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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 22.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
JENTADUETO XR es una combinación de linagliptina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada. Las tabletas JENTADUETO XR están disponibles en las siguientes formas de dosificación y concentraciones:
- 5 mg / 1000 mg son tabletas recubiertas blancas de forma ovalada con un lado impreso en tinta negra con el logotipo de Boehringer Ingelheim y "D5" la línea superior y "1000M" en la línea inferior.
- 2.5 mg / 1000 mg son tabletas recubiertas amarillas de forma ovalada con un lado impreso en tinta negra con el logotipo de Boehringer Ingelheim y "D2" en la línea superior y "1000M" en la línea inferior.
Almacenamiento y manejo
JENTADUETO XR (linagliptina y clorhidrato de metformina tabletas de liberación prolongada 5 mg / 1000 mg, tabletas recubiertas blancas de forma ovalada con un lado impreso en tinta negra con el logotipo de Boehringer Ingelheim y "D5" la línea superior y "1000M" en la línea inferior se suministran de la siguiente manera:
Botellas de 30 (NDC 0597-0275-33)
Botellas de 90 (NDC 0597-0275-81)
JENTADUETO XR (linagliptina y clorhidrato de metformina tabletas de liberación prolongada 2.5 mg / 1000 mg, tabletas recubiertas amarillas de forma ovalada con un lado impreso en tinta negra con el logotipo de Boehringer Ingelheim y "D2" en la línea superior y "1000M" en la línea inferior, se suministran de la siguiente manera:
Botellas de 60 (NDC 0597-0270-73)
Botellas de 180 (NDC 0597-0270-94)
Almacenamiento
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) Proteger de. exposición a alta humedad. Almacenar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.
Distribuido por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 Estados Unidos. Comercializado por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EE. UU. Y Eli Lilly and Company. Indianápolis EN 46285 Estados Unidos. Con licencia de: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Alemania. Revisado: marzo de 2017
Indicación
JENTADUETO XR está indicado como un complemento de la dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con linagliptina y metformina es apropiado.
Importantes limitaciones de uso
JENTADUETO XR no debe usarse en pacientes con tipo 1 diabetes o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética, como no sería efectivo en estos entornos.
JENTADUETO XR no se ha estudiado en pacientes con a antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de la pancreatitis tiene un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras está usando JENTADUETO XR .
Dosis recomendada
La dosis de JENTADUETO XR debe individualizarse La base de la efectividad y la tolerabilidad, sin exceder la dosis diaria total máxima recomendada de linagliptina 5 mg y clorhidrato de metformina 2000 mg. JENTADUETO XR debe administrarse una vez al día con una comida. Para disponible formas de dosificación y concentraciones ver [Formas de dosificación y fortalezas].
Dosis de inicio recomendada
- En pacientes actualmente no tratados con metformina, inicie Tratamiento con JENTADUETO XR con 5 mg de linagliptina / 1000 mg de clorhidrato de metformina liberación prolongada una vez al día con una comida.
- En pacientes ya tratados con metformina, comience JENTADUETO XR con 5 mg de linagliptina dosis diaria total y un total diario similar dosis de metformina una vez al día con una comida.
- En pacientes ya tratados con linagliptina y metformina o JENTADUETO, cambie a JENTADUETO XR que contiene 5 mg de linagliptina dosis diaria total y una dosis diaria total similar de metformina una vez al día con una comida.
JENTADUETO XR debe tragarse entero. Las tabletas deben no se divida, triturará, disolverá ni masticará antes de tragar. Ha habido informes de tabletas disueltas incompletamente que se eliminan en las heces otras tabletas que contienen metformina de liberación prolongada. Si un paciente informa Al ver tabletas en heces, el proveedor de atención médica debe evaluar la adecuación de control glucémico.
JENTADUETO XR 5 mg de linagliptina / 1000 mg de metformina La tableta de liberación prolongada de clorhidrato debe tomarse como una sola tableta una vez diario. Pacientes que usan 2.5 mg de linagliptina / 1000 mg de metformina de liberación prolongada las tabletas deben tomar dos tabletas juntas una vez al día.
No se han realizado estudios que examinen específicamente el seguridad y eficacia de JENTADUETO XR en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglucemiantes orales y cambiados a JENTADUETO XR. Cualquier cambio en La terapia de la diabetes mellitus tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitoreo apropiado ya que pueden ocurrir cambios en el control glucémico.
Dosificación recomendada en deterioro renal
Evaluar la función renal antes del inicio de JENTADUETO XR y periódicamente a partir de entonces.
JENTADUETO XR está contraindicado en pacientes con an tasa estimada de filtración glomerular (eGFR) por debajo de 30 ml / min / 1.73 m².
Iniciación de JENTADUETO XR en pacientes con un eGFR no se recomienda entre 30-45 ml / min / 1.73 m².
En pacientes que toman JENTADUETO XR cuyo eGFR luego cae por debajo de 45 ml / min / 1,73 m², evaluar el riesgo de beneficio de la terapia continua.
Suspenda JENTADUETO XR si el eGFR del paciente es posterior cae por debajo de 30 ml / min / 1.73 m².
Interrupción para procedimientos de imágenes de contraste yodadas
Suspenda JENTADUETO XR en el momento o antes de an procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1.73 m²; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que recibirán yodados intraarteriales contraste. Reevaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen; reiniciar JENTADUETO XR si la función renal es estable.
JENTADUETO XR está contraindicado en pacientes con :
- Insuficiencia renal grave (TFGE inferior a 30 ml / min / 1,73 m²)
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la diabetes cetoacidosis. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina
- Una historia de reacción de hipersensibilidad a linagliptina, tal como anafilaxia, angioedema, afecciones cutáneas exfoliativas, urticaria o hiperreactividad bronquial
- Hipersensibilidad a la metformina
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
Metformina
Ha habido casos de postcomercialización de acidosis láctica asociada a metformina, incluidos casos fatales. Estos casos tenían un inicio sutil y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o aumento de la somnolencia; sin embargo, se han producido hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis severa. La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre (> 5 mmol / litro), acidosis del espacio aniónico (sin evidencia de cetonuria o cetonemia) y un aumento de piruvato de lactato relación; niveles plasmáticos de metformina generalmente> 5 mcg / ml. La metformina disminuye absorción hepática de lactato aumentando los niveles sanguíneos de lactato, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes en riesgo.
Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, Las medidas generales de apoyo deben instituirse rápidamente en un hospital ajuste, junto con la interrupción inmediata de JENTADUETO XR. En JENTADUETO Pacientes tratados con XR con diagnóstico o fuerte sospecha de acidosis láctica Se recomienda hemodiálisis rápida para corregir la acidosis y eliminarla metformina acumulada (el clorhidrato de metformina es dializable, con aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo resultó en la reversión de los síntomas y la recuperación.
Educar a los pacientes y sus familias sobre los síntomas de acidosis láctica y si se presentan estos síntomas, instrúyalos a suspender JENTADUETO XR e informe estos síntomas a su proveedor de atención médica.
Para cada uno de los factores de riesgo conocidos y posibles acidosis láctica asociada a metformina, recomendaciones para reducir el riesgo de y La acidosis láctica asociada a metformina se proporciona a continuación:
Deterioro renal: El postmarketing Los casos de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y La acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la gravedad de la insuficiencia renal deterioro porque la metformina se excreta sustancialmente por el riñón. Clínico Las recomendaciones basadas en la función renal del paciente incluyen:
- Antes de iniciar JENTADUETO XR, obtenga un estimado tasa de filtración glomerular (TFGA).
- JENTADUETO XR está contraindicado en pacientes con un eGFR menos de 30 ml / min / 1,73 m².
- No se recomienda el inicio de JENTADUETO XR en pacientes con eGFR entre 30 - 45 ml / min / 1.73 m².
- Obtenga un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman JENTADUETO XR. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar renales deterioro (p. ej., los ancianos), la función renal debe evaluarse más frecuentemente.
- En pacientes que toman JENTADUETO XR cuyo eGFR luego cae por debajo de 45 ml / min / 1,73 m², evalúe el beneficio y el riesgo de continuar la terapia.
Interacciones farmacológicas: El uso concomitante de JENTADUETO XR con medicamentos específicos puede aumentar el riesgo de asociación con metformina acidosis láctica: aquellos que afectan la función renal, resultan en significativos cambio hemodinámico, interferir con el equilibrio ácido-base o aumentar la metformina acumulación (p. ej., drogas catiónicas). Por lo tanto, considerar un monitoreo más frecuente de pacientes.
65 años o más: El riesgo de la acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca deterioro que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.
Estudios radiológicos con contraste: Administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina tiene condujo a una disminución aguda en la función renal y a la aparición de lácticos acidosis. Detenga JENTADUETO XR en el momento o antes de un contraste yodado procedimiento de imagen en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1,73 m²; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Vuelva a evaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie JENTADUETO XR si la función renal es estable.
Cirugía y otros procedimientos: Retención de alimentos y los fluidos durante los procedimientos quirúrgicos u otros pueden aumentar el riesgo de volumen agotamiento, hipotensión e insuficiencia renal. JENTADUETO XR debería ser descontinuado temporalmente mientras los pacientes tienen ingesta restringida de alimentos y líquidos.
Estados hipóxicos: Varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrió en el contexto de agudo insuficiencia cardíaca congestiva (particularmente cuando se acompaña de hipoperfusión y hipoxemia). Colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio sepsis y otras afecciones asociadas con hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también puede causar azotemia prerenal. Cuando tales eventos ocurrir, descontinuar JENTADUETO XR .
Ingesta excesiva de alcohol: El alcohol potencia el efecto de metformina en el metabolismo del lactato y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina. Advierta a los pacientes contra el alcohol excesivo ingesta mientras recibe JENTADUETO XR .
Insuficiencia hepática: Pacientes con insuficiencia hepática el deterioro ha desarrollado casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esta puede deberse a un deterioro del aclaramiento de lactato que resulta en niveles sanguíneos de lactato más altos. Por lo tanto, evite el uso de JENTADUETO XR en pacientes con clínica o laboratorio evidencia de enfermedad hepática.
Pancreatitis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de agudos pancreatitis, incluida la pancreatitis mortal, en pacientes que toman linagliptina. Tenga en cuenta los posibles signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, suspenda rápidamente JENTADUETO XR e inicie gestión adecuada. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de la pancreatitis tiene un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras que usando JENTADUETO XR .
Uso con medicamentos conocidos para causar hipoglucemia
Linagliptina
Se sabe que los secretagogos de insulina y la insulina causan hipoglucemia. El uso de linagliptina en combinación con una insulina secretagogo (p. ej., sulfonilurea) se asoció con una mayor tasa de hipoglucemia en comparación con placebo en un ensayo clínico. Por lo tanto, una dosis más baja de la secretagoga de insulina o insulina puede ser necesario para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con JENTADUETO XR .
Metformina
La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente cuando el ejercicio extenuante no se compensa con calórico suplementos, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa (como SU e insulina) o etanol. Ancianos, debilitados o desnutridos pacientes y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o alcohol la intoxicación es particularmente susceptible a los efectos hipoglucemiantes. Hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que están tomando Drogas bloqueantes β-adrenérgicas.
Reacciones de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de graves reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con linagliptina (una de las componentes de JENTADUETO XR). Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas. El inicio de estas reacciones ocurrió dentro del primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con linagliptina, con algunos informes que ocurren después de la primera dosis. Si una reacción de hipersensibilidad grave se sospecha, descontinuar JENTADUETO XR, evaluar otras causas potenciales para el evento e instituir un tratamiento alternativo para la diabetes.
El angioedema también se ha informado con otros dipeptidilos inhibidores de la peptidasa-4 (DPP-4). Tenga precaución en un paciente con antecedentes de angioedema a otro inhibidor de DPP-4 porque se desconoce si es así los pacientes estarán predispuestos al angioedema con JENTADUETO XR
Vitamina B 12 niveles
En ensayos clínicos controlados de 29 semanas de metformina a disminución a niveles subnormales de niveles séricos de vitamina B 12 previamente normales sin manifestaciones clínicas, se observó en aproximadamente el 7% de pacientes tratados con metformina. Tal disminución, posiblemente debido a la interferencia con B Sin embargo, la absorción del complejo del factor intrínseco B 12 es muy rara asociado con anemia o manifestaciones neurológicas debido a la corta duración (<1 año) de los ensayos clínicos. Este riesgo puede ser más relevante para los pacientes recibir tratamiento a largo plazo con metformina y hematológica adversa y Se han informado reacciones neurológicas después de la comercialización. La disminución de la vitamina Los niveles de B12 parecen ser rápidamente reversibles con la interrupción de metformina o suplementos de vitamina B 12. Medición de parámetros hematológicos en an se recomienda anualmente en pacientes con JENTADUETO XR y cualquier aparente las anormalidades deben investigarse y gestionarse adecuadamente. Cierto individuos (aquellos con vitamina B 12 inadecuada o ingesta de calcio o absorción) parecen estar predispuestos al desarrollo de vitamina B 12 subnormal niveles. En estos pacientes, la medición de la vitamina B12 en suero de rutina es de 2 a 3 años Los intervalos pueden ser útiles.
Artralgia severa e incapacitante
Ha habido informes posteriores a la comercialización de severos y deshabilitar la artralgia en pacientes que toman inhibidores de DPP-4. El tiempo de inicio de Los síntomas después del inicio de la terapia con medicamentos variaron de un día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al suspender el medicamento. Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo fármaco o un inhibidor DPP-4 diferente. Considere los inhibidores de DPP-4 como a posible causa de dolor articular intenso y suspender el fármaco si corresponde.
Pemfigoide torpe
Casos posteriores a la comercialización de pefigoides ampollosos que requieren Se ha informado hospitalización con el uso de inhibidores de DPP-4. En casos reportados, pacientes típicamente recuperados con inmunosupresores tópicos o sistémicos tratamiento y interrupción del inhibidor DPP-4. Dígales a los pacientes que informen desarrollo de ampollas o erosiones mientras se recibe JENTADUETO XR. Si bulloso se sospecha que la pemfigoide, JENTADUETO XR debe suspenderse y derivarse a a El dermatólogo debe considerarse para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.
Resultados macrovasculares
No se han establecido estudios clínicos evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con linagliptina o metformina.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetado (Guía de medicación)
Guía de medicación
antes de comenzar la terapia con JENTADUETO XR y volver a leer cada uno tiempo se renueva la receta. Indique a los pacientes que informen a su médico si desarrollan síntomas molestos o inusuales, o si algún síntoma persiste o empeora.
Informar a los pacientes sobre los posibles riesgos y beneficios de JENTADUETO XR y de modos alternativos de terapia. También informe a los pacientes sobre La importancia de la adherencia a las instrucciones dietéticas, la actividad física regular monitoreo periódico de glucosa en sangre y pruebas, reconocimiento y manejo de A1C de hipoglucemia e hiperglucemia, y evaluación de complicaciones de diabetes. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato durante los períodos de estrés como fiebre, trauma, infección o cirugía, ya que los requisitos de medicación pueden cambiar.
Acidosis láctica
Informar a los pacientes sobre los riesgos de acidosis láctica debido a el componente de metformina, sus síntomas y condiciones que predisponen a los suyos desarrollo. Asesorar a los pacientes a descontinuar JENTADUETO XR inmediatamente y notificar a su médico de inmediato si hiperventilación inexplicable, malestar general, mialgia, somnolencia inusual, lenta o latidos cardíacos irregulares, sensación de sensación de frío (especialmente en las extremidades) u otros síntomas inespecíficos ocurren. Los síntomas gastrointestinales son comunes durante el inicio de tratamiento con metformina y puede ocurrir durante el inicio de JENTADUETO XR terapia; sin embargo, aconseje a los pacientes que consulten a su médico si se desarrollan síntomas inexplicables. Aunque los síntomas gastrointestinales que ocurren después de la estabilización son es poco probable que esté relacionado con el fármaco, se debe evaluar tal aparición de síntomas para determinar si puede deberse a acidosis láctica inducida por metformina u otra enfermedad grave.
Pancreatitis
Informe a los pacientes que se ha informado de pancreatitis aguda durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina. Informar a los pacientes que persisten severamente dolor abdominal, a veces irradiando hacia la espalda, que puede o no ser acompañado de vómitos, es el síntoma distintivo de la pancreatitis aguda. Indique a los pacientes que suspendan JENTADUETO XR rápidamente y contacte a los suyos médico si se produce dolor abdominal intenso persistente.
Monitoreo de la función renal
Informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas periódicas de función renal y parámetros hematológicos al recibir tratamiento con JENTADUETO XR .
Indique a los pacientes que informen a su médico que lo son tomar JENTADUETO XR antes de cualquier procedimiento quirúrgico o radiológico, como Se puede requerir la interrupción temporal de JENTADUETO XR hasta la función renal ha sido confirmado como normal.
Hipoglucemia
Informe a los pacientes que el riesgo de hipoglucemia es aumentó cuando JENTADUETO XR se usa en combinación con una insulina secretagogo (p. ej., sulfonilurea), y que una dosis más baja de insulina Se puede requerir que el secretagogo reduzca el riesgo de hipoglucemia.
Reacciones de hipersensibilidad
Informar a los pacientes que reacciones alérgicas graves, como Se han informado anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina (uno de los componentes de JENTADUETO XR). Si los síntomas de reacciones alérgicas (como erupción cutánea, descamación o descamación de la piel) urticaria, hinchazón de la piel o hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta que puede causar dificultad para respirar o tragar), pacientes debe dejar de tomar JENTADUETO XR y buscar atención médica de inmediato.
Dosis perdida
Indique a los pacientes que tomen JENTADUETO XR solo como prescrito. Si se omite una dosis, aconseje a los pacientes que no dupliquen su próxima dosis.
Ingesta de alcohol
Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol, tampoco agudo o crónico, mientras recibe JENTADUETO XR .
Instrucciones de administración
Informe a los pacientes que toman JENTADUETO XR que las tabletas debe tragarse entero y nunca dividirse, triturarse, disolverse o masticarse y eso Las tabletas JENTADUETO XR disueltas de forma incompleta pueden eliminarse en las heces. Se debe decir a los pacientes que, si ven tabletas en las heces, deben informar este hallazgo a su proveedor de atención médica.
Glucosa en sangre y monitoreo de A1C
Informe a los pacientes que responden a todas las terapias diabéticas debe controlarse mediante mediciones periódicas de los niveles de glucosa en sangre y A1C con el objetivo de disminuir estos niveles hacia el rango normal. Monitoreo A1C es especialmente útil para evaluar el control glucémico a largo plazo.
Función renal y monitoreo de otros parámetros hematológicos
Informar a los pacientes sobre el monitoreo inicial y periódico parámetros hematológicos (p. ej., hemoglobina / hematocrito e índices de glóbulos rojos) y función renal (p. ej., eGFR) debe realizarse, al menos una vez al año base.
Artralgia severa e incapacitante
Informe a los pacientes que el dolor articular severo e incapacitante puede ocurrir con esta clase de drogas. El tiempo de aparición de los síntomas puede variar desde un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si tiene dolor articular intenso ocurre.
Pemfigoide torpe
Informe a los pacientes con qué puede ocurrir un pefigoide ampolloso Esta clase de drogas. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si hay ampollas o ocurren erosiones.
Embarazo
Informe a las pacientes femeninas que el tratamiento con metformina puede provocar un embarazo no deseado en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas a su efecto sobre la ovulación.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
JENTADUETO XR
No se han realizado estudios en animales con el combinado productos en JENTADUETO XR para evaluar la carcinogénesis, mutagénesis o deterioro de la fertilidad. Los estudios generales de toxicidad en ratas hasta 13 semanas fueron realizado con linagliptina / metformina coadministrada.
Los siguientes datos se basan en los hallazgos en los estudios con linagliptina y metformina individualmente.
Linagliptina
La linagliptina no aumentó la incidencia de tumores en ratas macho y hembra en un estudio de 2 años a dosis de 6, 18 y 60 mg / kg. Los la dosis más alta de 60 mg / kg es aproximadamente 418 veces la dosis clínica de 5 mg / día basado en la exposición al AUC. La linagliptina no aumentó la incidencia de tumores en ratones en un estudio de 2 años a dosis de hasta 80 mg / kg (hombres) y 25 mg / kg (mujeres), o aproximadamente 35 y 270 veces la dosis clínica basada en el AUC exposición. Dosis más altas de linagliptina en ratones hembras (80 mg / kg) aumentaron el incidencia de linfoma a aproximadamente 215 veces la dosis clínica basada en el AUC exposición.
La linagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames, a prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, y an in vivo micronúcleos ensayo.
En estudios de fertilidad en ratas, la linagliptina no tuvo efectos adversos efectos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, la fertilidad o la portación viva joven hasta la dosis más alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 veces la clínica dosis basada en la exposición al AUC).
Metformina Hidrocloruro
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en Sprague Dawley ratas a dosis de 150, 300 y 450 mg / kg / día en machos y 150, 450, 900 y 1200 mg / kg / día en mujeres. Estas dosis son aproximadamente 2 4 y 8 veces en machos, y 3, 7, 12 y 16 veces en hembras del máximo dosis diaria recomendada en humanos de 2000 mg / kg / día según el área de superficie corporal comparaciones. Tampoco se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina ratas macho o hembra. También se realizó un estudio de carcinogenicidad en Tg.AC ratones transgénicos a dosis de hasta 2000 mg / kg / día aplicadas dérmicamente. No hay evidencia de carcinogenicidad se observó en ratones machos o hembras.
Evaluaciones de genotoxicidad en la prueba de Ames, mutación genética prueba (células de linfoma de ratón), prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos) y in vivo Las pruebas de micronúcleos de ratón fueron negativas.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada metformina cuando se administra a dosis tan altas como 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 2 veces el MRHD basado en comparaciones de área de superficie corporal.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos limitados con JENTADUETO XR y uso de linagliptina en mujeres embarazadas no son suficientes para informar a un asociado con JENTADUETO XR o riesgo asociado a linagliptina para defectos congénitos importantes y aborto espontáneo. Publicado Los estudios con el uso de metformina durante el embarazo no han informado de un informe claro asociación con metformina y defecto de nacimiento mayor o riesgo de aborto espontáneo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con un control deficiente diabetes en el embarazo.
En estudios de reproducción animal, no hay desarrollo adverso se observaron efectos cuando se observó la combinación de linagliptina y metformina administrado a ratas preñadas durante el período de organogénesis a dosis similar a la dosis clínica máxima recomendada, basada en la exposición.
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores es 6-10% en mujeres con diabetes pregestacional con un HbA1c> 7 y lo ha sido se informa que es tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c> 10. El fondo estimado Se desconoce el riesgo de aborto espontáneo para la población indicada. En los Estados Unidos población general, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20% respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades
La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia y parto complicaciones. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de mayor defectos de nacimiento, nacimiento inmóvil y morbilidad relacionada con la macrosomia.
Datos
Datos humanos
Los datos publicados de los estudios posteriores a la comercialización no lo han hecho informó una asociación clara con metformina y defectos congénitos importantes aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales cuando se usó metformina durante el embarazo. Sin embargo, estos estudios definitivamente no pueden establecer el ausencia de cualquier riesgo asociado a metformina debido a limitaciones metodológicas incluyendo tamaño de muestra pequeño y grupos de comparación inconsistentes.
Datos animales
Linagliptina y metformina, los componentes de JENTADUETO XR, fueron administrados conjuntamente a ratas Wistar Han embarazadas durante el período de organogénesis. No se observó ningún resultado adverso del desarrollo a dosis similares a la dosis clínica máxima recomendada, basada en la exposición. A dosis más altas asociado con toxicidad materna, el componente de metformina de la combinación se asoció con una mayor incidencia de costillas y escápulas fetales malformaciones a ≥ 9 veces una dosis clínica de 2000 mg, según la exposición.
Linagliptina
No se observó ningún resultado adverso del desarrollo cuando linagliptina se administró a ratas Wistar Han preñadas y conejos del Himalaya durante el período de organogénesis a dosis de hasta 240 mg / kg y 150 mg / kg respectivamente. Estas dosis representan aproximadamente 943 veces (ratas) y 1943 multiplicado (conejos) la dosis clínica de 5 mg, según la exposición. No adverso Se observó un resultado funcional, conductual o reproductivo en la descendencia después de la administración de linagliptina a ratas Wistar Han desde el día 6 de gestación al día de lactancia 21 a una dosis 49 veces la dosis clínica de 5 mg, según exposición.
Metformina Hidrocloruro
El clorhidrato de metformina no causó adversos efectos sobre el desarrollo cuando se administra a conejos preñadas de hasta 600 mg / kg / día durante el período de organogénesis. Esto representa una exposición de aproximadamente 6 veces una dosis clínica de 2000 mg, según el área de la superficie corporal.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de JENTADUETO XR o linagliptina en la leche humana, los efectos sobre el amamantado infantil, o los efectos sobre la producción de leche. Sin embargo, la linagliptina está presente en leche de rata. Estudios publicados limitados informan que la metformina está presente en humanos leche. Sin embargo, no hay información suficiente para determinar los efectos de la metformina en el lactante y no hay información disponible sobre los efectos de la metformina en la producción de leche. Por lo tanto, el desarrollo y los beneficios para la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con el La necesidad clínica de la madre de JENTADUETO XR y cualquier posible efecto adverso el niño amamantado de JENTADUETO XR o de la madre subyacente condición.
Datos
Los estudios de lactancia clínica publicados informan que La metformina está presente en la leche humana, lo que resultó en dosis infantiles aproximadamente 0.11% a 1% de la dosis ajustada de peso materno y una proporción de leche / plasma que oscila entre 0,13 y 1. Sin embargo, los estudios no fueron diseñados para establecer definitivamente el riesgo de uso de metformina durante la lactancia debido a tamaño de muestra pequeño y datos de eventos adversos limitados recopilados en bebés.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Discuta el potencial de embarazo no deseado con Las mujeres premenopáusicas como terapia con metformina pueden provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.
Uso pediátrico
Seguridad y efectividad de JENTADUETO XR en pediatría No se han establecido pacientes menores de 18 años.
Uso geriátrico
La linagliptina se excreta mínimamente por el riñón; sin embargo, la metformina se excreta sustancialmente por el riñón.
Linagliptina
Hubo 4040 pacientes con diabetes tipo 2 tratados linagliptina 5 mg de 15 ensayos clínicos de linagliptina; 1085 (27%) pacientes fueron 65 años y más, mientras que 131 (3%) fueron 75 años y más. De estos pacientes, 2566 se inscribieron en 12 estudios doble ciego controlados con placebo; 591 (23%) tenían 65 años o más, mientras que 82 (3%) tenían 75 años o más. No en general Se observaron diferencias en seguridad o efectividad entre pacientes de 65 años y más y pacientes más jóvenes. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en la población de edad avanzada. Si bien los estudios clínicos de linagliptina no lo han hecho identificó diferencias en la respuesta entre los pacientes mayores y más jóvenes No se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
Metformina
Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron Un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden diferente de los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre ancianos y jóvenes pacientes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando el mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de concomitante enfermedad u otra terapia farmacológica y mayor riesgo de acidosis láctica. Evaluar función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.
Deterioro renal
La metformina se excreta sustancialmente por el riñón, y El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal. JENTADUETO XR está contraindicado en el renal severo deterioro: pacientes con una tasa estimada de filtración glomerular (TFGE) a continuación 30 ml / min / 1,73 m².
Si JENTADUETO XR se suspende debido a evidencia de insuficiencia renal deterioro, la linagliptina puede continuarse como una tableta de una sola entidad al mismo tiempo dosis diaria total de 5 mg. No se recomienda ajustar la dosis de linagliptina en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
El uso de metformina en pacientes con insuficiencia hepática tiene se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. JENTADUETO XR no lo es recomendado en pacientes con insuficiencia hepática.
Estudios de interacción farmacocinética de medicamentos con JENTADUETO XR no se han realizado; sin embargo, tales estudios se han realizado con el componentes individuales de JENTADUETO XR (linagliptina y metformina clorhidrato).
Linagliptina
Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas
La linagliptina es un inhibidor débil a moderado de la isoenzima CYP CYP3A4, pero no inhibe otras isoenzimas CYP y no es un inductor de CYP isoenzimas, incluidos CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 4A11.
La linagliptina es un sustrato de glicoproteína P (P-gp), y inhibe el transporte de digoxina mediado por P-gp a altas concentraciones. Basado en estos resultados y in vivo estudios de interacción farmacológica, se considera linagliptina es poco probable que cause interacciones con otros sustratos de P-gp a terapéutico concentraciones.
Evaluación in vivo de interacciones farmacológicas
Inductores fuertes de CYP3A4 o P-gp (p. Ej., rifampicina) Disminuya la exposición a linagliptina a subterapéutica y probablemente ineficaz concentraciones. Para pacientes que requieren el uso de dichos medicamentos, una alternativa a La linagliptina es muy recomendable. In vivo los estudios indicaron evidencia de a baja propensión a causar interacciones farmacológicas con sustratos de CYP3A4, CYP2C9 CYP2C8, P-gp y OCT. No se recomienda ajustar la dosis de linagliptina sobre los resultados de los estudios farmacocinéticos descritos.
Tabla 2: Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente en sistémico
Exposición de linagliptina
Droga coadministrada | Dosificación de fármaco coadministrado * | Dosificación de linagliptina * | Relación media geométrica (relación con / sin fármaco coadministrado) Sin efecto = 1.0 | |
AUC † | Cmax | |||
No se requieren ajustes de dosificación para la linagliptina cuando se administra con los siguientes medicamentos administrados conjuntamente: | ||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 |
Gliburida | 1,75 mg # | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazona | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 |
Ritonavir | 200 mg BID | 5 mg # | 2.01 | 2.96 |
La eficacia de JENTADUETO XR puede reducirse cuando se administra en combinación con inductores fuertes de CYP3A4 o P-gp (p. Ej., rifampicina). Se recomienda encarecidamente el uso de tratamientos alternativos. | ||||
Rifampina | 600 mg QD | 5 mg QD | 0.60 | 0,56 |
* Dosis múltiple (estado estacionario) a menos que se indique lo contrario # Dosis única † AUC = AUC (0 a 24 horas) para tratamientos de dosis única y AUC = AUC (TAU) para tratamientos de dosis múltiples QD = una vez al día BID = dos veces al día TID = tres veces al día |
Tabla 3: Efecto de la linagliptina sobre la exposición sistémica
de medicamentos administrados conjuntamente
Droga coadministrada | Dosificación de fármaco coadministrado * | Dosificación de linagliptina * | Relación media geométrica (relación con / sin fármaco coadministrado) Sin efecto = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
No se requieren ajustes de dosificación para los siguientes medicamentos administrados conjuntamente: | |||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | metformina | 1.01 | 0,89 |
Gliburida | 1,75 mg # | 5 mg QD | gliburida | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazona | 45 mg QD | 10 mg QD | pioglitazona | 0.94 | 0,86 |
metabolito M-III | 0,98 | 0.96 | |||
metabolito M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxina | 0.25 mg QD | 5 mg QD | digoxina | 1.02 | 0.94 |
Simvastatina | 40 mg QD | 10 mg QD | simvastatina | 1.34 | 1.10 |
ácido simvastatina | 1.33 | 1.21 | |||
Warfarina | 10 mg # | 5 mg QD | R-warfarina | 0.99 | 1.00 |
S-warfarina | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0.93 ** | 1.04 ** | |||
PT | 1.03 ** | 1.15 ** | |||
Etinilestradiol y levonorgestrel | etinilestradiol 0.03 mg y levonorgestrel 0.150 mg QD | 5 mg QD | etinilestradiol | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |||
* Dosis múltiple (estado estacionario) a menos que se indique lo contrario # Dosis única † AUC = AUC (INF) para tratamientos de dosis única y AUC = AUC (TAU) para dosis múltiples tratamientos ** AUC = AUC (0-168) y C max = Emax para puntos finales farmacodinámicos INR = Relación internacional normalizada PT = Tiempo de protrombina QD = una vez al día TID = tres veces al día |
Metformina Hidrocloruro
Tabla 4: Efecto del fármaco coadministrado sobre el plasma
Exposición sistémica a metformina
Droga coadministrada | Dosificación de fármaco coadministrado * | Dosificación de metformina * | Relación media geométrica (relación con / sin fármaco coadministrado) Sin efecto = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
No se requieren ajustes de dosificación para los siguientes medicamentos administrados conjuntamente: | |||||
Gliburida | 5 mg | 500 mg ≠ | metformina | 0.98 ‡ | 0.99 ‡ |
Furosemida | 40 mg | 850 mg | metformina | 1.09 ‡ | 1.22 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | metformina | 1.16 | 1.21 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | metformina | 0,90 | 0.94 |
Ibuprofeno | 400 mg | 850 mg | metformina | 1.05 ‡ | 1.07 ‡ |
Los medicamentos que se eliminan por secreción tubular renal pueden reducir la eliminación de metformina :. | |||||
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | metformina | 1.40 | 1.61 |
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden causar acidosis metabólica:. | |||||
Topiramato ** | 100 mg | 500 mg | metformina | 1.25 | 1.17 |
* Todas las drogas administradas con metformina y coadministradas se administraron como
dosis únicas † AUC = AUC (INF) ≠ tabletas de liberación prolongada de clorhidrato de metformina 500 mg ‡ Relación de medios aritméticos ** En estado estacionario con topiramato 100 mg cada 12 horas y metformina 500 mg cada 12 horas; AUC = AUC0-12h |
Tabla 5: Efecto de la metformina en el fármaco coadministrado
Exposición sistémica
Droga coadministrada | Dosificación de fármaco coadministrado * | Dosificación de metformina * | Relación media geométrica (relación con / sin metformina) Sin efecto = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
No se requieren ajustes de dosificación para los siguientes medicamentos administrados conjuntamente: | |||||
Gliburida | 5 mg | 500 mg§ | gliburida | 0,78 ‡ | 0.63 ‡ |
Furosemida | 40 mg | 850 mg | furosemida | 0.87 ‡ | 0.69 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | nifedipina | 1.10§ | 1.08 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | propranolol | 1.01§ | 0.94 |
Ibuprofeno | 400 mg | 850 mg | ibuprofeno | 0.97¶ | 1.01¶ |
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | cimetidina | 095§ | 1.01 |
* Todas las drogas administradas con metformina y coadministradas se administraron como
dosis únicas † AUC = AUC (INF) a menos que se indique lo contrario ‡ Relación de medias aritméticas, valor p de diferencia <0.05 § AUC (0-24 h) reportado ¶ Relación de medios aritméticos |
Resumen de riesgos
Los datos limitados con JENTADUETO XR y uso de linagliptina en mujeres embarazadas no son suficientes para informar a un asociado con JENTADUETO XR o riesgo asociado a linagliptina para defectos congénitos importantes y aborto espontáneo. Publicado Los estudios con el uso de metformina durante el embarazo no han informado de un informe claro asociación con metformina y defecto de nacimiento mayor o riesgo de aborto espontáneo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con un control deficiente diabetes en el embarazo.
En estudios de reproducción animal, no hay desarrollo adverso se observaron efectos cuando se observó la combinación de linagliptina y metformina administrado a ratas preñadas durante el período de organogénesis a dosis similar a la dosis clínica máxima recomendada, basada en la exposición.
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores es 6-10% en mujeres con diabetes pregestacional con un HbA1c> 7 y lo ha sido se informa que es tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c> 10. El fondo estimado Se desconoce el riesgo de aborto espontáneo para la población indicada. En los Estados Unidos población general, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20% respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades
La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia y parto complicaciones. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de mayor defectos de nacimiento, nacimiento inmóvil y morbilidad relacionada con la macrosomia.
Datos
Datos humanos
Los datos publicados de los estudios posteriores a la comercialización no lo han hecho informó una asociación clara con metformina y defectos congénitos importantes aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales cuando se usó metformina durante el embarazo. Sin embargo, estos estudios definitivamente no pueden establecer el ausencia de cualquier riesgo asociado a metformina debido a limitaciones metodológicas incluyendo tamaño de muestra pequeño y grupos de comparación inconsistentes.
Datos animales
Linagliptina y metformina, los componentes de JENTADUETO XR, fueron administrados conjuntamente a ratas Wistar Han embarazadas durante el período de organogénesis. No se observó ningún resultado adverso del desarrollo a dosis similares a la dosis clínica máxima recomendada, basada en la exposición. A dosis más altas asociado con toxicidad materna, el componente de metformina de la combinación se asoció con una mayor incidencia de costillas y escápulas fetales malformaciones a ≥ 9 veces una dosis clínica de 2000 mg, según la exposición.
Linagliptina
No se observó ningún resultado adverso del desarrollo cuando linagliptina se administró a ratas Wistar Han preñadas y conejos del Himalaya durante el período de organogénesis a dosis de hasta 240 mg / kg y 150 mg / kg respectivamente. Estas dosis representan aproximadamente 943 veces (ratas) y 1943 multiplicado (conejos) la dosis clínica de 5 mg, según la exposición. No adverso Se observó un resultado funcional, conductual o reproductivo en la descendencia después de la administración de linagliptina a ratas Wistar Han desde el día 6 de gestación al día de lactancia 21 a una dosis 49 veces la dosis clínica de 5 mg, según exposición.
Metformina Hidrocloruro
El clorhidrato de metformina no causó adversos efectos sobre el desarrollo cuando se administra a conejos preñadas de hasta 600 mg / kg / día durante el período de organogénesis. Esto representa una exposición de aproximadamente 6 veces una dosis clínica de 2000 mg, según el área de la superficie corporal.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos son realizado en condiciones muy variables, tasas de reacción adversas observadas en Los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas del ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en práctica.
Linagliptina / Metformina
La seguridad de la linagliptina administrada concomitantemente (dosis diaria de 5 mg) y metformina (dosis diaria promedio de aproximadamente 1800 mg) tiene ha sido evaluado en 2816 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados por ≥ 12 semanas en ensayos clínicos.
Tres estudios controlados con placebo con linagliptina + se realizaron metformina: 2 estudios tuvieron una duración de 24 semanas, 1 estudio fue 12 semanas de duración. En los 3 estudios clínicos controlados con placebo, adversos reacciones que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes que recibieron linagliptina + metformina (n = 875) y fueron más comunes que en pacientes que recibieron placebo + la metformina (n = 539) incluyó nasofaringitis (5.7% vs 4.3%).
En un estudio de diseño factorial de 24 semanas, reacciones adversas reportado en ≥ 5% de los pacientes que recibieron linagliptina + metformina y fueron más común que en pacientes que recibieron placebo se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas informadas en ≥ 5% de
Pacientes tratados con linagliptina + metformina y mayores que con placebo en
un estudio de diseño factorial de 24 semanas
Placebo n = 72 n (%) |
Monoterapia con linagliptina n = 142 n (%) |
Monoterapia con metformina n = 291 n (%) |
Combinación de linagliptina con metformina n = 286 n (%) |
|
Nasofaringitis | 1 (1.4) | 8 (5.6) | 8 (2.7) | 18 (6.3) |
Diarrea | 2 (2.8) | 5 (3.5) | 11 (3.8) | 18 (6.3) |
Otras reacciones adversas informadas en estudios clínicos con el tratamiento de linagliptina + metformina fue hipersensibilidad (p. ej., urticaria, angioedema o hiperreactividad bronquial), tos, disminución del apetito, náuseas vómitos, prurito y pancreatitis.
Linagliptina
Reacciones adversas notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratado con linagliptina 5 mg y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo incluido: nasofaringitis (7.0% vs 6.1%), diarrea (3.3% vs 3.0%), y tos (2.1% vs 1.4%).
Tasas para otras reacciones adversas para linagliptina 5 mg vs placebo cuando se usó linagliptina en combinación con antidiabéticos específicos los agentes fueron: infección del tracto urinario (3.1% vs 0%) e hipertrigliceridemia (2.4% vs 0%) cuando se usó linagliptina como complemento de sulfonilurea; hiperlipidemia (2.7% vs 0.8%) y aumento de peso (2.3% vs 0.8%) cuando linagliptina se utilizó como complemento de la pioglitazona; y estreñimiento (2.1% vs 1%) cuando se usó linagliptina como complemento de la terapia de insulina basal.
Otras reacciones adversas informadas en estudios clínicos con El tratamiento de la linagliptina en monoterapia fue hipersensibilidad (p. ej., urticaria, angioedema, exfoliación cutánea localizada o hiperreactividad bronquial) y mialgia. En el programa de ensayos clínicos, se informó pancreatitis en 15,2 casos por 10,000 pacientes año de exposición mientras se trata con linagliptina en comparación con 3.7 casos por exposición anual de 10,000 pacientes mientras se trata comparador (placebo y comparador activo, sulfonilurea). Tres adicionales se informaron casos de pancreatitis después de la última dosis administrada de linagliptina.
Metformina
Las reacciones adversas más comunes debido al inicio de la metformina es diarrea, náuseas / vómitos, flatulencia, astenia, indigestión, abdominal molestias y dolor de cabeza. En un ensayo clínico de 24 semanas en el que se extendió la liberación se agregó metformina o placebo a la terapia con gliburida, la más común (> 5% y mayor que el placebo) reacciones adversas en el grupo de tratamiento combinado fueron hipoglucemia (13.7% vs 4.9%), diarrea (12.5% vs 5.6%) y náuseas (6.7% vs 4.2%).
Hipoglucemia
Linagliptina / Metformina
En un estudio de diseño factorial de 24 semanas, la hipoglucemia fue reportado en 4 (1.4%) de 286 sujetos tratados con linagliptina + metformina, 6 (2.1%) de 291 sujetos tratados con metformina y 1 (1.4%) de 72 sujetos tratado con placebo. Cuando se administró linagliptina en combinación con metformina y una sulfonilurea, 181 (22,9%) de 792 pacientes informaron hipoglucemia en comparación con 39 (14.8%) de 263 pacientes que recibieron placebo en combinación con metformina y sulfonilurea. Se basaron reacciones adversas de hipoglucemia en todos los informes de hipoglucemia. Una medición concurrente de glucosa no lo fue requerido o era normal en algunos pacientes. Por lo tanto, no es posible Determine de manera concluyente que todos estos informes reflejan una verdadera hipoglucemia.
Pruebas de laboratorio
Linagliptina
Aumento del ácido úrico: cambios en los valores de laboratorio que ocurrió con mayor frecuencia en el grupo de linagliptina y ≥ 1% más que en el grupo placebo fue un aumento en el ácido úrico (1.3% en el grupo placebo, 2.7% en el grupo de linagliptina).
Aumento de la lipasa: en una clínica controlada con placebo ensayo con linagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con micro o macroalbuminuria, un aumento medio del 30% en las concentraciones de lipasa desde el inicio se observaron hasta 24 semanas en el brazo de linagliptina en comparación con una disminución media de 2% en el brazo placebo. Los niveles de lipasa por encima del límite superior de la normalidad fueron 3 veces visto en 8.2% en comparación con 1.7% pacientes en los brazos de linagliptina y placebo, respectivamente.
Metformina
Disminución de la vitamina B 12 Absorción: tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de vitamina B 12 que rara vez puede provocar una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B 12 (p. ej., anemia megaloblástica).
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación. Porque estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible de manera confiable estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Linagliptina
- Pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis mortal
- Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas
- Artralgia severa e incapacitante
- Sarpullido
- Pemfigoide torpe
- Ulceración bucal, estomatitis
Metformina
- Hepatocelular colestático, hepatocelular y mixto lesión hepática
En caso de sobredosis con JENTADUETO XR, comuníquese El Centro de Control de Envenenamiento. Emplee las medidas de apoyo habituales (p. Ej., quitar material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear clínico monitoreo e instituir tratamiento de apoyo) según lo dicte el paciente estado clínico. Eliminación de linagliptina por hemodiálisis o diálisis peritoneal es improbable. Sin embargo, la metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil en parte para la eliminación de metformina acumulada de pacientes en los que JENTADUETO XR se sospecha sobredosis.
Linagliptina
Durante ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, con dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 veces el dosis diaria recomendada), no hubo fármaco adverso clínico relacionado con la dosis reacciones. No hay experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.
Metformina
Se ha producido una sobredosis de metformina, incluida la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. La hipoglucemia se informó en aproximadamente 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de la sobredosis de metformina casos.
Linagliptina
La linagliptina se une a DPP-4 de manera reversible y aumenta las concentraciones de hormonas incretinas. Linagliptina aumenta de manera dependiente de glucosa la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón resultando así en una mejor regulación de la homeostasis de glucosa. Linagliptina se une selectivamente a DPP-4 e inhibe selectivamente DPP-4, pero no DPP-8 o Actividad DPP-9 in vitro a concentraciones que se aproximan a exposiciones terapéuticas.
Electrofisiología cardíaca
En un comparador activo aleatorizado, controlado con placebo Estudio cruzado de 4 vías, 36 sujetos sanos recibieron una dosis oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 veces la dosis recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observó aumento en QTc con ninguno de los dos dosis recomendada de 5 mg o la dosis de 100 mg. A la dosis de 100 mg, pico Las concentraciones plasmáticas de linagliptina fueron aproximadamente 38 veces más altas que las concentraciones máximas después de una dosis de 5 mg.
JENTADUETO XR
Administración de JENTADUETO XR con una comida rica en grasas resultó en una disminución de hasta 7-22% en la exposición general (AUC 0-72) de linagliptina; Este efecto no es clínicamente relevante. Para metformina Las comidas altas en grasas de liberación prolongada aumentaron la exposición sistémica (AUC 0-tz) aproximadamente 54-71% en relación con el ayuno, mientras que C max aumenta hasta 11%. Comidas prolongadas T max por aproximadamente 3 horas.
Absorción
Linagliptina
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es aproximadamente el 30%. Después de la administración oral, concentraciones plasmáticas de La linagliptina disminuye al menos de manera bifásica con un terminal largo vida media (> 100 horas), relacionada con la unión saturable de linagliptina a DPP-4. Sin embargo, la eliminación prolongada no contribuye a la acumulación de la droga. La vida media efectiva para la acumulación de linagliptina, como determinado a partir de la administración oral de dosis múltiples de linagliptina 5 mg, es aproximadamente 12 horas. Después de una dosificación diaria, plasma en estado estacionario las concentraciones de linagliptina 5 mg se alcanzan en la tercera dosis, y C max y El AUC aumentó en un factor de 1.3 en estado estacionario en comparación con la primera dosis. El AUC plasmático de linagliptina aumentó de una manera menos que proporcional a la dosis El rango de dosis de 1 a 10 mg. La farmacocinética de linagliptina es similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.
Metformina
Después de una dosis oral única de 1000 mg (2 x 500 mg tabletas) metformina de liberación prolongada después de una comida, el tiempo para alcanzar el máximo La concentración plasmática de metformina (Tmax) se logra aproximadamente de 7 a 8 horas. En estudios de dosis única y múltiple en sujetos sanos, una vez La dosis diaria de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) proporciona una dosis sistémica equivalente exposición, medida por AUC, y hasta un 35% más C máx. de metformina relativa a la liberación inmediata administrada como 500 mg dos veces al día.
Dosis orales únicas de metformina de liberación prolongada a partir de 500 mg a 2500 mg resultó en un aumento menos que proporcional tanto en AUC como en C máx Las comidas bajas en grasas y altas en grasas aumentaron la exposición sistémica (según lo medido por.AUC) de tabletas de liberación prolongada de metformina en aproximadamente un 38% y un 73% respectivamente, en relación con el ayuno. Ambas comidas prolongaron la metformina T max por aproximadamente 3 horas pero C max no se vio afectado.
Distribución
Linagliptina
El volumen aparente medio de distribución en estado estacionario después de una dosis intravenosa única de linagliptina 5 mg a sujetos sanos es aproximadamente 1110 L, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas de la linagliptina depende de la concentración disminuyendo de aproximadamente 99% a 1 nmol / L a 75% a 89% a ≥ 30 nmol / L, reflejando la saturación de la unión a DPP-4 con una concentración creciente de linagliptina. A altas concentraciones, donde DPP-4 está completamente saturado, 70% a 80% de linagliptina permanece unida a proteínas plasmáticas y del 20% al 30% no está unida plasma. La unión plasmática no se altera en pacientes con insuficiencia renal o hepática deterioro.
Metformina
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de clorhidrato de metformina de liberación inmediata tabletas 850 mg promediadas 654 ± 358 L. La metformina se une insignificantemente al plasma proteínas, en contraste con las SU, que están unidas más del 90% a proteínas. Metformina particiones en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. De costumbre dosis clínicas y programas de dosificación de tabletas de metformina, plasma en estado estacionario las concentraciones de metformina se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son <1 mcg / ml. Durante ensayos clínicos controlados de metformina, metformina máxima los niveles plasmáticos no superaron los 5 mcg / ml, incluso a dosis máximas.
Metabolismo
Linagliptina
Después de la administración oral, la mayoría (alrededor del 90%) de linagliptina se excreta sin cambios, lo que indica que el metabolismo representa a vía de eliminación menor. Una pequeña fracción de linagliptina absorbida es metabolizado a un metabolito farmacológicamente inactivo, que muestra a exposición en estado estacionario del 13,3% en relación con linagliptina.
Metformina
Estudios intravenosos de dosis única en sujetos normales demuestre que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufrir metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar.
Excreción
Linagliptina
Después de la administración de una dosis oral de [14C] linagliptina para sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radiactividad administrada fue eliminado a través del sistema enterohepático (80%) u orina (5%) dentro de los 4 días posteriores dosificación. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70 ml / min.
Metformina
El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que aclaramiento de creatinina, que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% de el fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, el la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que el La masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.