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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 20.03.2022
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Anticoncepción oral
Kлимодиен® está indicado para uso de mujeres para prevenir el embarazo.
No se ha evaluado la eficacia de Климодиен en mujeres con un índice de masa corporal (IMC) de> 30 kg / m².
Sangrado menstrual pesado
Kлимодиен también está indicado para el tratamiento de hemorragias menstruales pesadas en mujeres sin patología orgánica que elijan usar un anticonceptivo oral como método anticonceptivo.
Cómo tomar Климодиен
Para lograr la máxima efectividad anticonceptiva, Климодиен debe tomarse exactamente como se indica. Tome una tableta por vía oral a la misma hora todos los días. Las tabletas deben tomarse en el orden dirigido en el blister. Las tabletas no deben omitirse o retrasarse la ingesta en más de 12 horas. Para obtener instrucciones del paciente sobre las píldoras olvidadas, consulte Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA.
Cómo comenzar Климодиен
Indique a la paciente que comience a tomar Климодиен el día 1 de su ciclo menstrual (es decir, el primer día de su sangrado menstrual). Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA. Indique al paciente que use un anticonceptivo no hormonal como respaldo durante los primeros 9 días.
Para las mujeres posparto que no amamantan o después de un aborto en el segundo trimestre, comience Климодиен no antes de las 4 semanas posparto debido al mayor riesgo de tromboembolismo. Si la paciente comienza en Климодиен posparto y aún no ha tenido un período, evalúe para detectar un posible embarazo y dígale que use un método anticonceptivo adicional hasta que haya tomado Климодиен durante 9 días consecutivos. También se debe considerar la posibilidad de ovulación y concepción antes del inicio de la medicación.
Si el paciente está cambiando de un método hormonal combinado como:
- Otra pastilla
- Anillo vaginal
- Parche
- Indíquele que tome la primera píldora amarilla oscura el primer día de su sangrado de abstinencia. No debe continuar tomando las píldoras de su paquete de anticonceptivos anterior. Si no tiene una hemorragia por abstinencia, descarte el embarazo antes de comenzar Климодиен.
- Si anteriormente usaba un anillo vaginal o un parche transdérmico, debería comenzar a usar Климодиен el día en que se retira el anillo o el parche.
- Indique al paciente que use un método de respaldo no hormonal, como un condón o espermicida, durante los primeros 9 días.
Si el paciente está cambiando de un método de solo progestina, como un:
- Píldora solo de progestina
- Implantar
- Sistema intrauterino
- Inyección
- Indíquele que tome la primera píldora de color amarillo oscuro el día en que habría tomado su próxima píldora solo con progestáína o el día de la extracción de su implante o sistema intrauterino o el día en que habría tenido su próxima inyección.
- Indique al paciente que use un método de respaldo no hormonal, como un condón o espermicida, durante los primeros 9 días.
Consejo en caso de perturbaciones gastrointestinales
En caso de vómitos severos o diarrea, la absorción puede no ser completa y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales. Si se producen vómitos o diarrea dentro de las 3-4 horas posteriores a la toma de una tableta de color, esto puede considerarse como una tableta perdida.
No prescriba Климодиен a mujeres que se sabe que tienen lo siguiente:
- Un alto riesgo de enfermedades trombóticas arteriales o venosas. Los ejemplos incluyen mujeres que son conocidas por:
- Humo, si tiene más de 35 años
- Tener trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, ahora o en el pasado
- Tener enfermedad cerebrovascular
- Tener enfermedad coronaria
- Tener enfermedades del ritmo trombogénico valvular o trombogénico del corazón (por ejemplo, endocarditis bacteriana subaguda con enfermedad valvular o fibrilación auricular)
- Han heredado o adquirido hipercoagulopatías
- Tener hipertensión incontrolada
- Tener diabetes mellitus con enfermedad vascular
- Tenga dolores de cabeza con síntomas neurológicos focales o tenga dolores de cabeza por migraña con o sin aura si tiene más de 35 años
- Sangrado uterino anormal no diagnosticado
- Cáncer de mama u otro cáncer sensible al estrógeno o progestina, ahora o en el pasado
- Tumores hepáticos, benignos o malignos, o enfermedad hepática.
- Embarazo, porque no hay razón para usar COC durante el embarazo.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Trastornos tromboembólicos y otros problemas vasculares
Detenga Климодиен si ocurre un evento trombótico arterial o venoso (TEV).
El uso de COC aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, el embarazo aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso tanto o más que el uso de COC. El riesgo de TEV en mujeres que usan COC se estima en 3 a 9 por cada 10,000 años-mujer. El riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. Los datos de un estudio de seguridad de cohorte grande y prospectivo de varios COC sugieren que este mayor riesgo, en comparación con el de los usuarios que no son COC, es mayor durante los primeros 6 meses de uso de COC. Los datos de este estudio de seguridad indican que el mayor riesgo de TEV está presente después de comenzar inicialmente un COC o reiniciar (después de un intervalo libre de píldoras de 4 semanas o más) el mismo COC o un COC diferente
El uso de COC también aumenta el riesgo de trombosis arteriales, como accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio, especialmente en mujeres con otros factores de riesgo para estos eventos.
El riesgo de enfermedad tromboembólica debido a los anticonceptivos orales desaparece gradualmente después de suspender el uso de COC.
Si es factible, detenga Климодиен al menos 4 semanas antes y hasta 2 semanas después de una cirugía mayor u otras cirugías que se sabe que tienen un riesgo elevado de tromboembolismo.
Comience Климодиен no antes de las 4 semanas después del parto, en mujeres que no están amamantando. El riesgo de tromboembolismo posparto disminuye después de la tercera semana posparto, mientras que el riesgo de ovulación aumenta después de la tercera semana posparto.
Se ha demostrado que los COC aumentan los riesgos relativos y atribuibles de los eventos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular trombótico y hemorrágico), aunque, en general, el riesgo es mayor entre las mujeres mayores (> 35 años de edad) e hipertensas que también fuman. Los COC también aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres con otros factores de riesgo subyacentes.
Los anticonceptivos orales deben usarse con precaución en mujeres con factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Detenga Климодиен si hay pérdida inexplicable de visión, proptosis, diplopía, papiledema o lesiones vasculares retinianas. Evaluar la trombosis venosa retiniana inmediatamente.
Carcinoma de los senos y órganos reproductivos
Las mujeres que actualmente tienen o han tenido cáncer de seno no deben usar Климодиен porque el cáncer de seno es un tumor hormonalmente sensible.
Existe evidencia sustancial de que los COC no aumentan la incidencia de cáncer de seno. Aunque algunos estudios anteriores han sugerido que los COC podrían aumentar la incidencia de cáncer de seno, estudios más recientes no han confirmado tales hallazgos.
Algunos estudios sugieren que los COC están asociados con un aumento en el riesgo de cáncer cervical o neoplasia intraepitelial. Sin embargo, existe controversia sobre la medida en que estos hallazgos pueden deberse a diferencias en el comportamiento sexual y otros factores.
Las biopsias endometriales realizadas en un subconjunto de sujetos en un ensayo clínico de Fase 3 Климодиен no revelaron hallazgos inesperados o relativos a los sujetos que toman COC.
Enfermedad del hígado
Suspenda Климодиен si se desarrolla ictericia. Las hormonas esteroides pueden metabolizarse mal en pacientes con insuficiencia hepática. Las alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso de COC hasta que los marcadores de la función hepática vuelvan a la normalidad y se haya excluido la causalidad de COC.
Los adenomas hepáticos están asociados con el uso de COC. Una estimación del riesgo atribuible es de 3.3 casos / 100,000 usuarios de COC. La ruptura de los adenomas hepáticos puede causar la muerte por hemorragia intraabdominal.
Los estudios han demostrado un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en usuarios de COC a largo plazo (> 8 años). Sin embargo, el riesgo atribuible de cánceres de hígado en los usuarios de COC es inferior a un caso por millón de usuarios.
La colestasis oral relacionada con los anticonceptivos puede ocurrir en mujeres con antecedentes de colestasis relacionada con el embarazo. Las mujeres con antecedentes de colestasis relacionada con COC pueden tener la condición recurrente con el uso posterior de COC.
Presión arterial alta
Para las mujeres con hipertensión bien controlada, controle la presión arterial y pare Климодиен si la presión arterial aumenta significativamente. Las mujeres con hipertensión o hipertensión no controlada con enfermedad vascular no deben usar COC.
Se ha informado un aumento en la presión arterial en mujeres que toman COC, y este aumento es más probable en mujeres mayores y con una duración prolongada de uso. La incidencia de hipertensión aumenta con el aumento de la concentración de progestina.
Enfermedad de la vesícula biliar
Los estudios sugieren un pequeño aumento en el riesgo relativo de desarrollar enfermedad de la vesícula biliar entre los usuarios de COC.
Efectos metabólicos de carbohidratos y lípidos
Con cuidado, controle a las mujeres prediabéticas y diabéticas que están tomando Климодиен. Los COC pueden disminuir la tolerancia a la glucosa de una manera relacionada con la dosis.
Considere la anticoncepción alternativa para mujeres con dislipidemia incontrolada. Una pequeña proporción de mujeres tendrá cambios adversos de lípidos mientras esté en los COC.
Las mujeres con hipertrigliceridemia, o antecedentes familiares de la misma, pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis cuando usan COC.
Dolor de cabeza
Si una mujer que toma Климодиен desarrolla nuevos dolores de cabeza que son recurrentes, persistentes o graves, evalúe la causa y suspenda Климодиен si está indicado.
Un aumento en la frecuencia o gravedad de la migraña durante el uso de COC (que puede ser prodrómico de un evento cerebrovascular) puede ser una razón para la interrupción inmediata del COC
Sangrado de irregularidades
A veces se producen hemorragias y manchas en pacientes con COC, especialmente durante los primeros tres meses de uso. Si el sangrado persiste o ocurre después de ciclos previamente regulares, verifique las causas, como el embarazo o la neoplasia maligna. Si se excluyen la patología y el embarazo, las irregularidades hemorrágicas pueden resolverse con el tiempo o con un cambio a un COC diferente
Las mujeres que no están embarazadas y usan Климодиен, pueden experimentar amenorrea. Según los diarios de los pacientes, la amenorrea ocurre en aproximadamente el 16% de los ciclos en mujeres que usan Климодиен. El embarazo debe descartarse en caso de que la amenorrea ocurra en dos o más ciclos consecutivos. Algunas mujeres pueden encontrar amenorrea u oligomenorrea después de detener los COC, especialmente cuando dicha condición era preexistente.
Según los diarios de los pacientes de tres ensayos clínicos que evalúan la seguridad y la eficacia de Климодиен para la anticoncepción, del 10 al 23% de las mujeres experimentaron hemorragia intracíclica por ciclo.
Uso de COC antes o durante el embarazo temprano
Amplios estudios epidemiológicos no han revelado un mayor riesgo de defectos congénitos en mujeres que han usado anticonceptivos orales antes del embarazo. Los estudios tampoco sugieren un efecto teratogénico, particularmente en lo que respecta a las anomalías cardíacas y los defectos de reducción de extremidades, cuando se toman inadvertidamente durante el embarazo temprano. El uso de anticonceptivos orales debe suspenderse si se confirma el embarazo.
La administración de anticonceptivos orales para inducir el sangrado por abstinencia no debe usarse como prueba de embarazo.
Depresión
Las mujeres con antecedentes de depresión deben observarse cuidadosamente y suspender la depresión si la depresión se repite en un grado grave.
Interferencia con pruebas de laboratorio
El uso de COC puede cambiar los resultados de algunas pruebas de laboratorio, como factores de coagulación, lípidos, tolerancia a la glucosa y proteínas de unión. Las mujeres que reciben terapia de reemplazo de la hormona tiroidea pueden necesitar mayores dosis de hormona tiroidea porque las concentraciones séricas de globulina fijadora de la tiroides aumentan con el uso de COC.
Monitoreo
Una mujer que está tomando COC debe tener una visita anual con su proveedor de atención médica para un control de la presión arterial y para otra atención médica indicada.
Interacciones farmacológicas
Mujeres que toman medicamentos que son inductores fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina y St. La hierba de John) no debe elegir Климодиен como su anticonceptivo oral mientras usa estos inductores y durante al menos 28 días después de la interrupción de estos inductores debido a la posibilidad de una menor eficacia anticonceptiva.
Otras condiciones
En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema. El cloasma puede ocurrir ocasionalmente, especialmente en mujeres con antecedentes de grovidarum en el cloasma. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o la radiación ultravioleta mientras toman COC.
Información de asesoramiento del paciente
Ver “Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES). "
- Aconseje a los pacientes que fuman cigarrillos aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares graves por el uso de COC, y que las mujeres mayores de 35 años y que fuman no deben usar COC.
- Aconseje a los pacientes que el mayor riesgo de TEV en comparación con los no usuarios de COC es mayor después de comenzar inicialmente un COC o reiniciar (después de un intervalo libre de píldoras de 4 semanas o más) el mismo COC o diferente
- Asesorar a los pacientes que Климодиен no protege contra la infección por VIH (SIDA) y otras enfermedades de transmisión sexual.
- Asesorar pacientes en ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES asociado con COC.
- Informe a los pacientes que Климодиен no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Климодиен, indique a la paciente que suspenda la ingesta adicional.
- aconseje a los pacientes que tomen una tableta al día por vía oral a la misma hora todos los días en el orden exacto indicado en la ampolla. Indique a los pacientes qué hacer en caso de que se pierdan las píldoras. Vea qué debo hacer si me pierdo cualquier sección de píldoras aprobada por la FDA Etiquetado de pacientes.
- Asesorar a las mujeres que toman inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina y St. Hierba de John) no elegir Климодиен como su anticonceptivo oral debido a la posibilidad de una disminución de la eficacia anticonceptiva.
- aconseje a los pacientes que utilicen un método anticonceptivo alternativo o de respaldo cuando se usan inductores enzimáticos débiles o moderados con Климодиен.
- Los pacientes que están amamantando o que desean amamantar pueden reducir la producción de leche materna. Es menos probable que esto ocurra si la lactancia materna está bien establecida.
- Aconseje a cualquier paciente que inicie los COC posparto y que aún no haya tenido un período, que use un método anticonceptivo adicional hasta que haya tomado Климодиен durante 9 días consecutivos.
- Los pacientes abogados que pueden ocurrir amenorrea pueden ocurrir. Descarte el embarazo en caso de amenorrea en dos o más ciclos consecutivos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratones dosificados por vía oral con dienogest por sonda con dosis de 5, 15 y 50 mg / kg / día (machos) y 10, 30 y 100 mg / kg / día (hembras) Las exposiciones sistémicas en las hembras fueron 1.1, 3.5, y 10.6 veces la exposición (AUC de dienogest) de mujeres que toman una dosis de 3 mg. Se observó una incidencia estadísticamente significativamente mayor de pólipos estromales del útero en mujeres que recibieron 100 mg / kg. En un estudio similar en ratas que recibieron 1, 3 y 10 mg / kg durante 104 semanas, 0.2, 1.4 y 6.1 veces la exposición de mujeres que tomaron una dosis de 3 mg, no hubo neoplasias relacionadas con el fármaco estadísticamente significativas.
Dienogest no era mutagénico en in vitro pruebas de mutación inversa en bacterias, en pruebas de aberración cromosómica en linfocitos periféricos humanos, células de linfoma de ratón y células de pulmón de hámster chino, y pruebas de síntesis de ADN no programada (UDS) en células de hígado de rata y humano. Dienogest también fue negativo en una prueba de micronúcleos de ratón in vivo, un modelo de promoción de iniciación de hígado de rata y un in vitro/ prueba UDS in vivo en ratas hembras.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Hay poco o ningún mayor riesgo de defectos congénitos en las mujeres que usan COC sin darse cuenta durante el embarazo temprano. Los estudios epidemiológicos y los metanálisis no han encontrado un mayor riesgo de defectos congénitos genitales o no genitales (incluidas anomalías cardíacas y defectos de reducción de extremidades) después de la exposición a COC de dosis bajas antes de la concepción o durante el embarazo temprano.
La administración de COC para inducir sangrado por abstinencia no debe usarse como prueba de embarazo. Los COC no deben usarse durante el embarazo para tratar el aborto amenazado o habitual.
Las mujeres que no amamantan pueden comenzar los COC no antes de las cuatro semanas posteriores al parto.
Madres lactantes
Cuando sea posible, aconseje a la madre lactante que use otras formas de anticoncepción hasta que haya destetado a su hijo. Los COC que contienen estrógeno pueden reducir la producción de leche en madres lactantes. Es menos probable que esto ocurra una vez que la lactancia materna esté bien establecida; sin embargo, puede ocurrir en cualquier momento en algunas mujeres. Pequeñas cantidades de esteroides y / o metabolitos anticonceptivos orales están presentes en la leche materna.
Uso pediátrico
La seguridad y la eficacia de Климодиен se han establecido en mujeres en edad reproductiva. Se espera que la eficacia sea la misma para los adolescentes pospúberes menores de 18 años y para los usuarios mayores de 18 años. El uso de este producto antes de la menarquia no está indicado.
Uso geriátrico
Kлимодиен no se ha estudiado en mujeres posmenopáusicas y no está indicado en esta población.
Pacientes con insuficiencia renal
La farmacocinética de Климодиен no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia renal, pero es poco probable que exista un efecto que requiera un ajuste de la dosis.
Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética de Климодиен no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática. Las hormonas esteroides pueden metabolizarse mal en pacientes con insuficiencia hepática. Las alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso de COC hasta que los marcadores de la función hepática vuelvan a la normalidad.
Índice de masa corporal
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Климодиен en mujeres con un IMC de> 30 kg / m².
Las siguientes reacciones adversas graves con el uso de COC se analizan en otra parte del etiquetado:
- Eventos cardiovasculares graves y accidente cerebrovascular
- Eventos vasculares
- Enfermedad hepática
Las reacciones adversas comúnmente reportadas por los usuarios de COC son:
- Sangrado uterino irregular
- Náuseas
- Sensibilidad a los senos
- Dolor de cabeza
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Anticoncepción y estudios pesados de sangrado menstrual
Un total de 2.131 mujeres, de 18 a 54 años de edad, que tomaron al menos una dosis de Климодиен se inscribieron en cuatro ensayos clínicos de fase 3. Se incluyeron un total de 1,867 sujetos en dos estudios clínicos de fase 3 con una duración del tratamiento de hasta 28 ciclos con Климодиен como anticonceptivo oral y 264 sujetos en los dos ensayos clínicos de fase 3 con una duración del tratamiento de 7 ciclos que evalúan Климодиен en el tratamiento de pesado, prolongado, y / o hemorragia menstrual frecuente en mujeres sin patología orgánica.
Reacciones adversas que conducen a la interrupción del estudio: El 11,4% de las mujeres interrumpieron los ensayos clínicos debido a una reacción adversa; Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción fueron el trastorno menstrual (metrorragia, menorragia, menstruación irregular, hemorragia genital, hemorragia vaginal, sangrado uterino disfuncional) (2.3%) cambios de humor (depresión, cambios de humor, estado de ánimo alterado, estado de ánimo deprimido, trastorno distímico, llorando) (1.2%) acné (1.1%) dolor de cabeza (incluyendo migrañas) (1.1%) y el peso aumentó (0.7%).
Reacciones adversas comunes (≥ 2%) : dolor de cabeza (incluyendo migrañas) (12,7%) dolor en los senos, incomodidad o sensibilidad (7.0%) trastornos menstruales (metrorragia, menstruación irregular, menorragia, hemorragia vaginal, sangrado uterino disfuncional, hemorragia genital, hemorragia anormal por abstinencia, hemorragia uterina) (6.9%) náuseas o vómitos (6.0%) acné (3.9%) cambios de humor (depresión, cambios de humor, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo alterado, afectar la labilidad, trastorno distímico, llorando) (3.0%) y mayor peso (2.9%).
Reacciones adversas graves: infarto de miocardio (2 casos), quiste ovárico roto (2 casos), trombosis venosa profunda, hiperplasia nodular focal del hígado, leiomioma uterino, colecistitis aguda y colecistitis acalculosa crónica.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Климодиен. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos vasculares: Eventos tromboembólicos venosos y arteriales (incluidos emboli pulmonar, trombosis venosa profunda, trombosis cerebral, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), hipertensión
Trastornos hepatobiliares : Enfermedad de la vesícula biliar, hepatitis
Trastornos del sistema inmunitario: Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Retención de líquidos, hipertrigliceridemia
Trastornos del sistema nervioso: Mareo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Chloasma, angioedema, eritema nodosum, eritema multiforme
Trastornos gastrointestinales : Síntomas gastrointestinales (por ejemplo, dolor abdominal)
Infecciones e infestaciones : Candidiasis vulvovaginal
No ha habido informes de efectos graves por sobredosis, incluida la ingestión de niños. La sobredosis puede causar sangrado por abstinencia en las mujeres y náuseas.
El estrógeno en Климодиен es el valerato de estradiol, un profármaco sintético de 17ß-estradiol. La progestina en Климодиен es dienogest (DNG). DNG muestra propiedades de derivados de 19-nortestosterona, así como propiedades asociadas con derivados de progesterona.
Electrofisiología cardíaca
El efecto de Климодиен sobre la prolongación del intervalo QT se evaluó en un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, positivo (moxifloxacina 400 mg) y negativo (placebo) controlado en sujetos sanos. A un total de 53 sujetos se les administró Климодиен (que contiene 3 mg de dienogest y 2 mg de valerato de estradiol), dienogest 10 mg y placebo como dosis una vez al día durante 4 días, y moxifloxacina 400 mg como dosis oral única. El límite superior del intervalo de confianza del 90% para el QTc ajustado al valor basal más grande ajustado con placebo basado en el método de corrección de Fridericia (QTcF) fue inferior a 10 ms, el umbral para la preocupación regulatoria.
Absorción
Después de la administración oral de valerato de estradiol, la escisión en 17β-estradiol y ácido valérico tiene lugar durante la absorción por la mucosa intestinal o en el curso del primer paso hepático. Esto da lugar al estradiol y sus metabolitos, estrona y otros metabolitos. Las concentraciones séricas máximas de estradiol de 73,3 pg / ml se alcanzan en una mediana de aproximadamente 6 horas (rango: 1.5–12 horas) y el área bajo la curva de concentración de estradiol [AUC(0–24h) fue de 1301 pg · h / ml después de la ingestión única de una tableta que contenía valerato de estradiol de 3 mg en ayunas el día 1 del régimen secuencial de 28 días.
La biodisponibilidad de dienogest es de aproximadamente el 91%. Las concentraciones máximas de dienogest sérico de 91.7 ng / ml se alcanzan en una mediana de aproximadamente 1 hora (rango: 0.5–1.5 horas) y el área bajo la curva de concentración más dienógena [AUC(0– 24h) fue de 964 ng / ml después de la administración oral única de comprimido de Климодиен que contenía 2 mg de valerato de estradiol / 3 mg de dienogest en ayunas. La farmacocinética de dienogest es proporcional a la dosis dentro del rango de dosis de 1–8 mg. El estado estacionario se alcanza después de 4 días de la misma dosis de 2 mg de dienogest. La relación de acumulación media para AUC (0–24h) es de aproximadamente 1.24.
Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios en estado estacionario después de dosis orales repetidas de una tableta combinada de estradiol valerato / 3 mg de estradiol en mujeres fértiles en ayunas se informan en la Tabla 1.
Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos séricos de la media aritmética (DE) en estado estacionario (el día 24) después de dosis orales repetidas de 2 mg EV / 3 mg DNG en los días 8 a 24 del régimen de 28 días en mujeres fértiles en estado de ayuno (N = 15)
Parámetro | Dienogest | Estradiol | Estrone |
C | 85,2 (19,7) ng / ml | 70,5 (25,9) pg / ml | 483 (198) pg / ml |
Tmax (h)a | 1.5 (1-2) | 3 (1.5-12) | 4 (3-12) |
AUC (0-24h) | 828 (187) ngh / ml | 1323 (480) pg • h / ml | 7562 (3403) pg • h / ml |
t½ (h) | 12,3 (1,4) | NA | NA |
a Mediana (rango) para Tmax Cmax = concentración sérica máxima Tmax = Tiempo para alcanzar la concentración máxima AUC (0–24h) = Área bajo la curva de concentración-tiempo desde 0 h de punto de datos hasta 48 h después de la administración NA: datos no disponibles |
Efecto alimenticio
La ingesta de alimentos concomitante en las mujeres resultó en una disminución del 28% para la Cmáx de dienogest y un aumento del 23% de la Cmáx de estradiol, mientras que la exposición (AUC) tanto del dienogest como del estradiol no cambió.
Distribución
En suero, el 38% del estradiol se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), el 60% a la albúmina y el 2–3% circula en forma libre. Se determinó un volumen aparente de distribución de aproximadamente 1.2 L / kg después de la administración intravenosa (IV).
Una fracción relativamente alta (10%) de dienogest circulante está presente en forma libre, y aproximadamente el 90% está unido no específicamente a la albúmina. Dienogest no se une a SHBG y a la globulina de unión a corticosteroides (CBG). El volumen de distribución en estado estacionario (Vd, ss) de dienogest es de 46 L después de la administración IV de 85 mcg 3H-dienogest.
Metabolismo
Después de la administración oral de valerato de estradiol, aproximadamente el 3% de la dosis está directamente biodisponible como estradiol. El estradiol sufre un extenso efecto de primer paso y una parte considerable de la dosis administrada ya se metaboliza en la mucosa gastrointestinal. Se sabe que la familia CYP 3A juega el papel más importante en el metabolismo del estradiol humano. Junto con el metabolismo presistémico en el hígado, aproximadamente el 95% de la dosis administrada por vía oral se metaboliza antes de ingresar a la circulación sistémica. Los principales metabolitos son la estrona y sus conjugados de sulfato o glucurónido.
Dienogest se metaboliza ampliamente por las vías conocidas del metabolismo de los esteroides (hidroxilación, conjugación), con la formación de metabolitos endocrinológicamente en su mayoría inactivos. CYP3A4 se identificó como una enzima predominante que cataliza el metabolismo de dienogest.
Excreción
El estradiol y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, y aproximadamente el 10% se excreta en las heces. La vida media terminal del estradiol es de aproximadamente 14 horas.
Dienogest se excreta principalmente por vía renal en forma de metabolitos y el dienogest sin cambios es la fracción dominante en el plasma. La vida media terminal de dienogest es de aproximadamente 11 horas.