Iscover

Prevención secundaria de complicaciones aterotrombóticas (en combinación con TEA) en pacientes con síndrome coronario agudo:

- síndrome coronario agudo sin levantar el segmento ST (angina de pecho inestable / infarto de miocardio sin diente Q), incluidos los pacientes que deben recibir medicamentos y los pacientes que tienen intervención coronaria transdérmica (con o sin estenio) o derivación aorocoronaria (AKSH). Tomar clopidograll redujo la frecuencia del punto final combinado, incluida la muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, así como la frecuencia del punto final combinado, incluida la muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia refractaria;

- infarto agudo de miocardio con el aumento del segmento ST. Tomar clopidogrhea redujo la mortalidad por cualquier causa, así como la frecuencia del punto final combinado, incluida la muerte, infarto de miocardio repetido o accidente cerebrovascular.

hipersensibilidad al clopidogrul o cualquiera de las sustancias auxiliares del fármaco;

insuficiencia hepática grave ;

sangrado agudo, como sangrado por una úlcera péptica o hemorragia intracraneal;

rara falta de pertinencia hereditaria de galactosa, deficiencia de lactasa y malabsorción de glucosa-galactosa;

embarazo;

período de lactancia (ver. "Solicitud de embarazo y lactancia");

niños menores de 18 años (seguridad y efectividad del uso no establecidos).

Con precaución : insuficiencia hepática moderada, en el que es posible una predisposición al sangrado (experiencia clínica limitada) insuficiencia renal (experiencia clínica limitada) enfermedades, en el que hay una predisposición al desarrollo del sangrado (especialmente gastrointestinal o intraocular) y en pacientes, simultáneamente tomando drogas, que puede causar daños a la membrana mucosa del tracto gastrointestinal (como ASK y NPVP, en t.h. inhibidores selectivos TsOG-2); pacientes que tienen un mayor riesgo de hemorragia: debido a lesiones, intervención quirúrgica u otras afecciones patológicas, además de recibir tratamiento con TEA, heparina, warfarina, inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa, VPN, incluido. inhibidores selectivos de TsOG-2, así como otros medicamentos, cuyo uso está asociado con el riesgo de sangrado, los ISRS (ver. "Interacción", "Instrucciones especiales"); uso simultáneo con medicamentos que son sustratos del isopurmio CYP2C8 (repaglinida, paclitaxel) (ver. "Interacción"); pacientes con baja actividad del isopurmio CYP2C19 (ver. Subsección de farmacocinética Farmacogenética, "Método de aplicación y dosis", "Instrucciones especiales"); indicaciones de anamnesis para reacciones alérgicas y hematológicas a otras tienopiridinas (como tiklopidina, prasugrel) (la posibilidad de reacciones alérgicas y hematológicas cruzadas, ver. "Instrucciones especiales"); recientemente sufrió un accidente cerebrovascular transitorio o accidente cerebrovascular isquémico (cuando se combina con ASK, ver. "Instrucciones especiales").

Datos obtenidos en ensayos clínicos

La seguridad de Clopidogrel se ha estudiado en más de 44,000 pacientes, incluido. H. en más de 12,000 pacientes que recibieron tratamiento durante el año o más. En general, tolerancia a la clopidogrhea a una dosis de 75 mg / día en el estudio CAPRIE correspondió a la tolerancia de ASK a una dosis de 325 mg / día, independientemente de la edad, el sexo y la raza de los pacientes. Los siguientes son efectos no deseados clínicamente significativos observados en cinco ensayos clínicos grandes: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE A.

Sangrado y hemorragia

Comparación de monoterapia con clopidogrl y ASK . En un estudio clínico CAPRIE La frecuencia total de todas las hemorragias en pacientes que toman clopidograll y en pacientes que toman TEA fue del 9,3%.

La frecuencia de hemorragia severa cuando se usa clopidogrel y ASK fue comparable: 1.4 y 1.6%, respectivamente.

En general, la frecuencia de desarrollo de hemorragia gastrointestinal en pacientes que toman clopidogrels y pacientes que toman TEA fue del 2% y del 2,7%, respectivamente, incluido el. la frecuencia de hemorragia gastrointestinal que requirió hospitalización fue de 0.7% y 1.1%, respectivamente.

La tasa de sangrado total de otra localización al tomar clopidogr en comparación con tomar ASK fue mayor (7.3% versus 6.5%, respectivamente). Sin embargo, la frecuencia de hemorragia severa cuando se usa clopidogrel y ASK fue comparable (0.6% o 0.4%, respectivamente). El desarrollo más frecuentemente reportado de la siguiente hemorragia: flujo púrpura / sanguíneo, hemorragias nasales. Menos comúnmente informado sobre el desarrollo de hematomas, hematuria y hemorragias oculares (principalmente conjuntivales). La frecuencia de hemorragias intracraneales cuando se usan clopidogrules y ASK fue comparable (0.4% o 0.5%, respectivamente).

Comparación de la terapia combinada de clopidogrel + ASC y placebo + ASC En un estudio clínico CURO en pacientes que tomaron clopidogrel + ASC, en comparación con pacientes que tomaron placebo + ASC, hubo un aumento en la frecuencia de desarrollo de hemorragia grande (3.7 versus 2.7%) y hemorragia pequeña (5.1 versus 2.4%). Básicamente, las fuentes de sangrado grande fueron el tracto gastrointestinal y los lugares de punción arteriales. La frecuencia de hemorragia potencialmente mortal en pacientes que toman clopidogrel + ASC, en comparación con los pacientes que tomaron placebo + ASC, no difirió de manera confiable (2.2% y 1.8%, respectivamente), la frecuencia de hemorragia fatal fue la misma (0.2% para ambos tipos de terapia).

La incidencia de hemorragias grandes potencialmente mortales fue confiablemente mayor en pacientes que tomaron clopidogrel + ASC, en comparación con los pacientes que tomaron placebo + ASC (1.6% y 1%, respectivamente), pero la frecuencia de desarrollo de hemorragias intracraneales fue la misma (0.1% para ambos tipos de terapia). La frecuencia de desarrollo de hemorragia grande en el grupo de clopidogrled + ASC dependía de la dosis de ASC (<100 mg: 2.6%; 100–200 mg: 3.5%;> 200 mg: 4.9%), así como la frecuencia de desarrollo de sangrado grande en el grupo placebo + ASC (<100 mg: 2%;.

En pacientes que interrumpieron la terapia con antitrombocitos más de 5 días antes de la cirugía de derivación coronaria aórtica, no hubo aumento en los casos de desarrollo de hemorragia grande dentro de los 7 días posteriores a la intervención (4.4% en el grupo de clopidogrulas + ASK y 5.3% en el placebo + Grupo ASK).

En pacientes que continuaron la terapia antitrombocitos durante los últimos cinco días antes de la cirugía de derivación aorotocoronaria, la frecuencia de estos eventos después de la intervención fue del 9,6% (clopidogrel + ASC) y del 6,3% (platsebo + ASC).

En un estudio clínico CLARIDAD la frecuencia de hemorragia grande (definida como hemorragia intracraneal o hemorragia con una disminución de hemoglobina> 5 g / dl) fue comparable en ambos grupos de tratamiento (1.3 versus 1.1% en el grupo de clopidogrel + ASC y el grupo placebo + ASC, respectivamente). Fue lo mismo en los subgrupos de pacientes, dividido por las características iniciales y por el tipo de terapia fibrinolítica o heparinoterapia.

La incidencia de hemorragias fatales (0.8% versus 0.6%) y hemorragias intracraneales (0.5% versus 0.7%) en el tratamiento de clopidogrel + ASC y placebo + ASC fue en consecuencia baja y comparable en ambos grupos de tratamiento.

En un estudio clínico COMPROMETER la frecuencia total de hemorragia grande no cerebral o hemorragia cerebral fue baja y la misma en ambos grupos de tratamiento (0.6% en el grupo de clopidogrel + ASC y 0.5% en el grupo placebo + ASC).

En un estudio clínico ACTIVO-A La incidencia de hemorragia grande en el grupo de clopidogrel + ASC fue mayor que en el grupo placebo + ASC (6.7% versus 4.3%, respectivamente). El sangrado grande fue principalmente no trip en ambos grupos (5.3% versus 3.5%), principalmente de LCD (3.5% versus 1.8%). En el grupo de clopidogrel + ASC, las hemorragias intracraneales fueron mayores en comparación con el grupo placebo + ASC (1.4 versus 0.8%, respectivamente).

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos de tratamiento en la incidencia de hemorragia fatal (1.1 versus 0.7%) y accidente cerebrovascular hemorrágico (0.8% versus 0.6%).

Trastornos de la sangre

En el estudio CAPRIE neutropenia pesada (<0.45 · 10⁹/ l) se observó en 4 pacientes (0.04%) que tomaron clopidograles, y en 2 pacientes (0.02%) que tomaron ASK .

Dos de los 9599 pacientes que tomaron clopidogrels experimentaron una falta completa de neutrófilos en la sangre periférica, que no se observó en ninguno de los 9586 pacientes que recibieron ASK. A pesar de que el riesgo de efectos mielotóxicos al tomar clopidogrel es bastante bajo, si el paciente que toma clopidogrel tiene un aumento de temperatura u otros signos de infección, el paciente debe ser examinado para detectar posible neutropenia. En el tratamiento de clopidogrul, en un caso, se observó el desarrollo de anemia aplásica.

La frecuencia del trombocitopo severo (<80 · 10⁹/ l) representaron el 0.2% de los pacientes que tomaron clopidogrules, y el 0.1% de los pacientes que tomaron ASK informaron casos muy raros de una disminución en el número de plaquetas ≤30 · 10⁹/ l.

En investigación CURO y CLARIDAD Se observó un número comparable de pacientes con trombocitopenia o neutropenia en ambos grupos de tratamiento.

Otras reacciones no deseadas clínicamente significativas observadas en ensayos clínicos de CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT y ACTIVE-A

La frecuencia de las reacciones no deseadas que se observaron durante los ensayos clínicos anteriores se presenta de acuerdo con la clasificación de la OMS: muy a menudo ≥10%; a menudo ≥1% y <10%; con poca frecuencia ≥0.1% y <1%; raramente ≥0.01% y <0.1%; muy raramente <0.01%; la frecuencia es desconocida para determinar el valor disponible de la reacción no deseada.

Desde el lado del sistema nervioso : con poca frecuencia: dolor de cabeza, mareos, parestesia; raramente - vértigo.

Desde el lado de la pantalla LCD: a menudo: dispepsia, dolor abdominal, diarrea; con poca frecuencia: náuseas, gastritis, hinchazón, estreñimiento, vómitos, úlcera estomacal, úlcera duodenal.

De la piel y el tejido subcutáneo: con poca frecuencia: una erupción cutánea, picazón.

De la sangre y el sistema linfático: con poca frecuencia: un aumento en el tiempo de sangrado, una disminución en el número de plaquetas en la sangre periférica; leucopenia, una disminución en el número de neutrófilos en la sangre periférica, eosinofilia.

Experiencia posterior a la comercialización con la droga

De la sangre y el sistema linfático: frecuencia desconocida — casos de hemorragia grave, mayormente subcutáneo, musculoesquelético, hemorragias oculares (conjuntival, en tejido y retina) sangrado del tracto respiratorio (hemoptisis, sangrado pulmonar) hemorragias nasales, hematuria y sangrado de heridas postoperatorias; casos de sangrado con desenlace fatal (especialmente hemorragias intracraneales, hemorragias gastrointestinales y hemorragias magulladas) agranulocitosis, granulocitopenia, anemia aplásica / pancipitación, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) hemofilia adquirida A .

Desde el corazón : frecuencia desconocida - Síndrome de Counis (angina de pecho alérgica vasospástica / infarto de miocardio alérgico) debido a la reacción de hipersensibilidad al clopidogrel.

Desde el lado del sistema inmune: frecuencia desconocida: reacciones anafilactoides, enfermedad del suero; reacciones alérgicas y hematológicas con otras tienopiridinas (como tiklopidine, prasugrel) (ver. "Instrucciones especiales").

Trastornos del movimiento : frecuencia desconocida - confusión, alucinación.

Desde el lado del sistema nervioso : frecuencia desconocida - trastornos de pérdida de sabor, agevsia.

Desde el costado de los vasos: frecuencia desconocida: vasculitis, disminución de la presión arterial.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuencia desconocida: broncoespasmo, neumonía intersticial, neumonía eosinofílica.

Desde el lado de la pantalla LCD: frecuencia desconocida - colitis (incluyendo.h. ulcerosa o linfocitos), pancreatitis, estomatitis.

Del hígado y del tracto biliar: frecuencia desconocida: hepatitis (no infecciosa), insuficiencia hepática aguda.

De la piel y el tejido subcutáneo: frecuencia desconocida: erupción macular-papula eritatosa o exfoliativa, urticaria, picazón, hinchazón angioneurótica, dermatitis bulz (eritema multificial, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), exonitomía aguda generalizada nestuzinosis, sistema de medicamentosVESTIDO- síndrome), eccema, liquen plano.

Desde el lado del músculo esquelético y el tejido conectivo: frecuencia desconocida: artralgia (dolor en el pilar), artritis, mialgia.

De los riñones y el tracto urinario: frecuencia desconocida - glomerulonefritis.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: frecuencia desconocida - fiebre.

De los genitales y la glándula mamaria: frecuencia desconocida - ginecomastia.

Datos de laboratorio y herramientas: frecuencia desconocida: desviación de la norma de los indicadores de laboratorio del estado funcional del hígado, un aumento en la concentración de creatinina en la sangre.

Síntomas : La sobredosis de clopidogrel puede conducir a un aumento en el tiempo de sangrado con complicaciones posteriores en forma de sangrado.

Tratamiento: cuando sangra, se requieren medidas médicas apropiadas. El antídoto de clopidogrel no está instalado. Si es necesaria una recuperación rápida del tiempo de sangrado alargado, se recomienda un desbordamiento de la masa plaquetaria.

Succión

Con una readmisión única en el interior a una dosis de 75 mg / día, el clopid se calentó rápidamente.

Medio C_max clopidogrul constante en el plasma sanguíneo (aproximadamente 2.2–2.5 ng / ml después de tomar una dosis en el tiempo de 75 mg) se logra aproximadamente 45 minutos después de tomar. Según la liberación de metabolitos de calor raspado a través de los riñones, su absorción es aproximadamente del 50%.

Distribución

In vitro clopidograll y su metabolito inactivo circulante en la sangre principal se unen reversiblemente a las proteínas plasmáticas (98 y 94%, respectivamente), y esta conexión no está saturada a una concentración de 100 mg / ml.

Metabolismo

La urdimbre clopida se metaboliza intensamente en el hígado. In vitro y in vivo clopidogrel se metaboliza de dos maneras: la primera a través del estearso y la subsiguiente hidrólisis con la formación de dióxido de carbono derivado inactivo (85% de los metabolitos que circulan en el flujo sanguíneo del sistema) y la segunda a través del sistema citocromo P450. Inicialmente, clopidograll se metaboliza a warl 2-oxo-clopid, que es un metabolito intermedio. El metabolismo posterior de warl 2-oxo-clopid conduce a la formación de un metabolito activo de clopidogrel, un derivado de tiol de clopid calentado. In vitro Este metabolito activo se forma principalmente utilizando el isopurmio CYP2C19, pero algunas otras isoferas, incluidos CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4, también participan en su formación. Metabolito tiolal activo de clopidogrl, que se destacó en la investigación in vitrose une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, inhibiendo así su agregación.

C_max metabolito de calor raspado activo después de una dosis única de Iscover^® (300 mg) es 2 veces mayor que eso después de 4 días de tomar la dosis de soporte de Iscover^® (75 mg). C_max El metabolito activo se logra en 30-60 minutos.

La conclusión

Dentro de las 120 horas posteriores a la entrada de una persona ¹⁴Alrededor del 50% de la radiactividad se descarga a través de los riñones con orina y aproximadamente el 46% de la radiactividad se descarga a través de los intestinos. Después de una dosis única hacia adentro de 75 mg T_1/2 clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. Después de recibir y recibir dosis repetidas de T_1/2 El principal metabolito inactivo que circula en la sangre es de 8 horas.

Farmacogenética

Usando el isodermento CYP2C19, se forman tanto el metabolito activo como el metabolito intermedio: 2-oxo-clopid calentado. Farmacocinética y el efecto antiagresivo de la chatarra activa, al estudiar la agregación plaquetaria ex vivovarían según el genotipo de isoporzima CYP2C19. El alelo del gen CYP2C19 * 1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos del gen CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 no son funcionales. CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 callejones del gen son la causa de una disminución en el metabolismo en la mayoría de los representantes de las razas caucásica (85%) y mongoloide (99%). Otros alelos asociados con la ausencia o reducción del metabolismo son menos comunes e incluyen, entre otros, CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 y * 8 alelos genéticos. Los pacientes con baja actividad de la isodelación CYP2C19 deben tener dos alelos genéticos con pérdida de función especificada anteriormente. La frecuencia publicada de aparición de fenotipos de personas con baja actividad de isopericio CYP2C19 es en personas de raza caucásica - 2%, en personas de raza Negroid - 4% y en raza mongoloide - 14%. Hay pruebas especiales para determinar el genotipo de isoporseo del paciente CYP2C19.

Según la investigación cruzada, (40 voluntarios) con la participación de personas con muy alto, alto, actividad intermedia y baja del isopurmio CYP2C19, cualquier diferencia significativa en la exposición del metabolito activo y en los valores promedio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAT) ADF inducido, voluntarios con un muy alto, no se detectó la actividad alta e intermedia del isofenio CYP2C19. Para los voluntarios con baja actividad de isofermia CYP2C19, la exposición al metabolito activo disminuyó en un 63-71% en comparación con los voluntarios con alta actividad de isofermento CYP2C19. Cuando se usa un régimen de tratamiento de 300 mg, una dosis de carga / 75 mg que respalda la dosis (300 mg / 75 mg) para voluntarios con baja actividad del isofermento CYP2C19, El efecto antitrombocitico se redujo con los valores promedio de IAT, 24% (después de 24 horas) y 37% (en el quinto día de investigación) en comparación con IAT, 39% (después de 24 horas) y 58% (en el quinto día de investigación) voluntarios con alta actividad del CYP2C19 y 37% de isoferment (después de 24 horas) y 60% (en el quinto día de investigación) voluntarios con actividad intermedia del isopurmio CYP2C19.

Cuando los voluntarios con baja actividad de isopurgo CYP2C19 recibieron un medicamento de acuerdo con un régimen de tratamiento de 600 mg, una dosis de carga / 150 mg que admite una dosis (600 mg / 150 mg) la exposición al metabolito activo fue mayor que cuando se tomó de acuerdo con un régimen de tratamiento de 300 mg / 75 mg. Además, IAT fue del 32% (después de 24 horas) y 61% (en el quinto día de investigación) que fue más de eso entre los voluntarios con baja actividad del isopurmio CYP2C19, recibió tratamiento de acuerdo con el esquema 300 mg / 75 mg, y fue así en grupos de pacientes con una mayor intensidad de metabolismo SUR2S19, recibió tratamiento de acuerdo con el esquema 300 mg / 75 mg. Sin embargo, en los resultados clínicos, el régimen de medición de clopidograles para pacientes en este grupo (pacientes con baja actividad del isofermento CYP2C19) aún no se ha establecido. Similar a los resultados de este estudio, un metanálisis de seis estudios, que incluye datos de 335 voluntarios, aquellos que recibieron clopidograles y pudieron lograr la concentración de equilibrio, mostrado, que se compara con voluntarios con alta actividad del isopurmio CYP2C19, entre voluntarios con actividad intermedia del isopurgo CYP2C19, La exposición al metabolito activo disminuyó en un 28%, y voluntarios con baja actividad del isopurmio CYP2C19 — por 72%, mientras que la IAT se redujo con diferencias en la IAT en 5.9 y 21.4%, respectivamente.

No se ha llevado a cabo una evaluación del efecto del genotipo CYP2C19 sobre los resultados clínicos en pacientes que reciben clopidogrulas en estudios controlados aleatorios prospectivos. Sin embargo, en este momento hay varios análisis retrospectivos. Los resultados de genotipado se obtienen de los siguientes estudios clínicos: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 y ACTIVO-Aasí como en varios estudios de cohortes publicados.

En el estudio TRITON-TIMI 38 y 3 estudios de cohorte (Colegio, Sibbing, Giusti) Los pacientes del grupo combinado con actividad intermedia o baja del isopurmio CYP2C19 tuvieron una mayor frecuencia de complicaciones cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis stent en comparación con aquellos en pacientes con alta actividad de isofenio CYP2C19.

En el estudio CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), se observó un aumento en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares solo en pacientes con baja actividad de isofenio CYP2C19 (en comparación con pacientes con alta actividad de isopurmio CYP2C19).

En el estudio CURO, CLARIDAD, ACTIVO-A y uno de los estudios de cohorte (Trenk)No hubo aumento en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares dependiendo de la intensidad del metabolismo SUR2S19.

Grupos separados de pacientes

La farmacocinética del metabolito activo de cospodiochella no se ha estudiado en grupos especiales de pacientes.

Pacientes mayores de 75 años. Los voluntarios mayores de 75 años, en comparación con los voluntarios jóvenes, no recibieron diferencias en la agregación de plaquetas y el tiempo de sangrado. No requiere corrección de dosis.

Niños menores de 18 años. Datos clínicos no disponibles.

Pacientes con insuficiencia renal. Después de dosis repetidas de clopidogrel en una dosis de 75 mg / día en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina de 5 a 15 ml / min) La inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADF fue menor en un 25% en comparación con la de voluntarios sanos, sin embargo, alargar el tiempo de sangrado fue similar al de los voluntarios sanos, recibió clopidogrilled a una dosis de 75 mg / día.

Pacientes con insuficiencia hepática. No hubo diferencias significativas en el grado de inhibición de la agregación inducida por ADF de plaquetas después de la ingesta diaria de clopidogrhea en una dosis diaria de 75 mg durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave en comparación con voluntarios sanos..

Afiliación racial. La prevalencia de alelos del gen isofenio CYP2C19, que determina la actividad intermedia y baja de este isopurmento, difiere en los representantes de varios grupos raciales. Existe evidencia literaria limitada de su prevalencia entre los representantes de la raza mongoloide, lo que no les permite evaluar los valores del genotipado del isofenómeno CYP2C19 para el desarrollo de complicaciones isquémicas.

• Droga antiagregada [Anti-agregantes]

Внутрь, независимо от приема пищи.

Таблетка, содержащая 300 мг клопидогрела, предназначена для применения в качестве нагрузочной дозы больными с острым коронарным синдромом (см. «Показания»).

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, ИМ без зубца Q). Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг 1 раз в сутки.

Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19). Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.

Особые группы пациентов

Детский возраст до 18 лет. Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.

Пациенты старше 75 лет. Коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина — от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Пол. В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Clopidogrel es un protlecarismo, uno de cuyos metabolitos activos es el inhibidor de la agregación plaquetaria. Para formar un metabolito activo que suprime la agregación de plaquetas, clopidogrel debe metabolizarse utilizando isoperics del sistema citocromo P450 (CYP450). Los calienta clopid de chatarra activa inhiben selectivamente la unión de ADF con P2Y₁₂-el receptor de plaquetas y la posterior activación mediada por ADF del complejo de glucoproteína IIb / IIIa, lo que lleva a la supresión de la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas permanecen inmunes a la estimulación de ADF durante todo el ciclo de vida restante (aproximadamente 7-10 días), y la función normal de las plaquetas se restablece a una velocidad correspondiente a la tasa de renovación de plaquetas. La agregación de trombocitos causada por agonistas distintos del ADF también se ve inhibida por el bloqueo de la mayor activación de plaquetas por el ADF liberado

Dado que la formación de metabolito activo ocurre utilizando los isopericos del sistema P450, algunos de los cuales pueden caracterizarse por polimorfismo o inhibirse por otros fármacos, no todos los pacientes pueden inhibir adecuadamente la agregación de plaquetas.

Con la ingesta diaria de clopidogrl en una dosis de 75 mg desde el primer día de admisión, se observa una supresión significativa de la agregación plaquetaria inducida por ADF, que aumenta gradualmente en 3 a 7 días y luego alcanza un nivel constante (al alcanzar el estado de equilibrio) . En estado de equilibrio, la agregación plaquetaria se suprime en un promedio de 40-60%. Después de detener la ingesta de clopidogr, la agregación de plaquetas y el tiempo de sangrado vuelven gradualmente a su nivel original, en promedio, dentro de los 5 días.

Investigación clínica ACTIVO-A mostrado, que en pacientes con fibrilación auricular, quien tuvo al menos un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones vasculares, pero no pudieron aceptar anticoagulantes indirectos, clopidogrillado en combinación con ácido acetilsalicílico (PREGUNTAR) (en comparación con tomar solo un ASK) redujo la frecuencia de un golpe combinado, infarto de miocardio, tromboembolismo del sistema fuera de los vasos del sistema nervioso central o muerte vascular, en mayor medida al reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

La efectividad de tomar clopidogrules en combinación con ácido acetilsalicílico se detectó temprano y duró hasta 5 años. La disminución en el riesgo de grandes complicaciones vasculares en el grupo de pacientes que toman clopidograll en combinación con ácido acetilsalicílico se debió principalmente a una mayor disminución en la frecuencia de accidentes cerebrovasculares. El riesgo de desarrollar un derrame cerebral de cualquier gravedad al tomar clopidogr en combinación con ASK disminuyó, y también hubo una tendencia a reducir la incidencia de infarto de miocardio en el grupo que recibió tratamiento con clopidogrul en combinación con ASK, pero no hubo diferencias en la frecuencia de tromboembolio fuera de los vasos del SNC o muerte vascular. Además, tomar clopidograll en combinación con ASK redujo el número total de días de hospitalización por razones cardiovasculares.

Con medicamentos, cuyo uso está asociado con el riesgo de sangrado: existe un mayor riesgo de sangrado debido a su posible efecto aditivo con clopidogrul. El tratamiento debe realizarse con precaución.

Con warfarina : aunque tomar clopid calentado 75 mg / día no cambió la farmacocinética de warfarina (sustrato de isopormento CYP2C9) o INR en pacientes que han sido tratados con warfarina durante mucho tiempo, El uso simultáneo de clopidogrel aumenta el riesgo de sangrado debido a su efecto adicional independiente sobre la coagulación sanguínea.

Por lo tanto, se debe tener cuidado al tomar warfarina y clopidogrhea al mismo tiempo.

Con bloqueadores de los receptores IIb / IIIa: Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica entre clopidogrel y bloqueadores de los receptores IIb / IIIa, su uso simultáneo requiere precaución, especialmente en pacientes con un mayor riesgo de hemorragia (en lesiones e intervenciones quirúrgicas u otras afecciones patológicas) (ver. "Instrucciones especiales").

Ácido acetilsalicílico (ASK): no cambia la agregación inhibitoria inducida por ADF de plaquetas del efecto clopidogrel, pero clopidogrl potencia la influencia de ASK en la agregación inducida por colágeno de plaquetas. Sin embargo, el uso simultáneo de ASK con 500 mg de warl clopid 2 veces al día durante un día no causó un aumento significativo en el tiempo de sangrado causado por clopidogrel. T.to. entre clopidogrel y ASK, es posible la interacción farmacodinámica, lo que conduce a un aumento en el riesgo de sangrado. Por lo tanto, se debe tener precaución al aplicarlos juntos. Sin embargo, en ensayos clínicos, los pacientes recibieron terapia combinada con clopidogr y ASK (75–325 mg una vez al día) hasta 1 año.

Heparina : Según un estudio clínico realizado con la participación de individuos sanos, al tomar clopidogrel, no se requirió la corrección de la dosis de heparina y su efecto anticoagulante no cambió. El uso simultáneo de heparina no afectó el efecto antiagregado de la clopidogrhea. La interacción farmacodinámica es posible entre clopidogrel y heparina, lo que puede aumentar el riesgo de sangrado, por lo que el uso simultáneo de clopidogrel y heparina requiere precaución.

Trombolíticos : Se estudió la seguridad del uso articular de clopidogrulas, agentes trombolíticos fibrinspecíficos o fibrinóspicos y heparina en pacientes con IM aguda

La frecuencia de hemorragia clínicamente significativa fue similar a la observada en el caso del uso articular de agentes trombolíticos y heparina con ASK

NPVP : En un estudio clínico realizado con voluntarios sanos, el uso combinado de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre oculta a través del tracto gastrointestinal.

Sin embargo, debido a la falta de investigación sobre la interacción de clopidogrules con otros NIP, actualmente se desconoce si existe un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal al tomar clopidogrels junto con otros NIPP. Por lo tanto, el uso de NIP, incluyendo.h. Los inhibidores de COG-2 en combinación con clopidogrul deben realizarse con precaución (ver. "Instrucciones especiales").

ISRS : Dado que los ISRS violan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado, el uso simultáneo de clopidocer con clopidogrul debe realizarse con precaución.

Inhibidores potentes y moderados del isopurmento CYP2C9 Dado que clopidograll se metaboliza antes de la formación de su metabolito activo, en parte utilizando la isopilema CYP2C19, el uso de fármacos que inhiben este isopurmento puede conducir a una disminución en la formación del metabolito clopidogrel activo. El valor clínico de esta interacción no se ha establecido. Como precaución, se debe evitar el uso simultáneo de clopidogrel e inhibidores isopérmicos potentes o moderados de CYP2C9. Los inhibidores potentes y moderados del CYP2C9 son omprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, variconazol, flukonazol, tiklopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oscarbazepina, cloranfenico.

El uso simultáneo de inhibidores de la bomba de protones con clopidogrul, que son inhibidores potentes o moderados del isoporseamiento de CYP2C19 (p. Ej. omeprazol, esomeprazol), debe evitarse (ver. Farmacocinética, subsección Farmacogenética, "Instrucciones especiales"). Si los inhibidores de la bomba de protones deben tomarse simultáneamente con el clopidocre, se debe tomar el inhibidor de la bomba de protones con la menor inhibición del isoporbio CYP2C19, como pantoprazol y lansoprazol. Se realizaron varios estudios clínicos con clopidocurl y otros medicamentos utilizados simultáneamente, para estudiar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas que mostraron:

- que con el uso simultáneo de clopidogrel con atenolol y / o nifedipina, no se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa;

- el uso simultáneo de fenobarbital y estrógeno no afectó significativamente la farmacodinámica de clopidogrel;

- los indicadores farmacocinéticos de digoxina y teofilina no cambiaron cuando se usaron junto con clopidogrl;

- los fármacos antiácidos no redujeron la absorción de clopidogrel;

- la fenitoína y la colbutamida se pueden usar de forma segura simultáneamente con clopidogrul (estudio CAPRIE). Es poco probable que clopidogrel pueda afectar el metabolismo de otros medicamentos, como la fenitoína y la colbutamida, así como los VPN, que se metabolizan utilizando el isodermo CYP2C9 del citocromo P450;

- Inhibidores de APF, diuréticos, beta-adrenoblocadores, BCC, fármacos hipolipidemicos, vasodilatadores coronarios, fármacos hipoglucemiantes (incluyendo.h. insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reemplazo hormonal y bloqueadores de los receptores GPIIb / IIIa: los ensayos clínicos no revelaron interacciones no deseadas clínicamente significativas.

fármacos que son sustratos del isopurgo CYP2C8. Se demostró que clopidogrel aumentó la exposición sistémica de repaglinida en voluntarios sanos. Investigación in vitro mostró que un aumento en la exposición sistémica de repaglinida es una consecuencia de la inhibición de la chatarra de isopuronida CYP2C8. Se debe tener cuidado al usar clopidogrel y medicamentos metabolizados usando CYP2C8 isopurmio (p. Ej. repaglinida, paclitaxel) debido al riesgo de aumentar sus concentraciones plasmáticas.