Jalra

Diabetes mellitus tipo 2:

como monoterapia combinada con terapia de dieta y ejercicio físico;

en combinación con metformina como terapia inicial con medicamentos con terapia de dieta y ejercicio insuficientes;

como parte de una terapia combinada de dos componentes con metformina, derivados de sulfonilurea, tiazolidindion o insulina en caso de ineficiencia de la terapia de dieta, ejercicios físicos y monoterapia con estos medicamentos;

como parte de una terapia de combinación triple: en combinación con derivados de sulfonilurea y metformina, en pacientes que previamente habían recibido terapia con derivados de sulfonilurea y metformina en el contexto de la terapia de dieta y los ejercicios físicos y no lograron un control adecuado de la glucemia;

en la composición de la terapia de combinación triple: en combinación con insulina y metformina, en pacientes que recibieron previamente insulina y metformina, en el contexto de la terapia de dieta y los ejercicios físicos y no lograron un control adecuado de la glucemia.

Dentro, independientemente de comer.

El modo de dosificación del medicamento debe seleccionarse individualmente, dependiendo de la efectividad y la tolerancia.

La dosis recomendada del medicamento durante la monoterapia o como parte de una terapia combinada de dos componentes con metformina, tiazolidindión o insulina (en combinación con o sin metformina) es de 50 o 100 mg una vez al día. En pacientes con un curso más pesado de diabetes tipo 2 que reciben tratamiento con insulina, se recomienda usar el medicamento Jalra en una dosis de 100 mg / día.

La dosis recomendada de Jalra como parte de la terapia de combinación triple (vildagliptina + derivado de sulfonil urea + metformina) es de 100 mg / día.

Se debe tomar una dosis de 50 mg / día 1 vez por la mañana, una dosis de 100 mg / día se debe dividir por 2 dosis de 50 mg por la mañana y por la noche. En caso de admisión, la siguiente dosis del medicamento debe tomarse lo antes posible, mientras que la dosis diaria no debe excederse.

Cuando se usa como parte de una terapia combinada de dos componentes con derivados de sulfonilurea, la dosis recomendada de Jalra es de 50 mg 1 vez al día por la mañana. Cuando se prescribe en combinación con derivados de sulfonilurea, la efectividad de la terapia con un medicamento a una dosis de 100 mg / día fue similar a la de una dosis de 50 mg / día.

Con un efecto clínico insuficiente en el contexto de la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg para un mejor control de la glucemia, es posible la prescripción adicional de otros medicamentos hipoglucemiantes: metformina, derivados de sulfonilurea, tiazolidindiona o insulina.

Grupos especiales de pacientes

Violación de la función hepática o renal. En pacientes con insuficiencia renal y función hepática ligera, no se requiere el régimen de dosificación del medicamento. En pacientes con insuficiencia renal de grados moderados y severos (incluida la etapa terminal de CNN en hemodiálisis), el medicamento debe usarse a una dosis de 50 mg una vez al día.

Pacientes ≥65 años. En pacientes de edad avanzada, no se requiere la corrección del régimen de dosificación de Jalra.

El uso de pacientes es ≤18 años. Como no hay experiencia en el uso de Jalra en niños y adolescentes menores de 18 años, no se recomienda usar el medicamento en esta categoría de pacientes.

hipersensibilidad a vildagliptina y cualquier otro componente del fármaco;

falta hereditaria de galactosa, falta de malabsorción de glucosa-galactosa lactasa.

No se recomienda el uso de vildagliptina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica de clase funcional IV NYHA debido a la falta de datos de investigación clínica sobre el uso de vildagliptina en este grupo de pacientes.

No se ha establecido la efectividad y seguridad del medicamento en niños menores de 18 años.

Con precaución : trastornos graves de la función hepática, incluyendo mayor actividad de enzimas hepáticas (ALT o AST> 2.5 veces mayor que VGN - 2.5 × VGN) La etapa terminal de la insuficiencia renal crónica en pacientes en hemodiálisis (ya que la experiencia de uso es limitada) insuficiencia cardíaca crónica de tercera clase según clasificación funcional NYHA (ya que los datos de la aplicación son limitados y no permiten una conclusión final).

Cuando se usa Jalra como monoterapia o en combinación con otros medicamentos, la mayoría de las reacciones no deseadas se expresaron débilmente, tuvieron una naturaleza temporal y no requirieron la abolición de la terapia. No se ha identificado la correlación entre la frecuencia de fenómenos indeseables (NY) y la edad, el género, el origen étnico, la duración del uso o el régimen de dosificación.

La frecuencia de desarrollo del edema angioneurótico en el contexto de la terapia con el medicamento Jalra fue ≥1 / 10000, <1/1000 (la degradación es rara) y fue similar a la del grupo control. Muy a menudo, se observó hinchazón angioneurótica al usar el medicamento en combinación con inhibidores de la APF. En la mayoría de los casos, la hinchazón angioneurótica fue de gravedad moderada y se resolvió de forma independiente durante la continuación del tratamiento con vildagliptina.

En el contexto de la terapia, Jalra rara vez experimentó insuficiencia hepática (incluida la hepatitis) de una corriente asintomática. En la mayoría de los casos, estos trastornos y desviaciones de los indicadores de función hepática de la norma se resolvieron de forma independiente sin complicaciones después de suspender el medicamento. Cuando se usa el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 o 2 veces al día, la frecuencia de aumento en la actividad de las enzimas hepáticas (ALT o AST ≥3 × VGN) fue de 0.2 o 0.3%, respectivamente (en comparación con 0.2% en el grupo de control). El aumento en la actividad de las enzimas hepáticas en la mayoría de los casos fue asintomático, no progresó o no estuvo acompañado de colestasis o ictericia.

Los siguientes criterios se utilizaron para evaluar la frecuencia de ocurrencia de NY: muy a menudo (≥1 / 10); a menudo (≥1 / 100, <1/10); con poca frecuencia (≥1 / 1000, <1/100); raramente (≥1 / 10000, <1/1000);.

El uso de Jalra como monoterapia

Cuando se usa el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 o 2 veces al día, la frecuencia de abstinencia de la terapia debido al desarrollo de reacciones no deseadas (0.2 o 0.1%, respectivamente) no fue mayor que la del grupo placebo (0.6% ) o el fármaco de comparación (0,5%).

En el contexto de la monoterapia con el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 o 2 veces al día, La frecuencia de desarrollo de hipoglucemia sin aumentar la gravedad de la afección fue del 0,5% (2 pacientes de 409) o 0.3% (4 de 1082) que es comparable a la preparación de comparación y placebo (0.2%). Cuando se usa el medicamento Jalra en forma de monoterapia, no hubo aumento en el peso corporal de los pacientes.

Desde el lado del SNC: a menudo mareos; con poca frecuencia - dolor de cabeza.

Del sistema digestivo : con poca frecuencia - estreñimiento.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: con poca frecuencia - edema periférico.

Los ensayos clínicos a largo plazo de hasta 2 años no revelaron desviaciones adicionales del perfil de seguridad o riesgos imprevistos al usar vildagliptina como monoterapia.

Aplicar el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 o 2 veces al día en combinación con metformina

Cuando se usa el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 vez al día en combinación con metformina, La tasa de retirada de la terapia en relación con el desarrollo de reacciones no deseadas fue del 0,4% (en grupos vildagliptina (50 mg 2 veces al día) + metformina y placebo + metformina, no hubo casos de cancelación de terapia en relación con el desarrollo de reacciones no deseadas).

Cuando se usa el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 o 2 veces al día en combinación con hipoglucemia por metformina, se notaron 0.9 y 0.5% de los casos, respectivamente (en el grupo placebo + metformina - 0.4%). En el grupo de uso de la droga Jalra, no se observó el desarrollo de hipoglucemia de grado severo. La terapia combinada con vildagliptina + metformina no afectó el peso corporal del paciente.

Desde el lado del sistema nervioso : a menudo: temblor, mareos, dolor de cabeza.

Los ensayos clínicos a largo plazo de hasta 2 años no revelaron desviaciones adicionales del perfil de seguridad o riesgos imprevistos al usar vildagliptina en combinación con metformina.

Cuando se usa el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 vez al día en combinación con derivados de sulfonilurea

Cuando se usa el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 vez al día en combinación con glimepirida, la tasa de abstinencia de la terapia en relación con el desarrollo de reacciones no deseadas fue del 0,6% (en comparación con el 0% en el grupo glimepirida + placebo).

La frecuencia de hipoglucemia en pacientes que recibieron el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 vez al día junto con glimepirida fue del 1,2% (en comparación con el 0,6% en el grupo placebo + glimepirida). En el grupo de uso de la droga Jalra, no se observó el desarrollo de hipoglucemia de grado severo.

Cuando se usa el medicamento Jalra en la dosis recomendada (50 mg 1 vez al día) en combinación con glimepirida, no hubo aumento en el peso corporal de los pacientes.

Desde el lado del sistema nervioso : a menudo: temblor, mareos, dolor de cabeza.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: a menudo - astenia.

Cuando se usa el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 o 2 veces al día en combinación con derivados de tiazolidindion

Cuando se usa el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 vez al día en combinación con pioglitazona, La frecuencia de retirada de la terapia en relación con el desarrollo de reacciones no deseadas fue del 0,7% (en grupos vildagliptina (50 mg 2 veces al día) + pioglitazona y placebo + pioglitazona, no se observaron casos de cancelación de terapia en relación con el desarrollo de reacciones no deseadas).

Cuando se usa el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 1 vez al día, en combinación con pioglitosona, El desarrollo de hipoglucemia no se observó a una dosis de 45 mg; en el grupo vildagliptina (a una dosis de 50 mg 2 veces al día) + pioglitazona (a una dosis de 45 mg) La hipoglucemia se desarrolló en el 0.6% de los casos, y en pacientes, recibir placebo + pioglitazona a una dosis de 45 mg, — en 1.9% de los casos. En el grupo de uso de la droga Jalra, no se observó el desarrollo de hipoglucemia de grado severo. El aumento promedio en el peso corporal en comparación con el placebo en pacientes que recibieron Jalra a una dosis de 50 mg 1 o 2 veces al día con pioglitazona fue de +0.1 o +1.3 kg, respectivamente. Cuando el medicamento Jalra se agregó a una dosis de 50 mg 1 o 2 veces al día a la pioglitezona a una dosis de 45 mg / día, La frecuencia del edema periférico fue del 8,2 y 7%, respectivamente (en comparación con el 2.5% en el contexto de la monoterapia con pioglitazona). Sin embargo, cuando se prescribió la terapia de combinación inicial con vildagliptina a una dosis de 50 mg 1 o 2 veces al día, junto con pioglitazona a una dosis de 45 mg / día, Se observó edema periférico en 3.5 o 6.1% de los pacientes, respectivamente (en comparación con el 9,3% en el contexto de la monoterapia con pioglitazona a una dosis de 30 mg / día).

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: a menudo - edema periférico.

Datos de laboratorio y herramientas: a menudo: un aumento en el peso corporal.

Cuando se usa el medicamento Jalra a una dosis de 50 mg 2 veces al día en combinación con insulina

Cuando se usa el medicamento en combinación con insulina (en combinación con metformina o sin metformina), la tasa de abstinencia de la terapia debido al desarrollo de efectos secundarios fue del 0,3% en el grupo de tratamiento con vildagliptina, en el grupo placebo no hubo casos de cancelación de terapia.

Cuando se usa el medicamento en combinación con insulina (en combinación con metformina o sin metformina), no hubo un aumento en el riesgo de desarrollar hipoglucemia en comparación con la combinación de placebo + insulina (14% en el grupo de vildagliptina y 16.4% en el grupo placebo ). En 2 pacientes en el grupo de vildagliptina y en 6 pacientes en el grupo placebo, se desarrolló hipoglucemia severa.

Al momento de completar el estudio, el medicamento no afectó el peso corporal promedio (el peso corporal aumentó en +0.6 kg en comparación con el original en el grupo de vildagliptina, y no se observaron cambios en el grupo de placebo).

Cuando se usa vildagliptina 50 mg 2 veces al día en combinación con insulina (con o sin metformina)

Desde el lado del sistema nervioso : a menudo - dolor de cabeza.

Desde el lado de la pantalla LCD: a menudo - náuseas, ERB; con poca frecuencia - diarrea, meteorismo.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: a menudo, escalofríos.

Datos de laboratorio y herramientas: a menudo - hipoglucemia.

Cuando se usa el medicamento Jalra en combinación con los fármacos de sulfonilurea y metformina

No se observaron casos de abstinencia de drogas asociados con NY en el grupo de terapia combinada con vildaglipteína, metformina y glimepirida. En el grupo de terapia combinada, placebo, metformina y glimepirida, la frecuencia de Nueva York fue del 0,6%.

La hipoglucemia a menudo se observó en ambos grupos (5.1% en el grupo de terapia combinada con vildagliptina, metformina y glimepirida, y 1.9% en el grupo de terapia combinada con placebo, metformina y glimepirida). En el grupo de vildagliptina, se observó un episodio de hipoglucemia severa.

Al momento de completar el estudio, no se detectó ningún efecto significativo sobre el peso corporal (+0.6 kg en el grupo de vildagliptina y -0.1 kg en el grupo de placebo).

Cuando se usa vildagliptina 50 mg 2 veces al día en combinación con metformina y preparaciones de sulfonilurea

Desde el lado del sistema nervioso: a menudo - mareos, temblor.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: a menudo - fatiga.

Desde el lado del metabolismo y la nutrición: a menudo - hipoglucemia.

De la piel y el tejido subcutáneo: a menudo - hiperhidrosis.

Investigación de postcomercialización

Durante los estudios posteriores a la comercialización, Se detectaron las siguientes reacciones laterales (ya que los mensajes se reciben voluntariamente de una población indefinida, no es posible determinar de manera confiable la frecuencia de desarrollo de los datos de Nueva York, por lo tanto, se clasifican como frecuencia desconocida): hepatitis (pasaremos a la finalización de la terapia) urticaria, pancreatitis, descamación local de la piel o formación de burbujas.

Si alguno de los efectos secundarios indicados en la descripción se exacerba o el paciente ha notado otros efectos secundarios no especificados en la descripción, se debe informar al médico al respecto.

El medicamento Jalra es bien tolerado cuando se prescribe a una dosis de hasta 200 mg / día.

Síntomas : cuando se usa el medicamento a una dosis de 400 mg / día, se puede observar dolor muscular, raramente: pastezos leves y transitorios, fiebre, hinchazón y un aumento transitorio en la concentración de lipasa (2 veces mayor que VGN). Con un aumento en la dosis de Jalra a 600 mg / día, es posible el desarrollo de edema de extremidades con pastezos y un aumento en la concentración de KFK, ALT, proteína S reactiva y mioglobina. Todos los síntomas de sobredosis y los cambios en los indicadores de laboratorio desaparecen después del cese del medicamento.

Tratamiento: es poco probable que retire el medicamento del cuerpo mediante diálisis. Sin embargo, el metabolito de hidrólisis principal de vildagliptina (LAY151) puede eliminarse del cuerpo mediante hemodiálisis.

La wildagliptina es un representante de la clase de estimulantes del ámbar ámbar, inhibe selectivamente la enzima dippeptidasa-4 (DPP-4). La inhibición rápida y completa de la actividad DPP-4 (> 90%) provoca un aumento tanto en la secreción alimenticia basal como estimulada del péptido de primer tipo similar al glucagón (GPP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) de los intestinos a flujo sanguíneo sistémico durante todo el día.

Aumentando la concentración de GPP-1 y GIP, la vildagliptina provoca un aumento en la sensibilidad de las células β del páncreas a la glucosa, lo que conduce a una mejora en la secreción de insulina dependiente de la glucosa.

Cuando se usa vildagliptina a una dosis de 50–100 mg / día en pacientes con diabetes mellitus (CD) de tipo 2, se observa una mejora en la función de las células β del páncreas. El grado de mejora en la función de las células β depende del grado de su daño inicial; Para las personas sin SD (con una concentración normal de glucosa en el plasma sanguíneo), vildagliptina no estimula la secreción de insulina y no reduce la glucosa.

Aumentando la concentración de GPP-1 endógeno, vildagliptina aumenta la sensibilidad de las células α a la glucosa, lo que conduce a una mejora en la regulación dependiente de la glucosa de la secreción de glucagón. Una disminución en el aumento de la concentración de glucagón durante los alimentos, a su vez, provoca una disminución en la resistencia a la insulina.

El aumento en la proporción de insulina / glucagón en el contexto de la hiperglucemia, debido a un aumento en los niveles de GPP-1 y GIP, provoca una disminución en la producción de glucosa por el hígado tanto en el período prandial como después de comer, lo que conduce a una disminución en la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo.

Además, en el contexto del uso de vildagliptina, se observa una disminución en la concentración de lípidos en el plasma sanguíneo, sin embargo, este efecto no está asociado con su acción sobre GPP-1 o GIP y una mejora en la función de β células del páncreas.

Se sabe que un aumento en el nivel de GPP-1 puede conducir a una desaceleración en el vaciado del estómago, pero en el contexto del uso de vildagliptina, no se observa un efecto similar.

Cuando se usa vildagliptina en 5795 pacientes con diabetes tipo 2 durante 12 a 52 semanas como monoterapia o en combinación con metformina, derivados de sulfonilurea, tiazolidindiona o insulina, una disminución larga confiable en la concentración de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) y glucosa en sangre con el estómago vacío.

Cuando se usa la combinación de vildagliptina y metformina como terapia inicial de pacientes con diabetes tipo 2, se observó una disminución dependiente de la dosis en la HbA durante 24 semanas_1c y peso corporal en comparación con la monoterapia con estos medicamentos. Los casos de desarrollo de hipoglucemia fueron mínimos en ambos grupos de terapia.

En un estudio clínico cuando se usa vildagliptina a una dosis de 50 mg 1 vez al día durante 6 meses en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal (tasa de filtración club - SCF - ≥30, pero <50 ml / min / 1,73 m²) o pesado (SKF <30 ml / min / 1.73 m²) se observó una disminución clínicamente significativa en la HbA_1c en comparación con el grupo que recibe el placebo.

En un estudio clínico que usó vildagliptina a una dosis de 50 mg 2 veces al día conjuntamente / sin metformina en combinación con insulina (dosis promedio de 41 ED / día) en pacientes con SD tipo 2, se observó una disminución en la HbA_1c en el punto final (−0.77%), con un promedio de 8.8% en el indicador inicial. Además, la diferencia con placebo (−0.72%) fue estadísticamente confiable. La frecuencia de hipoglucemia en el grupo que recibió el fármaco investigado fue comparable a la frecuencia de hipoglucemia en el grupo de uso de placebo.

En un estudio clínico cuando se usa vildagliptina a una dosis de 50 mg 2 veces al día simultáneamente con metformina (≥1500 mg / día) en combinación con glimepirida (≥4 mg / día) en pacientes con SD tipo 2, HbA_1c estadísticamente disminuyó significativamente en un 0.76% (el indicador inicial es en promedio 8.8%).

Absorción. La vildagliptina se absorbe rápidamente cuando se toma con una biodisponibilidad absoluta del 85%. En el rango de dosis terapéuticas, un aumento en C_max vildagliptina en plasma y AUC son casi directamente proporcionales al aumento de la dosis del fármaco.

Después de entrar en el ataque T_max vildagliptina en plasma sanguíneo es 1 h 45 min. Con la ingesta simultánea de alimentos, la tasa de absorción del medicamento disminuye ligeramente: se observa una disminución en C_max en un 19% y aumentar T_max hasta 2 h 30 min. Sin embargo, comer no afecta el grado de absorción y AUC .

Distribución. La unión de vildagliptina con proteínas plasmáticas es baja (9,3%). El fármaco se distribuye de manera equivalente entre el plasma y los glóbulos rojos. La distribución de vildagliptina es presumiblemente extravascular, V_ss después en / en administración es de 71 l.

Metabolismo. La biotransformación es la forma principal de eliminar vildagliptina. En el cuerpo, una persona sufre la conversión del 69% de la dosis del medicamento. El metabolito principal - LAY151 (57% de la dosis) es farmacológicamente inactivo y es un producto de hidrólisis del cianocomponente. Alrededor del 4% de la dosis del medicamento se somete en medio de la hidrólisis.

Los estudios experimentales tienen un efecto positivo de DPP-4 sobre la hidrólisis del fármaco. La vildagliptina no se metaboliza con la participación de isopermas del citocromo P450. La wildagliptina no es un sustrato de isofenio CYP450, no inhibe ni induce isofenia del citocromo P450.

La conclusión. Después de tomar el medicamento en el interior, aproximadamente el 85% de la dosis se excreta por los riñones y el 15% a través de los intestinos, la excreción renal de la vildagliptina sin cambios es del 23%. T_1/2 después de tomar hacia adentro es de aproximadamente 3 horas, independientemente de la dosis. El género, el índice de masa corporal y el origen étnico no afectan la farmacocinética de vildagliptina.

Grupos especiales de pacientes

Violación de la función hepática. En pacientes con insuficiencia pulmonar y función hepática moderada (6–10 puntos según la clasificación de Child Pugh), después de un solo uso del medicamento, se observa una disminución en la biodisponibilidad de vildagliptina en un 20 y 8%, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática (12 puntos según la clasificación de Child Pugh), la biodisponibilidad de vildagliptina aumenta en un 22%. Aumentar o reducir la biodisponibilidad máxima de vildagliptina, que no exceda el 30%, no es clínicamente significativo. No se ha identificado la correlación entre la gravedad de los trastornos de la función hepática y la biodisponibilidad del medicamento.

Violación de la función de los riñones. En pacientes con insuficiencia renal, AUC leve, media o grave, vildagliptina aumentó en 1.4 en comparación con voluntarios sanos; 1.7 y 2 veces, respectivamente. El metabolito AUC LAY151 aumentó en 1.6; 3.2; y 7.3 veces, y el metabolito BQS867 - 1.4; 2.7; y 7.3 veces en pacientes con insuficiencia renal de grado leve, medio y severo, respectivamente. Los datos limitados en pacientes con la etapa terminal de CNN indican que los indicadores de este grupo son similares a los de pacientes con insuficiencia renal. La concentración de metabolito LAY151 en pacientes con la etapa terminal de CNN aumentó en 2-3 veces en comparación con pacientes con insuficiencia renal. Cuando se usa el medicamento en pacientes con insuficiencia renal, puede ser necesaria la corrección de la dosis. La eliminación de vildagliptina durante la hemodiálisis es limitada (4 horas después de una sola recepción es del 3% con una duración del procedimiento de más de 3-4 horas).

Pacientes ≥65 años. El aumento máximo en la biodisponibilidad del medicamento en un 32% (aumento de C_max en un 18%) en pacientes mayores de 70 años no es clínicamente significativo y no afecta la inhibición de DPP-4.

Pacientes ≤18 años. No se establecen las características farmacocinéticas de vildagliptina en niños y adolescentes menores de 18 años.

• Agente hipoglucemiante - inhibidor de la dipeptildeptidasa-4 [Sintético hipoglucemiante y otros medios]

Jalra tiene un bajo potencial para el uso de drogas.

Dado que el fármaco no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450, ni inhibe ni induce estas enzimas, es improbable la interacción del fármaco Jalra con fármacos que son sustratos, inhibidores o inductores del citocromo P450. Con el uso simultáneo de vildagliptina tampoco afecta la tasa metabólica de los fármacos que son sustratos de las enzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 / 5.

No se ha establecido una interacción clínicamente significativa del fármaco Jalra con los fármacos más utilizados en el tratamiento de la SD tipo 2 (glibenclamida, pioglitazona, metformina) o que tengan un rango terapéutico estrecho (amlodipina, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán, warfarina).