ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ

El medicamento es ICSAZOMIBA CITRAT^® se muestra en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que previamente recibieron al menos una línea de terapia previa.

CITRAT ICSAZOMIBA^® en combinación con lenalidomida y dexametasona

Dentro, 1 vez a la semana, el mismo día de la semana y aproximadamente a la misma hora, durante las primeras 3 semanas del ciclo de 4 semanas. CITRAT ICSAZOMIBA^® debe tomarse al menos 1 h antes o al menos 2 h después de comer. La cápsula se traga completamente con agua potable. La cápsula no debe triturarse, masticarse ni abrirse.

Modo de dosificación

Dosis iniciales recomendadas de ICSAZOMIBA CITRAT^® completar 4 mg tomados hacia adentro 1 vez por semana los días 1, 8 y 15 del ciclo de tratamiento de 28 días.

Las dosis iniciales recomendadas de lenalidomida son de 25 mg, tomadas internamente diariamente desde el primer al 21 días del ciclo de tratamiento de 28 días.

Las dosis iniciales recomendadas de dexametasona son 40 mg, utilizadas en los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo de tratamiento de 28 días.

Tabla 1

Esquema de solicitud CITRAT ICSAZOMIBA^® en combinación con lenalidomida y dexametasona

V es el uso de una droga.

N es la falta de medicamentos.

Para obtener más información sobre lenalidomida y dexametasona, consulte las instrucciones para su uso médico.

Antes de comenzar un nuevo ciclo de terapia:

- el número absoluto de neutrófilos debe ser, al menos. 1000 / mm³;

- el número de plaquetas debe ser de al menos 75000 / mm³;

- la toxicidad no hematológica generalmente debe restablecerse al estado inicial del paciente o al primer grado o menos, a discreción del médico.

El tratamiento debe continuar hasta que la enfermedad progrese o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Terapia asociada

Se debe evaluar la necesidad del uso preventivo de medicamentos antivirales en pacientes que reciben ICSAZOMIBA CITRAT^®, para reducir el riesgo de reactivación del virus del herpes circundante (ver. "Acciones colaterales").

Retraso en la recepción o dosis omitidas. En caso de retraso o pase de la recepción de la próxima cápsula de ICSAZOMIBA CITRAT^® el medicamento debe tomarse solo si la próxima dosis programada permanece antes de tomar la siguiente dosis programada> 72 horas. No se debe tomar una dosis omitida en menos de 72 horas antes de tomar la siguiente dosis programada. No debe tomar una dosis doble del medicamento en lugar de una dosis omitida.

En caso de vómitos después de tomar el medicamento, no se debe tomar una dosis adicional. El paciente debe continuar el tratamiento con la próxima dosis planificada.

Instrucciones para cambiar la dosis

La tendencia a reducir la dosis de ICSAZOMIBA CITRAT^® presentado en la tabla 2, las recomendaciones para la corrección de dosis se dan en la tabla 3.

Tabla 2

Disminución de la dosis de ICSAZOMIBA CITRAT^® debido a reacciones no deseadas

 * Dosis inicial recomendada de 3 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, trastornos graves de la función renal o enfermedad renal terminal que requieren diálisis.

Se recomienda un enfoque alternativo para cambiar la dosis de ICSAZOMIBA CITRAT^® y lenalidomida para trombocitopos, neutropenia y erupción cutánea, como se describe en la tabla 3. Debe consultar las instrucciones para el uso médico de lenalidomida si se requiere una reducción en la dosis de lenalidomida.

Tabla 3

Instrucciones para cambiar la dosis de ICSAZOMIBA CITRAT^® cuando se usa en combinación con lenalidomida y dexametasona

* Para manifestaciones de toxicidad repetida, se recomienda usar el esquema para la ingesta secuencial de lenalidomida e ICSAZOMIBA CITRAT^®.

** La graduación se basa en los Criterios Terminológicos Generales para Fenómenos No Deseados del Instituto Nacional de Oncología de los Estados Unidos (AUTOMÓVILversión 4.03).

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores). Los resultados del análisis farmacocinético popular en pacientes mayores de 65 años mostraron la ausencia de la necesidad de corregir la dosis de xasomib.

Los estudios de Xixazomib no han revelado diferencias clínicamente significativas en la seguridad y efectividad del medicamento en pacientes menores de 65 años y pacientes de 65 años o más.

Violación de la función hepática. La dosis inicial de ICSAZOMIBA CITRAT^® reducir a 3 mg en pacientes con trastornos de la función hepática moderada (bilirrubina total superior a 1.5–3 × VGN) o grave (bilirrubina total superior a 3 × VGN).

Violación de la función de los riñones. La dosis inicial de ICSAZOMIBA CITRAT^® reducir a 3 mg en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina por debajo de 30 ml / min) o enfermedad renal en la etapa terminal, que requiere diálisis. CITRAT ICSAZOMIBA^® no se puede deducir por diálisis. Con respecto a las recomendaciones para la dosificación de lenalidomida en pacientes con insuficiencia renal, debe consultar las instrucciones para su uso médico.

Niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficiencia del uso de xazomib en niños menores de 18 años. No hay datos disponibles.

hipersensibilidad a los componentes del fármaco;

embarazo;

período de lactancia materna;

infancia hasta 18 años.

Con precaución : trombocitopenia; toxicidad gastrointestinal; neuropatía periférica; edema periférico; reacciones cutáneas; hepatotoxicidad; embriofetotoxicidad.

Las siguientes reacciones no deseadas se describen en detalle en la sección "Instrucciones especiales":

- trombocitopenia;

- toxicidad gastrointestinal;

- neuropatía periférica;

- edema periférico;

- reacciones cutáneas ;

- hepatotoxicidad.

Experiencia en ensayos clínicos

Porque ICSAZOMIBA CITRAT^® aplicado en combinación con lenalidomida y dexametasona, debe familiarizarse con la información sobre las reacciones no deseadas de estos medicamentos en las instrucciones para uso médico.

La población de evaluación de seguridad de referencia de la tercera fase incluyó a 720 pacientes con tratamiento recurrente y / o resistente al mieloma múltiple que recibieron ICSAZOMIBA CITRAT^® en combinación con lenalidomida y dexametasona (un esquema con ICSAZOMIBA CITRAT^®: N = 360) o placebo en combinación con lenalidomida y dexametasona (esquema platsebo; N = 360) y 115 pacientes de investigación doble ciego controlada con placebo.

Las reacciones no deseadas más frecuentes (≥20%) que se registraron en 417 pacientes que recibieron ICSAZOMIBA CITRAT^® y 418 pacientes, recibiendo placebo, fueron diarrea (39 en comparación con el 32%) trombocitopenia (33 en comparación con el 21%) neutropenia (33 en comparación con el 30%) estreñimiento (30 en comparación con el 22%) neuropatía periférica (25 en comparación con el 20%) náuseas (23 en comparación con el 18%) edema periférico (23 en comparación con el 17%) vómitos (20 en comparación con el 10%) e infecciones de las vías respiratorias superiores (21 en comparación con el 16%).

Las reacciones no deseadas graves registradas en ≥2% de los pacientes incluyeron trombocitopo (2%) y diarrea (2%).

Las reacciones no deseadas al medicamento se ordenan en la clase orgánica del sistema y son consistentes con los términos de uso preferido (de acuerdo con MedDRA) (ver. mesa. 4). Se utiliza una clasificación basada en las recomendaciones del Consejo de Organizaciones Científicas y Médicas Internacionales para describir la frecuencia de las reacciones no deseadas (HP) (CIOMS): muy a menudo (≥1 / 10); a menudo (≥1 / 100 a <1/10); con poca frecuencia (≥1 / 1000 a <1/100); raramente (≥1 / 10000 a <1/1000); muy raramente (<1/1000); desconocido (no se puede calcular. basado.

Tabla 4

Reacciones no deseadas cuando se usa ICSAZOMIBE CITRAT^® en combinación con lenalidomida y dexametasona (toda gravedad, 3er grado y 4to grado)

* Representa un grupo de términos preferidos.

Descripción de reacciones individuales no deseadas

Terminación del tratamiento

El desarrollo de cada una de las reacciones no deseadas enumeradas requirió la abolición de uno o más de los tres medicamentos en ≤1% de los pacientes en el grupo CITRAT ICSAZOMIBA^®.

Trombocitopenia. En el 3% de los pacientes que toman ICSAZOMIBA CITRAT^®, y el 1% de los pacientes que recibieron placebo durante el tratamiento, el número de plaquetas fue <10,000 / mm³ En menos del 1% de los pacientes en ambos grupos, el número de plaquetas durante el tratamiento disminuyó a <5000 / mm.³ El desarrollo de trombocitopenia condujo a la abolición de uno o más de los tres medicamentos en <1% de los pacientes en el grupo CITRAT ICSAZOMIBA.^® y 1% de pacientes en el grupo placebo. El trombocitopo no estuvo acompañado por un aumento en la frecuencia de las manifestaciones hemorrágicas o el número de transfusiones de masa plaquetaria.

Efectos tóxicos de la pantalla LCD La diarrea condujo a la abolición de uno o más de los tres medicamentos en el 1% de los pacientes en el grupo ICSAZOMIBA CITRAT^® y <1% de los pacientes en el grupo placebo.

Sarpullido. La erupción se observó en el 18% de los pacientes del grupo CITRAT ICSAZOMIBA^® en comparación con el 10% de los pacientes en el grupo placebo. Muy a menudo, se revelaron erupciones cutáneas de enfermedades puntuales y maculus en ambos grupos. La erupción de tercer grado está registrada en el 2% de los pacientes en el grupo CITRAT ICSAZOMIBA^® en comparación con el 1% en el grupo placebo. La aparición de erupciones provocaron la abolición de uno o más de los tres medicamentos en <1% de los pacientes en ambos grupos.

Neuropatía periférica. La neuropatía periférica ocurrió en el 25% de los pacientes en el grupo CITRAT ICSAZOMIBA^® en comparación con el 20% de los pacientes en el grupo placebo. La neuropatía periférica del tercer grado se registra en el 2% de los pacientes en ambos grupos. La neuropatía sensorial periférica más desarrollada (16 y 12% en el grupo ICSAZOMIBA CITRAT^® y placebo respectivamente). La neuropatía motora periférica no se encontró a menudo en ambos grupos (<1%). El desarrollo de la neuropatía periférica condujo a la abolición de uno o más de los tres medicamentos en el 1% de los pacientes en el grupo CITRAT ICSAZOMIBA^® en comparación con <1% de los pacientes en el grupo placebo.

Disorde la visión. Los trastornos visuales fueron descritos por muchos términos diferentes de uso preferido, la frecuencia total fue del 24% en pacientes que recibieron un esquema con ICSAZOMIBA CITRAT^®, y 15% en pacientes que recibieron un esquema placebo. Las reacciones no deseadas más frecuentes fueron visión borrosa (5% en el esquema con ICSAZOMIBA CITRAT^® y 4% con un esquema placebo), ojos secos (4% con ICSAZOMIBA CITRAT^® y <1% en el diagrama con placebo), conjuntivitis (5% en el esquema con ICSAZOMIBA CITRAT^® y 1% en el esquema con placebo) y cataratas (4% en el esquema con ICSAZOMIBA CITRAT^® y 5% con un esquema placebo). Se observaron reacciones no deseadas del tercer grado en el 2% de los pacientes en ambos grupos.

Otras reacciones no deseadas

Según los datos disponibles obtenidos fuera del alcance del tercer estudio de fase, en casos raros, se informaron las siguientes reacciones no deseadas graves: dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Svit), síndrome de Stevens-Johnson, mielitis transversa, síndrome de encefalopatía reversible inversa, lisis tumoral síndrome y trombos trombóticos.

En un estudio de referencia de la tercera fase (N = 720) y un estudio doble ciego, controlado por flujo (N = 115), se encontraron las siguientes reacciones no deseadas con la misma frecuencia en el grupo CITRAT ICSAZOMIBA^® y grupo placebo: fatiga (26 versus 24%), disminución del apetito (12 versus 9%), hipotensión arterial (4% en cada grupo), insuficiencia cardíaca (3% en cada grupo), arritmia (12 versus 11%), así como insuficiencia hepática, th. cambio en el nivel de enzimas hepáticas (8 versus 6%).

La frecuencia de aparición de formas severas (3–4to grado) de hipocalemia fue mayor en el grupo CITRAT ICSAZOMIBA^® (5%) que en el grupo placebo (<1%).

El desarrollo de hongos fatales y neumonía viral se registró en pacientes que recibieron la combinación CITRAT ICSAZOMIBA^®, lenalidomida y dexametasona, raramente. Se debe informar al paciente sobre la necesidad de informar al médico sobre todos los casos de reacciones no deseadas, incluido. no figura en esta descripción.

Tratamiento: en caso de sobredosis, es necesario controlar la condición del paciente, detectar reacciones no deseadas (ver. "Acciones colaterales"), así como terapia sintomática. Un antídoto específico para su uso en una sobredosis de ICSAZOMIBA CITRAT^® no existe.

Xizomib es un inhibidor reversible de la proteas. Xizomib se asocia principalmente y suprime la actividad similar a la quimiotripsina de las subunidades de proteasoma beta-5 20S.

Xizomib causa apoptosis de cultivo in vitro líneas celulares de mieloma múltiple. Xizomib mostró citotoxicidad in vitro para células de mieloma tomadas en pacientes con recaídas avanzadas después de múltiples ciclos de terapia, incluyendo bortezomib, lenalidomida y dexametasona. La combinación de xazomib y lenalidomida demostró un efecto citotóxico sinérgico en las líneas celulares del mieloma múltiple. En condiciones in vivo Xixazomib mostró un efecto antitumoral sobre el modelo de xenotrasplante tumoral de mieloma muscular múltiple.

Cardioelectrofisiología. CITRAT ICSAZOMIBA^® no extendió el intervalo QTc para la exposición correspondiente a la clínica, de acuerdo con los resultados del análisis farmacocinético-farmacodinámico de datos de 245 pacientes.

Succión. Después de tomar dentro de la mediana T_max iksazomib en plasma fue de 1 h. El valor de la biodisponibilidad absoluta después de la administración oral fue del 58% según los resultados de un análisis popular de la farmacocinética. El AUC xazomib aumenta de manera dependiente de la dosis en el rango de dosis de 0.2 a 10.6 mg. Un estudio de los efectos de la alimentación en pacientes que recibieron una dosis única de 4 mg de xasomib mostró que los alimentos con un alto contenido de grasa redujeron el AUC xazomib en un 28% y C_max por 69%.

Distribución. Xizomib se une a las proteínas plasmáticas en un 99% y se distribuye en glóbulos rojos con una relación "plasma sanguíneo" de 10. V_ss es 543 l.

La conclusión. Según los resultados del análisis popular de la farmacocinética, el aclaramiento del sistema fue de aproximadamente 1.9 l / h con la variabilidad de los valores individuales del 44%. T_1/2 en la fase final del xazomib fue de 9,5 días. Después de la aplicación oral semanal, la relación de acumulación se definió como doble.

Metabolismo. Después de la administración oral, la dosis con la etiqueta del radioisótopo xazomib representó el 70% de todo el material radiactivo asociado con el fármaco en plasma. El mecanismo principal para eliminar Ixazomib se considera metabolismo bajo la influencia de múltiples enzimas CYP y proteínas no CYP. A niveles clínicamente significativos de concentración de investigación de Ixazomib in vitro Utilizando isoferas del citocromo P450 derivadas del ADN complementario humano, mostraron que no existe un isofermento específico del CYP, principalmente involucrado en el metabolismo de Xazomib. A concentraciones superiores a las clínicas, el xazomib se metabolizó bajo la influencia de muchas isoformas de CYP con tasas de participación estimadas: ZA4 (42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 206 (5%), 2C19 (5%) y 2.

Destacar. Después de la administración oral de una dosis única ¹⁴C-ixazomib en 5 pacientes con un tumor maligno común, el 62% de la radiactividad recibida se crió con orina y el 22% con heces. El xazomib inalterado criado con orina fue <3.5% de la dosis introducida.

Grupos especiales de pacientes

Edad, género, etnia. No hubo un efecto clínicamente significativo de la edad (en el rango de 23 a 91 años), el género, el área de superficie corporal (rango 1.2 a 2.7 m²) o competir por el aclaramiento de Xizomib basado en un análisis popular de la farmacocinética.

Trastornos de la función hepática. La farmacocinética de xazomib fue similar en pacientes con función hepática normal y pacientes con insuficiencia pulmonar (bilirrubina total <VGN y ACT> VGN, o bilirrubina total> 1–1.5 × VGN y cualquier valor de ACT) según un análisis popular de la farmacocinética. Se describieron datos farmacocinéticos en pacientes con función hepática normal cuando toman xazomib a una dosis de 4 mg (N = 12) insuficiencia hepática moderada a una dosis de 2.3 mg (bilirrubina total> 1.5–3 × VGN, N = 13) o insuficiencia hepática grave a una dosis de 1,5 mg (bil total. Los valores promedio de AUC normalizados por dosis fueron 20% más altos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave que en pacientes con función hepática normal.

Trastornos de la función renal. La farmacocinética de xazomib fue similar en pacientes con función renal normal y pacientes con insuficiencia renal de gravedad leve o moderada (Cl creatinina> 30 ml / min) según un análisis popular de la farmacocinética. Los datos farmacocinéticos se describieron a una dosis de 3 mg de xazomib en pacientes con función renal normal (Cl creatinina> 90 ml / min, N = 18) insuficiencia renal grave (Cl creatinina <30 ml / min, N = 14) o enfermedades renales en la etapa terminal que requieren diálisis (N = 6). Los promedios de AUC fueron un 39% más altos en pacientes con trastornos graves de la función renal o enfermedades renales de nivel terminal que requieren diálisis que en pacientes con función renal normal. Las concentraciones de xazomib antes de la diálisis, durante y después fueron similares, lo que indicó que el xazomib no se derivaba de la diálisis.

• Productos de humo - inhibidores de proteínas quinaz

Interacciones farmacocinéticas

Potentes inductores de CYP3A . Se debe evitar el uso simultáneo de ICSAZOMIBA CITRAT^® con potentes inductores de CYP3A (como rimina, fenitoína, carbamazepina y sacrificio de animales). Uso conjunto de ICSAZOMIBA CITRAT^® con rifampicina baja C_max 54% iksazomib y AUC 74%.

Potentes inhibidores de CYP3A . Uso conjunto de ICSAZOMIBA CITRAT^® con claritromicina, un potente inhibidor de CYP3A, no condujo a un cambio clínicamente significativo en la presencia de xazomib en el flujo sanguíneo sistémico.

Potentes inhibidores SYR1A2. Según el análisis popular de la farmacocinética, el uso simultáneo de xazomib con inhibidores potentes de CYP1A2 no condujo a un cambio clínicamente significativo en los efectos sistémicos de xazomib.

La influencia de ICSAZOMIBA CITRAT^® en LS . CITRAT ICSAZOMIBA^® no es reversible ni depende de la duración del uso por el inhibidor de iso CYP - 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 / 5. Xizomib no indujo la actividad de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4 / 5 o los niveles correspondientes a las proteínas inmunorreactivas. Cuando use ICSAZOMIBA CITRAT^® No se espera que se desarrollen interacciones farmacológicas suprimiendo o induciendo CYP .

Interacciones relacionadas con operadores. Xizomib es un sustrato de baja afina de P-gp. Xizomib no es un sustrato de BCRP, MRP2 (blanco 2 de resistencia a múltiples fármacos) o OATR hepático (transpíptidos de aniones orgánicos). Xixazomib no es un inhibidor de P-gp, BCRP, MRP2, OATR1B1, OATR1VZ, OST (traductor de cationes orgánicos) del segundo tipo, OAT (traductor de aniones orgánicos) del primer y tercer tipo, MATE (proteínas de extrusión de drogas y toxinas) . Cuando use ICSAZOMIBA CITRAT^® No se espera el desarrollo de interacciones farmacológicas relacionadas con los transportistas.

Anticonceptivos orales. Con el uso simultáneo de ICSAZOMIBA CITRAT^® Con la dexametasona, que es un inductor débil o moderado de CYP3A4, así como otras enzimas y proteínas de transferencia, se debe tener en cuenta el riesgo de reducir la efectividad de los anticonceptivos orales. Las mujeres que toman anticonceptivos hormonales también deben usar el método anticonceptivo de barrera.

Mantener fuera del alcance de los niños.

No aplique después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.