Jevtana

Concéntrese para preparar una solución para infusiones - líquido aceitoso transparente de amarillo a amarillo parduzco.

Disolvente - líquido transparente incoloro.

Cáncer de próstata metastásico hormoneresista en pacientes que recibieron quimioterapia previamente con la inclusión de dotsetaxel (en combinación con prenisolona o prednisona).

El uso de la droga Jevtan^® debe llevarse a cabo solo en departamentos oncológicos especializados bajo la supervisión de un médico que tenga capacitación especial en quimioterapia antitumoral. El departamento debe tener las condiciones y los medicamentos necesarios para ayudar en la aparición de reacciones de hipersensibilidad, como una disminución de la presión arterial y el broncoespasmo.

Premedicación

Para reducir el riesgo de desarrollo y la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad antes de la introducción de Jevtan^® la premedicación se realiza mediante la siguiente entrada en / en LS:

- antihistamínicos (exaclorofeniramina - 5 mg o difenhidramina - 25 mg, o un fármaco similar en dosis equivalentes);

- SCS (dexametasona - 8 mg o dosis equivalentes de otro SCS);

- bloqueadores N₂receptores de histamina (ranitidina o fármaco similar en dosis equivalentes).

Se recomienda el uso preventivo de medicamentos antieméticos en el interior o (si es necesario) en / en.

Modo de dosificación

Dosis recomendada de Jevtan^® es 25 mg / m², que se administra por una hora en / en infusión cada 3 semanas en combinación con la toma de 10 mg de pre-nisolona (o prednisona) diariamente durante todo el período de tratamiento con el medicamento Jevtan^®.

Corrección de la dosis de entrada

Cambios recomendados en la dosis de entrada debido al desarrollo de reacciones adversas en pacientes que reciben el medicamento de Jevtan^®

Si el paciente continúa teniendo alguna de las reacciones anteriores cuando el medicamento se administra a una dosis de 20 mg / m²tratamiento con la droga Jevtan^® debe ser detenido.

Grupos especiales de pacientes

Niños y adolescentes menores de 18 años. Seguridad y efectividad de la droga de Jevtan^® los niños y adolescentes menores de 18 años no están instalados actualmente.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere una corrección especial del modo de dosificación cuando se usa el medicamento Jevtan^® en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática. La droga de Jevtan^® metabolizado intensamente en el hígado. Como precaución, la droga de Jevtan^® no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática (concentración sérica de bilirrubina - ≥1 × VGN, AST y / o ALT - ≥1.5 × VGN).

Pacientes con insuficiencia renal. Cabazitaxel se muestra por los riñones al mínimo. No se requiere corrección del modo de dosificación en pacientes con insuficiencia renal sin hemodiálisis. Sin embargo, en pacientes con la etapa terminal de insuficiencia renal (Cl creatinina <15 ml / min), debido a su condición y datos limitados, el tratamiento debe realizarse con precaución y con un control médico cuidadoso durante el tratamiento.

Uso simultáneo del cabazitaxel con inductores e inhibidores de los isopers de la subfamilia CYP3A.

Se debe evitar el uso simultáneo de medicamentos, que son inductores fuertes de isoferas de la subfamilia CYP3A o inhibidores fuertes de los isopers de la subfamilia CYP3A (ver. Farmacocinética e interacción). Sin embargo, si el paciente necesita el uso simultáneo de cabazitaxel y inhibidores fuertes de los isofermos de la subfamilia CYP3A, se debe considerar reducir la dosis de cabazitaxel en un 25% (ver. Farmacocinética e interacción).

Método de introducción

AT infusión

Durante la introducción de la solución de infusión de cabazitaxel, se debe usar un filtro insertado del sistema para infusión in / in con un diámetro nominal de 0.22 micras. La droga de Jevtan^®, el concentrado para preparar una solución para infusiones, antes de ser agregado a la solución de infusión, siempre debe ser criado a todos El contenido del disolvente adjunto.

La droga de Jevtan^® no debe mezclarse con otros medicamentos y soluciones, con la excepción de una solución de dextrosa al 5% y una solución de cloruro de sodio al 0.9%. La droga de Jevtan^® contiene 80 polisorbatos, que se sabe que aumentan la velocidad de extracción de di (2-etilhexil) ftalato de PVC. En este sentido, es imposible usar recipientes para fluidos de infusión hechos de PVC y conjuntos para perfusión de poliuretano para la preparación e introducción de una solución de infusión de cabazitaxel.

Preparación de una solución para perfusión y manejo del medicamento

Al igual que con otros medicamentos antitumorales, se debe tener cuidado y usar guantes cuando se trabaja con Jevtan^® y al preparar su solución de infusión.

Si es una solución a la droga Jevtan^® en cualquier etapa de trabajar con él, se puso la piel, debe lavarla inmediata y completamente con agua y jabón, cuando golpea las membranas mucosas, solo con agua.

Trabaja con la droga Jevtan^® solo debe personal con las habilidades de manejo de medicamentos citotóxicos.

Las mujeres embarazadas no deben trabajar con este medicamento.

Debes leer cuidadosamente todas la siguiente información sobre la preparación de la droga para in / in la introducción antes de mezclar y reproducirse. Cada botella de concentrado contiene 60 mg de medicamento de Jevtan^® en 1,5 ml (volumen nominal) (con un volumen de llenado de una botella de 1,83 ml que contiene 73,2 mg de fármaco de Jevtan^® ).

Cada botella de disolvente contiene 4,5 ml (volumen nominal) (con un volumen de llenado de 5,67 ml de disolvente).

Nota. Estos volúmenes de llenado se establecieron durante el desarrollo del fármaco para compensar la pérdida de líquido durante la preparación de la premezcla (una solución obtenida como resultado de la dilución inicial del concentrado por el disolvente aplicado). Así, viales como el concentrado de la droga Jevtan^®y el disolvente contienen un exceso de sustancia activa y disolvente para compensar la pérdida de fluido durante la preparación de la solución. Este exceso de sustancia activa y disolvente asegura que después de diluir el concentrado del fármaco Jevtan^® a todos El contenido de la botella de disolvente incluida en el paquete, la premezcla contendrá una solución al medicamento Jevtan^® con una concentración de 10 mg / ml. El concentrado de la droga Jevtan^® necesita dos cría antes de la introducción. Se deben seguir las pautas para preparar la solución a continuación.

La preparación de una solución para infusiones se lleva a cabo en condiciones asépticas en 2 etapas.

Etapa 1. La cría inicial de la droga Jevtan^® concentrado para preparar una solución para infusiones, un disolvente unido:

- inspeccionar la botella de concentrado de Jevtan^® y el disolvente unido a él. La solución concentrada debe ser transparente;

- extraer todas el contenido del disolvente conectado usando una jeringa, inclinando ligeramente la botella y entrando en la botella con el concentrado de Jevtan^® Para minimizar la formación de espuma cuando se introduce un disolvente a través de la aguja en la botella de concentrado, dirija la aguja hacia la pared interna de la botella e inyecte el disolvente lentamente;.

- retire la jeringa y la aguja y mezcle el contenido de la botella durante aproximadamente 45 s, voltee cuidadosamente la botella varias veces antes de recibir una solución transparente y homogénea;

- Comprenda la solución resultante durante varios minutos (aproximadamente durante 5 minutos) y luego verifique la solución en busca de homogeneidad y transparencia. Durante este tiempo, es normal mantener una pequeña cantidad de espuma.

La mezcla resultante (premezcla) tiene una concentración de cabazitaxel de 10 mg / ml (el volumen extraído es de 6 ml). La premezcla debe divorciarse inmediatamente adicionalmente para obtener una solución para infusiones (ver. etapa 2).

Etapa 2. Preparación de una solución para infusiones:

- extraer la cantidad requerida de la droga divorciada originalmente Jevtan^® 10 mg / ml de cabazitaxel) usando una jeringa graduada (debido a la posibilidad de espuma en la botella, ingrese la aguja de la jeringa durante la extracción de la solución en el medio del corcho de botella) e ingresarlo en un recipiente estéril con una solución de infusión (a excepción de un contenedor de PVC) que contiene una solución de dextroza al 5% o una solución al 0.9%. La concentración de la solución de infusión de cabazitaxel debe ser de 0.1 a 0.26 mg / ml. Para introducir la dosis prescrita, se puede requerir más de una botella de la solución divorciada originalmente;

- extraiga la jeringa y mezcle el contenido del recipiente o botella de infusión con movimientos de balanceo manual.

Al igual que todas las demás soluciones para la administración parenteral, la solución resultante debe inspeccionarse visualmente antes de su uso. El paciente no puede introducir una solución que contenga precipitados, y debe eliminarse de acuerdo con los requisitos nacionales para la eliminación de tales sustancias.

La solución de infusión de Jevtan^® debe ingresarse inmediatamente después de la preparación. Sin embargo, en condiciones especiales (ver. a continuación) su tiempo de almacenamiento puede ser más largo.

Los medicamentos o consumibles no utilizados deben eliminarse de acuerdo con los requisitos nacionales para la eliminación de tales sustancias.

Las condiciones de almacenamiento de la solución divorciada

La estabilidad del concentrado originalmente diluido con el disolvente adjunto (premezcla) en la botella. Después de la cría inicial de la droga Jevtan^® el disolvente resultante, la mezcla de disolvente concentrado resultante (premezcla) permanece química y físicamente estable durante 1 hora cuando se almacena a temperatura normal (15–30 ° C). Desde un punto de vista microbiológico, la mezcla de concentrado de disolvente debe usarse inmediatamente después de la preparación. Si no se usa inmediatamente después de la preparación, entonces el usuario es responsable del tiempo y las condiciones de su almacenamiento. Por lo general, no debe almacenarse durante más de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ° C, siempre que la cría se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

La estabilidad de una solución finalmente divorciada en un recipiente de infusión. Después de la reproducción final en el tanque / botella de infusión, se demostró la estabilidad química y física de la solución durante 8 horas a temperatura ambiente (incluyendo 1 hora en / en infusión) y durante 48 horas cuando se almacena en el refrigerador.

Desde un punto de vista microbiológico, se debe introducir una solución de infusión inmediatamente después de la preparación. Si no se ingresa inmediatamente después de la preparación, el usuario es responsable del tiempo y las condiciones de su almacenamiento. Por lo general, la solución no debe almacenarse durante más de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ° C, siempre que la reproducción se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Debido al hecho de que la solución de infusión está sobresaturada, puede cristalizarse con el tiempo. En este caso, la solución no debe introducirse y debe eliminarse de acuerdo con los requisitos nacionales para la eliminación de tales sustancias.

reacciones de hipersensibilidad severas al cabazitaxel u otros taxones, o sustancias auxiliares del fármaco (policorbato 80) en la anamnesis;

El número de neutrófilos en la sangre periférica es <1500 / mm³;

insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica total en sangre> 3 × VGN);

uso simultáneo con una vacuna contra la fiebre amarilla, así como otras vacunas vivas debilitadas (ver. "Interacción");

embarazo y período de lactancia ;

infancia y adolescencia hasta 18 años (no se establece la seguridad y la eficacia).

Con precaución : pacientes con la etapa terminal de insuficiencia renal (Cl creatinina <15 ml / min) (debido a su condición y datos limitados, el tratamiento debe realizarse con precaución y con un control médico cuidadoso durante el tratamiento (ver. Farmacocinética, "Un método de aplicación.") pacientes con contenido de hemoglobina en sangre periférica <10 g / dl; pacientes con afecciones o enfermedades, que los hacen predispuestos al desarrollo de neutropenia y / o aumentan las complicaciones con neutropenia prolongada (edad mayor de 65 años, bajas tasas de estado general, bajo peso corporal, episodios previos de neutropenia fabril; radioterapia intensiva previa, Otras enfermedades concomitantes graves) (Se requiere un control médico exhaustivo durante el tratamiento, La introducción preventiva de un factor estimulante de colonias granulocíticas es posible (G-XF) pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales: pacientes con neutropenia; pacientes de edad avanzada; pacientes, aceptando simultáneamente VPN, antiagregados o anticoagulantes; pacientes con enfermedades del tracto gastrointestinal, tal, como lesiones ulcerosas de hemorragia gastrointestinal en anamnesis; pacientes con alcoholismo, con enfermedades hepáticas y epilepsia (t.to. el etanol está incluido en el disolvente adjunto - ver. "Instrucciones especiales"); pacientes con radioterapia previamente realizada en el área pélvica abdominal (ver. "Instrucciones especiales"); pacientes que toman simultáneamente inhibidores fuertes / moderados de isofenios de la subfamilia CYP3A e inductores fuertes de isofenios de la subfamilia CYP3A (ver. Farmacocinética, método de uso y dosis, interacción, instrucciones especiales); pacientes que toman simultáneamente medicamentos de sacrificio de animales perforados (ver. Farmacocinética, Método de uso y Dosis, Interacción, Instrucciones especiales).

La seguridad de Jevtan^® en combinación con pre-nisolona o prednisona, se evaluó en 371 pacientes con cáncer de hormona prostática.

Mediana de ciclos de pacientes de Jevtan^® fueron 6 ciclos. Las reacciones adversas (NR) muy frecuentes (≥10%) de todos los grados de gravedad fueron: anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopia, diarrea, debilidad, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, hematuria, dolor espinal, artralgia, anorexia, neuropatia periférica. Reacciones adversas frecuentes (≥5%) de la gravedad ≥3 cuando se usa el medicamento Jevtan^® hubo neutropenia, leucopenia, anemia, neutrofenia febril, diarrea, debilidad y astenia.

El cese del tratamiento debido al desarrollo de HP tuvo lugar en el 18,3% de los pacientes que recibieron el medicamento Jevtan^® El HP más común, que conduce a la interrupción del tratamiento con Jevtan.^®hubo neutropenia e insuficiencia renal.

El HP más frecuente que conduce a la muerte en pacientes tratados con Jevtan^®hubo infecciones. La mayoría de las reacciones secundarias en forma de infecciones fatales ocurrieron después de la administración única de Jevtan^®.

A continuación se muestran HP, divididos en clases orgánicas del sistema, de acuerdo con la clasificación del Diccionario Médico para actividades reguladoras (MedDRA). La gravedad de HP se clasificó de acuerdo con los Criterios terminológicos generalmente aceptados para fenomenos adversos (CTCAE 4.0) (grado de gravedad - ≥3 = G≥3). Se utilizó la clasificación de frecuencia HP de la Organización Mundial de la Salud: muy a menudo - ≥10%; a menudo - ≥1 y <10%; con poca frecuencia - ≥0.1 y <1%; raramente - ≥0.01 y <0.1%; muy raramente - <0.01%; frecuencia desconocida (según los datos disponibles, No es posible determinar la frecuencia de la reunión.

Dentro de cada grupo en términos de frecuencia HP, estos últimos se dan para reducir su gravedad.

Enfermedades infecciosas y parasitarias: a menudo - shock séptico (todos los casos de ≥3ra gravedad); sepsis (todos los casos de ≥3ra gravedad); celulitis, infecciones del tracto urinario de todos los grados de gravedad; gripe; cistitis infecciones de las vías respiratorias superiores; herpes zoster; candamicosis con poca frecuencia - celulitis ≥ 3er grado de gravedad, cistitis.

Trastornos sanguíneos y linfáticos: muy a menudo: neutropenia de todos los grados de gravedad, incluida la neutropenia con manifestaciones clínicas del ≥3er grado de gravedad; anemia de todos los grados de gravedad; leucopenia de todos los grados de gravedad; trombocitopenia; a menudo - neutropenia febril, trombocitopo ≥3ra gravedad. Las infecciones neutropénicas, la sepsis neutropénica y el shock séptico en algunos casos causaron la muerte. Se ha demostrado que el uso de G-CSF reduce la frecuencia y la gravedad de la neutropenia (ver. "Proyecto de aplicación y dosis" e "Instrucciones especiales").

Violaciones del sistema inmune : a menudo - reacciones de hipersensibilidad, incluyendo.h. y reacciones pesadas como erupción cutánea generalizada / eritema, presión arterial reducida y broncoespasmo.

Trastornos metabólicos : muy a menudo - anorexia; a menudo - deshidratación de todos los grados de gravedad, hiperglucemia, hipocalemia; con poca frecuencia - anorexia de la ≥3ra gravedad, hiperglucemia de la ≥3ra gravedad, hipocalemia de la ≥3ra gravedad.

Trastornos del movimiento : a menudo: ansiedad, confusión.

Violaciones del sistema nervioso : muy a menudo - disgevsia (infección del gusto); a menudo neuropatía periférica: neuropatía sensorial periférica (parestesia, disestesia, hiperestesia) y neuropatía motora periférica; mareos, dolor de cabeza, letargo, ishias; con poca frecuencia - neuropatía periférica.

Violaciones por los órganos de visión: a menudo - conjuntivitis, aumento de la lacriación.

Trastornos auditivos y trastornos del laberinto: a menudo: tinnitus, vértigo (una sensación de rechazo o colapso del propio cuerpo u objetos circundantes).

Trastornos del corazón : a menudo: arritmias parpadeantes (fibrilación previa), taquicardia (no un solo caso de taquicardia de la gravedad ≥3); con poca frecuencia - arritmia esencial (preservación del auricular) de la gravedad ≥3. Al tomar cabazitaksel, hubo casos de desarrollo de insuficiencia cardíaca (en dos pacientes). Un paciente del grupo de cabazitaxel murió de insuficiencia cardíaca. Se observó fibrilación ventricular fatal en 1 paciente y paro cardíaco en 2 pacientes. Sin embargo, ninguno de estos casos fue considerado por los investigadores como relacionado con el cabazitaxel.

Violación por los vasos : a menudo: una disminución de la presión arterial, trombosis venosa profunda de todos los grados de gravedad, hipotensión ortostática, mareas sanguíneas en la piel de la cara con sensación de calor, hiperemia; con poca frecuencia: una disminución / aumento de la presión arterial ≥3ra gravedad, hipotensión ortostática ≥3ra gravedad.

Violaciones por el sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy a menudo: dificultad para respirar, tos; a menudo: dificultad para respirar ≥3ra gravedad, dolor en la cavidad oral y cavidad de la garganta, neumonía de todos los grados de gravedad.

Violaciones por la pantalla LCD : muy a menudo — diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal; a menudo — diarrea ≥3ra gravedad, náuseas ≥3ra gravedad, vómitos ≥3ra gravedad, estreñimiento de la ≥3ra gravedad, dolores abdominales de la ≥3ra gravedad, dispepsia, dolor en la región epigástrica, hemorroides, enfermedad por reflujo gastrointestinal, sangrado del recto, boca seca mucosa, hinchado; con poca frecuencia — sangrado del recto ≥3ra gravedad, sequedad de la mucosa oral del ≥3er grado de gravedad, hinchazón de la ≥3ra gravedad; frecuencia desconocida — informado sobre el desarrollo de colitis, enterocolita, gastritis, enterocolitis neutropénica, hemorragia gastrointestinal y perforación del tracto gastrointestinal, obstrucción intestinal y obstrucción intestinal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy a menudo - alopecia; a menudo - piel seca, eritema.

Trastornos desde el costado del músculo esquelético y el tejido conectivo: muy a menudo — dolor espinal, artralgia; a menudo — dolor espinal de la ≥3ra gravedad, artralgia ≥3ra gravedad, dolor en las extremidades de todos los grados de gravedad, calambres musculares, mialgia, dolor esquelético muscular en el área del pecho, dolor en las superficies laterales del cuerpo; con poca frecuencia — mialgia ≥3ra gravedad, dolor esquelético muscular en el área del pecho de la ≥3ra gravedad, dolor en las superficies laterales del cuerpo ≥3ra gravedad.

Violaciones por los riñones y el tracto urinario: muy a menudo — hematuria; a menudo — insuficiencia renal aguda de todos los grados de gravedad; insuficiencia renal de todos los grados de gravedad; disuria; cólico renal; hematuria ≥3ra gravedad; polakiuria; hidrofroz; retraso de orina; incontinencia urinaria; obstrucción del tracto urinario de todos los grados de gravedad; con poca frecuencia — cólico renal de la ≥3ra gravedad, policiurio ≥3ra gravedad, hidrofroz ≥3ra gravedad, retraso de orina ≥3ra gravedad.

Trastornos genitales y mamarios: a menudo - dolor en el área pélvica; con poca frecuencia - dolor en el área pélvica de la ≥3ra gravedad.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: muy a menudo: debilidad, astenia, pirexia; a menudo - debilidad de la ≥3ra gravedad; astenia ≥3ra gravedad; pirexia ≥3ra gravedad; edema periférico; inflamación de las membranas mucosas; dolor de todos los grados de gravedad; dolor en el pecho; hinchazón; escalofríos; dolencia malestar general.

Datos de laboratorio y herramientas: a menudo: una disminución en el peso corporal, un aumento en la actividad de ALT en el suero sanguíneo; con poca frecuencia: un aumento en la concentración sérica de bilirrubina, un aumento en la actividad de ACT en el suero sanguíneo.

HP en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. De los 371 pacientes que recibieron el medicamento Jevtan^® En un estudio sobre el tratamiento del cáncer de próstata, 240 pacientes tenían 65 años de edad o más, de los cuales 70 pacientes tenían más de 75 años. Las siguientes reacciones adversas se encontraron ≥5% más a menudo en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes de una edad más temprana: debilidad, neutropenia con manifestaciones clínicas, astenia, pirexia, mareos, infecciones del tracto urinario y deshidratación.

La frecuencia de los siguientes eventos adversos de la gravedad ≥3 fue mayor en pacientes mayores de 65 años en comparación con pacientes de una edad más joven: neutropenación según los resultados de las pruebas de laboratorio, neutropenia con manifestaciones clínicas y neutropenia febril.

Síntomas : uno puede esperar mayores efectos secundarios dependientes de la dosis, como síntomas de supresión cerebral ósea y deterioro del tracto gastrointestinal.

Tratamiento: Se desconoce el antídoto de cabazitaxel. En caso de sobredosis, el paciente debe ser colocado en un departamento especializado bajo supervisión médica exhaustiva. Una vez que se conoce una sobredosis, los pacientes deben comenzar a recibir G-XF lo antes posible. También se debe realizar otro tratamiento sintomático.

El cabazitaxel es un antitumor que actúa destruyendo la red celular de microtúbulos. El cabazitaxel se une a la tubulina, promueve el ensamblaje de la tubulina en microtúbulos y al mismo tiempo inhibe su desmontaje. Esto conduce a la estabilización de los microtúbulos, lo que finalmente inhibe la actividad mitótica e interfase de la célula.

El cabazitaxel demostró una amplia gama de actividad antitumoral en relación con las etapas tardías de tumores humanos, ratones xenotransplantados. El cabazitaxel es activo en relación con el tumor sensible al puntotaxel. Además, el cabazitaclel mostró actividad en relación con los modelos tumorales que son insensibles a la quimioterapia, incluido el docetaxel.

Evaluación de la efectividad y seguridad de Jevtan^® en combinación con prednisona o pre-nisolona, se realizó en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonresista que previamente habían recibido quimioterapia con la inclusión de dotsetaxel (un total de 755 pacientes).

Los pacientes recibieron cabazitaxsel a una dosis de 25 mg / m² en / en cada 3 semanas durante un máximo de 10 ciclos en combinación con la ingesta diaria dentro de la prednisona o pre-nisolona a una dosis de 10 mg / día. En el grupo de comparación, los pacientes recibieron mitoxantrón a una dosis de 12 mg / m² en / en cada 3 semanas en combinación con la ingesta diaria dentro de la prednisona o pre-nisolona a una dosis de 10 mg / día.

La supervivencia total fue mayor en el grupo de cabazitaksel con una disminución del 30% en el riesgo de muerte en comparación con el grupo mitoxantrón (supervivencia media - 15.1 (14.1–16.3) y 12.7 (11.6–13.7) meses, respectivamente).

Hubo un aumento en la tasa de supervivencia antes de la progresión de la enfermedad en el grupo de Jevtan^® en comparación con el grupo mitoxantrón de 2.8 (2.4–3) meses versus 1.4 (1.4–1.7) meses, respectivamente.

Hubo una incidencia confiablemente alta de remisión de la enfermedad, que es del 14,4% en pacientes que recibieron el medicamento Jevtan^®en comparación con el 4,4% en pacientes del grupo mitoxantrón.

No hubo diferencias estadísticamente significativas en ambos grupos con respecto a la progresión del dolor o la remisión del dolor.

Se realizó un análisis popular de los indicadores farmacocinéticos en 170 pacientes, incluidos pacientes con tumores sólidos localmente comunes, cáncer de mama metastásico y cáncer de próstata metastásico. Estos pacientes recibieron dosis de cabazitaxel en el rango de 10–30 mg / m² semanalmente o cada 3 semanas.

Absorción. Después de una hora / en infusión, el cabazitaksel en una dosis de 25 mg / m² en pacientes con cáncer de próstata metastásico C_max el cabazitaksela en el plasma sanguíneo alcanzó el final de una hora de infusión, el valor promedio de C_max ascendió a 226 ng / ml. El valor promedio de AUC fue de 991 ng · h / ml.

En pacientes con tumores sólidos distribuidos localmente, no hubo grandes desviaciones en la pre-oproporcionalidad de las concentraciones de cabazitaksel en el plasma sanguíneo en el rango de dosis de 10-30 mg / m².

Distribución. V_ss fue 4870 l (2640 l / m² - para pacientes con superficie corporal mediana de 1,84 m²). In vitro la conexión del cabazitaxel con proteínas séricas humanas fue del 89–92% y no se saturó a una concentración de 50,000 ng / ml, que excede C_maxobservado en el uso clínico del fármaco. El cabazitaxel se asocia principalmente con albúmina sérica (82%) y lipoproteínas (87.9% para LPVP, 69.8% para LDL y 55.8% para LPONP). In vitro en sangre humana, las proporciones de concentración y concentración de sangre en el plasma sanguíneo están en el rango de 0.9–0.99, lo que indica la misma distribución del cabazitaxel en la sangre y el plasma sanguíneo.

Los estudios en animales han demostrado que el cabazitaxel y sus metabolitos se excretan en la leche materna y el cabazitaxel penetra a través de la barrera placentaria.

Metabolismo. El cabazitaxel se metaboliza intensamente en el hígado (≥95%), principalmente utilizando isopericos de la subfamilia CYP3A (80-90%). El cabazitaxel es el principal compuesto que circula en el plasma sanguíneo. Además de esto, se identificaron 7 metabolitos en el plasma sanguíneo (incluidos 3 activos resultantes de la O-desmetilación). La concentración en el plasma sanguíneo del principal es del 5% de la concentración en el plasma sanguíneo del cabazitaxel inalterado. Los riñones (con orina) y los intestinos excretan alrededor de 20 metabolitos del cabazitaksel (con heces).

Según la investigación in vitro, el riesgo potencial de inhibición por el cabazitaxel en concentraciones clínicamente significativas de metabolismo hepático es posible en relación con los medicamentos, que son principalmente sustratos de los isopericos de la subfamilia CYP3A. Sin embargo, no existe riesgo potencial de inhibir el metabolismo de medicamentos que son sustratos de otras isoferas de CYP (1A2, 2B6, 2C8) in vitro el cabazitaxel no induce isoferas de la subfamilia CYP1A, el isopurmento CYP2C9 y las isoferas de la subfamilia CYP3A .

Los estudios de interacción realizados en humanos han demostrado que el cabazitaxel (introducido como infusión intravenosa de una hora a una dosis de 25 mg / m²) no cambió las concentraciones plasmáticas de midazolam, el sustrato de referencia de los isoperios de la subfamilia CYP3A. De esta manera in vivo el cabazitaxel no inhibe los isopericos de la subfamilia CYP3A ..

Los inductores o inhibidores fuertes de los isopers de la subfamilia CYP3A pueden cambiar las concentraciones plasmáticas del cabazitaxel en el plasma sanguíneo, t.to. el cabazitaxel se metaboliza principalmente utilizando isoperics de la subfamilia CYP3A .

La prednisona o prednisona tomada a una dosis de 10 mg / día no cambian la farmacocinética del cabazitaxel.

In vitro el cabazitaccel no inhibe múltiples proteínas de resistencia a los fármacos quimioterapéuticos (MRP1 y MRP2) o al transportador de cationes orgánicos (OST1). El cabazitaxel inhibe el transporte de la glicoproteína R (P-gP) digoxina, Wingblastin) proteínas de resistencia a medicamentos quimioterapéuticos para el cáncer de mama (BCRP) (metotrexato) y polipéptidos, transportando aniones orgánicos (OATR1VZ) (colecistocinina — SSC8) en concentraciones, al menos, 15 veces mayor que las concentraciones, observado en condiciones clínicas, y también inhibe el transporte OATP1B1 (estradiol-17β-glucurónido) en concentraciones, solo 5 veces más alto que esos, observado en condiciones clínicas. Por lo tanto, en una dosis de 25 mg / m² El riesgo de interacción de cabazitaksel in vivo con sustratos de MRP, OST1, P-gp, BCRP y OATR1VZ es poco probable. El riesgo de interacción de cabazitaksel con el transportador OATR1B1 es posible, especialmente durante la infusión intravenosa (1 h) y hasta 20 minutos después del final de la infusión.

La conclusión. Después de una hora en / en infusión ¹⁴C-cabasitaxel (marcado con un radioisótopo de cabazitaxel) a una dosis de 25 mg / m² pacientes oncológicos, aproximadamente el 80% de la dosis introducida se descarga en 2 semanas. El cabazitaxel se excreta principalmente del cuerpo a través de los intestinos (con heces) en forma de numerosos metabolitos (76% de la dosis) mientras que la excreción renal del cabazitaxel y sus metabolitos es inferior al 4% de la dosis ingresada (El 2.3% de la dosis ingresada se excreta con orina sin cambios).

El cabazitaxel tiene un alto aclaramiento plasmático de 48,5 l / h (26,44 l / h / m² - en pacientes con superficie corporal mediana de 1,84 m²), y larga T_1/295 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. En un análisis popular de los datos farmacocinéticos de pacientes de 65 años o más, no hubo ningún efecto de la edad sobre la farmacocinética del cabazitaksel.

Pacientes de la infancia. Seguridad y efectividad de la droga de Jevtan^® los niños y adolescentes menores de 18 años no están instalados.

Insuficiencia pediátrica. El cabazitaxel se excreta principalmente por el metabolismo hepático. La insuficiencia hepática del pulmón (suero sanguíneo total de bilirrubina> 1 y ≤1.5 × VGN o suero sanguíneo AST> 1.5 × VGN) y la gravedad promedio (bilirrubina total> 1.5 y ≤3 × VGN) no afectaron la farmacocinética del cabazitaxel en pacientes en un estudio especial. En pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total> 3 × VGN), se observó una disminución en el aclaramiento de cabazitax en un 39%, lo que indica el efecto de un grado severo de insuficiencia hepática en la farmacocinética del fármaco.

Insuficiencia renal. El cabazitaxel se excreta ligeramente por los riñones (2.3% de la dosis). No se han realizado estudios farmacocinéticos oficiales del cabazitaxel en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, popular análisis farmacocinético, realizado según 170 pacientes, que incluyó a 14 pacientes con insuficiencia renal moderada (Cl creatinina — dentro de 30–50 ml / min) y 59 pacientes con insuficiencia renal leve (Cl creatinina 50–80 ml / min) mostrado, que la insuficiencia renal de gravedad leve a moderada no afectó significativamente la farmacocinética del cabazitaxel. Esto fue confirmado por un estudio comparativo de farmacocinética en pacientes con tumores sólidos con función renal normal (8 pacientes) pacientes con insuficiencia renal moderada (8 pacientes) y pacientes con insuficiencia renal grave (9 pacientes) quienes recibieron tratamiento con cabazitaxel en forma de infusión in / in a una dosis de hasta 25 mg / m ² El estudio tuvo dos pacientes con cl creatinina <15 ml / min / 1,73 m. ² (8 ml / min / 1,73 m ² y 14 ml / min / 1,73 m ²). En consecuencia, hay datos limitados sobre el uso de cabazitaxel en pacientes con la etapa terminal de insuficiencia renal. Los resultados de un estudio de farmacocinética y seguridad de cabazitaksel en 8 pacientes mostraron que la insuficiencia renal grave no afectó significativamente la farmacocinética y la seguridad de cabazitaksel.

Interacción farmacocinética con otros medicamentos. El cabazitaxel se metaboliza principalmente utilizando los isopericos de la subfamilia CYP3A. La ingesta de ketokonazol (400 mg 2 veces al día), un fuerte inhibidor de los isopermos de la subfamilia CYP3A, condujo a una disminución en el aclaramiento del cabazitacsel en un 20% con un aumento correspondiente en su AUC en un 25%. El uso simultáneo de aprapitan, un inhibidor moderado de isopermos de la subfamilia CYP3A, no tuvo un efecto sobre el aclaramiento y la exposición al sistema del cabazitaxel. La ingesta de rimpina en el curso (600 mg 1 vez al día), un inductor fuerte de las isoferas de la subfamilia CYP3A, condujo a un aumento en el aclaramiento en un 21% y una disminución correspondiente en el AUC en un 17%.

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Inhibidores de la isoferia subfamiliar CYP3A . El metabolismo del cabazitaxel cambia con el uso simultáneo de sustancias conocidas como inhibidores fuertes de los isopers de la subfamilia CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indianavir, nephazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, vari.

Se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores fuertes de isopermos de la subfamilia CYP3A. Si no se puede evitar el uso de cabazitaxel y un fuerte inhibidor de los elementos isoper de la subfamilia CYP3A, se debe considerar un control cuidadoso del paciente y una reducción en la dosis de cabazitaxel (ver. "El método de aplicación y dosis", "Farmakokinetics"). Se debe tener cuidado al usar cabazitaxel e inhibidores moderados de los isopericos de la subfamilia CYP3A .

Isoderadores de subfamilia CYP3A . El metabolismo de cabazitaxel varía con el uso simultáneo de sustancias conocidas como inductores fuertes del isofenio de la subfamilia CYP3A (p. Ej. fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital).

Se debe evitar el uso simultáneo de inductores fuertes de isopería de la subfamilia CYP3A, t.to. pueden reducir la exposición al sistema del cabazitaxel (ver. "El método de aplicación y dosis", "Farmakokinetics").

Estiramiento en agujeros. Los pacientes que reciben tratamiento con cabazitaxel deben abstenerse de tomar medicamentos de hierba del permafed (es decir, a. También es un inductor del isofenómeno CYP3A4).

Sujetos de polipéptido de transporte de aniones orgánicos (OATR1B1). In vitro el cabazitaxel también demostró la capacidad de inhibir OATR1B1. El riesgo de interacción con los sustratos de OATR1B1 (por ejemplo, inhibidores de la GMG-KoA-reduktasa (estados), valsartán, repaglinida) es posible durante la infusión / en (1 h) y hasta 20 minutos después de su finalización, y en este momento es posible aumentar la exposición al sistema de sustratos de OATR1B1. Se recomienda observar los siguientes intervalos de tiempo al aplicar sustratos OATR1B: tómelos 12 horas antes de la introducción del cabazitaxel y al menos 3 horas después de la introducción del cabazitaxel.

Prednisona / prednisona

La prednisona / pre-nisona, tomada 10 mg al día, no afecta la farmacocinética del cabazitaxel.

Warfarina

El cabazitaxel no inhibe in vitro La ruta principal de biotransformación de warfarina en 7-hidroxivarfarina, que se lleva a cabo utilizando el isoderamiento CYP2C9. Por lo tanto, no se espera interacción farmacocinética de cabazitaksel y warfarina in vivo.

Vacunas

El uso de vacunas vivas o vacunas vivas debilitadas en pacientes con inmunidad reducida como resultado del tratamiento con medicamentos quimioterapéuticos puede conducir al desarrollo de infecciones graves o fatales. Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas debilitadas en pacientes que reciben tratamiento con cabasitaxel. Se pueden usar vacunas asesinadas o inactivadas; sin embargo, la respuesta del cuerpo a tales vacunas puede ser menos pronunciada.

Mantener fuera del alcance de los niños.

No aplique después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.

Concentrado para preparar una solución para infusiones, 40 mg / ml (incluido con disolvente).

Para 1,5 ml de la droga en una botella de vidrio transparente (tipo I), apedreado con un corcho de clorobutilo, apretado con una tapa de aluminio, cerrado en la parte superior con una tapa protectora de plástico "flip-off".

Para 4,5 ml de disolvente en una botella de vidrio transparente (tipo I), apedreado con un corcho de clorobutilo, apretado con una tapa de aluminio, cerrado en la parte superior con una tapa protectora de plástico "flip-off".

Se colocan 1 botella con el medicamento y 1 botella con disolvente en envases de plástico transparente. Para 1 paquete de plástico colocado en un paquete de cartón.

De acuerdo con la receta.

El riesgo de neutropenia

De acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y / o pautas modernas aprobadas para reducir el riesgo de complicaciones neuropénicas (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica), los pacientes que reciben el medicamento Jevtan^®puede recibir G-CSF con fines preventivos. Se debe considerar la prevención primaria de la neutropenia con la ayuda de G-CSF en pacientes de alto riesgo (edad mayor de 65 años, mal estado general, episodios previos de neutropenia fabril, radioterapia previa intensiva, nutrición reducida, u otras enfermedades relacionadas graves) que hacen que los pacientes estén predispuestos a aumentar las complicaciones con neutropenia prolongada. Se ha demostrado que el uso de G-CSF reduce la frecuencia y la gravedad de la neutropenia.

La neutropenia es la reacción adversa más común cuando se usa el medicamento Jevtan^® Durante el primer ciclo (ciclo 1) del tratamiento y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento, se requiere un control semanal del número de células sanguíneas (análisis de sangre general) para reducir la dosis en el siguiente ciclo si es necesario.

Con el desarrollo de neutropenia fabril o neutropenia prolongada, a pesar del tratamiento adecuado, el tratamiento con cabazitaxel solo puede continuar después de aumentar el número de neutrófilos en la sangre periférica a ≥1500 / mm³.

Reacciones de hipersensibilidad

Todos los pacientes antes de inyectar Jevtan^® debe recibir premedicación (ver. "Método de aplicación y dosis").

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes para el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión de c / cabasitaxel. Las reacciones de hipersensibilidad pueden desarrollarse dentro de los primeros minutos después del inicio de la infusión de cabasitaxel, por lo que debe tener todo el equipo y los medicamentos necesarios para proporcionar atención de emergencia al reducir la presión arterial o desarrollar broncoespasmo. Se pueden desarrollar reacciones pesadas, como una erupción cutánea / eritema generalizado, una disminución de la presión arterial y el broncoespasmo. Con el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad severas, se requiere un cese inmediato de cabazitaksel en / en infusión y el tratamiento necesario. Los pacientes que tienen una reacción de hipersensibilidad severa a la anamnesis no deben reintroducir el medicamento de Jevtan^®.

El riesgo de náuseas, vómitos, diarrea y deshidratación

Si los pacientes desarrollan diarrea después de la introducción de Jevtan^®, deben tratarse con medicamentos antialambre de uso común. Se deben tomar medidas apropiadas para restaurar las pérdidas de líquidos y determinar y corregir la composición electrolítica del suero sanguíneo, especialmente la concentración de iones de potasio. La diarrea puede desarrollarse con mayor frecuencia en pacientes, pacientes que previamente se sometieron a radioterapia en la región de la taz abdominal. La deshidratación se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes de 65 años o más. Con el desarrollo de diarrea de la gravedad ≥3, puede ser necesario un retraso en el próximo ciclo de tratamiento o una disminución en la dosis (ver. "Método de aplicación y dosis"). Si el paciente tiene náuseas y vómitos, se pueden usar antieméticos.

El riesgo de desarrollar reacciones graves desde la pantalla LCD

Se informó el desarrollo de hemorragia gastrointestinal y perforación, obstrucción intestinal, colitis, incluido. y fatal en pacientes que reciben tratamiento con cabazitaxel. Se debe tener cuidado en pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales, a saber: en pacientes con neutropenia, vejez, aceptando simultáneamente el VPN, recibir terapia antiagregada o anticoagulantes directos o indirectos, así como en pacientes con radioterapia previamente realizada en el área pélvica, enfermedades de la pantalla LCD, tales como lesiones ulcerosas de hemorragia gastrointestinal en anamnesis.

Las primeras manifestaciones de toxicidad gastrointestinal grave pueden ser síntomas como dolor y dolor en el abdomen, fiebre, estreñimiento obstinado, diarrea con o sin neutropenia.

Estos síntomas deben verificarse regularmente y, si los hay, el tratamiento debe realizarse de inmediato. Puede ser necesario retrasar el tratamiento del cabazitaxel o suspender el tratamiento con él.

Neuropatía periférica

Los pacientes que recibieron cabazitaxel tuvieron casos de neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica (parestesia, disestesia) y neuropatía motora periférica. Se debe aconsejar a los pacientes que reciben cabazitaccel que informen a su médico tratante sobre los síntomas de neuropatía que desarrollaron, como dolor, ardor, hormigueo, entumecimiento o debilidad, antes de continuar el tratamiento. El médico debe evaluar la presencia o intensificación de los síntomas de neuropatía antes de cada ciclo de tratamiento. La introducción de cabazitaksel debe retrasarse hasta que disminuyan los síntomas. Con neuropatía periférica persimista de la gravedad ≥2, la dosis del cabazitaxel debe reducirse de 25 a 20 mg / m².

El riesgo de desarrollar insuficiencia renal

Se informaron trastornos de la función renal en combinación con sepsis, deshidratación severa debido a diarrea y vómitos, y uropatía obstructiva. Se observó falla de aceleración, incluidos casos fatales. Se deben tomar las medidas adecuadas para identificar la causa y se deben brindar cuidados intensivos a los pacientes con insuficiencia renal en desarrollo. La función renal debe ser monitoreada.

Al tratar con cabazitaxel, se debe realizar una hidratación adecuada del paciente. Se debe alentar al paciente a informar inmediatamente cualquier cambio en la cantidad de orina asignada por día. El contenido de creatinina debe determinarse antes del tratamiento, con cada estudio del análisis de sangre general y en el caso del mensaje de un paciente sobre un cambio en la producción de orina. En el caso del desarrollo de insuficiencia renal de la gravedad ≥3, se debe suspender el tratamiento con cabazitaxel.

El riesgo de desarrollar trastornos del ritmo cardíaco

Se informó el desarrollo de trastornos del ritmo cardíaco, las arritmias parpadeantes y la taquicardia más frecuentes (ver. "Acciones colaterales").

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada de 65 años de edad y mayores pueden ser más propensos a algunas reacciones adversas, como neutropsia y neutropía febril (ver. "Acciones colaterales").

Pacientes con insuficiencia hepática

La droga de Jevtan^® contraindicado para pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total> 3 × VGN). En pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica total en sangre> 1 - ≤1.5 × VGN o AST> 1.5 × VGN) y moderada (bilirrubina total> 1 a ≤3 × VGN), la dosis de cabazitaxel debe reducirse (ver. secciones "Con precaución" "Método de uso y dosis"). En este caso, se debe tener cuidado, se monitorea cuidadosamente el estado del paciente y se monitorean las reacciones laterales.

Pacientes con anemia

Se recomienda que el cabazitaxel se use con precaución en pacientes con contenido de hemoglobina en sangre periférica <10 g / dl y se deben tomar las medidas de tratamiento adecuadas para aumentar la concentración de hemoglobina en la sangre periférica.

Función reproductiva

Debido a los posibles efectos adversos sobre los gametos masculinos y la posible liberación del medicamento en el líquido seminal, los pacientes que reciben cabazitaxel y sus parejas sexuales deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de cabazitaxel. Debido a la posible liberación de cabazitaxel en el líquido seminal, los hombres que reciben cabazitaclel deben prevenir el contacto de eyaculación con los tejidos de otra persona durante el tratamiento.

Se recomienda a los pacientes que deben ser tratados con un cabazitaxel que realicen la crioconservación de esperma antes de comenzar el tratamiento.

Interacción medicinal

Simultáneamente con el cabazitaxel, se debe evitar el uso de inhibidores e inductores fuertes de la subfamilia de isofenio CYP3A, t.to. en consecuencia pueden aumentar o disminuir la concentración plasmática del cabazitaxel.

Sustancias auxiliares

La composición del disolvente adjunto incluye 573 mg de etanol al 96%, que debe tenerse en cuenta al usar el fármaco en pacientes con alcoholismo, así como en pacientes con alto riesgo (pacientes con enfermedades hepáticas y epilepsia).

Impacto en la capacidad de conducir vehículos y participar en otras actividades potencialmente peligrosas. Según el perfil de seguridad de cabazitaxel, puede tener un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar otros mecanismos, es decir. puede causar debilidad y mareos. Se debe alentar a los pacientes a abstenerse de conducir vehículos y otras actividades potencialmente peligrosas que requieren mayor atención y velocidad de las reacciones psicomotoras durante el tratamiento.

• C61 Neoplasia prostática maligna
• C79.8 Neoplasia maligna secundaria de otras localizaciones específicas