Composición:
Solicitud:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 20.03.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Formas de dosificación y fortalezas
- 12.5 mg / 500 mg comprimidos son de color amarillo pálido, oblongos comprimidos recubiertos con película con "12.5 / 500" grabado en un lado y "322M" grabado el otro lado
- 12.5 mg / 1000 mg comprimidos son de color amarillo pálido, oblongos comprimidos recubiertos con película con "12.5 / 1000" grabado en un lado y "322M" grabado en el otro lado
Almacenamiento y manejo
KAZANO Las tabletas están disponibles en las siguientes concentraciones y paquetes:
12.5 mg / 500 mg comprimido: comprimidos recubiertos con película de color amarillo pálido, oblongos con "12.5 / 500" grabado en un lado y "322M" grabado en el otro lado, disponible en:
NDC 64764-335-60 Botellas de 60 tabletas
NDC 64764-335-80 Botellas de 180 tabletas
NDC 64764-335-77 Botellas de 500 tabletas
12.5 mg / 1000 mg comprimido: amarillo pálido, oblongo, recubierto con película tabletas con "12.5 / 1000" grabado en un lado y "322M" grabado en el otro lado, disponible en:
NDC 64764-337-60 Botellas de 60 tabletas
NDC 64764-337-80 Botellas de 180 tabletas
NDC 64764-337-77 Botellas de 500 tabletas
Almacenamiento
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Mantener contenedor bien cerrado.
Distribuido por Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL 60015. Revisado: diciembre de 2016
Monoterapia y terapia combinada
KAZANO está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio Mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con alogliptina y metformina es apropiado.
Importantes limitaciones de uso
KAZANO no está indicado para el tratamiento del tipo 1 diabetes mellitus o cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en Estas configuraciones.
Recomendaciones para todos los pacientes
- Los proveedores de atención médica deben individualizar el inicio dosis de KAZANO según el régimen actual del paciente.
- KAZANO debe tomarse dos veces al día con alimentos de forma gradual aumento de la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales (GI) debido a metformina. Las tabletas KAZANO no deben dividirse antes de tragarlas.
- La dosificación se puede ajustar en función de la efectividad y tolerabilidad sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 25 mg alogliptina y 2000 mg de metformina HCl.
- Las siguientes dosis están disponibles:
12,5 mg de alogliptina y 500 mg de metformina HCl
12,5 mg de alogliptina y 1000 mg de metformina HCl
Recomendaciones de uso en deterioro renal
Evaluar la función renal antes del inicio de KAZANO y periódicamente a partir de entonces.
KAZANO está contraindicado en pacientes con un estimado tasa de filtración glomerular (eGFR) inferior a 30 ml / min / 1,73 m².
KAZANO no se recomienda en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1,73 m² porque estos pacientes requieren un diario más bajo dosis de alogliptina que la que está disponible en la combinación fija KAZANO producto.
Interrupción para procedimientos de imágenes de contraste yodadas
Suspenda KAZANO en el momento o antes de an procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1.73 m²; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que recibirán yodados intraarteriales contraste. Reevaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen; reiniciar KAZANO si la función renal es estable.
KAZANO está contraindicado en pacientes con:
- Insuficiencia renal grave (TFGE inferior a 30 ml / min / 1,73 m²).
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la diabetes cetoacidosis. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
- Historia de una reacción de hipersensibilidad grave a alogliptina o metformina, componentes de KAZANO, como anafilaxia, angioedema o reacciones adversas cutáneas graves.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
Ha habido casos de postcomercialización de acidosis láctica asociada a metformina, incluidos casos fatales. Estos casos tenían un inicio sutil y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o aumento de la somnolencia; sin embargo, se han producido hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis severa. La acidosis láctica metforminasociada se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre (mayores de 5 mmol / L), espacio de anión acidosis (sin evidencia de cetonuria o cetonemia), y un aumento lactato: relación piruvato; niveles plasmáticos de metformina generalmente mayores que 5 mcg / ml. La metformina disminuye la absorción hepática de lactato y aumenta la sangre de lactato niveles que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes en riesgo.
Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, Las medidas generales de apoyo deben instituirse rápidamente en un hospital entorno, junto con la interrupción inmediata de KAZANO. En tratado con KAZANO pacientes con diagnóstico o fuerte sospecha de acidosis láctica, prontos Se recomienda hemodiálisis para corregir la acidosis y eliminar la acumulación metformina (el clorhidrato de metformina es dializable, con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha resultado en reversión de síntomas y recuperación.
Educar a los pacientes y sus familias sobre los síntomas de acidosis láctica y si se presentan estos síntomas, instruya que descontinúen KAZANO e informar estos síntomas a su proveedor de atención médica.
Para cada uno de los factores de riesgo conocidos y posibles acidosis láctica asociada a metformina, recomendaciones para reducir el riesgo de y el manejo de la acidosis láctica asociada a metformina se proporcionan a continuación:
Deterioro renal
La acidosis láctica asociada a metformina posterior a la comercialización casos ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. Los aumenta el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina con la gravedad de la insuficiencia renal porque la metformina es sustancialmente excretado por el riñón.
- Antes de iniciar KAZANO, obtenga un eGFR .
- KAZANO está contraindicado en pacientes con un eGFR menos de 30 ml / min / 1,73 m².
- KAZANO no se recomienda en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1,73 m² porque estos pacientes requieren una dosis más baja de alogliptina que la que está disponible en el producto KAZANO de combinación fija.
- Obtenga un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman KAZANO En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (p. ej., los ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.
Interacciones farmacológicas
El uso concomitante de KAZANO con medicamentos específicos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: las que afectan función renal, provocar un cambio hemodinámico significativo, interferir balance ácido-base o aumento de la acumulación de metformina (p. ej. drogas catiónicas). Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente de pacientes.
Edad 65 o mayor
El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.
Estudios radiológicos con contraste
Administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha llevado a una disminución aguda de la función renal y la aparición de acidosis láctica. Detenga KAZANO en el momento o antes a, un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1,73 m²; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que serán administrados contraste yodado intraarterial. Vuelva a evaluar eGFR 48 horas después de la imagen procedimiento y reiniciar KAZANO si la función renal es estable.
Cirugía y otros procedimientos
Retención de alimentos y líquidos durante la cirugía u otros Los procedimientos pueden aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión y renal deterioro. KAZANO debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes lo hayan hecho ingesta restringida de alimentos y líquidos.
Estados hipóxicos
Varios de los casos posteriores a la comercialización de La acidosis láctica asociada a metformina ocurrió en el contexto de agudo insuficiencia cardíaca congestiva (particularmente cuando se acompaña de hipoperfusión e hipoxemia). Colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio, sepsis y otros Las condiciones asociadas con la hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también puede causar azotemia prerenal. Cuando ocurren tales eventos, descontinuar KAZANO .
Ingesta excesiva de alcohol
El alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el lactato metabolismo y esto puede aumentar el riesgo de láctico asociado a metformina acidosis. Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras recibe KAZANO .
Insuficiencia hepática
Se han desarrollado pacientes con insuficiencia hepática casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede deberse a problemas aclaramiento de lactato que resulta en niveles más altos de lactato en sangre. Por lo tanto, evitar uso de KAZANO en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática enfermedad.
Pancreatitis
Se ha informado de pancreatitis aguda en la postcomercialización fraguado y en ensayos clínicos aleatorios. En ensayos de control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, se notificó pancreatitis aguda en 6 (0.2%) pacientes tratados con alogliptina 25 mg y 2 (<0.1%) pacientes tratados con activo comparadores o placebo. En el ensayo EXAMINE (un ensayo de resultados cardiovasculares de pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular (CV), agudo se informó pancreatitis en 10 (0.4%) de los pacientes tratados con alogliptina y en 7 (0.3%) de los pacientes tratados con placebo.
Se desconoce si los pacientes con antecedentes de la pancreatitis tiene un mayor riesgo de pancreatitis mientras usa KAZANO
Después del inicio de KAZANO, se debe observar a los pacientes para signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, la alogliptina debe suspenderse de inmediato y debe administrarse adecuadamente iniciado.
Insuficiencia cardíaca
En el ensayo EXAMINE que inscribió pacientes con tipo 2 diabetes y síndrome coronario agudo reciente, 106 (3,9%) de los pacientes tratados con alogliptina y 89 (3.3%) de los pacientes tratados con placebo fueron hospitalizado por insuficiencia cardíaca congestiva.
Considere los riesgos y beneficios de KAZANO antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, como aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y antecedentes de insuficiencia renal, y observar estos pacientes para signos y síntomas de insuficiencia cardíaca durante la terapia. Pacientes debe informarse sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca y debe serlo instruido para informar inmediatamente tales síntomas. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, evaluar y administrar de acuerdo con los estándares actuales de atención y consideración interrupción de KAZANO .
Reacciones de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de graves reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con alogliptina. Estas reacciones incluye anafilaxia, angioedema y reacciones adversas cutáneas graves incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Si es una reacción de hipersensibilidad grave sospechoso, descontinuar KAZANO, evaluar otras causas potenciales para el evento e instituir un tratamiento alternativo para la diabetes. Tenga precaución en pacientes con antecedentes de angioedema con otro dipeptidilo inhibidor de la peptidasa-4 (DPP-4) porque se desconoce si dichos pacientes lo harán predispuesto al angioedema con KAZANO .
Efectos hepáticos
Ha habido informes posteriores a la comercialización de fatal y insuficiencia hepática no mortal en pacientes que toman alogliptina, aunque algunos de ellos los informes contienen información insuficiente necesaria para establecer lo probable causa.
En ensayos de control glucémico en pacientes con tipo 2 diabetes, elevaciones séricas de alanina aminotransferasa (ALT) mayores que tres veces se informó el límite superior de la normalidad (ULN) en el 1.3% de los pacientes tratados con alogliptina 25 mg y 1.7% de pacientes tratados con comparadores activos o placebo. En el ensayo EXAMINE (un ensayo de resultados cardiovasculares de pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular (CV), aumentos en la alanina aminotransferasa sérica tres veces el límite superior del rango de referencia 2.4% de los pacientes tratados con alogliptina y en 1.8% de los pacientes tratados con placebo.
Mida las pruebas hepáticas rápidamente en pacientes que informan síntomas que pueden indicar lesión hepática, incluyendo fatiga, anorexia, derecha molestias abdominales superiores, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, si se descubre que el paciente tiene elevaciones enzimáticas hepáticas clínicamente significativas y si las pruebas hepáticas anormales persisten o empeoran, KAZANO debe interrumpirse y investigación realizada para establecer la causa probable. KAZANO no debería ser reiniciado en estos pacientes sin otra explicación para la prueba hepática anormalidades.
Niveles de vitamina B12
En ensayos clínicos controlados de 29 semanas de metformina de liberación inmediata, una disminución a los niveles subnormales de anteriormente Se observaron niveles normales de vitamina B12 en suero, sin manifestaciones clínicas en aproximadamente el 7% de los pacientes. Tal disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12 es, sin embargo, muy rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B12. Medición hematológica los parámetros anualmente se recomiendan en pacientes con KAZANO, y cualquiera Las anormalidades aparentes deben investigarse y gestionarse adecuadamente. Ciertos individuos (aquellos con vitamina B12 inadecuada o ingesta de calcio o absorción) parecen estar predispuestos al desarrollo de vitamina B12 subnormal niveles. En estos pacientes, las mediciones de vitamina B12 en suero de rutina a los dos o tres años Los intervalos pueden ser útiles.
Uso con medicamentos conocidos para causar hipoglucemia
Alogliptina
Secretagogos de insulina e insulina, como sulfonilureas se sabe que causan hipoglucemia. Por lo tanto, una dosis más baja de insulina o insulina Se puede requerir que el secretagogo minimice el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con KAZANO .
Metformina Hidrocloruro
La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando es calórica la ingesta es deficiente cuando el ejercicio extenuante no se compensa con calórico suplementos o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Ancianos, debilitados o pacientes desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o La intoxicación por alcohol es particularmente susceptible a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que lo son tomar medicamentos bloqueantes β-adrenérgicos.
Artralgia severa e incapacitante
Ha habido informes posteriores a la comercialización de severos y deshabilitar la artralgia en pacientes que toman inhibidores de DPP-4. El tiempo de inicio de Los síntomas después del inicio de la terapia con medicamentos variaron de un día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al suspender el medicamento. Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo fármaco o un inhibidor DPP-4 diferente. Considere los inhibidores de DPP-4 como a posible causa de dolor articular intenso y suspender el fármaco si corresponde.
Resultados macrovasculares
No se han establecido estudios clínicos evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con KAZANO o cualquier otro fármaco antidiabético.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetado (Guía de medicación)
- Informar a los pacientes sobre los posibles riesgos y beneficios de KAZANO .
- Los riesgos de acidosis láctica, sus síntomas y condiciones que predisponen a su desarrollo, como se señala en Advertencias y Las precauciones (5.1) deben explicarse a los pacientes. Se debe informar a los pacientes descontinuar KAZANO de inmediato y notificar de inmediato su salud practicante si hiperventilación inexplicable, mialgias, malestar general, inusual se produce somnolencia u otros síntomas inespecíficos. Una vez que un paciente se estabiliza cualquier nivel de dosis de KAZANO, síntomas gastrointestinales, que son comunes durante inicio de la terapia con metformina, es poco probable que se repita. Ocurrencia posterior de Los síntomas gastrointestinales podrían deberse a la acidosis láctica u otros síntomas graves enfermedad.
- Se debe informar a los pacientes que tiene pancreatitis aguda se ha informado durante el uso de alogliptina. Se debe informar a los pacientes dolor abdominal persistente y intenso, a veces irradiando hacia la espalda, que puede o no puede estar acompañado de vómitos, es el síntoma distintivo de la pancreatitis aguda. Se debe indicar a los pacientes que suspendan rápidamente KAZANO y se comuniquen con su médico si ocurre dolor abdominal intenso persistente.
- Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Antes de iniciar KAZANO, se debe preguntar a los pacientes sobre a antecedentes de insuficiencia cardíaca u otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca, incluidos insuficiencia renal moderada a grave. Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto sus proveedores de atención médica lo antes posible si experimentan síntomas de insuficiencia cardíaca, incluida la falta creciente de aliento, aumento rápido de peso o hinchazón de los pies.
- Se debe informar a los pacientes que tienen reacciones alérgicas se ha informado durante el uso de alogliptina y metformina. Si síntomas de alergia reacciones (incluyendo erupción cutánea, urticaria e hinchazón de la cara, labios, lengua y se produce garganta que puede causar dificultad para respirar o tragar) los pacientes deben recibir instrucciones de suspender KAZANO y buscar asesoramiento médico prontamente.
- Se debe informar a los pacientes sobre los informes posteriores a la comercialización Se ha informado lesión hepática, a veces mortal, durante el uso de alogliptina. Si Se producen signos o síntomas de lesión hepática, se debe indicar a los pacientes que lo hagan descontinuar KAZANO y buscar consejo médico de inmediato.
- Se debe informar a los pacientes sobre la importancia de pruebas periódicas de la función renal y los parámetros hematológicos al recibir tratamiento con KAZANO .
- Los pacientes deben ser aconsejados contra el alcohol excesivo ingesta, ya sea aguda o crónica, mientras recibe KAZANO
- Informe a los pacientes que puede ocurrir hipoglucemia, particularmente cuando se usa un secretagogo de insulina o insulina en combinación con KAZANO Explique los riesgos, síntomas y manejo apropiado de la hipoglucemia.
- Informe a los pacientes que el dolor articular severo e incapacitante puede ocurrir con esta clase de drogas. El tiempo de aparición de los síntomas puede variar desde un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si tiene dolor articular intenso ocurre.
- Indique a los pacientes que tomen KAZANO solo como se recetaron dos veces diario. KAZANO debe tomarse con alimentos. Si se omite una dosis, aconseje a los pacientes no duplicar su próxima dosis.
- Se debe informar a los pacientes que las tabletas nunca deben hacerlo estar dividido.
Indique a los pacientes que lean la Guía de medicamentos antes comenzar la terapia con KAZANO y volver a leer cada vez que se vuelva a llenar la receta. Indique a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si hay un síntoma inusual se desarrolla o si un síntoma persiste o empeora.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Alogliptina y clorhidrato de metformina
Sin carcinogenicidad, mutagenicidad o deterioro de Se han realizado estudios de fertilidad con KAZANO. Se basan los siguientes datos sobre hallazgos en estudios realizados con alogliptina o metformina individualmente.
Alogliptina
A las ratas se les administraron dosis orales de 75, 400 y 800 mg / kg de alogliptina durante dos años. No se observaron tumores relacionados con drogas hasta 75 mg / kg o aproximadamente 32 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg basado en el área bajo la exposición a la curva de concentración plasmática (AUC). A dosis más altas (aproximadamente 308 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg), a La combinación de adenomas y carcinomas de células C tiroideas aumentó en hombres pero no ratas hembras. No se observaron tumores relacionados con drogas en ratones después de la administración de 50, 150 o 300 mg / kg de alogliptina durante dos años, o hasta aproximadamente 51 multiplicado por la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, según la exposición al AUC.
La alogliptina no fue mutagénica ni clastogénica, con y sin activación metabólica, en la prueba de Ames con S. typhimurium y MI. coli o el ensayo citogenético en las células de linfoma de ratón. La alogliptina fue negativa en el in vivo estudio de micronúcleos de ratón.
En un estudio de fertilidad en ratas, la alogliptina no tuvo efectos adversos efectos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento o la fertilidad, a dosis de hasta 500 mg / kg, o aproximadamente 172 veces la dosis clínica basada en la exposición al fármaco plasmático (AUC).
Metformina Hidrocloruro
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) a las dosis de hasta 900 mg / kg e inclusive y 1500 mg / kg, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente cuatro veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg basado en comparaciones de área de superficie corporal. No hay evidencia de carcinogenicidad con metformina se encontró en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no hubo potencial tumorigénico observado con metformina en ratas macho. Había un mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg / kg.
No había evidencia de un potencial mutagénico de metformina en lo siguiente in vitro pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (humano linfocitos). Resultados en el in vivo la prueba de micronúcleos de ratón también fue negativo.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada metformina cuando se administra a dosis tan altas como 600 mg / kg, que es aproximadamente tres veces la dosis diaria humana máxima recomendada según comparaciones de área de superficie corporal.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría B
Alogliptina y clorhidrato de metformina
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con KAZANO o sus componentes individuales. Basado en datos de animales, No se predice que KAZANO aumentará el riesgo de anomalías en el desarrollo. Porque los estudios de reproducción en animales no siempre predicen el riesgo humano y durante la exposición, se debe usar KAZANO, como otros medicamentos antidiabéticos embarazo solo si es claramente necesario.
No se produjeron anomalías fetales relacionadas con el tratamiento después de la administración concomitante de 100 mg / kg de alogliptina con 150 mg / kg metformina a ratas preñadas, o aproximadamente 28 y dos veces la dosis clínica de alogliptina (25 mg) y metformina (2000 mg), respectivamente (según el AUC).
Alogliptina
Alogliptina administrada a conejos y ratas preñadas durante el período de organogénesis no fue teratogénico a dosis de hasta 200 mg / kg y 500 mg / kg, o 149 veces y 180 veces, respectivamente, el clínico dosis basada en la exposición al fármaco plasmático (AUC).
Dosis de alogliptina hasta 250 mg / kg (aproximadamente 95 veces exposición clínica basada en AUC) administrada a ratas preñadas desde el día de gestación 6 a la lactancia El día 20 no dañó al embrión en desarrollo ni afectó negativamente crecimiento y desarrollo de la descendencia.
La transferencia placentaria de alogliptina al feto fue observado después de la dosificación oral a ratas preñadas.
Metformina Hidrocloruro
La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos en dosis de hasta 600 mg / kg, lo que representa una exposición de aproximadamente dos y seis veces la dosis de MRHD de 2000 mg basada en comparaciones de área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La metformina HCl no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Madres lactantes
No se han realizado estudios con el combinado componentes de KAZANO. En estudios realizados con los componentes individuales, ambos la alogliptina y la metformina se secretan en la leche de ratas lactantes. No es se sabe si la alogliptina y / o la metformina se secretan en la leche humana. Porque muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando KAZANO se administra a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Seguridad y efectividad de KAZANO en pacientes pediátricos No se han establecido.
Uso geriátrico
Alogliptina y clorhidrato de metformina
Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una disminución renal función. Monitoree la función renal en los ancianos con mayor frecuencia.
Del número total de pacientes (N = 2095) en clínica estudios de seguridad y eficacia, 343 (16,4%) pacientes tenían 65 años o más y 37 (1.8%) pacientes tenían 75 años o más. No hay diferencias generales en seguridad o Se observó efectividad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. Mientras Esta y otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en respuestas entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes, mayor sensibilidad de algunos los individuos mayores no pueden ser excluidos.
Alogliptina
Del número total de pacientes (N = 9052) en clínica estudios de seguridad y eficacia tratados con alogliptina, 2257 (24,9%) pacientes tenían 65 años y 386 (4.3%) pacientes tenían 75 años o más. No en general Se observaron diferencias en seguridad o efectividad entre pacientes de 65 años y más y pacientes más jóvenes.
Metformina Hidrocloruro
Los estudios controlados de metformina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si ellos responder de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada tiene no identificó diferencias en las respuestas entre los ancianos y los jóvenes pacientes.
En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe tenga cuidado, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal y cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica y mayor riesgo de láctica acidosis. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.
Deterioro renal
La metformina se excreta sustancialmente por el riñón, y El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal. KAZANO está contraindicado en insuficiencia renal grave pacientes con un eGFR inferior a 30 ml / min / 1,73 m².
Insuficiencia hepática
El uso de metformina en pacientes con insuficiencia hepática tiene se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. KAZANO no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática.
El uso concomitante de KAZANO con medicamentos específicos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: las que afectan función renal, provocar un cambio hemodinámico significativo, interferir balance ácido-base o aumento de la acumulación de metformina (p. ej. drogas catiónicas). Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente de pacientes.
Edad 65 o mayor
El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.
Estudios radiológicos con contraste
Administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha llevado a una disminución aguda de la función renal y la aparición de acidosis láctica. Detenga KAZANO en el momento o antes a, un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1,73 m²; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que serán administrados contraste yodado intraarterial. Vuelva a evaluar eGFR 48 horas después de la imagen procedimiento y reiniciar KAZANO si la función renal es estable.
Cirugía y otros procedimientos
Retención de alimentos y líquidos durante la cirugía u otros Los procedimientos pueden aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión y renal deterioro. KAZANO debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes lo hayan hecho ingesta restringida de alimentos y líquidos.
Estados hipóxicos
Varios de los casos posteriores a la comercialización de La acidosis láctica asociada a metformina ocurrió en el contexto de agudo insuficiencia cardíaca congestiva (particularmente cuando se acompaña de hipoperfusión e hipoxemia). Colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio, sepsis y otros Las condiciones asociadas con la hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también puede causar azotemia prerenal. Cuando ocurren tales eventos, descontinuar KAZANO .
Ingesta excesiva de alcohol
El alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el lactato metabolismo y esto puede aumentar el riesgo de láctico asociado a metformina acidosis. Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras recibe KAZANO .
Insuficiencia hepática
Se han desarrollado pacientes con insuficiencia hepática casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede deberse a problemas aclaramiento de lactato que resulta en niveles más altos de lactato en sangre. Por lo tanto, evitar uso de KAZANO en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática enfermedad.
Embarazo Categoría B
Alogliptina y clorhidrato de metformina
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con KAZANO o sus componentes individuales. Basado en datos de animales, No se predice que KAZANO aumentará el riesgo de anomalías en el desarrollo. Porque los estudios de reproducción en animales no siempre predicen el riesgo humano y durante la exposición, se debe usar KAZANO, como otros medicamentos antidiabéticos embarazo solo si es claramente necesario.
No se produjeron anomalías fetales relacionadas con el tratamiento después de la administración concomitante de 100 mg / kg de alogliptina con 150 mg / kg metformina a ratas preñadas, o aproximadamente 28 y dos veces la dosis clínica de alogliptina (25 mg) y metformina (2000 mg), respectivamente (según el AUC).
Alogliptina
Alogliptina administrada a conejos y ratas preñadas durante el período de organogénesis no fue teratogénico a dosis de hasta 200 mg / kg y 500 mg / kg, o 149 veces y 180 veces, respectivamente, el clínico dosis basada en la exposición al fármaco plasmático (AUC).
Dosis de alogliptina hasta 250 mg / kg (aproximadamente 95 veces exposición clínica basada en AUC) administrada a ratas preñadas desde el día de gestación 6 a la lactancia El día 20 no dañó al embrión en desarrollo ni afectó negativamente crecimiento y desarrollo de la descendencia.
La transferencia placentaria de alogliptina al feto fue observado después de la dosificación oral a ratas preñadas.
Metformina Hidrocloruro
La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos en dosis de hasta 600 mg / kg, lo que representa una exposición de aproximadamente dos y seis veces la dosis de MRHD de 2000 mg basada en comparaciones de área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La metformina HCl no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación o en otra parte de la prescripción información:
- Pancreatitis
- Insuficiencia cardíaca
- Reacciones de hipersensibilidad
- Efectos hepáticos
- Artralgia severa y incapacitante
- Pemfigoide torpe
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Alogliptina y clorhidrato de metformina
Más de 2700 pacientes con diabetes tipo 2 han recibido alogliptina coadministrada con metformina en cuatro ensayos clínicos grandes, aleatorizados, controlados doble ciego. La exposición media a KAZANO fue de 58 semanas, con más de 1400 sujetos tratados durante más de un año. Estos incluyeron dos estudios controlados con placebo de 26 semanas, un estudio de control activo de 52 semanas y un análisis intermedio de un estudio controlado activo de 104 semanas. En el brazo de KAZANO, la duración media de la diabetes fue de aproximadamente seis años, el índice de masa corporal (IMC) promedio fue de 31 kg / m2 (56% de los pacientes tenían un IMC ≥30 kg / m2) y la edad media fue de 55 años (18% de los pacientes ≥65 años de edad).
En un análisis agrupado de estos cuatro estudios clínicos controlados, la incidencia general de reacciones adversas fue del 74% en pacientes tratados con KAZANO en comparación con el 75% tratados con placebo. La interrupción general de la terapia debido a reacciones adversas fue del 6,2% con KAZANO en comparación con el 1,9% en placebo, el 6,4% en metformina y el 5,0% en alogliptina.
Las reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratados con KAZANO y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron alogliptina, metformina o placebo se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratados con KAZANO y con mayor frecuencia que en pacientes que reciben alogliptina, metformina o placebo
Número de pacientes (%) | ||||
KAZANO * | Alogliptina† | Metformina‡ | Placebo | |
N = 2794 | N = 222 | N = 1592 | N = 106 | |
Infección del tracto respiratorio superior | 224 (8.0) | 6 (2.7) | 105 (6.6) | 3 (2.8) |
Nasofaringitis | 191 (6.8) | 7 (3.2) | 93 (5.8) | 2 (1.9) |
Diarrea | 155 (5.5) | 4 (1.8) | 105 (6.6) | 3 (2.8) |
Hipertensión | 154 (5.5) | 5 (2.3) | 96 (6.0) | 6 (5.7) |
Dolor de cabeza | 149 (5.3) | 11 (5.0) | 74 (4.6) | 3 (2.8) |
Dolor de espalda | 119 (4.3) | 1 (0.5) | 72 (4.5) | 1 (0.9) |
Infección del tracto urinario | 116 (4.2) | 4 (1.8) | 59 (3.7) | 2 (1.9) |
* KAZANO: incluye datos agrupados para pacientes que reciben alogliptina 25 y 12.5 mg combinados con varias dosis de metformina †Alogliptina: incluye datos agrupados para pacientes que reciben alogliptina 25 y 12.5 mg ‡Metformina: incluye datos agrupados para pacientes que reciben varias dosis de metformina |
Hipoglucemia
En 26 semanas, doble ciego, estudio controlado con placebo de alogliptina en combinación con metformina, el número de pacientes que informaron hipoglucemia fue del 1,9% en la alogliptina 12,5 mg con metformina HCl 500 mg, 5.3% en la alogliptina 12.5 mg con metformina HCl 1000 mg, 1.8% en los grupos de tratamiento con metformina HCl 500 mg y 6.3% en los grupos de tratamiento con metformina HCl 1000 mg.
En un estudio de 26 semanas controlado con placebo de 25 mg de alogliptina administrado una vez al día como complemento del régimen de metformina, el número de pacientes que informaron eventos hipoglucemiantes fue del 0% en la alogliptina con metformina y del 2,9% en los grupos de tratamiento con placebo.
En 52 semanas, controlado activo, estudio doble ciego de alogliptina una vez al día como terapia complementaria a la combinación de pioglitazona 30 mg y metformina en comparación con la titulación de pioglitazona 30 mg a 45 mg y metformina, el número de pacientes que informaron hipoglucemia fue del 4,5% en la alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg y grupo de metformina versus 1,5% en la pioglitazona 45 mg con el grupo de metformina.
En un análisis intermedio realizado en un estudio de 104 semanas, doble ciego, controlado activo de alogliptina 25 mg en combinación con metformina, el número de pacientes que informaron hipoglucemia fue del 1,4% en la alogliptina 25 mg con el grupo de metformina versus el 23,8% en el glipizida con grupo de metformina.
Alogliptina
Un total de 14,778 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en 14 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados, de los cuales 9052 sujetos fueron tratados con alogliptina, 3469 sujetos fueron tratados con placebo y 2257 fueron tratados con un comparador activo. La duración media de la diabetes fue de siete años, el índice de masa corporal (IMC) promedio fue de 31 kg / m2 (49% de los pacientes tenían un IMC ≥30 kg / m2), y la edad media fue de 58 años (26% de los pacientes ≥65 años de edad). La exposición media a la alogliptina fue de 49 semanas con 3348 sujetos tratados durante más de un año.
En un análisis agrupado de estos 14 ensayos clínicos controlados, la incidencia general de reacciones adversas fue del 73% en pacientes tratados con alogliptina 25 mg en comparación con el 75% con placebo y el 70% con un comparador activo. La interrupción general de la terapia debido a reacciones adversas fue del 6,8% con alogliptina 25 mg en comparación con el 8,4% con placebo o el 6,2% con un comparador activo.
Las reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratados con alogliptina 25 mg y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2. Reacciones adversas notificadas en ≥4% Pacientes tratados con alogliptina 25 mg y más frecuentemente que en pacientes que reciben placebo en estudios agrupados
Número de pacientes (%) | |||
Alogliptina 25 mg | Placebo | Comparador activo | |
N = 6447 | N = 3469 | N = 2257 | |
Nasofaringitis | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Infección del tracto respiratorio superior | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
Dolor de cabeza | 278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Hipoglucemia
Los eventos hipoglucemiantes se documentaron en función de un valor de glucosa en sangre y / o signos clínicos y síntomas de hipoglucemia.
En el estudio de monoterapia, la incidencia de hipoglucemia fue del 1,5% en pacientes tratados con alogliptina en comparación con el 1,6% con placebo. El uso de alogliptina como terapia complementaria a la gliburida o la insulina no aumentó la incidencia de hipoglucemia en comparación con el placebo. En un estudio de monoterapia que comparó la alogliptina con una sulfonilurea en pacientes de edad avanzada, la incidencia de hipoglucemia fue del 5,4% con alogliptina en comparación con el 26% con glipizida.
En el ensayo EXAMINE, la incidencia de hipoglucemia informada por el investigador fue del 6,7% en pacientes que recibieron alogliptina y del 6,5% en pacientes que recibieron placebo. Se informaron reacciones adversas graves de hipoglucemia en el 0,8% de los pacientes tratados con alogliptina y en el 0,6% de los pacientes tratados con placebo.
Metformina Hidrocloruro
Tabla 3. Reacciones adversas más comunes (≥5%) en un estudio clínico controlado con placebo de monoterapia con metformina *
Reacción adversa | Monoterapia con metformina (n = 141) | Placebo (n = 145) |
% de pacientes | ||
Diarrea | 53,2 | 11,7 |
Náuseas / vómitos | 25.5 | 8.3 |
Flatulencia | 12.1 | 5.5 |
Astenia | 9.2 | 5.5 |
Indigestión | 7.1 | 4.1 |
Molestias abdominales | 6.4 | 4.8 |
Dolor de cabeza | 5.7 | 4.8 |
* Reacciones que fueron más comunes en metformina que los pacientes tratados con placebo |
Anomalías de laboratorio
Alogliptina y clorhidrato de metformina
No se observaron diferencias clínicamente significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a la hematología, la química del suero o los resultados del análisis de orina.
Metformina Hidrocloruro
La metformina puede reducir la vitamina B en suero12 concentraciones. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes con KAZANO, y cualquier anomalía aparente debe investigarse y gestionarse adecuadamente.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la comercialización. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Alogliptina
Pancreatitis aguda, reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, urticaria y reacciones adversas cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, elevaciones de enzimas hepáticas, insuficiencia hepática fulminante, artralgia grave e incapacitante y pemfigoide bulloso, diarrea, estreñimiento, náuseas e íleo.
Metformina
Lesión hepática colestática, hepatocelular y mixta.
Alogliptina
Las dosis más altas de alogliptina administradas en clínica los ensayos fueron dosis únicas de 800 mg a sujetos sanos y dosis de 400 mg una vez diariamente durante 14 días a pacientes con diabetes tipo 2 (equivalente a 32 veces y 16 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, respectivamente). No Se observaron reacciones adversas graves a estas dosis.
En caso de sobredosis, es razonable hacerlo instituir la monitorización clínica necesaria y la terapia de apoyo según lo dictado por el estado clínico del paciente. Por juicio clínico, puede ser razonable iniciar la eliminación de material no absorbido del tracto gastrointestinal.
La alogliptina es mínimamente dializable; durante tres horas sesión de hemodiálisis, aproximadamente el 7% del medicamento fue retirado. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa en una situación de sobredosis. No es conocido si la alogliptina es dializable por diálisis peritoneal.
Metformina Hidrocloruro
Se ha producido una sobredosis de metformina, incluida la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. La hipoglucemia se informó en aproximadamente 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de la sobredosis de metformina casos. La metformina es dializable con a aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, La hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado de los pacientes en de quien se sospecha sobredosis de metformina.
Alogliptina
La administración de dosis única de alogliptina a sujetos sanos resultó en una inhibición máxima de DPP-4 dentro de las dos o tres horas posteriores a la administración. La inhibición máxima de DPP-4 superó el 93% en dosis de 12.5 mg a 800 mg. La inhibición de DPP-4 se mantuvo por encima del 80% a las 24 horas para dosis mayores o iguales a 25 mg. La exposición máxima y total durante 24 horas al GLP-1 activo fue de tres a cuatro veces mayor con alogliptina (a dosis de 25 a 200 mg) que con placebo. En un estudio doble ciego controlado con placebo de 16 semanas, la alogliptina 25 mg demostró disminuciones en el glucagón posprandial al tiempo que aumenta los niveles activos de GLP-1 posprandial en comparación con el placebo durante un período de ocho horas después de una comida estandarizada. No está claro cómo se relacionan estos hallazgos con los cambios en el control glucémico general en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En este estudio, la alogliptina 25 mg demostró disminuciones en la glucosa posprandial de dos horas en comparación con el placebo (-30 mg / dL versus 17 mg / dL, respectivamente).
La administración de dosis múltiples de alogliptina a pacientes con diabetes tipo 2 también resultó en una inhibición máxima de DPP-4 en una o dos horas y excedió el 93% en todas las dosis (25 mg, 100 mg y 400 mg) después de una dosis única y después 14 días de dosificación una vez al día. A estas dosis de alogliptina, la inhibición de DPP-4 se mantuvo por encima del 81% a las 24 horas después de 14 días de dosificación.
Absorción y biodisponibilidad
Alogliptina y clorhidrato de metformina
En estudios de bioequivalencia de KAZANO, El área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) y concentración máxima (Cmax) tanto de la alogliptina como del componente de metformina después de una dosis única de la tableta combinada fueron bioequivalentes a la alogliptina 12.5 mg administrada concomitantemente con tabletas de metformina HCl 500 o 1000 mg en condiciones de ayuno en sujetos sanos. La administración de KAZANO con alimentos no produjo cambios en la exposición total (AUC) de alogliptina y metformina. Las concentraciones plasmáticas máximas medias de alogliptina y metformina disminuyeron en un 13% y un 28%, respectivamente, cuando se administraron con alimentos. No hubo cambios en el tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) de alogliptina en condiciones de alimentación, sin embargo, hubo un Tmax retrasado para la metformina de 1,5 horas. No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos.
Alogliptina
La biodisponibilidad absoluta de alogliptina es aproximadamente del 100%. La administración de alogliptina con una comida rica en grasas no produce cambios significativos en la exposición total y máxima a la alogliptina. Por lo tanto, la alogliptina puede administrarse con o sin alimentos.
Metformina Hidrocloruro
La biodisponibilidad absoluta de metformina después de la administración de una tableta de metformina HCl de 500 mg administrada en condiciones de ayuno es aproximadamente del 50% al 60%. Los estudios que usan dosis orales únicas de tabletas de metformina HCl de 500 mg a 1500 mg y de 850 mg a 2550 mg indican que hay una falta de proporcionalidad de la dosis con dosis crecientes, lo que se debe a una menor absorción en lugar de una alteración en la eliminación. Los alimentos disminuyen el alcance y retrasan ligeramente la absorción de metformina, como lo muestra aproximadamente una concentración plasmática máxima media inferior del 40% (Cmax) un área 25% más baja bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) y una prolongación del tiempo de 35 minutos hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) después de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina HCl con alimentos en comparación con la misma fuerza de tableta administrada en ayunas. La relevancia clínica de estas disminuciones es desconocida.
Distribución
Alogliptina
Después de una infusión intravenosa única de alogliptina de 12.5 mg a sujetos sanos, el volumen de distribución durante la fase terminal fue de 417 L, lo que indica que el fármaco está bien distribuido en los tejidos.
La alogliptina se une en un 20% a las proteínas plasmáticas.
Metformina Hidrocloruro
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de tabletas de HCl de metformina de liberación inmediata 850 mg promediaron 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas habituales y los programas de dosificación de metformina, Las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son inferiores a 1 mcg / ml. Durante ensayos clínicos controlados, que sirvió de base para la aprobación de metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 mcg / ml, incluso a dosis máximas.
Metabolismo
Alogliptina
La alogliptina no sufre un metabolismo extenso y del 60% al 71% de la dosis se excreta como fármaco inalterado en la orina.
Se detectaron dos metabolitos menores después de la administración de una dosis oral de [14C] alogliptina, Ndemetilatado, M-I (menos del 1% del compuesto original) y N-acetilada alogliptina, M-II (menos del 6% del compuesto original). M-I es un metabolito activo y es un inhibidor de DPP-4 similar a la molécula original; M-II no muestra ninguna actividad inhibitoria hacia DPP-4 u otras enzimas relacionadas con DPP. In vitro los datos indican que CYP2D6 y CYP3A4 contribuyen al metabolismo limitado de la alogliptina.
La alogliptina existe predominantemente como (R) -enantiómero (más del 99%) y sufre poca o ninguna conversión quiral in vivo a la (S) -enantiómero. Los (S) -enantiómero no es detectable a la dosis de 25 mg.
Metformina Hidrocloruro
Los estudios intravenosos de dosis única en sujetos sanos demuestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar.
Excreción y Eliminación
Alogliptina
La ruta principal de eliminación de [14C] la radiactividad derivada de alogliptina ocurre a través de la excreción renal (76%) con un 13% recuperado en las heces, logrando una recuperación total del 89% de la dosis radiactiva administrada. El aclaramiento renal de alogliptina (9.6 L / h) indica cierta secreción tubular renal activa y el aclaramiento sistémico fue de 14.0 L / h.
Metformina Hidrocloruro
El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.