Kanjinti

Cáncer de mama adyuvante

KANJINTI está indicado para tratamiento adyuvante del nodo sobreexpresivo HER2 positivo o nodo negativo (ER / PR negativo o con una característica de alto riesgo) seno cáncer

• como parte de un régimen de tratamiento que consiste en doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel o docetaxel
• como parte de un régimen de tratamiento con docetaxel y carboplatino
• como agente único después de la terapia multimodalidad basada en antraciclina.

Seleccione pacientes para terapia basado en un diagnóstico complementario aprobado por la FDA para un producto de trastuzumab

Cáncer de mama metastásico

KANJINTI está indicado:

• En combinación con paclitaxel para el tratamiento de primera línea de Cáncer de mama metastásico sobreexpresante HER2
• Como agente único para el tratamiento de cáncer de mama sobreexpresante HER2 en pacientes que han recibido uno o más regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Seleccione pacientes para terapia basado en un diagnóstico complementario aprobado por la FDA para un producto de trastuzumab

Cáncer gástrico metastásico

KANJINTI está indicado, en combinación con cisplatino y capecitabina o 5-fluorouracilo, para el tratamiento de pacientes con HER2 sobreexpresando gástrica metastásica o adenocarcinoma de unión gastroesofágica que no han recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica.

Seleccione pacientes para terapia basado en un diagnóstico complementario aprobado por la FDA para un producto de trastuzumab

Selección de pacientes

Seleccione pacientes según HER2 sobreexpresión de proteínas o amplificación del gen HER2 en muestras tumorales . Evaluación de HER2 la sobreexpresión de proteínas y la amplificación del gen HER2 deben realizarse usando Pruebas aprobadas por la FDA específicas para cánceres de mama o gástricos por laboratorios con competencia demostrada. Información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para el la detección de sobreexpresión de la proteína HER2 y amplificación del gen HER2 es disponible en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Evaluación de la proteína HER2 la sobreexpresión y la amplificación del gen HER2 en el cáncer gástrico metastásico deberían se realizará utilizando pruebas aprobadas por la FDA específicamente para cánceres gástricos debido a diferencias en gástrico vs. histopatología mamaria, incluida la membrana incompleta tinción y expresión heterogénea más frecuente de HER2 visto en gástrico cánceres.

Rendimiento inadecuado del ensayo incluido el uso de tejido suboptimalmente fijo, la falta de uso especificada reactivos, desviación de instrucciones específicas del ensayo y falta de inclusión Los controles apropiados para la validación de ensayos pueden conducir a resultados poco confiables.

Dosis y horarios recomendados

• No administrar como un empuje intravenoso o bolo. No mezcle KANJINTI con otras drogas.
• No sustituya a KANJINTI (trastuzumab-anns) para o con ado-trastuzumab emtansina.

Tratamiento adyuvante, mama Cáncer

Administrar según uno de las siguientes dosis y programas para un total de 52 semanas de terapia con KANJINTI :

Durante y después paclitaxel, docetaxel o docetaxel y carboplatino:

• Dosis inicial de 4 mg / kg como an infusión intravenosa durante 90 minutos y luego a las 2 mg / kg como infusión intravenosa durante 30 minutos semanales durante la quimioterapia las primeras 12 semanas (paclitaxel o docetaxel) o 18 semanas (docetaxel y carboplatino).
• Una semana después de la última dosis semanal de KANJINTI, administrar KANJINTI a 6 mg / kg como infusión intravenosa durante 30–90 minutos cada tres semanas.

Como agente único dentro de tres semanas después de la finalización de la quimioterapia multimodalidad basada en antraciclina regímenes :

• Dosis inicial a 8 mg / kg como an infusión intravenosa durante 90 minutos.
• Dosis posteriores a 6 mg / kg como una infusión intravenosa durante 30–90 minutos cada tres semanas .
• Extendiendo el tratamiento adyuvante más de un año no se recomienda .

Tratamiento metastásico, mama Cáncer

• Administrar KANJINTI, solo o en combinación con paclitaxel, a una dosis inicial de 4 mg / kg a los 90 minutos infusión intravenosa seguida de dosis posteriores una vez a la semana de 2 mg / kg como infusiones intravenosas de 30 minutos hasta la progresión de la enfermedad.

Cáncer gástrico metastásico

• Administrar KANJINTI en un dosis inicial de 8 mg / kg como infusión intravenosa de 90 minutos seguida de dosis posteriores de 6 mg / kg como infusión intravenosa durante 30–90 minutos cada tres semanas hasta la progresión de la enfermedad .

Consideraciones importantes de dosificación

Si el paciente se ha perdido un dosis de KANJINTI por una semana o menos, luego la dosis de mantenimiento habitual (semanal horario: 2 mg / kg; programa de tres semanas: 6 mg / kg) debe administrarse como lo antes posible. No espere hasta el próximo ciclo planificado. KANJINTI posterior las dosis de mantenimiento deben administrarse 7 días o 21 días después de acuerdo con los horarios semanales o trimestrales, respectivamente.

Si el paciente se ha perdido un dosis de KANJINTI por más de una semana, debe ser una dosis de recarga de KANJINTI administrado durante aproximadamente 90 minutos (horario semanal: 4 mg / kg ; horario de tres semanas: 8 mg / kg) lo antes posible. KANJINTI posterior dosis de mantenimiento (calendario semanal: 2 mg / kg; programa trimestral de 6 mg / kg) debe administrarse 7 días o 21 días después de acuerdo con el semanario o horarios de tres semanas, respectivamente.

Reacciones de infusión

• Disminuya la velocidad de infusión para reacciones a la perfusión leves o moderadas
• Interrumpa la infusión en pacientes con disnea o hipotensión clínicamente significativa
• Suspenda KANJINTI por grave o reacciones a la perfusión potencialmente mortales.

Cardiomiopatía

Evaluar el ventricular izquierdo fracción de eyección (LVEF) antes del inicio de KANJINTI y de forma regular intervalos durante el tratamiento. Retenga la dosificación de KANJINTI durante al menos 4 semanas durante cualquiera de los siguientes:

• ≥ 16% de disminución absoluta en FEVI a partir de valores previos al tratamiento
• FEVI por debajo de los límites institucionales de disminución absoluta normal y ≥ 10% en la FEVI de los valores previos al tratamiento.

KANJINTI puede reanudarse si, dentro de 4 a 8 semanas, la FEVI vuelve a los límites normales y la disminución absoluta desde el inicio es ≤ 15%.

Discontinuar permanentemente KANJINTI para una disminución persistente (> 8 semanas) de la FEVI o para la suspensión de Dosificación de KANJINTI en más de 3 ocasiones para miocardiopatía.

Preparación para la administración

Para evitar errores de medicación, Es importante verificar las etiquetas del vial para asegurarse de que el medicamento se esté preparando y administrado es KANJINTI (trastuzumab-anns) y no ado-trastuzumab emtansina.

Reconstitución

Reconstituya cada vial de 420 mg de KANJINTI con 20 ml de agua bacteriostática para inyección (BWFI), USP, que contiene 0.9% a 1.1% de alcohol bencílico como conservante para producir a solución de dosis múltiples que contiene 21 mg / ml de trastuzumab-anns que entrega 20 ml (420 mg de trastuzumab-anns). En pacientes con hipersensibilidad conocida al bencilo alcohol, reconstituir con 20 ml de agua estéril para inyección (SWFI) sin conservante para producir una solución de un solo uso.

Use aséptico apropiado técnica al realizar los siguientes pasos de reconstitución:

• Usando una jeringa estéril, lentamente inyecte los 20 ml de diluyente en el vial que contiene el polvo liofilizado de KANJINTI, que tiene una apariencia de pastel. Los la corriente de diluyente debe dirigirse al pastel. El vial reconstituido produce una solución para uso de dosis múltiples, que contiene 21 mg / ml de trastuzumab-anns.
• Agite suavemente el vial para ayudar reconstitución. NO AGITAR .
• Ligera espuma del producto puede estar presente en la reconstitución. Permita que el vial permanezca tranquilo aproximadamente 5 minutos.
• Los productos farmacéuticos parenterales deberían ser inspeccionado visualmente para detectar partículas y decoloración antes de administración, siempre que la solución y el contenedor lo permitan. Inspeccionar visualmente para partículas y decoloración. La solución debe estar libre de visibles partículas, claras a ligeramente opalescentes e incoloras a amarillo pálido.
• Almacene KANJINTI reconstituido en el refrigerador a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F); deseche KANJINTI sin usar después de 28 días. Si KANJINTI es reconstituido con SWFI sin conservante, usar inmediatamente y descartar cualquiera porción no utilizada. No congelar.

Dilución

• Determine la dosis (mg) de KANJINTI . Calcule el volumen de los 21 mg / ml reconstituidos Se necesita solución de KANJINTI, retire esta cantidad del vial y agréguela a un bolsa de infusión que contiene 250 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP .
• NO USE SOLUCIÓN DEXTROSA (5%)
• Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución.
• La solución de KANJINTI para perfusión diluida bolsas de polivinilcloruro o polietileno que contienen 0.9% de cloruro de sodio La inyección, USP, debe almacenarse a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) por no más de 4 horas antes de su uso. No congelar.

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Cardiomiopatía

Los productos de trastuzumab pueden causar el corazón ventricular izquierdo disfunción, arritmias, hipertensión, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía y muerte cardíaca . Los productos de trastuzumab también pueden causar una disminución asintomática en el ventricular izquierdo fracción de eyección (LVEF).

Hay un aumento de 4 a 6 veces en la incidencia de disfunción miocárdica sintomática entre pacientes que reciben trastuzumab productos como agente único o en terapia combinada en comparación con los que no reciben productos trastuzumab. La mayor incidencia absoluta ocurre cuando trastuzumab El producto se administra con una antraciclina.

Retenga KANJINTI para una disminución absoluta ≥ 16% en FEVI de valores previos al tratamiento o un valor de FEVI por debajo de los límites institucionales de disminución normal y ≥ 10% absoluta en la FEVI de los valores de pretratamiento . La seguridad de continuación o reanudación de KANJINTI en pacientes con tratamiento cardíaco ventricular izquierdo inducido por el producto trastuzumab La disfunción no ha sido estudiada.

Pacientes que reciben antraciclina después de suspender KANJINTI También puede tener un mayor riesgo de disfunción cardíaca .

Monitoreo cardíaco

Realice una evaluación cardíaca exhaustiva, incluido el historial examen físico y determinación de FEVI por ecocardiograma o escaneo MUGA. Se recomienda el siguiente horario:

• Medición de referencia de FEVI inmediatamente antes del inicio de KANJINTI
• Mediciones de FEVI cada 3 meses durante y después finalización de KANJINTI
• Repita la medición de FEVI a intervalos de 4 semanas si KANJINTI se retiene para una disfunción cardíaca ventricular izquierda significativa
• Mediciones de FEVI cada 6 meses durante al menos 2 años después de completar KANJINTI como componente de la terapia adyuvante.

En el Estudio 1, el 15% (158/1031) de los pacientes interrumpieron trastuzumab debido a evidencia clínica de disfunción miocárdica o significativa disminución en la FEVI después de una mediana de seguimiento de 8,7 años en la AC-TH (antraciclina, ciclofosfamida, paclitaxel y trastuzumab) brazo. En el estudio 3 (tratamiento de trastuzumab de un año), el número de pacientes que interrumpieron trastuzumab debido a toxicidad cardíaca a los 12,6 meses de duración media del seguimiento fue del 2,6% (44/1678). En el estudio 4, un total del 2,9% (31/1056) de los pacientes en el TCH (docetaxel, carboplatino, trastuzumab) brazo (1.5% durante la fase de quimioterapia y 1.4% durante la fase de monoterapia) y 5.7% (61/1068) de pacientes en el Brazo AC-TH (1.5% durante la fase de quimioterapia y 4.2% durante la monoterapia fase) descontinuó trastuzumab debido a toxicidad cardíaca.

Entre 64 pacientes que reciben quimioterapia adyuvante (Estudios 1 y 2) que desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva, un paciente murió miocardiopatía, un paciente murió repentinamente sin etiología documentada y 33 los pacientes estaban recibiendo medicamentos cardíacos en el último seguimiento. Aproximadamente el 24% de los pacientes sobrevivientes tuvieron recuperación a una FEVI normal (definida como ≥ 50%) y sin síntomas en el tratamiento médico continuo en el momento del último seguimiento. Se presenta la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)

Tabla 1. La seguridad de continuación o reanudación de KANJINTI en pacientes con tratamiento cardíaco ventricular izquierdo inducido por el producto trastuzumab La disfunción no ha sido estudiada.

Tabla 1: Incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva en estudios adyuvantes sobre el cáncer de mama

En el estudio 3 (un año tratamiento con trastuzumab), a una mediana de seguimiento de 8 años, el La incidencia de CHF severos (NYHA III y IV) fue de 0.8%, y la tasa de leve La disfunción ventricular izquierda sintomática y asintomática fue del 4,6%.

Tabla 2: Incidencia de disfunción cardíaca^a en estudios de cáncer de mama metastásico

En el Estudio 4, la incidencia de NCI-CTC Grado 3/4 cardíaco la isquemia / infarto fue mayor en los regímenes que contienen trastuzumab (AC-TH : 0.3% (3/1068) y TCH: 0.2% (2/1056)) en comparación con ninguno en AC-T

Reacciones de infusión

Las reacciones a la perfusión consisten en un complejo de síntomas caracterizado por fiebre y escalofríos, y en ocasiones incluyó náuseas, vómitos dolor (en algunos casos en tumores), dolor de cabeza, mareos, disnea, hipotensión erupción cutánea y astenia .

En informes posteriores a la comercialización, Se han informado reacciones de infusión graves y fatales. Reacciones severas que incluyen broncoespasmo, anafilaxia, angioedema, hipoxia y grave hipotensión, generalmente se informaron durante o inmediatamente después de la infusión inicial. Sin embargo, el inicio y el curso clínico fueron variables, incluido el progresivo empeoramiento, mejora inicial seguida de deterioro clínico o retraso eventos posteriores a la infusión con rápido deterioro clínico. Para eventos fatales, muerte ocurrió dentro de horas a días después de una reacción de infusión grave.

Interrumpa la infusión de KANJINTI en todos los pacientes que experimentan disnea, hipotensión clínicamente significativa, y intervención de terapia médica administrada (que puede incluir epinefrina, corticosteroides, difenhidramina, broncodilatadores y oxígeno). Los pacientes deben ser evaluado y monitoreado cuidadosamente hasta la resolución completa de los signos y síntomas. La interrupción permanente debe considerarse fuertemente en todos pacientes con reacciones graves a la perfusión.

No hay datos sobre el método más apropiado de identificación de pacientes que pueden ser seguros retirado con productos trastuzumab después de experimentar una infusión severa reacción. Antes de la reanudación de la infusión de trastuzumab, la mayoría de los pacientes quienes experimentaron una reacción de infusión severa fueron premedicados con antihistamínicos y / o corticosteroides. Mientras que algunos pacientes toleraron infusiones de trastuzumab, otras tuvieron reacciones de infusión severas recurrentes a pesar de pre-medicaciones.

Toxicidad embrio-fetal

Los productos de trastuzumab pueden causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En informes posteriores a la comercialización, El uso de trastuzumab durante el embarazo resultó en casos de oligohidramnios y secuencia de oligohidramnios que se manifiesta como hipoplasia pulmonar, esquelética anormalidades y muerte neonatal.

Verifique el estado del embarazo de hembras de potencial reproductivo antes del inicio de KANJINTI. Asesorar mujeres embarazadas y mujeres con potencial reproductivo que exponen a KANJINTI durante el embarazo o dentro de los 7 meses anteriores a la concepción puede resultar en fetal daño. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de KANJINTI .

Toxicidad pulmonar

El uso del producto Trastuzumab puede provocar toxicidad pulmonar grave y mortal. La toxicidad pulmonar incluye disnea, neumonitis intersticial, infiltrados pulmonares, derrames pleurales edema pulmonar no cardiogénico, insuficiencia pulmonar e hipoxia, aguda síndrome de dificultad respiratoria y fibrosis pulmonar. Tales eventos pueden ocurrir como secuelas de reacciones a la perfusión . Pacientes con enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o con afectación tumoral extensa de Los pulmones, que resultan en disnea en reposo, parecen tener una toxicidad más severa.

Exacerbación de inducida por quimioterapia Neutropenia

En aleatorizado, controlado ensayos clínicos, las incidencias por paciente de neutropenia de grado 3-4 NCI-CTC y de neutropenia febril fueron mayores en pacientes que recibieron trastuzumab combinación con quimioterapia mielosupresora en comparación con aquellos que recibió quimioterapia sola. La incidencia de muerte séptica fue similar entre pacientes que recibieron trastuzumab y los que no .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Los productos de trastuzumab no han sido probados potencial carcinogénico.

No se observó evidencia de actividad mutagénica cuando trastuzumab se probó en el periférico estándar de Ames bacteriano y humano ensayos de mutagenicidad en linfocitos sanguíneos, a concentraciones de hasta 5000 mcg / ml En un ensayo de micronúcleos in vivo, no hay evidencia de daño cromosómico al ratón Se observaron células de la médula ósea después de dosis intravenosas en bolo de hasta 118 mg / kg de trastuzumab.

Se realizó un estudio de fertilidad en cynomolgus femenino monos a dosis de hasta 25 veces la dosis humana recomendada semanal de 2 mg / kg de trastuzumab y no ha revelado evidencia de fertilidad deteriorada, según lo medido por duración del ciclo menstrual y niveles de hormona sexual femenina.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los productos de trastuzumab pueden causar daño fetal cuando administrado a una mujer embarazada. En informes posteriores a la comercialización, uso de trastuzumab durante el embarazo resultó en casos de oligohidramnios y oligohidramnios secuencia, manifestándose como hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas, y muerte neonatal . Levantar al paciente de los riesgos potenciales para un feto. Existen consideraciones clínicas si se usan productos de trastuzumab una mujer embarazada o si una paciente queda embarazada dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis de un producto trastuzumab .

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y Se desconoce el aborto involuntario para la población indicada. En los Estados Unidos general población, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20% respectivamente.

Consideraciones clínicas

Reacciones adversas fetales / neonatales

Monitoree a las mujeres que recibieron KANJINTI durante el embarazo o dentro de los 7 meses anteriores a la concepción de oligohidramnios. Si oligohidramnios ocurre, realiza pruebas fetales que son apropiadas para la edad gestacional y consistente con los estándares de atención de la comunidad.

Datos

Datos humanos

En los informes posteriores a la comercialización, el uso de trastuzumab durante el embarazo resultó en casos de oligohidramnios y de secuencia oligohidramnios, manifestando en el feto como hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas y muerte neonatal. Estos informes de casos describieron oligohidramnios en mujeres embarazadas quienes recibieron trastuzumab solo o en combinación con quimioterapia. En En algunos informes de casos, el índice de fluidos amnióticos aumentó después de trastuzumab detenido. En un caso, la terapia con trastuzumab se reanudó después del índice amniótico mejorado y oligohidramnios recurridos.

Datos animales

En estudios donde trastuzumab se administró a embarazadas monos cynomolgus durante el período de organogénesis a dosis de hasta 25 mg / kg administrado dos veces por semana (hasta 25 veces la dosis humana semanal recomendada de 2 mg / kg), trastuzumab cruzó la barrera placentaria durante el inicio (Gestación Días 20 a 50) y fases de gestación tardías (Días de gestación 120 a 150). Los las concentraciones resultantes de trastuzumab en suero fetal y líquido amniótico fueron aproximadamente 33% y 25%, respectivamente, de los presentes en el suero materno pero no lo fueron asociado con efectos adversos del desarrollo.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de productos de trastuzumab en la leche humana, los efectos sobre el lactante o el efectos sobre la producción de leche. Los datos publicados sugieren que la IgG humana está presente en leche humana pero no ingresa a la circulación neonatal e infantil en cantidades sustanciales.

Trastuzumab estuvo presente en la leche de lactante monos cynomolgus pero no asociados con toxicidad neonatal . Considere los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con el La necesidad clínica de la madre para el tratamiento con KANJINTI y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado de KANJINTI o de la afección materna subyacente. Esta consideración también debe tener en cuenta el lavado de productos trastuzumab fuera del período de 7 meses .

Datos

En los monos cynomolgus lactantes, trastuzumab estaba presente en la leche materna a aproximadamente el 0.3% de las concentraciones séricas maternas después pre (comenzando el Día de la Gestation 120) y post-parto (a través del Día 28 posparto) dosis de 25 mg / kg administradas dos veces por semana (25 veces la semana recomendada dosis humana de 2 mg / kg de productos trastuzumab). Monos infantiles con detectable los niveles séricos de trastuzumab no exhibieron ningún efecto adverso sobre el crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta el mes de edad.

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Pruebas de embarazo

Verifique el estado de embarazo de las mujeres reproductivas potencial antes del inicio de KANJINTI .

Anticoncepción

Hembras

Los productos de trastuzumab pueden causar daño embrio-fetal cuando administrado durante el embarazo.

Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que utilicen de manera efectiva anticoncepción durante el tratamiento con KANJINTI y durante los 7 meses siguientes a la última dosis de KANJINTI .

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de los productos trastuzumab en No se han establecido pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Trastuzumab se ha administrado a 386 pacientes que tenían 65 años de edad o más (253 en el tratamiento adyuvante y 133 pulgadas) entornos de tratamiento de cáncer de mama metastásico). El riesgo de disfunción cardíaca se incrementó en pacientes geriátricos en comparación con pacientes más jóvenes en ambos aquellos que reciben tratamiento para la enfermedad metastásica en los Estudios 5 y 6, o terapia adyuvante en los estudios 1 y 2. Limitaciones en la recopilación de datos y diferencias en el diseño del estudio de los 4 estudios de trastuzumab en adyuvante El tratamiento del cáncer de mama impide determinar si la toxicidad El perfil de trastuzumab en pacientes mayores es diferente del de los pacientes más jóvenes. La experiencia clínica informada no es adecuada para determinar si el mejoras de eficacia (ORR, TTP, OS, DFS) del tratamiento con trastuzumab en más años los pacientes son diferentes de los observados en pacientes <65 años de edad para enfermedad metastásica y tratamiento adyuvante.

En el Estudio 7 (cáncer gástrico metastásico), de los 294 pacientes tratados con trastuzumab, 108 (37%) tenían 65 años de edad o más mientras que 13 (4.4%) tenían 75 años o más. No hay diferencias generales en seguridad o Se observó efectividad.

Pacientes que reciben antraciclina después de detenerse Los productos de trastuzumab pueden tener un mayor riesgo de disfunción cardíaca debido a El largo período de lavado de trastuzumab basado en el análisis de PK de la población . Si es posible, los médicos deben evitar la antraciclina terapia hasta 7 meses después de suspender los productos de trastuzumab. Si se usan antraciclinas, se debe controlar la función cardíaca del paciente cuidadosamente.

Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Cardiomiopatía
• Reacciones de infusión
• Toxicidad embrio-fetal
• Toxicidad pulmonar
• Exacerbación de Neutropenia inducida por quimioterapia

El adverso más común reacciones en pacientes que reciben productos de trastuzumab en el adyuvante y El tratamiento del cáncer de mama metastásico es fiebre, náuseas, vómitos, infusión reacciones, diarrea, infecciones, aumento de la tos, dolor de cabeza, fatiga, disnea, etc erupción cutánea, neutropenia, anemia y mialgia. Reacciones adversas que requieren La interrupción o interrupción del tratamiento del producto trastuzumab incluye CHF disminución significativa en la función cardíaca ventricular izquierda, infusión severa reacciones y toxicidad pulmonar .

En la gastrica metastásica ajuste del cáncer, las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) que fueron aumento (≥ 5% de diferencia) en pacientes que reciben trastuzumab en comparación para los pacientes que recibieron quimioterapia sola fueron neutropenia, diarrea, fatiga anemia, estomatitis, pérdida de peso, infecciones del tracto respiratorio superior, fiebre, etc trombocitopenia, inflamación de la mucosa, nasofaringitis y disgeusia. Los reacciones adversas más comunes que dieron como resultado la interrupción de trastuzumab El tratamiento en ausencia de progresión de la enfermedad fue infección, diarrea y neutropenia febril.

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos son realizado en condiciones muy variables, tasas de reacción adversas observadas en Los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas del ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en práctica.

Estudios adyuvantes sobre el cáncer de mama

Los datos a continuación reflejan la exposición a la terapia de trastuzumab de un año en tres estudios aleatorios abiertos, Estudios 1, 2 y 3, con (n = 3678) o sin (n = 3363) trastuzumab en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama.

Los datos resumidos en la Tabla 3 a continuación del estudio 3, reflejan la exposición al trastuzumab en 1678 pacientes; la mediana la duración del tratamiento fue de 51 semanas y el número medio de infusiones fue de 18. Entre los 3386 pacientes inscritos en la observación y brazos de trastuzumab de un año Estudio 3 a una mediana de seguimiento de 12,6 meses en el trastuzumab brazo, la edad media fue de 49 años (rango: 21 a 80 años), el 83% de los pacientes sí Caucásico, y el 13% eran asiáticos.

Tabla 3: Reacciones adversas para el estudio 3^a, Todos los grados^b

En el Estudio 3, una comparación de trastuzumab 3 semanas También se realizó un tratamiento durante dos años versus un año. La tasa de La disfunción cardíaca asintomática aumentó en el trastuzumab de 2 años brazo de tratamiento (8.1% versus 4.6% en el brazo de tratamiento de trastuzumab de un año). Más pacientes experimentaron al menos una reacción adversa de Grado 3 o superior el brazo de tratamiento de trastuzumab de 2 años (20.4%) en comparación con el año brazo de tratamiento con trastuzumab (16,3%).

Se obtuvieron los datos de seguridad de los Estudios 1 y 2 3655 pacientes, de los cuales 2000 recibieron trastuzumab; La mediana de duración del tratamiento fueron 51 semanas. La mediana de edad fue de 49 años (rango: 24-80); 84% de los pacientes fueron Blanco, 7% negro, 4% hispano y 3% asiático.

En el Estudio 1, solo Grado 3-5 eventos adversos, eventos de grado 2 relacionados con el tratamiento y disnea de grado 2-5 fueron recolectado durante y durante hasta 3 meses después del tratamiento especificado por el protocolo. Las siguientes reacciones adversas no cardíacas de Grado 2-5 ocurrieron en un incidencia de al menos un 2% mayor entre los pacientes que reciben trastuzumab más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola: fatiga (29.5% vs. 22,4%), infección (24.0% vs. 12.8%), sofocos (17.1% vs. 15.0%), anemia (12.3% vs. 6.7%), disnea (11.8% vs. 4.6%), erupción cutánea / descamación (10.9% vs. 7.6%), leucopenia (10.5% vs. 8.4%), neutropenia (6.4% vs. 4.3%), dolor de cabeza (6.2% vs. 3.8%), dolor (5.5% vs. 3.0%), edema (4.7% vs. 2.7%) e insomnio (4.3% vs. 1.5%). Los La mayoría de estos eventos fueron de grado 2 en severidad.

En el Estudio 2, la recopilación de datos fue limitado a los siguientes adversos relacionados con el tratamiento atribuidos por el investigador reacciones: NCI-CTC Grado 4 y 5 toxicidades hematológicas, Grado 3-5 toxicidades no hematológicas, toxicidades seleccionadas de grado 2-5 asociadas con taxanos (mialgia, artralgias, cambios en las uñas, neuropatía motora, sensorial neuropatía) y toxicidades cardíacas de grado 1-5 que ocurren durante la quimioterapia y / o tratamiento con trastuzumab. Las siguientes reacciones adversas no cardíacas de El grado 2-5 ocurrió con una incidencia de al menos 2% mayor entre los pacientes recibir trastuzumab más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola : artralgia (12.2% vs. 9.1%), cambios en las uñas (11.5% vs.6.8%), disnea (2.4% vs. 0.2%) y diarrea (2.2% vs. 0%). La mayoría de estos eventos fueron de grado 2 severidad.

Datos de seguridad del estudio 4 reflejar la exposición a trastuzumab como parte de un régimen de tratamiento adyuvante de 2124 pacientes que reciben al menos una dosis de tratamiento de estudio (AC-TH: n = 1068 ; TCH: n = 1056). La mediana de duración total del tratamiento fue de 54 semanas en ambos AC-TH y TCH brazos. La mediana del número de infusiones fue de 26 en el brazo AC-TH y 30 en el brazo de TCH, incluidas las infusiones semanales durante la fase de quimioterapia y cada tres semanas dosificando en el período de monoterapia. Entre estos pacientes, el la mediana de edad fue de 49 años (rango 22 a 74 años). En el estudio 4, la toxicidad el perfil fue similar al informado en los Estudios 1, 2 y 3 con la excepción de baja incidencia de CHF en el brazo de TCH.

Cáncer de mama metastásico Estudios

Los datos a continuación reflejan la exposición a trastuzumab en un estudio aleatorizado, abierto, Estudio 5, de quimioterapia con (n = 235) o sin (n = 234) trastuzumab en pacientes con metástasis cáncer de seno y un estudio de un solo brazo (Estudio 6; n = 222) en pacientes con cáncer de mama metastásico. Los datos en la Tabla 4 se basan en los Estudios 5 y 6.

Entre los 464 pacientes tratados en el Estudio 5, la edad media fue de 52 años (rango: 25-77 años). Ochenta y nueve el porcentaje era blanco, 5% negro, 1% asiático y 5% otros grupos raciales / étnicos. Todas los pacientes recibieron 4 mg / kg de dosis inicial de trastuzumab seguido de 2 mg / kg semanal. Los porcentajes de pacientes que recibieron tratamiento con trastuzumab ≥ 6 meses y ≥ 12 meses fueron 58% y 9%, respectivamente.

Entre los 352 pacientes tratados En estudios de agente único (213 pacientes del Estudio 6), la edad media fue de 50 años (rango 28-86 años), 86% eran blancos, 3% eran negros, 3% eran asiáticos y 8% adentro otros grupos raciales / étnicos. La mayoría de los pacientes recibieron una dosis inicial de 4 mg / kg de trastuzumab seguido de 2 mg / kg por semana. Los porcentajes de pacientes que recibió tratamiento con trastuzumab durante ≥ 6 meses y ≥ 12 meses 31% y 16%, respectivamente.

Tabla 4: Incidencia de adverso por paciente Reacciones que ocurren en ≥5% de pacientes en estudios no controlados o en Aumento de la incidencia en el brazo de Trastuzumab (Estudios 5 y 6)

Cáncer gástrico metastásico

Los datos a continuación se basan en la exposición de 294 pacientes a trastuzumab en combinación con fluoropirimidina (capecitabina o 5-FU) y cisplatino (Estudio 7). En el brazo de trastuzumab más quimioterapia, el inicial dosis de trastuzumab 8 mg / kg se administró el día 1 (antes de la quimioterapia) seguido de 6 mg / kg cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad. Cisplatino fue administrado a 80 mg / m² el día 1 y se administró fluoropirimidina como capecitabina 1000 mg / m² por vía oral dos veces al día los días 1-14 o 5-fluorouracilo 800 mg / m² / día como infusión intravenosa continua Días 1 hasta 5.

Se administró quimioterapia para seis ciclos de 21 días. La mediana de duración del tratamiento con trastuzumab fue de 21 semanas el número medio de infusiones de trastuzumab administradas fue de ocho.

Tabla 5: Estudio 7: Por incidencia de pacientes de reacciones adversas de todos los grados (incidencia ≥ 5% entre armas) o grado 3/4 (Incidencia> 1% entre armas) y superior Incidencia en Trastuzumab Arm

Las siguientes subsecciones proporcionan detalles adicionales con respecto a las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de mama adyuvante cáncer, cáncer de mama metastásico, cáncer gástrico metastásico o postcomercialización experiencia.

Cardiomiopatía

Medición en serie del corazón la función (LVEF) se obtuvo en ensayos clínicos en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama. En el Estudio 3, la duración media del seguimiento fue de 12,6 meses (12,4 meses en el brazo de observación; 12,6 meses en el trastuzumab de 1 año brazo); y en los Estudios 1 y 2, 7.9 años en el brazo AC-T, 8.3 años en el AC-TH brazo. En los estudios 1 y 2, el 6% de todos los pacientes aleatorizados con FEVI posterior al AC no se permitió la evaluación de iniciar trastuzumab después de completar Quimioterapia AC debido a disfunción cardíaca (LVEF <LLN o ≥ 16 puntos disminución en la FEVI desde el inicio hasta el final de la CA).

Después de la iniciación de terapia con trastuzumab, la incidencia de miocardio limitante de la dosis de nuevo inicio la disfunción fue mayor entre los pacientes que recibieron trastuzumab y paclitaxel como en comparación con los que reciben paclitaxel solo en los Estudios 1 y 2, y en pacientes que reciben monoterapia con trastuzumab de un año en comparación con la observación en Estudio 3 . La incidencia por paciente de inicio nuevo la disfunción cardíaca, medida por la FEVI, se mantuvo similar en comparación con la análisis realizado a una mediana de seguimiento de 2.0 años en el brazo AC-TH. Esta El análisis también mostró evidencia de reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda con el 64.5% de los pacientes que experimentaron CHF sintomática en el grupo AC-TH asintomático en el último seguimiento y 90.3% con FEVI total o parcial recuperación.

Tabla 6^a : Incidencia por paciente de nueva aparición Disfunción miocárdica (por FEVI) Estudios 1, 2, 3 y 4

Figura 1: Estudios 1 y 2: Incidencia acumulada de Tiempo hasta la primera disminución de la FEVI de ≥ 10 puntos porcentuales desde la línea de base y hasta Por debajo del 50% con la muerte como un evento de riesgo competitivo

El tiempo 0 es el inicio de terapia con paclitaxel o trastuzumab + paclitaxel.

Figura 2: Estudio 3: Incidencia acumulada de tiempo hasta la primera disminución de la FEVI de ≥ 10 puntos porcentuales desde la línea de base y por debajo del 50% con la muerte como a Evento de riesgo competitivo

La hora 0 es la fecha de aleatorización.

Figura 3: Estudio 4: Incidencia acumulada de Tiempo hasta la primera disminución de la FEVI de ≥10 puntos porcentuales desde la línea de base y hasta Por debajo del 50% con la muerte como un evento de riesgo competitivo

La hora 0 es la fecha de aleatorización.

La incidencia del tratamiento insuficiencia cardíaca congestiva emergente entre pacientes en la metásta

No hay experiencia con sobredosis en clínica humana ensayos. No se han probado dosis únicas superiores a 8 mg / kg.

Mecanismo de acción

El HER2 (o c-erbB2) protooncogene codifica una proteína receptora transmembrana de 185 kDa, que es estructuralmente relacionado con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Trastuzumab Se ha demostrado que los productos, tanto en ensayos in vitro como en animales, inhiben La proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2.

Los productos de trastuzumab son mediadores de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). In vitro, Se ha demostrado que el ADCC mediado por el producto trastuzumab se ejerce preferentemente en HER2 sobreexpresando células cancerosas en comparación con células cancerosas que no lo hacen sobreexpresa HER2.

Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

Los efectos de trastuzumab en los puntos finales electrocardiográficos (ECG), incluida la duración del intervalo QTc, fueron evaluado en pacientes con tumores sólidos HER2 positivos. Trastuzumab no tenía efecto clínicamente relevante sobre la duración del intervalo QTc y no hubo relación aparente entre las concentraciones séricas de trastuzumab y el cambio en Duración del intervalo QTcF en pacientes con tumores sólidos HER2 positivos.

Farmacocinética

La farmacocinética de trastuzumab se evaluó en a análisis de modelo farmacocinético poblacional agrupado (PK) de 1.582 sujetos con principalmente cáncer de mama y cáncer gástrico metastásico (MGC) recibiendo trastuzumab intravenoso. El aclaramiento total de trastuzumab aumenta con la disminución concentraciones debidas a vías de eliminación lineales y no lineales paralelas.

Aunque la exposición promedio a trastuzumab fue mayor después del primer ciclo en pacientes con cáncer de mama que reciben el triple de la semana horario en comparación con el horario semanal de trastuzumab, el promedio la exposición en estado estacionario fue esencialmente la misma en ambas dosis. El promedio exposición a trastuzumab después del primer ciclo y en estado estacionario, así como el tiempo hasta el estado estacionario fue mayor en pacientes con cáncer de seno en comparación con MGC pacientes en la misma dosis; sin embargo, la razón de esta diferencia de exposición es desconocido. Exposición pronosticada adicional de trastuzumab y parámetros PK siguiendo el primer ciclo de trastuzumab y en estado estacionario están descrito en las Tablas 7 y 8, respectivamente.

Las simulaciones basadas en PK de la población indican lo siguiente interrupción de trastuzumab, concentraciones en al menos el 95% del cáncer de seno y los pacientes con MGC disminuirán a aproximadamente el 3% de la población prevista concentración sérica mínima en estado estacionario (aproximadamente 97% de lavado) en 7 meses .

Tabla 7: Ciclo de población prevista 1 PK Exposiciones (mediana con 5o - 95o Percentiles) en Cáncer de mama y pacientes con MGC

Tabla 8: Población Exposiciones predicadas de PK en estado estacionario (mediana con percentiles 5o - 95o) en Cáncer de mama y pacientes con MGC

Poblaciones específicas

Basado en una población análisis farmacocinético, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de trastuzumab según la edad (<65 (n = 1294) ; ≥ 65 (n = 288)), raza (asiático (n = 264); no asiático (n = 1324)) y renal deterioro (leve (aclaramiento de creatinina (CLcr) 60 a 90 ml / min) (n = 636) o moderado (CLcr 30 a 60 ml / min) (n = 133). La farmacocinética de trastuzumab productos en pacientes con insuficiencia renal grave, enfermedad renal en etapa terminal con o sin hemodiálisis, o se desconoce la insuficiencia hepática.

Estudios de interacción farmacológica

No ha habido drogas formales estudios de interacción realizados con productos de trastuzumab en humanos. Clínicamente interacciones significativas entre trastuzumab y medicamentos concomitantes utilizados en ensayos clínicos no se han observado.

Paclitaxel y doxorrubicina

Concentraciones de paclitaxel y doxorrubicina y sus principales metabolitos (p. ej., 6-α hidroxil-paclitaxel (POH) y doxorrubicinol (DOL), respectivamente) no se alteraron en presencia de trastuzumab cuando se usa como terapia combinada en ensayos clínicos. Trastuzumab las concentraciones no se alteraron como parte de esta terapia combinada.

Docetaxel y Carboplatino

Cuando trastuzumab era administrado en combinación con docetaxel o carboplatino, ni el plasma concentraciones de docetaxel o carboplatino ni las concentraciones plasmáticas de trastuzumab fueron alterados.

Cisplatino y Capecitabina

En una subestudia de interacción farmacológica realizado en pacientes en el Estudio 7, la farmacocinética de cisplatino, capecitabina y sus metabolitos no se alteraron cuando se administraron en combinación con trastuzumab.

Estudios clínicos

Cáncer de mama adyuvante

La seguridad y eficacia de trastuzumab en mujeres que reciben se evaluó la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama sobreexpresante HER2 Un análisis integrado de dos ensayos clínicos aleatorios, abiertos y (Estudios 1 y 2) con un total de 4063 mujeres en la final especificada por el protocolo en general análisis de supervivencia, un tercer ensayo clínico aleatorizado, abierto (Estudio 3) con un total de 3386 mujeres en análisis definitivo de supervivencia libre de enfermedad para tratamiento de trastuzumab de un año versus observación, y un cuarto aleatorizado ensayo clínico abierto con un total de 3222 pacientes (Estudio 4).

Estudios 1 y 2

En los estudios 1 y 2, se requirieron muestras de tumores mamarios para mostrar la sobreexpresión de HER2 (3+ por IHC) o la amplificación genética (por FISH). HER2 las pruebas fueron verificadas por un laboratorio central antes de la aleatorización (Estudio 2) o se requirió que se realizara en un laboratorio de referencia (Estudio 1). Pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca activa basada en síntomas, anormales fracción de eyección ventricular electrocardiográfica, radiológica o izquierda hallazgos o hipertensión no controlada (diastólica> 100 mm Hg o sistólica > 200 mm Hg) no eran elegibles.

Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1) para recibir doxorrubicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel (AC → paclitaxel) solo o paclitaxel más trastuzumab (AC → paclitaxel + trastuzumab). En ambos ensayos, los pacientes recibieron cuatro ciclos de 21 días de doxorrubicina 60 mg / m² y ciclofosfamida 600 mg / m².

Paclitaxel se administró semanalmente (80 mg / m²) o cada 3 semanas (175 mg / m²) durante un total de 12 semanas en el Estudio 1; paclitaxel fue administrado solo por el horario semanal en el Estudio 2. Trastuzumab fue administrado a 4 mg / kg el día del inicio de paclitaxel y luego a a dosis de 2 mg / kg por semana durante un total de 52 semanas. El tratamiento con trastuzumab fue descontinuado permanentemente en pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva, o disminución persistente / recurrente de la FEVI .

La radioterapia, si se administra, se inició después de la finalización de la quimioterapia. Pacientes con tumores ER + y / o PR + recibidos terapia hormonal. El criterio de valoración primario del análisis combinado de eficacia fue Supervivencia libre de enfermedad (DFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta recurrencia, aparición de cáncer de mama contralateral, otro segundo primario cáncer o muerte. El punto final secundario fue la supervivencia general (SG).

Se incluyeron un total de 3752 pacientes en la articulación análisis de eficacia del criterio de valoración primario de DFS después de un seguimiento medio de 2.0 años en el brazo AC → paclitaxel + trastuzumab. El planificado previamente El análisis final del sistema operativo del análisis conjunto incluyó a 4063 pacientes y fue realizado cuando ocurrieron 707 muertes después de un seguimiento medio de 8.3 años en el brazo AC → paclitaxel + trastuzumab. Los datos de ambas armas en el Estudio 1 y dos de los tres brazos del estudio en el Estudio 2 se agruparon para análisis de eficacia. Los pacientes incluidos en el análisis primario de DFS tenían una edad media de 49 años (rango, 22–80 años; 6%> 65 años), 84% eran blancos, 7% negros, 4% hispanos y 4% isleño asiático / pacífico. Las características de la enfermedad incluyeron el 90% histología ductal infiltrante, 38% T1, 91% de afectación nodal, 27% intermedio y 66% de patología de alto grado y 53% de tumores ER + y / o PR +. Similar Se informaron características demográficas y basales para la eficacia población evaluable, después de 8.3 años de seguimiento medio en el AC → paclitaxel + brazo trastuzumab.

Estudio 3

En el Estudio 3, se requirió mostrar muestras de tumores de mama Sobreexpresión HER2 (3+ por IHC) o amplificación genética (por FISH) según lo determinado en un laboratorio central. Se requirió que los pacientes con enfermedad nodo negativa lo hicieran tener ≥ T1c tumor primario. Pacientes con antecedentes de corazón congestivo falla o FEVI <55%, arritmias no controladas, angina que requiere medicación, enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa, evidencia de transmural infarto de ECG, hipertensión mal controlada (sistólica> 180 mm Hg o diastólico> 100 mm Hg) no eran elegibles.

El estudio 3 fue diseñado para comparar uno y dos años de tratamiento de trastuzumab tres semanas versus observación en pacientes con HER2 EBC positivo después de la cirugía, quimioterapia establecida y radioterapia (si aplicable). Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1: 1) al finalizar definitivamente cirugía, y al menos cuatro ciclos de quimioterapia para no recibir más tratamiento, o un año de tratamiento con trastuzumab o dos años de trastuzumab tratamiento. Los pacientes sometidos a una lumpectomía también habían completado el estándar radioterapia. Los pacientes con enfermedad ER + y / o PgR + recibieron adyuvante sistémico terapia hormonal a discreción del investigador. Trastuzumab fue administrado con una dosis inicial de 8 mg / kg seguida de dosis posteriores de 6 mg / kg una vez cada una tres semanas. La principal medida de resultado fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS), definida como en los estudios 1 y 2.

Un protocolo especificó la comparación del análisis de eficacia provisional El tratamiento de trastuzumab de un año para la observación se realizó a una mediana duración de seguimiento de 12,6 meses en el brazo de trastuzumab y formó la base para los resultados definitivos de DFS de este estudio. Entre los 3386 pacientes aleatorizado a la observación (n = 1693) y trastuzumab un año (n = 1693) brazos de tratamiento, la edad media fue de 49 años (rango 21-80), el 83% eran caucásicos y el 13% eran asiáticos. Características de la enfermedad: 94% de carcinoma ductal infiltrante 50% ER + y / o PgR +, 57% nodo positivo, 32% nodo negativo y 11% de pacientes, el estado nodal no fue evaluable debido a neo adyuvante previo quimioterapia. Noventa y seis por ciento (1055/1098) de pacientes con nodo negativo la enfermedad tenía características de alto riesgo: entre los 1098 pacientes con nodo negativo enfermedad, 49% (543) fueron ER y PgR, y 47% (512) fueron ER y / o PgR + y tenía al menos una de las siguientes características de alto riesgo: patológica tamaño tumoral mayor de 2 cm, grado 2–3 o edad <35 años. Antes de aleatorización, el 94% de los pacientes habían recibido quimioterapia basada en antraciclina regímenes.

Después de los resultados definitivos de DFS comparando la observación con se divulgó el tratamiento con trastuzumab de un año, un análisis prospectivamente planificado eso incluyó la comparación de un año versus dos años de tratamiento con trastuzumab a una mediana de seguimiento de 8 años se realizó. Basado en esto análisis, extender el tratamiento con trastuzumab por una duración de dos años no lo hizo mostrar beneficio adicional sobre el tratamiento durante un año (Ratios de peligro de dos años trastuzumab versus tratamiento de trastuzumab de un año en la intención de tratar (ITT) población para la supervivencia libre de enfermedades (DFS) = 0.99 (IC 95%: 0.87, 1.13), valor p = 0.90 y Supervivencia general (SG) = 0.98 (0.83, 1.15); valor p = 0.78).

Estudio 4

En el Estudio 4, se requirió mostrar muestras de tumores de mama Amplificación del gen HER2 (solo FISH +) según lo determinado en un laboratorio central. Se requirió que los pacientes tuvieran enfermedad positiva para los nodos o negativo para los nodos enfermedad con al menos una de las siguientes características de alto riesgo: ER / PR-negativo tamaño del tumor> 2 cm, edad <35 años, o grado 2 histológico y / o nuclear o 3. Pacientes con antecedentes de CHF, infarto de miocardio, grado 3 o 4 arritmia cardíaca, angina que requiere medicación, clínicamente significativa enfermedad cardíaca valvular, hipertensión mal controlada (diastólica> 100 mm Hg), cualquier cáncer de mama T4 o N2 o N3 o M1 conocido no era elegible.

Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1: 1) para recibir doxorrubicina y ciclofosfamida seguida de docetaxel (AC-T), doxorrubicina y ciclofosfamida seguida de docetaxel más trastuzumab (AC-TH) o docetaxel y carboplatino más trastuzumab (TCH). Tanto en los brazos AC-T como AC-TH se administraron doxorrubicina 60 mg / m² y ciclofosfamida 600 mg / m² cada 3 semanas para cuatro ciclos; docetaxel 100 mg / m² se administró cada 3 semanas durante cuatro ciclos. En el brazo de TCH, docetaxel 75 mg / m² y carboplatino (en un objetivo Se administraron AUC de 6 mg / ml / min como infusión de 30 a 60 minutos cada 3 semanas por seis ciclos.

Trastuzumab se administró semanalmente (dosis inicial de 4 mg / kg seguido de una dosis semanal de 2 mg / kg) simultáneamente con T o TC, y luego cada 3 semanas (6 mg / kg) como monoterapia durante un total de 52 semanas. Radiación la terapia, si se administra, se inició después de completar la quimioterapia. Los pacientes con tumores ER + y / o PR + recibieron terapia hormonal. Libre de enfermedades La supervivencia (DFS) fue la principal medida de resultado.

Entre los 3222 pacientes asignados al azar, la edad media fue de 49 años (rango 22 a 74 años; 6% ≥ 65 años). Características de la enfermedad incluidas 54% ER + y / o PR + y 71% nodo positivo. Antes de la aleatorización, todos los pacientes se sometió a cirugía primaria para cáncer de seno.

Los resultados para DFS para el análisis integrado de Los estudios 1 y 2, el estudio 3 y el estudio 4 y los resultados del sistema operativo para los integrados El análisis de los Estudios 1 y 2 y el Estudio 3 se presentan en la Tabla 9. Para estudios 1 y 2, la duración de DFS después de un seguimiento medio de 2.0 años en el El brazo AC → TH se presenta en la Figura 4 y la duración del sistema operativo después de una mediana El seguimiento de 8,3 años en el brazo AC → TH se presenta en la Figura 5. Los La duración de DFS para el Estudio 4 se presenta en la Figura 6. En los cuatro estudios, en el momento del análisis definitivo de DFS, había un número insuficiente de pacientes dentro de cada uno de los siguientes subgrupos para determinar si el tratamiento El efecto fue diferente del de la población general de pacientes: pacientes con bajo grado tumoral, pacientes dentro de subgrupos étnicos / raciales específicos (negro, Pacientes hispanos, asiáticos / isleños del Pacífico) y pacientes> 65 años de edad. Para los estudios 1 y 2, la razón de riesgo del sistema operativo fue de 0.64 (IC 95%: 0.55, 0.74). A las 8.3 años de seguimiento medio (AC → TH), se estimó que la tasa de supervivencia era 86.9% en el brazo AC → TH y 79.4% en el brazo AC → T. El sistema operativo final Los resultados del análisis de los Estudios 1 y 2 indican que el sistema operativo se beneficia por edad, hormona estado del receptor, número de ganglios linfáticos positivos, tamaño y grado tumorales, y La cirugía / radioterapia fue consistente con el efecto del tratamiento en el población general. En pacientes ≤ 50 años de edad (n = 2197), el sistema operativo la razón de riesgo fue de 0,65 (IC 95%: 0,52, 0,81) y en pacientes> 50 años de edad (n = 1866), la razón de riesgo del sistema operativo fue de 0.63 (IC 95%: 0.51, 0.78). En el subgrupo de pacientes con enfermedad positiva al receptor hormonal (ER-positivo y / o PR positivo) (n = 2223), la razón de riesgo para OS fue de 0.63 (IC 95%: 0.51, 0.78). En el subgrupo de pacientes con enfermedad negativa a los receptores hormonales (ER-negativo y PR-negativo) (n = 1830), la razón de riesgo para OS fue 0.64 (IC 95%: 0.52, 0,80). En el subgrupo de pacientes con un tamaño tumoral ≤ 2 cm (n = 1604), el la razón de riesgo para OS fue de 0.52 (IC 95%: 0.39, 0.71). En el subgrupo de pacientes con un tamaño de tumor> 2 cm (n = 2448), la razón de riesgo para el sistema operativo fue de 0.67 (IC 95% : 0.56, 0.80).

Tabla 9: Resultados de eficacia de adyuvante Tratamiento del cáncer de mama (Estudios 1 + 2, Estudio 3 y Estudio 4)

Figura 4: Duración de la supervivencia libre de enfermedad en Pacientes con tratamiento adyuvante del cáncer de mama (Estudios 1 y 2)

Figura 5: Duración de la supervivencia global en pacientes con adyuvante Tratamiento del cáncer de mama (estudios 1 y 2)

Figura 6: Duración de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con adyuvante Tratamiento del cáncer de mama (Estudio 4)

Análisis exploratorios de DFS como se realizó una función de sobreexpresión HER2 o amplificación genética pacientes en los estudios 2 y 3, donde estaban los datos de las pruebas de laboratorio central disponible. Los resultados se muestran en la Tabla 10. El número de eventos en el Estudio 2 era pequeño con la excepción del subgrupo IHC 3+ / FISH +, que constituía 81% de aquellos con datos. No se pueden sacar conclusiones definitivas con respecto eficacia dentro de otros subgrupos debido al pequeño número de eventos. El número de los eventos en el Estudio 3 fue adecuado para demostrar efectos significativos sobre el DFS en el IHC 3+ / FISH desconocido y los subgrupos desconocidos FISH + / IHC.

Tabla 10: Resultados del tratamiento en los estudios 2 y 3 en función de la sobreexpresión o amplificación de HER2

Cáncer de mama metastásico

La seguridad y eficacia de se estudió trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico un ensayo clínico aleatorizado y controlado en combinación con quimioterapia (Estudio 5, n = 469 pacientes) y un ensayo clínico abierto de agente único (Estudio 6, n = 222 pacientes). Ambos ensayos estudiaron pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan la proteína HER2. Los pacientes eran elegibles si tenían 2 o 3 niveles de sobreexpresión (basados en una escala de 0 a 3) por inmunohistoquímica evaluación del tejido tumoral realizada por un laboratorio central de pruebas.

Metática no tratada anteriormente Cáncer de mama (Estudio 5)

El estudio 5 fue un multicéntrico, aleatorizado, abierto ensayo clínico realizado en 469 mujeres con cáncer de mama metastásico que no lo habían hecho previamente tratado con quimioterapia para la enfermedad metastásica. Tumor Las muestras fueron probadas por IHC (Clinical Trial Assay, CTA) y calificadas como 0, 1+ 2+, o 3+, con 3+ indicando la positividad más fuerte. Solo pacientes con 2+ o más de 3 tumores positivos eran elegibles (alrededor del 33% de los examinados). Pacientes fueron asignados al azar para recibir quimioterapia sola o en combinación con trastuzumab administrado por vía intravenosa como una dosis de carga de 4 mg / kg seguida de dosis semanales de trastuzumab a 2 mg / kg. Para aquellos que habían recibido terapia previa con antraciclina en el entorno adyuvante, la quimioterapia consistió en paclitaxel (175 mg / m² sobre 3 horas cada 21 días durante al menos seis ciclos); para todos los demás pacientes, la quimioterapia consistió en antraciclina más ciclofosfamida (AC: doxorrubicina 60 mg / m² o epirrubicina 75 mg / m² más 600 mg / m² de ciclofosfamida cada 21 días por seis ciclos). El sesenta y cinco por ciento de los pacientes asignados al azar para recibir la quimioterapia sola en este estudio recibió trastuzumab en el momento de la enfermedad progresión como parte de un estudio de extensión separado.

Basado en la determinación de una respuesta independiente comité de evaluación los pacientes asignados al azar a trastuzumab y quimioterapia experimentó un tiempo medio significativamente más largo hasta la progresión de la enfermedad, un mayor tasa de respuesta global (ORR) y una duración media más larga de respuesta como en comparación con pacientes asignados al azar a quimioterapia sola. Pacientes asignados al azar trastuzumab y quimioterapia también tuvieron una mediana de supervivencia más larga . Estos efectos del tratamiento se observaron tanto en pacientes que recibieron trastuzumab más paclitaxel y en aquellos que recibieron trastuzumab más AC; sin embargo el La magnitud de los efectos fue mayor en el subgrupo de paclitaxel.

Tabla 11: Estudio 5: Resultados de eficacia en Tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico

Los datos del Estudio 5 sugieren eso Los efectos beneficiosos del tratamiento se limitaron en gran medida a los pacientes con el nivel más alto de sobreexpresión de la proteína HER2 (3+) .

Tabla 12: Efectos del tratamiento en el Estudio 5 en función de HER2 Sobreexpresión o amplificación

Formas de dosificación y fortalezas

• Para inyección: 420 mg de KANJINTI en blanco a pálido polvo liofilizado amarillo en un vial de dosis múltiples.

Almacenamiento y manejo

KANJINTI (trastuzumab-anns) para inyección 420 mg / vial se suministra en un vial de dosis múltiples de blanco a pálido polvo estéril liofilizado amarillo, bajo vacío. Cada caja contiene uno vial de dosis múltiples de KANJINTI. NDC 55513-132-01.

Estabilidad y almacenamiento

Almacene los viales KANJINTI en el caja original para proteger de la luz en el refrigerador a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) hasta el momento de la reconstitución.

Fabricado por: Amgen Inc. Uno Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320-1799 Licencia de EE. UU. 1080. Revisado: Jun 2019