulina de unión a corticosteroides (CBG), globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento de los corticosteroides circulantes totales y los esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones hormonales libres, como la testosterona y el estradiol, pueden disminuir. Se pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento de las concentraciones plasmáticas de subfracciones de colesterol de alta densidad (HDL) y HDL2, reducción de la concentración de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL) y en las formulaciones orales aumentó los niveles de triglicéridos.
Deterioro de la tolerancia a la glucosa.
REFERENCIAS
1). Rossouw JE, et al. Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA 2007; 297: 1465-1477.
2). Hsia J, et al. Estrógenos equinos conjugados y enfermedad coronaria. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.
3). Cushman M, et al. Estrógeno Plus Progestina y riesgo de trombosis venosa. JAMA 2004; 292: 1573-1580.
4). Curb JD, et al. Trombosis venosa y estrógeno equino conjugado en mujeres sin útero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.
5). Chlebowski RT, et al. Influencia de estrógeno Plus progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA 2003; 289: 3234-3253.
6). Stefanick ML, et al. Efectos de los estrógenos equinos conjugados sobre el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA 2006; 295: 1647-1657.
7). Anderson GL, et al. Efectos de la progestina Estrógeno Plus sobre los cánceres ginecológicos y los procedimientos de diagnóstico asociados. JAMA 2003; 290: 1739-1748.
8). Shumaker SA, et al. Estrógenos equinos conjugados e incidencia de demencia probable y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA 2004; 291: 2947-2958.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (información del paciente e instrucciones de uso)
Sangrado vaginal anormal
Informe a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de informar hemorragia vaginal anormal a su proveedor de atención médica lo antes posible.
Posibles reacciones adversas graves con la terapia con progestina Estrogen Plus
Informe a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves del estrógeno más la terapia con progestina, incluidos trastornos cardiovasculares, neoplasias malignas y demencia probable.
Posibles reacciones adversas menos graves pero comunes con estrógeno más terapia con progestina
Informe a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de estrógeno más terapia con progestina, como dolor de cabeza, dolor en los senos y sensibilidad, náuseas y vómitos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículo e hígado.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Klimonorm no debe usarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún mayor riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivos orales inadvertidamente durante el embarazo temprano.
Madres lactantes
Klimonorm no debe usarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a mujeres lactantes disminuye la cantidad y calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos y progestinas en la leche de las mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener precaución cuando el sistema transdérmico Klimonorm se administra a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Klimonorm no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en las poblaciones pediátricas.
Uso geriátrico
No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas involucradas en estudios que utilicen Klimonorm para determinar si las personas mayores de 65 años difieren de las materias más jóvenes en su respuesta a Klimonorm.
Los estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer
En el estrógeno WHI más la subestudia de progestina (CE diario [0.625 mg] más MPA [2.5 mg] versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular no fatal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años.
En la subestudia WHI solo de estrógeno (diariamente CE [0.625 mg] -solo versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años.
El Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer
En los estudios auxiliares de WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en mujeres que reciben estrógeno más progestina o estrógeno solo en comparación con placebo.
Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8 (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, y Estudios clínicos].
Deterioro renal
En mujeres posmenopáusicas con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que reciben hemodiálisis de mantenimiento, los niveles séricos de estradiol total son más altos que en sujetos normales al inicio y después de dosis orales de estradiol. Por lo tanto, las dosis convencionales de estradiol transdérmico utilizadas en individuos con función renal normal pueden ser excesivas para las mujeres posmenopáusicas con ESRD que reciben hemodiálisis de mantenimiento.
Insuficiencia hepática
Los estrógenos pueden metabolizarse mal en pacientes con insuficiencia hepática y deben administrarse con precaución.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en otra parte del etiquetado:
- Trastornos cardiovasculares
- Neoplasias malignas
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos que se describen a continuación provienen de un ensayo controlado, prospectivo, multicéntrico, doble ciego, doble ficticio, aleatorizado, que investiga el efecto de tres combinaciones de dosis diferentes de E2 / GNL versus E2 solo en el desarrollo de hiperplasia endometrial. Todas las mujeres eran posmenopáusicas, tenían un nivel de estradiol sérico de menos de 20 pg / ml, y la muestra incluía mujeres sintomáticas y asintomáticas. Los datos a continuación incluyen todas las reacciones adversas informadas con una frecuencia> 3% en el grupo E2 / LNG 0.045 / 0.015 (la dosis aprobada para Klimonorm, N = 212) y el grupo E2 solo (N = 204).
Tabla 1: Todas las reacciones emergentes del tratamiento independientemente de la relación informada a una frecuencia de> 3% con Klimonorm en el estudio de hiperplasia endometrial de 1 añoa)
Reacción adversa del sistema corporal | Klimonorm 0.045 / 0.015 Na = 212 | E2 N = 204 |
El cuerpo como un todo | ||
Dolor abdominal | 9 (4.2) | 11 (5.4) |
Lesión accidental | 7 (3.3) | 6 (2.9) |
Dolor de espalda | 13 (6.1) | 12 (5.9) |
Síndrome de gripe | 10 (4.7) | 13 (6.4) |
Infección | 7 (3.3) | 10 (4.9) |
Dolor | 11 (5.2) | 13 (6.4) |
Sistema cardiovascular | ||
Hipertensión | 7 (3.3) | 9 (4.4) |
Sistema digestivo | ||
Flatulencia | 8 (3.8) | 11 (5.4) |
Metabólico y Nutricional | ||
Edema | 8 (3.8) | 5 (2.5) |
Aumento de peso | 6 (2.8) | 10 (4.9) |
Sistema musculoesquelético | ||
Artralgia | 9 (4.2) | 10 (4.9) |
Sistema nervioso | ||
Depresión | 12 (5.7) | 7 (3.4) |
Dolor de cabeza | 11 (5.2) | 14 (6.9) |
Sistema respiratorio | ||
Bronquitis | 9 (4.2) | 7 (3.4) |
Sinusitis | 8 (3.8) | 12 (5.9) |
Infección de las vías respiratorias superiores | 28 (13,2) | 26 (12,7) |
Piel y apéndices | ||
Reacción en el sitio de aplicación | 86 (40,6) | 69 (33,8) |
Dolor en los senos | 40 (18,9) | 20 (9.8) |
Sarpullido | 5 (2.4) | 10 (4.9) |
Sistema urogenital | ||
Infección del tracto urinario | 7 (3.3) | 8 (3.9) |
Sangrado vaginal | 78 (36,8) | 44 (21,6) |
Vaginitis | 4 (1.9) | 6 (2.9) |
aN = número total de sujetos en un grupo de tratamiento; n = número de sujetos con evento. |
El potencial de irritación de Climara Pro se evaluó en un estudio de irritación de 3 semanas. El estudio comparó la irritación de un parche placebo Klimonorm (22 cm²) con un placebo (25 cm²). Se realizaron evaluaciones visuales de irritación el día 7 de cada período de desgaste, aproximadamente 30 minutos después de la extracción del parche usando una escala de 7 puntos (0 = sin evidencia de irritación; 1 = eritema mínimo, apenas perceptible; 2 = eritema definido, fácilmente visible, o edema mínimo, o respuesta papular mínima; 3–7 = eritema y pápulas, edema, vesículas, fuerte reacción extensa).
Los puntajes medios de irritación fueron 0.13 (semana 1), 0.12 (semana 2) y 0.06 (semana 3) para el placebo Klimonorm. Las puntuaciones medias para el placebo Climara fueron 0.2 (semana 1), 0.26 (semana 2), 0.12 (semana 3). No hubo puntuaciones de irritación mayores que 2 en ningún momento en ningún tema.
En ensayos clínicos controlados, los retiros debido a reacciones en el sitio de aplicación ocurrieron en 6 (2.1 por ciento) de los sujetos en el estudio de síntomas de 12 semanas y en 71 (8.5 por ciento) de los sujetos en el estudio de protección endometrial de 1 año.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación del sistema transdérmico Klimonorm. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Sistema genitourinario
Cambios en los patrones de sangrado
Gastrointestinal
Distensión abdominal, * dolor abdominal, * náuseas
Piel
Alopecia, sudores nocturnos, prurito, * Sarpullido, * sofocos *
Sistema nervioso central
Mareos, dolor de cabeza, insomnio
Varios
Reacción en el sitio de aplicación, * aumento de peso, reacción anafiláctica
* Combinó dos o más AR similares
La sobredosis de estrógeno más progestina puede causar náuseas, vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y puede producirse hemorragia por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de la terapia con Klimonorm con la institución de atención sintomática adecuada.
No hay datos farmacodinámicos para Klimonorm.
Absorción
La administración transdérmica de Klimonorm produce concentraciones medias máximas de estradiol en suero en aproximadamente 2 a 2.5 días. Las concentraciones de estradiol equivalentes a los rangos normales observados en la fase folicular temprana en mujeres premenopáusicas se alcanzan dentro de las 12 a 24 horas posteriores a la primera aplicación.
En un estudio, las concentraciones de estradiol en suero en estado estacionario se midieron durante la semana 4 en 44 mujeres posmenopáusicas sanas durante cuatro aplicaciones consecutivas de Klimonorm de dos formulaciones (0.045 mg de estradiol / 0.03 mg de levonorgestrel y 0.045 mg de estradiol) al abdomen (cada 7 días se aplicó dosis durante cuatro. Ambas formulaciones fueron bioequivalentes en términos de estradiol y estrona de los parámetros Cmax y AUC. En la Tabla 2 se muestra un resumen de los parámetros farmacocinéticos de estradiol, estrona y levonorgestrel de Klimonorm.
Tabla 2: Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios
Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) después de una aplicación única de Klimonorm en 24 mujeres posmenopáusicas saludables
Parámetro | Unidades | Estradiol | Estrone | Levonorgestrel |
Aplicación única Semana 1 Datos | ||||
Cueva | Pg / mL | 37,7 ± 10,4 | 41 ± 15 | 136 ± 52,7 |
Cmax | Pg / mL | 54,3 ± 18,9 | 43,9 ± 14,9 | 138 ± 51,8 |
Tmax | Horas | 42 | 84 | 90 |
Cmin | Pg / mL | 27,2 ± 7,66 | 32,6 ± 14,3 | 110 ± 41,7 |
AUC | Pg.h / mL | 6340 ± 1740 | 6890 ± 2520 | 22900 ± 8860 |
Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) (semana 4) después de cuatro aplicaciones semanales consecutivas de Klimonorm en 44 mujeres posmenopáusicas saludables | ||||
Aplicación múltiple Semana 4 Datos | ||||
Cueva | Pg / mL | 35,7 ± 11,4 | 45,5 ± 62,6 | 166 ± 97,8 |
Cmax | Pg / mL | 50,7 ± 28,6 | 81,6 ± 252 | 194 ± 111 |
Tmax | Horas | 36 | 48 | 48 |
Cmin | Pg / mL | 33,8 ± 28,7 | 72,5 ± 253 | 153 ± 69,6 |
AUC | Pg.h / mL | 6002 ± 1919 | 7642 ± 10518 | 27948 ± 16426 |
Todos los parámetros medios son medios aritméticos, excepto Tmax, que se expresa como la mediana.
En estado estacionario, Klimonorm mantiene durante el período de aplicación una concentración sérica promedio de estradiol de 35.7 pg / ml como se muestra en la Figura 1.
Figura 1: Perfil medio de concentración de estradiol (semana 4)
Después de cuatro solicitudes semanales consecutivas de Klimonorm
Después de la aplicación del sistema transdérmico Klimonorm, las concentraciones de levonorgestrel son máximas en aproximadamente 2.5 días. En estado estacionario, Klimonorm mantiene durante el período de aplicación una concentración promedio de levonorgestrel sérico de 166 pg / ml como se muestra en la Figura 2. Los parámetros farmacocinéticos medios de levonorgestrel de Klimonorm se resumen en la Tabla 2.
Figura 2: Perfil medio de concentración de levonorgestrel (semana 4)
Después de cuatro solicitudes semanales consecutivas de Klimonorm
Distribución
La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre en gran medida unidos a SHBG y albúmina.
Levonorgestrel en suero se une tanto a SHBG como a albúmina. Después de cuatro aplicaciones semanales consecutivas de Klimonorm, las concentraciones medias de SHBG (± DE) disminuyeron de un valor de predosis de 47.5 (25.8) a 41.2 (22.4) nmol / L en la semana 4.
Metabolismo
Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de las interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito urinario principal. Los estrógenos también sufren recirculación enterohepática a través de sulfato y conjugación de glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguido de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, existe una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.
La vía metabólica más importante para el levonorgestrel ocurre en la reducción del grupo Δ4 y 3-oxo, así como en las hidroxilaciones en las posiciones 2α, 1β y 16β, seguido de conjugación. La mayoría de los metabolitos que circulan en la sangre son sulfatos de 3α, 5β-tetrahidro-levonorgestrel, mientras que la excreción ocurre predominantemente en forma de glucurónidos. Parte del levonorgestrel original también circula como el sulfato 17β. Los estudios in vitro sobre la biotransformación de levonorgestrel en la piel humana no indicaron ningún metabolismo significativo de levonorgestrel durante la penetración de la piel.
Excreción
El estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato. Después de la extracción del parche, las concentraciones séricas de estradiol disminuyen con una vida media terminal (± DE) de 3 ± 0,67 horas.
Levonorgestrel y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. Se determinó que la vida media terminal media (± DE) para levonorgestrel era de 28 ± 6,4 horas.
Adhesión
Se realizó un estudio sobre el potencial de adhesión de Klimonorm en 104 mujeres sanas de 45 a 75 años de edad. Cada mujer aplicó un parche placebo, que contenía solo el adhesivo Klimonorm sin ingrediente activo, a las áreas abdominales externas superiores semanalmente durante tres semanas. La evaluación de adhesión se realizó visualmente en los días 2, 4, 5, 6 y 7 de cada una de las tres semanas utilizando una escala de cuatro puntos. Los puntajes medios clasificados en la categoría más alta posible en la escala 0 a 4 demuestran un rendimiento de adhesión clínicamente aceptable.