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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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Como monoterapia en el tratamiento de los siguientes estados:
convulsiones parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años con epilepsia diagnosticada por primera vez.
Como parte de la terapia compleja en el tratamiento de las siguientes condiciones:
convulsiones parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños mayores de 4 años (concentrado para preparar una solución para infusiones), 6 años (tabletas cubiertas con caparazón de película), 1 mes (solución para ingestión) que padecen epilepsia;
convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años que padecen epilepsia mioclónica juvenil;
convulsiones convulsivas generalizadas primarias (tónico-clónicas) en adultos y adolescentes mayores de 12 años que sufren de epilepsia generalizada idiopática.
El concentrado para preparar una solución para infusiones se puede usar como una alternativa temporal cuando es imposible tomar formas orales del medicamento.
Terapia adicional para convulsiones parciales en adultos y niños mayores de 16 años con epilepsia.
AT goteo, en forma de infusión, durante 15 minutos.
La transición de oral a intravenosa y viceversa se puede llevar a cabo manteniendo la dosis y la multiplicidad de la introducción.
Una botella de concentrado para preparar una solución para perfusión contiene 500 mg de levetirazetam (100 mg / ml).
La dosis diaria se divide en dos introducciones en la misma dosis.
Antes de usar, el concentrado debe diluirse con un disolvente de al menos 100 ml.
Instrucciones de dosificación de solución
Dosis, mg | El volumen de la droga | El volumen de disolvente, ml | Tiempo de inflación, min | Frecuencia de administración, una vez al día | Dosis diaria, mg / día |
250 | 2,5 ml (la mitad de la ampolla 5 ml) | 100 | 15 | 2 | 500 |
500 | 5 ml (1 ampolla de 5 ml) | 100 | 15 | 2 | 1000 |
1000 | 10 ml (2 ampollas de 5 ml) | 100 | 15 | 2 | 2000 |
1500 | 15 ml (3 ampollas de 5 ml) | 100 | 15 | 2 | 3000 |
Como solventes se pueden usar :
- 0.9% solución inyectable de cloruro de sodio;
- Solución inyectable de lactato de Ringer;
- 5% de dextrosa solución inyectable.
La solución mantiene la estabilidad química a una temperatura de 15–25 ° C durante 24 horas en bolsas de PVC.
Sin embargo, desde el punto de vista de la pureza microbiológica, la droga debe usarse inmediatamente después de la reproducción.
Si es necesario, el almacenamiento de la solución a una temperatura de 2 a 8 ° C está permitido durante 24 horas, siempre que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas. En este caso, la responsabilidad de la pureza microbiológica recae en el usuario.
No está permitido usar el medicamento al cambiar el color de la solución o la aparición de inclusiones mecánicas.
Monoterapia
Adultos y adolescentes mayores de 16 años. El tratamiento debe comenzar con una dosis diaria de 500 mg, dividida en 2 introducciones (250 mg 2 veces al día). Después de 2 semanas, la dosis se puede aumentar a la terapéutica inicial: 1000 mg (500 mg 2 veces al día). La dosis diaria máxima es de 3000 mg (1500 mg 2 veces al día).
Como parte de la terapia compleja
Niños de 4 a 11 años y adolescentes de 12 a 17 años con un peso corporal de hasta 50 kg. El tratamiento debe comenzar con una dosis diaria de 20 mg / kg, dividida en 2 introducciones (10 mg / kg 2 veces al día). Se puede realizar un cambio de dosis de 10 mg / kg cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada: 60 mg / kg (30 mg / kg 2 veces al día). Si la dosis diaria recomendada es insoportable, es posible su reducción.
La experiencia clínica del uso de infusión de levetirazetam en un período superior a 4 días está ausente.
Se debe aplicar una dosis mínima efectiva.
Dosis recomendadas para niños (a partir de 4 años) y adolescentes (hasta 17 años)
Peso corporal, kg | La dosis inicial es de 10 mg / kg, 2 veces al día | La dosis máxima es de 30 mg / kg, 2 veces al día |
15 | 150 mg 2 veces al día | 450 mg 2 veces al día |
20 | 200 mg 2 veces al día | 600 mg 2 veces al día |
25 | 250 mg 2 veces al día | 750 mg 2 veces al día |
de 50 | 500 mg 2 veces al día | 1500 mg 2 veces al día |
Adultos y adolescentes con un peso corporal de más de 50 kg. El tratamiento debe comenzar con una dosis diaria de 1000 mg, dividida en 2 introducciones (500 mg 2 veces al día). Dependiendo de la reacción clínica y la tolerancia del fármaco, la dosis diaria se puede aumentar a un máximo de 3000 mg (1500 mg 2 veces al día). Se puede realizar un cambio de dosis de 500 mg 2 veces al día cada 2-4 semanas.
La duración del curso del tratamiento es determinada por el médico.
Dentro, independientemente de comer. La dosis diaria se divide en 2 dosis en la misma dosis.
Las pastillas se toman bebiendo suficiente líquido.
Las píldoras no están destinadas a niños menores de 6 años debido a la imposibilidad de la selección correcta de la dosis.
En el caso de una solución, la dosificación se realiza utilizando una jeringa de medición incluida en el botiquín con una capacidad nominal de 10 ml (que corresponde a 1000 mg de levetirazetam) con un precio de división de 25 mg (que corresponde a 0,25 ml). Una dosis medida del medicamento se cría en un vaso de agua (200 ml).
La dosificación de la solución se lleva a cabo utilizando las jeringas de medición incluidas en el kit de administración de medicamentos. Hay jeringas con una capacidad nominal:
- 10 ml (corresponde a 1000 mg de levetirazetam) y con un precio de división de 0.25 ml (corresponde a 25 mg) para niños de 4 años de edad y mayores, adolescentes y adultos;
- 3 ml (corresponde a 300 mg) con un precio de división de 0.1 ml (corresponde a 10 mg) para niños de 6 meses a 4 años;
- 1 ml (corresponde a 100 mg) y el precio de división de 0.05 ml (corresponde a 5 mg) para niños de 1 a 6 meses.
Una dosis medida del medicamento se cría en un vaso de agua o un biberón.
Instrucciones para dosificar la solución con una jeringa de medición
1). Abra la botella: para esto, presione la tapa y gírela en sentido antihorario.
2). Inserte el adaptador de jeringa en el cuello de la botella, asegúrese de arreglarlo bien, luego tome la jeringa y colóquela en el adaptador.
3). Voltea la botella al revés.
4). Llene la jeringa con una pequeña cantidad de solución, bajando el pistón y luego presione el pistón hacia arriba (para eliminar las burbujas de aire).
5). Tirando del pistón, llene la jeringa con una solución hasta que se divida, correspondiente a la cantidad de ml de la solución prescrita por la dosis del médico.
6). Voltee la botella con el cuello hacia arriba y saque la jeringa del adaptador.
7). Ingrese el contenido de la jeringa en un vaso de agua o un biberón, empujando el pistón hasta el tope.
8). Beba todo el contenido del vaso (o biberón).
9). Enjuague la jeringa con agua.
10). Cierre la botella con una cubierta de plástico.
Monoterapia
Adultos y adolescentes mayores de 16 años. La dosis diaria inicial es de 500 mg en 2 dosis (250 mg 2 veces al día). Después de 2 semanas, la dosis se puede aumentar a la terapéutica inicial: 1000 mg (500 mg 2 veces al día). La dosis diaria máxima es de 3000 mg (1500 mg 2 veces al día).
Como parte de la terapia compleja
Niños de 1 a 6 meses. La dosis terapéutica inicial es de 7 mg / kg 2 veces al día. Dependiendo de la eficiencia clínica y la tolerancia, la dosis se puede aumentar a 21 mg / kg 2 veces al día. El cambio de dosis no debe exceder ± 7 mg / kg 2 veces al día cada 2 semanas. Se debe asignar una dosis mínima efectiva.
Dosis recomendadas para niños de 1 a 6 meses
Peso corporal, kg | La dosis inicial es de 7 mg / kg 2 veces al día | La dosis máxima es de 21 mg / kg 2 veces al día |
4 | 28 mg (0.3 ml) 2 veces al día | 84 mg (0,85 ml) 2 veces al día |
5 | 35 mg (0,35 ml) 2 veces al día | 105 mg (1,05 ml) 2 veces al día |
7 | 49 mg (0,5 ml) 2 veces al día | 147 mg (1,5 ml) 2 veces al día |
Niños de 6 meses a 11 años y adolescentes de 12 a 17 años con un peso corporal de menos de 50 kg. El tratamiento debe comenzar con una dosis de 20 mg / kg, dividida en 2 dosis (10 mg / kg 2 veces al día). Dependiendo de la reacción clínica y la tolerancia del fármaco, la dosis diaria se puede aumentar a 30 mg / kg 2 veces al día. Se puede realizar un cambio de dosis de 20 mg / kg (10 mg / kg 2 veces al día) de peso corporal cada 2 semanas. Se debe aplicar una dosis mínima efectiva.
Dosis recomendadas para niños (a partir de 6 meses) y adolescentes (hasta 17 años)
Peso corporal, kg | La dosis inicial es de 10 mg / kg 2 veces al día | La dosis máxima es de 30 mg / kg 2 veces al día |
6* | 60 mg (0,6 ml) 2 veces al día | 180 mg (1,8 ml) 2 veces al día |
10* | 100 mg (1 ml) 2 veces al día | 300 mg (3 ml) 2 veces al día |
15* | 150 mg (1,5 ml) 2 veces al día | 450 mg (4,5 ml) 2 veces al día |
20* | 200 mg (2 ml) 2 veces al día | 600 mg (6 ml) 2 veces al día |
25 | 250 mg 2 veces al día | 750 mg 2 veces al día |
de 50** | 500 mg 2 veces al día | 1500 mg 2 veces al día |
* Los niños con un peso corporal de 25 kg o menos son preferibles para comenzar el tratamiento con Keppra XR®, solución para ingestión, 100 mg / ml.
** La dosis para niños y adolescentes con un peso corporal de más de 50 kg es la misma que en adultos.
Debido a la falta de la dosis necesaria, las tabletas no están destinadas al tratamiento de niños con una masa de menos de 25 kg, cuando se prescribe una dosis inferior a 250 mg, así como a pacientes con dificultad para tragarlas. En estos casos, se recomienda comenzar el tratamiento con la toma del medicamento en forma de solución para la ingestión.
Adultos y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso corporal de más de 50 kg. La dosis diaria inicial es de 1000 mg en 2 dosis (500 mg 2 veces al día). Dependiendo de la reacción clínica y la tolerancia del fármaco, la dosis diaria se puede aumentar a un máximo de 3000 mg (1500 mg 2 veces al día). Se puede realizar un cambio de dosis de 500 mg 2 veces al día cada 2-4 semanas.
Grupos especiales de pacientes
Violación de la función de los riñones. Dado que los riñones excretan levetirazetam, al recetar el medicamento, los pacientes con insuficiencia renal deben ajustarse en la medida del aclaramiento de creatinina.
El aclaramiento de creatinina para hombres se puede calcular en función de la concentración de creatinina sérica, de acuerdo con la siguiente fórmula:
Cl creatinina, ml / min = (140 - edad, años) × peso corporal, kg / 72 × Cl suero de creatinina, mg / dl
El aclaramiento de creatinina para mujeres se puede calcular multiplicando el valor obtenido por un coeficiente de 0,85.
Luego, el aclaramiento de creatinina se ajusta teniendo en cuenta el área de superficie del cuerpo (PPT) de acuerdo con la siguiente fórmula:
Cl creatinina, ml / min / 1,73 m2= Cl creatinina, ml / min × 1.73 / PPT instalación, m2
Corrección de dosis para adultos
Insuficiencia renal | Cl creatinina, ml / min / 1,73 m2 | Modo de dosificación |
Falta (norma) | > 80 | de 500 a 1500 mg 2 veces al día |
Fácil | 50-79 | de 500 a 1000 mg 2 veces al día |
Moderado | 30-49 | de 250 a 750 mg 2 veces al día |
Pesado | <30 | de 250 a 500 mg 2 veces al día |
Etapa terminal (pacientes ubicados en hemodiálisis) | — | de 500 a 1000 mg 1 vez al día* |
* El primer día de tratamiento con levetirazetam, se recomienda una dosis saturante de 750 mg. Después de la diálisis, se recomienda una dosis adicional de 250-500 mg.
Los niños con insuficiencia renal deben corregirse para la dosis de levetirazetam, teniendo en cuenta el grado de insuficiencia renal.
Espacio libre de creatinina (ml / min / 1,73 m2) puede evaluarse en función de la definición de creatinina sérica (mg / dl) para adolescentes, niños y recién nacidos, utilizando la siguiente fórmula (fórmula Schwartz):
Cl creatinina, ml / min / 1,73 m2= crecimiento, cm × ks / cl suero de creatinina, mg / dl
ks = 0.45 para niños menores de 1 año; ks = 0.55 para niños menores de 13 años y adolescentes; ks = 0.7 para adolescentes varones.
Corrección de la dosis para recién nacidos, niños y adolescentes con un peso corporal de menos de 50 kg
Insuficiencia renal | Cl creatinina, ml / min / 1,73 m2 | Modo de dosificación | |
de 1 a 6 meses | a partir de 6 meses | ||
Falta (norma) | > 80 | 7–21 mg / kg (0.07–0.21 ml / kg) 2 veces al día | 10–30 mg / kg (0.1–0.3 ml / kg) 2 veces al día |
Fácil | 50-79 | 7–14 mg / kg (0.07–0.14 ml / kg) 2 veces al día | 10–20 mg / kg (0.1–0.2 ml / kg) 1 vez por día |
Moderado | 30-49 | 3.5–10.5 mg / kg (0.035–0.105 ml / kg) 2 veces al día | 5–15 mg / kg (0.05–0.15 ml / kg) 2 veces al día |
Pesado | <30 | 3.5–7 mg / kg (0.035–0.07 ml / kg) 2 veces al día | 5–10 mg / kg (0.1–0.2 ml / kg) 2 veces al día |
Etapa terminal (pacientes ubicados en hemodiálisis) | — | 7–14 mg / kg (0.07–0.14 ml / kg) 1 vez por día* | 10–20 mg / kg (0.1–0.2 ml / kg) 1 vez por día** |
* El primer día de tratamiento con levetirazetam, se recomienda una dosis saturante de 10.5 mg / kg (0.105 ml / kg). Después de la diálisis, se recomienda una dosis adicional de 3.5–7 mg / kg (0.035–0.07 ml / kg).
** El primer día de tratamiento con levetirazetam, se recomienda una dosis saturante de 15 mg / kg (0,15 ml / kg). Después de la diálisis, se recomienda una dosis adicional de 5–10 mg / kg (0.05–0.1 ml / kg).
Violación de la función hepática. Los pacientes con insuficiencia pulmonar y gravedad moderada no necesitan corregir el modo de dosificación. En pacientes con insuficiencia hepática descompensada e insuficiencia renal, una disminución en el aclaramiento de creatinina puede no reflejar completamente la gravedad de la insuficiencia renal. En tales casos, al frenar la creatinina <60 ml / min / 1.73 m2 Se recomienda una reducción del 50% en la dosis diaria.
Dentro, beber suficiente líquido, independientemente de comer.
Adultos y niños mayores de 16 años. La dosis inicial es de 1000 mg una vez al día.
La dosis se puede ajustar con un aumento de 1000 mg cada 2 semanas.
La dosis diaria máxima es de 3000 mg.
En pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse dependiendo del aclaramiento de creatinina.
El aclaramiento de creatininina se puede calcular en función de la concentración de creatinina en el suero sanguíneo, de acuerdo con la siguiente fórmula.
Para hombres. Cl creatinina, ml / min = (140 - edad, años) × peso corporal, kg / 72 × concentración de creatinina, mg / dl.
Para mujeres. El valor resultante se multiplica por 0.85.
Luego, la creatinina Cl se ajusta de acuerdo con el área de superficie del cuerpo (PPT) de acuerdo con la siguiente fórmula.
Cl creatinina, ml / min / 1,73 m2 = (Cl creatinina, ml / min / PPT, m2) × 1.73.
El estado de la función de los riñones | Cl creatinina, ml / min / 1,73 m2 | Dosis y recepción |
Norma | más de 80 | 1000–3000 mg cada 24 horas |
Fácil grado de violación | 50-79 | 1000–2000 mg cada 24 horas |
El grado promedio de violación | 30-49 | 500-1500 mg cada 24 horas |
Grado severo de violación | menos de 30 | 500-1000 mg cada 24 horas |
En pacientes con insuficiencia hepática, no se requiere corrección de la dosis.
hipersensibilidad al levetirazetam u otro derivado de la pirrolidona, así como a cualquier componente del fármaco;
violación de la tolerancia a la fructosa (solución para ingestión);
niños menores de 4 años, para concentrado para preparar una solución para infusiones y hasta 1 mes, para una solución para tomar hacia adentro (no se establece la seguridad y la eficacia del medicamento).
Con precaución : pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años); enfermedades hepáticas en la etapa de descompensación; insuficiencia renal.
hipersensibilidad al levetirazetam, derivado de pirrolidona u otros componentes del fármaco;
infancia hasta 16 años.
Con precaución : insuficiencia renal, insuficiencia hepática de grado grave, edad avanzada de 65 años o más.
En los datos posteriores a la comercialización obtenidos de varios registros prospectivos de embarazo, se registraron más de 1000 casos de uso de levetirazetam en monoterapia en el trimestre I del embarazo. En general, estos datos no indican un aumento significativo en el riesgo de desarrollar defectos congénitos graves.
El daño teratogénico no se puede descartar por completo. La terapia con varios fármacos antiepilépticos se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, por lo que la monoterapia en mujeres embarazadas es más apropiada. No se han realizado estudios clínicos adecuados y estrictamente controlados sobre la seguridad del uso de levetirazetam en mujeres embarazadas, por lo que Epiterra se usa durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la madre excede el posible riesgo para el feto. Los cambios fisiológicos en el cuerpo de una mujer durante el embarazo pueden afectar la concentración de levetirazetam, como otros fármacos antiepilépticos, en el plasma sanguíneo. Durante el embarazo, se observó una disminución en la concentración de levetirazetam en el plasma sanguíneo. Esta disminución se expresó en el tercer trimestre del embarazo (hasta el 60% de la concentración base durante el tercer trimestre). El uso de levetirazetam en mujeres embarazadas debe realizarse bajo un control especial. Debe tenerse en cuenta que las interrupciones en la terapia antiepiléptica pueden conducir a un deterioro en el curso de la enfermedad, lo que puede dañar la salud tanto de la madre como del feto. Levetirazetam se destaca con la leche materna, por lo que no se recomienda el uso de Epiterra durante la lactancia.
Sin embargo, si es necesario usar levetirazetam durante la lactancia, la relación beneficio / riesgo del tratamiento debe evaluarse teniendo en cuenta la importancia de la lactancia materna.
En estudios con animales, no hubo efecto de levetirazetam sobre la fertilidad.
Los datos clínicos del efecto del levetirazetam sobre la fertilidad no están disponibles, se desconoce el posible riesgo para los humanos.
El perfil de los fenómenos indeseables que se presentan a continuación se basa en un análisis de los resultados de los estudios controlados con placebo, así como en la experiencia del uso posterior a la comercialización de levetirazetam.
Las reacciones no deseadas más frecuentes fueron nazofaringitis, somnolencia, dolor de cabeza, fatiga y mareos.
El perfil de seguridad de levetirazetam es generalmente similar para diferentes grupos de edad de adultos y niños.
Las reacciones no deseadas se enumeran a continuación por sistema y autoridad y frecuencia de ocurrencia: muy a menudo (≥1 / 10); a menudo (≥1 / 100, <1/10); con poca frecuencia (≥1 / 1000, <1/100); raramente (≥1 / 1000, <1/1000.
Infecciones e invasiones : muy a menudo - nazofaringitis; raramente - infecciones.
De la sangre y el sistema linfático: con poca frecuencia: trombocitopenia, leucopenia; raramente - caparazón, agranulocitosis, neutropenia.
Desde el lado del sistema inmune: raramente: una reacción farmacológica con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (VESTIDO-Sindrom).
Del lado metabólico: a menudo - anorexia; con poca frecuencia: un aumento en el peso corporal, una disminución en el peso corporal.
Trastornos mentales : a menudo: depresión, hostilidad / agresividad, ansiedad, insomnio, nerviosismo, irritabilidad; con poca frecuencia: intentos de suicidio, intenciones suicidas, trastornos psicóticos, trastornos del comportamiento, alucinaciones, ira, confusión, labilidad emocional, hinchazón del estado de ánimo, excitación, trastorno de la personalidad, raramente ataques suicidas.
Desde el lado del sistema nervioso : muy a menudo: somnolencia, dolor de cabeza; a menudo: calambres, desequilibrio, mareos, letargo, temblor; con poca frecuencia: amnesia, deterioro de la memoria, falta de coordinación / ataxia, pastezia, disminución de la concentración; raramente - coreoatetoz, discinesia, hipercinesia.
Desde el lado del cuerpo de visión: con poca frecuencia: diplopía, visión borrosa.
Desde el lado del órgano auditivo : a menudo - vértigo.
Del sistema respiratorio: a menudo, tosiendo.
Del sistema digestivo : a menudo: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, vómitos, náuseas; raramente - pancreatitis.
Del sistema hepatobiliar: con poca frecuencia: un cambio en las muestras funcionales de hígado; raramente - insuficiencia hepática, hepatitis.
Desde el lado de la piel : a menudo - erupción cutánea; con poca frecuencia: alopecia, eccema, picazón; raramente: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Desde el lado del sistema musculoesquelético: con poca frecuencia: debilidad muscular, mialgia.
Trastornos generales : a menudo - astenia / fatiga.
Lesiones, complicaciones de los procedimientos: con poca frecuencia - daño accidental.
El riesgo de anorexia es mayor con el uso simultáneo de levetirazetam y topiramato.
En algunos casos, la cubierta del cabello se restauró después de la abolición de levetirazetam.
En algunos casos de conlopenia, se registró depresión de la médula ósea.
El perfil de seguridad para niños en ensayos clínicos controlados con placebo fue comparable al perfil de seguridad de levetirazetam en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, las siguientes reacciones no deseadas se registraron con mayor frecuencia: vómitos (muy a menudo, 11.2%), excitación (a menudo, 3.4%), cambio de humor (a menudo, 2.1%), labilidad emocional (a menudo, 1.7%), agresividad (a menudo, 8.2%), comportamiento. En niños de 1 mes a 4 años, las siguientes reacciones no deseadas se registraron con mayor frecuencia: irritabilidad (muy a menudo, 11.7%) y coordinación deteriorada (a menudo, 3.3%).
En un estudio doble ciego controlado con placebo, cuyo propósito era mostrar que el medicamento de seguridad no es inferior al placebo, se evaluaron los efectos cognitivos y neuropsicológicos del medicamento Keppra XR® en niños de 4 a 16 años con ataques parciales. Según los resultados del estudio, se concluyó que Keppra XR® no difirió del placebo (no inferior a él) en relación con los cambios en la cantidad de puntos en las secciones "Atención y memoria" y "Cabricación combinada de memoria" de la escala Leiter-P (Leiter-R) en pacientes que se han sometido a una investigación de acuerdo con el protocolo, en comparación con la visita inicial.
Como resultado del análisis del estado conductual y emocional utilizando la herramienta validada: el cuestionario de Akhenbach (Achenbach) - se reveló un comportamiento agresivo en el grupo de pacientes que toman el medicamento Keppra XR® Sin embargo, los pacientes que toman el medicamento Keppra XR .® Durante la observación a largo plazo en la fase abierta del estudio, no demostraron un deterioro en el estado conductual y emocional, en particular, los indicadores de comportamiento agresivo no se deterioraron en comparación con el nivel inicial.
El siguiente perfil de seguridad se basa en un análisis de los resultados de la investigación clínica y la experiencia con las aplicaciones posteriores al registro. Las reacciones no deseadas más frecuentes fueron nazofaringitis, somnolencia, dolor de cabeza, fatiga y mareos.
El perfil de seguridad de levetirazetam es generalmente similar para diferentes grupos de edad de adultos y niños.
Los efectos secundarios se clasifican según la siguiente frecuencia: muy a menudo ≥1 / 10); a menudo (≥1 / 100, <1/10); con poca frecuencia (≥1 / 1000, <1/100); raramente (≥1 / 1000, <1 1000); muy raramente (<1/10000000000).
Infecciones e invasiones : muy a menudo - nazofaringitis; raramente - infecciones.
De la sangre y el sistema linfático: con poca frecuencia: leucopenia, trombocitopenia; raramente - caparazón, neutropenia, agranulocitosis.
Desde el lado del sistema inmune: raramente: una reacción farmacológica con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS).
Desde el lado del metabolismo y la nutrición: a menudo - anorexia; con poca frecuencia: un aumento en el peso corporal, una disminución en el peso corporal: raramente, hiponatriemia.
Violación de moción : a menudo: depresión, hostilidad / agresividad, ansiedad, insomnio, nerviosismo / irritabilidad; con poca frecuencia: intentos suicidas, pensamientos suicidas, trastornos psicóticos, trastornos del comportamiento, alucinaciones, ira, confusión, labilidad emocional / cambios de humor, excitación, ataque de pánico; raramente - y.
Desde el lado del sistema nervioso : muy a menudo: somnolencia, dolor de cabeza; a menudo: calambres, desequilibrio, mareos, letargo, temblor; con poca frecuencia: amnesia, deterioro de la memoria, falta de coordinación / ataxia, pastezia, disminución de la concentración; raramente - coreoatetoz, discinesia, hipercinesia.
Desde el lado del cuerpo de visión: con poca frecuencia: diplopía, visión borrosa.
Desde el lado del órgano auditivo : a menudo - vértigo.
Del sistema respiratorio: a menudo, tosiendo.
Desde el lado de la pantalla LCD: a menudo: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, vómitos, náuseas, pancreatitis.
Del hígado y del tracto biliar: con poca frecuencia: un cambio en las muestras funcionales; raramente - insuficiencia hepática, hepatitis.
De la piel y el tejido subcutáneo: a menudo - erupción cutánea; con poca frecuencia: picazón, eccema, alopecia; raramente: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Desde el lado del músculo esquelético y el tejido conectivo: con poca frecuencia: mialgia, debilidad muscular.
Otro: a menudo - astenia / fatiga; con poca frecuencia - daño accidental.
El riesgo de anorexia es mayor con el uso simultáneo de levetirazetam y topiramato.
Hay informes de restauración del cabello después de la abolición de levetirazetam. Algunos casos de conlopenia fueron acompañados por la opresión de la función de la médula ósea.
El perfil de seguridad ligero en niños es comparable al perfil de seguridad para adultos.
Síntomas : somnolencia, agitación, ansiedad, agresividad, opresión de la conciencia, depresión de la respiración, coma.
Tratamiento: en el período agudo: inducción de vómitos y lavado gástrico con el propósito posterior de carbón activado (con una sobredosis de formas orales). No existe un antídoto específico de levetirazetam. Si es necesario, el tratamiento sintomático se lleva a cabo en un hospital utilizando hemodiálisis (la efectividad de la diálisis para el levetirazetam es del 60%, para su metabolito primario - 74%).
Síntomas : somnolencia, agitación, agresión, opresión de la conciencia, depresión de la respiración, coma.
Tratamiento: en el período agudo: inducción de vómitos, lavado gástrico, ingesta de carbón activado. No existe un antídoto específico para el levetirazetam. Si es necesario, el tratamiento sintomático se lleva a cabo en un hospital utilizando hemodiálisis (la eficiencia de diálisis para levetirazetam es del 60%, para el metabolito primario - 74%).
Levetirazetam es una sustancia activa de la droga Keppra XR® - es un derivado de la pirrolidona (enantiómero S α-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida), en la estructura química difiere de los fármacos antiepilépticos conocidos.
El mecanismo de acción del levetirazetam no se ha estudiado completamente, pero es obvio que difiere del mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos famosos.
Experimentos in vitro y in vivo demostró que levetirazetam no afecta las características básicas de las células y la transmisión normal.
Investigación in vitro demostró que el levetirazetam afecta la concentración intra-neironal de iones Sa2+frenando parcialmente la corriente de Sa2+ a través de canales de tipo N y reduciendo la liberación de calcio de los depósitos intraneurales. Además, el levetirazetam restaura parcialmente las corrientes a través de canales dependientes de GAMK y gliccina, reducidos por zinc y β-carboninas.
Uno de los supuestos mecanismos se basa en la unión comprobada con vesículas sinápticas SV2A de glucoproteína contenidas en la materia gris del cerebro y la médula espinal. Se cree que de esta manera se realiza un efecto anti-sudencial, que se expresa en la lucha contra la hipersincronización de la actividad neural. Además, el levetirazetam afecta los receptores GAMK y los receptores de glicina, modulando estos receptores a través de varios agentes endógenos. No cambia la neurotransmisión normal, pero suprime los brotes neuronales de epileptisform inducidos por la bicuculina agonista GAMK y la excitación de los receptores de glutamato. La actividad del fármaco se confirma en relación con las convulsiones epilépticas focales y generalizadas (manifestaciones epilptiformes / reacción fotocopia).
El fármaco antiepiléptico, derivado de la pirrolidona (enantiómero S alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida), difiere en la estructura química de los fármacos antiepilépticos conocidos.
El mecanismo de acción del levetirazetam no se ha estudiado completamente, pero es obvio que difiere del mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos famosos.
Investigación in vitro demostró que el levetirazetam afecta la concentración intra-neironal de iones Sa2+frenando parcialmente la corriente de Sa2+ a través de canales de tipo N y reduciendo la liberación de calcio de los depósitos intraneurales. Además, el levetirazetam restaura parcialmente las corrientes iónicas a través de GAMK y canales dependientes de la glicina reducidos por zinc y carbonilinas.
Uno de los supuestos mecanismos se basa en la unión comprobada con vesículas sinápticas SV2A de glucoproteína contenidas en la materia gris del cerebro y la médula espinal.
Se cree que de esta manera se realiza un efecto anti-sudencial, que se expresa en la lucha contra la hipersincronización de la actividad neural. No cambia la neurotransmisión normal, pero suprime los brotes neuronales de epileptisform inducidos por la bicuculina agonista GAMK y la excitación de los receptores de glutamato. La actividad del fármaco se confirma en relación con las convulsiones epilépticas focales y generalizadas (manifestaciones epilptiformes / reacción fotocopia).
La dosis de levetirazetam es de 1500 mg con la introducción de bioequivalente a una dosis de 1500 mg, tomada en forma de tabletas.
Levetirazetam es una sustancia bien soluble con alta capacidad de penetración. El perfil farmacéutico es lineal con baja variabilidad y comparable en voluntarios sanos y pacientes con epilepsia.
Los parámetros de tiempo del perfil farmacocinético independiente de levetirazetam se confirman en / en la introducción de 1500 mg (2 veces al día) durante 4 días.
No se observó la dependencia de la farmacocinética del género, la raza y la hora del día.
Succión. Después de ser tomado dentro, los Leviteresets se absorben bien de la pantalla LCD. La succión ocurre completamente y es de naturaleza lineal, por lo que la concentración en el plasma sanguíneo se puede predecir en función de la dosis aceptada de levetirazetam, expresada en mg / kg de peso corporal. El grado de absorción de levetirazetam no depende de la dosis y el tiempo de alimentación. La biodisponibilidad es aproximadamente del 100%. Cmax alcanzó 1.3 horas después de la administración oral de levetirazetam a una dosis de 1000 mg y en una sola recepción es de 31 μg / ml, después de la admisión repetida (2 veces al día) - 43 μg / ml; después / en una sola introducción de 1500 mg Cmax alcanzó después de 15 minutos y ascendió a (51 ± 19) mcg / ml. Se logra la igualdad de condiciones durante 2 días con la doble toma de la droga.
La farmacocinética de levetirazetam en niños es lineal en el rango de dosis de 20 a 60 mg / kg / día, Cmax logrado en 0.5–1 horas.
Distribución. La unión de levetirazetam y su metabolito principal con proteínas plasmáticas es inferior al 10%. Vd es aproximadamente 0.5–0.7 l / kg.
Los datos sobre la distribución del fármaco por tejido no están disponibles.
Metabolismo. La ruta metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La formación de metabolito farmacológicamente inactivo primario (ucb L057) ocurre sin la participación del citocromo P450 del hígado. Levetirazetam no afecta la actividad enzimática de los hepatocitos.
En condiciones in vitro levetirazetam y su metabolito principal no fueron inhibidos por las isoformas principales del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), así como por la actividad de glucuroniltransferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y epoxi. Levetirazetam tampoco afectó la glucuronación del ácido valproeico in vitro.
La conclusión. Т1/2 del plasma sanguíneo de un adulto es (7 ± 1) hy no depende del método de administración y el modo de medición. El aclaramiento total promedio es de 0.96 ml / min / kg. El 95% de la droga es excretada por los riñones. El aclaramiento renal de levetirazetama y ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml / min / kg, respectivamente.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada T1/2 aumenta en un 40% y asciende a 10-11 horas, lo que se asocia con una violación de la función de los riñones en esta categoría de pacientes.
Violación de la función de los riñones. En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento de levetirazetam y su metabolito primario se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes con insuficiencia renal que tomen una dosis dependiendo del aclaramiento de creatinina. En la etapa terminal de insuficiencia renal en pacientes adultos T1/2 es de 25 horas entre sesiones de diálisis y 3.1 horas durante la diálisis. Durante la sesión de diálisis de 4 horas, se elimina hasta el 51% de levetirazetam.
Violación de la función hepática. En pacientes con insuficiencia pulmonar y gravedad moderada, no se producen cambios significativos en el aclaramiento de levetirazetam. En la mayoría de los pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de levetirazetam se reduce en más del 50% debido a insuficiencia renal concomitante.
Niños. T1/2 en niños de 4 a 12 años después de una administración oral única del medicamento a una dosis de 20 mg / kg es de 6 horas. El aclaramiento total de levetirazetam en niños de 4 a 12 años es aproximadamente un 30% mayor en comparación con los adultos y depende directamente del peso corporal. Después de la administración oral repetida en una dosis de 20–60 mg / kg para niños de 4 a 12 años, plasma Cmax logrado después de 0.5–1 h y aumenta linealmente y en proporción a la dosis. El aclaramiento total promedio es de 1.1 ml / min / kg.
T1/2 en niños de 1 mes a 4 años después de una administración oral única de 20 mg / kg de la solución para ingestión a una concentración de 100 mg / ml es de 5,3 horas. Plasma Cmax logrado aproximadamente 1 hora después de tomar la droga. El aclaramiento total promedio es de 1,5 ml / min / kg.
La biodisponibilidad de levetirazetam en la forma de dosificación de tabletas prolongadas es similar a la biodisponibilidad de levetirazetam en la forma de dosificación de tabletas con liberación inmediata.
Los indicadores farmacocinéticos de levetirazetam son de naturaleza lineal y tienen una baja variabilidad intra e intergrupal. Indicadores farmacocinéticos como AUC y Cmax en plasma sanguíneo, proporcional a la ingesta única dentro de dosis de 1000, 2000 y 3000 mg. T1/2 levetirazetama - 7 horas.
Succión y distribución. Después de llevarlo adentro, los levetirazets se absorben casi por completo en la pantalla LCD. Levetirazetam está ligeramente asociado con proteínas plasmáticas de la sangre (menos del 10%). Vd cerca del volumen de agua intra y extracelular.
Cmax El levetirazetam en el plasma sanguíneo se logra aproximadamente 4 horas después de tomar en los comprimidos de acción prolongada, que es aproximadamente 3 horas más largo que cuando se toman píldoras con liberación inmediata.
AUC y Cmax levetirazetama con una sola ingesta dentro de 2 tabletas. La acción prolongada a una dosis de 500 mg 1 vez al día es comparable a tomar tabletas en la dosis con liberación inmediata a una dosis de 500 mg 2 veces al día. Grado de exposición (AUC0-24) Levetirazetam en recepción múltiple de tabletas prolongadas está cerca de AUC0-24 cuando se usan repetidamente tabletas con liberación inmediata. Cmax y Cmin levetirazetam fue menor en 17 y 26%, respectivamente, con el uso repetido de tabletas prolongadas en comparación con el uso repetido de tabletas con liberación inmediata. Cuando tome levetirazetam después de comer con un alto contenido de grasa, después de un desayuno rico en calorías Cmax y promedio Tmax aumentar. Tmax aumenta en 2 horas después de comer.
Recepción 2 tabletas. acción prolongada a una dosis de 750 mg de levetirazetama bioequivalente al uso simultáneo de 3 tabletas. acción prolongada a una dosis de 500 mg.
Metabolismo. Levetirazetam no está expuesto a un metabolismo significativo en el cuerpo humano. La ruta principal del metabolismo es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida, con la cual se sintetizan los ácidos carbónicos de los metabolitos, el metabolito primario de USB L057 (24% de la dosis), que no depende de la actividad de la isopería del citocromo P450 de el hígado. El metabolito USB L057 no tiene actividad farmacológica. También se identificaron dos metabolitos menores. Uno se forma como resultado de la hidroxilación del anillo de 2-oxo-pirrolidona (2% de la dosis) y el otro como resultado de la apertura del anillo de 2-oxo-pirrolida en la posición 5 (1% de la dosis) . No hay perversiones enantioméricas de levetirazetam o su metabolito principal.
In vitro, así como en condiciones naturales, el levetirazetam y su metabolito primario no suprimieron la actividad de los sistemas de isofermento del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), glucuroniltransferasa (UGT1A1 y UGT in vitro levetirazetam no afecta la glucuronidación del ácido valproeico. En el cultivo de hepatocitos humanos, el levetirazetam tuvo poco o ningún efecto sobre la actividad de los isofenios CYR1A2, SULT1E1 y UGT1A1.
Levetirazetam fue mal inducido por la actividad de los isofenios CYR2B6 y CYR3A4.
Datos sobre interacciones farmacológicas con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina in vitro y in vivo muestra que la inducción significativa de enzimas in vivo no esperado. Por lo tanto, la interacción de levetirazetam con otras sustancias o la interacción de otras sustancias con levetirazetam es poco probable.
La conclusión. T1/2 levetirazetam en adultos es (7 ± 1) hy no depende del método de administración y del modo de medición. El aclaramiento total promedio es de 0.96 ml / min / kg, y el aclaramiento renal es de 0.6 ml / min / kg. Levetirazetam es excretado por los riñones a través de la filtración del enredo, seguido de la reabsorción parcial del canal. El metabolito ucb L057 se excreta utilizando filtrado de bolas y secreción activa del canal con un aclaramiento renal de 4 ml / min / kg. La eliminación de levetirazetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. La clientela de levetirazetama se reduce en pacientes con insuficiencia renal.
Casos clínicos especiales
En pacientes de edad avanzada, los datos farmacocinéticos sobre el uso de levetirazetam en forma de fármaco de tabletas prolongadas no son suficientes. En pacientes de edad avanzada (61–88 años) con Cl creatinina 30–74 ml / min en comparación con voluntarios sanos cuando aplican una dosis diaria de 2 dosis durante 10 días, el aclaramiento total disminuyó en un 38%, la duración de T1/2 levetirazetama aumentó en 2.5 horas.
En pacientes con insuficiencia hepática, no se encontraron cambios significativos leves a moderados en el aclaramiento de levetirazetam. Con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de levetirazetam disminuye en más del 50% debido a insuficiencia renal concomitante.
En las mujeres, en comparación con los hombres, las AUC (18 y 8%, respectivamente) y C son más altasmax (30 y 21%, respectivamente). Sin embargo, el aclaramiento del fármaco ajustado para el peso corporal fue comparable.
En pacientes con insuficiencia renal leve (Cl creatinina 50–80 ml / min), el aclaramiento de levetirazetam disminuye en un 40%, con gravedad moderada (Cl creatinina 30–50 ml / min) - en un 50%, con grado de insuficiencia grave (Cl creatinina menos de 30 ml / min) - por . Con anuria (la etapa terminal de la insuficiencia renal), el aclaramiento total disminuyó en un 70% en comparación con pacientes sanos (Cl creatinina más de 80 ml / min). Aproximadamente el 50% de levetirazetam se retira del cuerpo durante el procedimiento estándar de hemodiálisis de 4 horas.
En pacientes con insuficiencia hepática, leve (clase A, 5–6 puntos en la escala Child-Pew) y mediana (clase B, 7–9 puntos en la escala Child-Pew), la gravedad de la farmacocinética de levetirazetama no cambió . En pacientes con insuficiencia hepática de grado severo (clase C, más de 10 puntos en la escala Child-Pew), el aclaramiento total es del 50% de la norma debido a una disminución en el aclaramiento renal. No se requiere una corrección de dosis para pacientes con insuficiencia hepática.
- Medicamento antiepiléptico [Provoepiléptico significa]
Levetirazetam no afecta la concentración plasmática de fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido walproeico, fenobarbital, lamotridina, gabapentina, topiramato y cebedón), y estos fármacos antiepilépticos no afectan la concentración de levetirazetam.
El aclaramiento de levetirazetama fue un 22% mayor en niños que toman medicamentos anticonvulsivos (inductores de enzimas hepáticas microsomales) en comparación con los niños que no los aceptan.
Se observó una disminución en la secreción renal del metabolito primario al tomar probenocidio a una dosis de 500 mg 4 veces al día. No se ha estudiado el efecto de levetirazetam con ingesta simultánea con probenecidio, también se desconoce cuando se toma con medicamentos como VPN, sulfonalamidas y metotrexato.
Levetirazetam en una dosis diaria de 1000 mg no cambia la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y disparo de izquierda).
Levetirazetam en una dosis diaria de 2000 mg no cambia la farmacocinética de digoxina y warfarina.
La digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética de levetirazetam.
No hay datos sobre el efecto de los antiácidos en la absorción de levetirazetam.
La integridad de la absorción de levetirazetam no cambia bajo la influencia de los alimentos, mientras que la tasa de succión se reduce ligeramente.
No hay datos sobre la interacción de levetirazetam con el alcohol.
Levetirazetam no afecta la concentración de fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido walproeico, fenobarbital, lamotrijina, gabapentina y cebedón) en el plasma sanguíneo. A su vez, estos fármacos antiepilépticos no afectan la concentración de levetirazetam en el plasma sanguíneo.
No hay datos sobre interacciones farmacológicas clínicamente significativas en niños que recibieron levetirazetam a una dosis de 60 mg / kg / día. Un análisis retrospectivo de las interacciones farmacocinéticas en niños de 4 a 17 años que padecen epilepsia confirmó que la ingestión adicional no afecta a Css en el plasma sanguíneo de carbamazepina y ácido valproeico tomados simultáneamente.
Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento de levetirazetama es un 20% mayor en niños que toman antiepilépticos enziminducidos. No se requiere la corrección de la dosis en estos casos.
Levetirazetam en una dosis diaria de 1000 mg no cambia la farmacocinética de los anticonceptivos orales etinilestradiol y el norgestrel izquierdo.
Levetirazetam en una dosis diaria de 2000 mg no cambia la farmacocinética de warfarina y digoxina.
La digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética de levetirazetam.
Probenezid (500 mg 4 veces al día) reduce el aclaramiento renal del metabolito levetirazetam primario. Se supone que los medicamentos que se excretan del cuerpo debido a la secreción renal activa también pueden reducir el aclaramiento del metabolito. El efecto de levetirazetam en probenecidios y otros medicamentos con un mecanismo de excreción similar (incluyendo. H. El VPN, las sulfonilamidas, el metotrexato) sigue sin estar claro.
No hay datos sobre el efecto de los antiácidos en la absorción de levetirazetam.
Se recibieron informes únicos sobre la reducción de la eficiencia del levetirazetam mientras se usa simultáneamente con macrogol laxante osmótico. Macrogol no debe tomarse durante 1 hora antes y 1 hora después de tomar levetirazetam.
El grado de absorción de levetirazetam no cambia bajo la influencia de los alimentos, mientras que la tasa de succión se reduce ligeramente.
Los datos sobre la interacción de levetirazetam con alcohol no están disponibles.
However, we will provide data for each active ingredient