Herzuma

Cáncer de mama adyuvante

HERZUMA está indicado para el tratamiento adyuvante del nodo sobreexpresivo HER2 positivo o nodo negativo (ER / PR negativo o con una característica de alto riesgo) cáncer de seno

• como parte de un régimen de tratamiento que consiste en doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel o docetaxel
• como parte de un régimen de tratamiento con docetaxel y carboplatino

Seleccione pacientes para terapia en base a un diagnóstico complementario aprobado por la FDA para un producto trastuzumab .

Cáncer de mama metastásico

HERZUMA está indicado:

• En combinación con paclitaxel para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico que sobreexpresa HER2
• Como agente único para el tratamiento del cáncer de mama sobreexpresante HER2 en pacientes que han recibido uno o más regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Seleccione pacientes para terapia en base a un diagnóstico complementario aprobado por la FDA para un producto trastuzumab .

Selección de pacientes

Seleccione pacientes para la terapia con HERZUMA en función de la sobreexpresión de la proteína HER2 o la amplificación del gen HER2 en muestras tumorales . La evaluación de la sobreexpresión de la proteína HER2 y la amplificación del gen HER2 deben realizarse utilizando pruebas aprobadas por la FDA específicas para el cáncer de seno por laboratorios con competencia demostrada. La información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la detección de sobreexpresión de proteínas HER2 y amplificación de genes HER2 está disponible en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

El rendimiento incorrecto del ensayo, incluido el uso de tejido fijo subóptimamente, la falta de uso de reactivos específicos, la desviación de las instrucciones específicas del ensayo y la falta de inclusión de los controles apropiados para la validación del ensayo, pueden conducir a resultados poco confiables.

Dosis y horarios recomendados

• No administrar como un empuje o bolo intravenoso. No mezcle HERZUMA con otras drogas.
• No sustituya HERZUMA (trastuzumab-pkrb) por o con ado-trastuzumab emtansina.

Tratamiento adyuvante, cáncer de mama

Administre de acuerdo con la siguiente dosis y programa para un total de 52 semanas de tratamiento con HERZUMA:

Durante y después de paclitaxel, docetaxel o docetaxel y carboplatino:

• Dosis inicial de 4 mg / kg como infusión intravenosa durante 90 minutos y luego a 2 mg / kg como infusión intravenosa durante 30 minutos semanales durante la quimioterapia durante las primeras 12 semanas (paclitaxel o docetaxel) o 18 semanas (docetaxel y carboplatino).
• Una semana después de la última dosis semanal de HERZUMA, administre HERZUMA a 6 mg / kg como una infusión intravenosa durante 30–90 minutos cada tres semanas.
• No se recomienda extender el tratamiento adyuvante más de un año .

Tratamiento metastásico, cáncer de mama

• Administre HERZUMA, solo o en combinación con paclitaxel, a una dosis inicial de 4 mg / kg como una infusión intravenosa de 90 minutos seguida de dosis posteriores una vez por semana de 2 mg / kg como infusiones intravenosas de 30 minutos hasta la progresión de la enfermedad.

Consideraciones importantes de dosificación

Si el paciente ha omitido una dosis de HERZUMA en una semana o menos, entonces la dosis de mantenimiento habitual (programa semanal: 2 mg / kg; programa trienal: 6 mg / kg) debe administrarse lo antes posible. No espere hasta el próximo ciclo planificado. Las dosis de mantenimiento posteriores de HERZUMA deben administrarse 7 días o 21 días después de acuerdo con los horarios semanales o trimestrales, respectivamente.

Si el paciente ha omitido una dosis de HERZUMA en más de una semana, se debe administrar una dosis de recarga de HERZUMA durante aproximadamente 90 minutos (horario semanal: 4 mg / kg) lo antes posible. Las dosis de mantenimiento posteriores de HERZUMA (programa semanal: 2 mg / kg; programa trienal de 6 mg / kg) deben administrarse 7 días o 21 días después de acuerdo con los programas semanales o trimestrales, respectivamente.

Reacciones de infusión

• Disminuya la velocidad de infusión para reacciones a perfusión leves o moderadas
• Interrumpa la infusión en pacientes con disnea o hipotensión clínicamente significativa
• Suspenda HERZUMA para reacciones a la perfusión graves o potencialmente mortales.

Cardiomiopatía

Evaluar la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) antes del inicio de HERZUMA y a intervalos regulares durante el tratamiento. Retenga la dosificación de HERZUMA durante al menos 4 semanas durante cualquiera de los siguientes:

• ≥ 16% de disminución absoluta en la FEVI de los valores previos al tratamiento
• FEVI por debajo de los límites institucionales de disminución normal y ≥ 10% absoluta en FEVI de valores de pretratamiento.

HERZUMA puede reanudarse si, dentro de 4 a 8 semanas, la FEVI vuelve a los límites normales y el la disminución absoluta desde el inicio es ≤ 15%.

Suspenda permanentemente HERZUMA por una disminución persistente (> 8 semanas) de la FEVI o por la suspensión de la dosis de HERZUMA en más de 3 ocasiones por miocardiopatía.

Preparación para la administración

Para evitar errores de medicación, es importante verificar las etiquetas del vial para asegurarse de que el medicamento que se está preparando y administrando sea HERZUMA (trastuzumab-pkrb) y no ado-trastuzumab emtansina.

Reconstitución

Reconstituya cada vial de 420 mg de HERZUMA con 20 ml de agua bacteriostática para inyección (BWFI), USP, que contenga 1.1% de alcohol bencílico como conservante para producir una solución de dosis múltiples que contenga 21 mg / ml de trastuzumab-pkrb que administre 20 ml (420 mg de trastuzumab. En pacientes con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, reconstituya con 20 ml de agua estéril para inyección (SWFI) sin conservante para producir una solución de un solo uso.

Use la técnica aséptica adecuada cuando realice los siguientes pasos de reconstitución:

• Usando una jeringa estéril, inyecte lentamente los 20 ml de diluyente en el vial que contiene la torta liofilizada de HERZUMA. La corriente de diluyente debe dirigirse a la torta liofilizada. El vial reconstituido produce una solución para uso de dosis múltiples, que contiene 21 mg / ml de trastuzumab-pkrb.
• Agite suavemente el vial para ayudar a la reconstitución. NO AGITAR .
• Una ligera espuma del producto puede estar presente en la reconstitución. Deje reposar el vial durante aproximadamente 5 minutos.
• Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Inspeccione visualmente las partículas y la decoloración. La solución debe estar libre de partículas visibles, claras a ligeramente opalescentes e incoloras a amarillo pálido.
• Almacene HERZUMA reconstituido en el refrigerador a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F); deseche HERZUMA no utilizado después de 28 días. Si HERZUMA se reconstituye con SWFI sin conservante, use inmediatamente y deseche cualquier porción no utilizada. No congelar.

Dilución

• Determine la dosis (mg) de HERZUMA . Calcule el volumen de la solución HERZUMA reconstituida de 21 mg / ml necesaria, retire esta cantidad del vial y agréguela a una bolsa de infusión que contenga 250 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP . NO USE SOLUCIÓN DEXTROSA (5%)
• Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución.
• La solución de HERZUMA para perfusión diluida en bolsas de polivinilcloruro o polietileno que contienen 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP, debe almacenarse a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) durante no más de 24 horas antes de usar. No congelar.

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Cardiomiopatía

Los productos de trastuzumab pueden causar disfunción cardíaca ventricular izquierda, arritmias, hipertensión, insuficiencia cardíaca incapacitante, miocardiopatía y muerte cardíaca . Los productos de trastuzumab también pueden causar una disminución asintomática en la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF).

Hay un aumento de 4 a 6 veces en la incidencia de disfunción miocárdica sintomática entre los pacientes que reciben productos de trastuzumab como agente único o en terapia combinada en comparación con los que no reciben productos de trastuzumab. La mayor incidencia absoluta ocurre cuando un producto de trastuzumab se administra con una antraciclina.

Retenga HERZUMA para una disminución absoluta ≥ 16% en la FEVI de los valores previos al tratamiento o un valor de la FEVI por debajo de los límites institucionales de la disminución normal y ≥ 10% absoluta en la FEVI valores de pretratamiento . No se ha estudiado la seguridad de la continuación o reanudación de HERZUMA en pacientes con disfunción cardíaca ventricular izquierda inducida por el producto trastuzumab.

Los pacientes que reciben antraciclina después de suspender HERZUMA también pueden tener un mayor riesgo de disfunción cardíaca .

Monitoreo cardíaco

Realice una evaluación cardíaca exhaustiva, que incluya el historial, el examen físico y la determinación de la FEVI mediante ecocardiograma o escaneo MUGA. Se recomienda el siguiente horario:

• Medición de referencia de FEVI inmediatamente antes del inicio de HERZUMA
• Mediciones de FEVI cada 3 meses durante y al finalizar HERZUMA
• Repita la medición de FEVI a intervalos de 4 semanas si se retiene HERZUMA para detectar disfunción cardíaca ventricular izquierda significativa
• Mediciones de FEVI cada 6 meses durante al menos 2 años después de completar HERZUMA como componente de la terapia adyuvante.

En el Estudio 1, el 15% (158/1031) de los pacientes interrumpió el trastuzumab debido a la evidencia clínica de disfunción miocárdica o disminución significativa de la FEVI después de una mediana de seguimiento de 8,7 años en el AC-TH (antraciclina, ciclofosfamida, paclitaxel y trastuzumab) brazo. En Estudio 4, un total de 2.9% (31/1056) de pacientes en el TCH (docetaxel, carboplatino, trastuzumab) brazo (1.5% durante la fase de quimioterapia y 1.4% durante la fase de monoterapia) y 5.7% (61/1068) de pacientes en el brazo AC-TH (1.5% durante la fase de quimioterapia y 4.2% durante la fase de monoterapia) trastuzumab descontinuado debido a toxicidad cardíaca.

Entre 64 pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante (Estudios 1 y 2) que desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva, un paciente murió de miocardiopatía, un paciente murió repentinamente sin etiología documentada y 33 pacientes recibieron medicación cardíaca en el último seguimiento. Aproximadamente el 24% de los pacientes sobrevivientes tuvieron recuperación a una FEVI normal (definida como ≥ 50%) y sin síntomas en el tratamiento médico continuo en el momento del último seguimiento. La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se presenta en la Tabla 1. No se ha estudiado la seguridad de la continuación o reanudación de HERZUMA en pacientes con disfunción cardíaca ventricular izquierda inducida por el producto trastuzumab.

Tabla 1: Incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva en estudios adyuvantes sobre el cáncer de mama

Tabla 2: Incidencia de disfunción cardíaca^a en estudios de cáncer de mama metastásico

En el Estudio 4, la incidencia de isquemia / infarto cardíaco NCI-CTC Grado 3/4 fue mayor en los regímenes que contienen trastuzumab (AC-TH: 0.3% (3/1068) y TCH: 0.2% (2/1056)) en comparación con ninguno en AC-T .

Reacciones de infusión

Las reacciones a la perfusión consisten en un complejo de síntomas caracterizado por fiebre y escalofríos, y en ocasiones incluyeron náuseas, vómitos, dolor (en algunos casos en los sitios tumorales), dolor de cabeza, mareos, disnea, hipotensión, erupción cutánea y astenia .

En los informes posteriores a la comercialización, se han informado reacciones de infusión graves y fatales. Las reacciones graves, que incluyen broncoespasmo, anafilaxia, angioedema, hipoxia e hipotensión severa, generalmente se informaron durante o inmediatamente después de la infusión inicial. Sin embargo, el inicio y el curso clínico fueron variables, incluido el empeoramiento progresivo, la mejora inicial seguida de un deterioro clínico o los eventos retrasados posteriores a la infusión con un rápido deterioro clínico. Para eventos fatales, la muerte ocurrió dentro de horas a días después de una reacción de infusión grave.

Interrumpa la infusión de HERZUMA en todos los pacientes que experimentan disnea, hipotensión clínicamente significativa e intervención de terapia médica administrada (que puede incluir epinefrina, corticosteroides, difenhidramina, broncodilatadores y oxígeno). Los pacientes deben ser evaluados y monitoreados cuidadosamente hasta la resolución completa de los signos y síntomas. La interrupción permanente debe considerarse fuertemente en todos los pacientes con reacciones graves a la perfusión.

No hay datos sobre el método de identificación más apropiado de pacientes que pueden ser tratados de forma segura con productos de trastuzumab después de experimentar una reacción de infusión severa. Antes de la reanudación de la infusión de trastuzumab, la mayoría de los pacientes que experimentaron una reacción de infusión severa fueron premedicados con antihistamínicos y / o corticosteroides. Mientras que algunos pacientes toleraron infusiones de trastuzumab, otros tuvieron reacciones de infusión severas recurrentes a pesar de las pre-medicaciones.

Toxicidad embrio-fetal

Los productos de trastuzumab pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. En los informes posteriores a la comercialización, el uso de trastuzumab durante el embarazo resultó en casos de secuencia de oligohidramnios y oligohidramnios que se manifiestan como hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas y muerte neonatal.

Verifique el estado de embarazo de las mujeres en potencial reproductivo antes del inicio de HERZUMA. Informe a las mujeres embarazadas y a las mujeres sobre el potencial reproductivo que la exposición a HERZUMA durante el embarazo o dentro de los 7 meses anteriores a la concepción puede provocar daño fetal. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de HERZUMA .

Toxicidad pulmonar

El uso del producto Trastuzumab puede provocar toxicidad pulmonar grave y mortal. La toxicidad pulmonar incluye disnea, neumonitis intersticial, infiltrados pulmonares, derrames pleurales, edema pulmonar no cardiogénico, insuficiencia pulmonar e hipoxia, síndrome de dificultad respiratoria aguda y fibrosis pulmonar. Tales eventos pueden ocurrir como secuelas de reacciones a la perfusión . Los pacientes con enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o con un afectación tumoral extensa de los pulmones, lo que resulta en disnea en reposo, parecen tener una toxicidad más severa.

Exacerbación de la neutropenia inducida por quimioterapia

En ensayos clínicos controlados aleatorios, las incidencias por paciente de neutropenia de grado 3 a 4 de NCI-CTC y de neutropenia febril fueron mayores en pacientes que recibieron trastuzumab en combinación con quimioterapia mielosupresora en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia sola. La incidencia de muerte séptica fue similar entre los pacientes que recibieron trastuzumab y los que no .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Los productos de trastuzumab no han sido probados para determinar su potencial carcinogénico.

No se observó evidencia de actividad mutagénica cuando se analizó trastuzumab en los ensayos estándar de mutagenicidad de linfocitos de sangre periférica bacteriana y humana de Ames, a concentraciones de hasta 5000 mcg / ml. En un in vivo ensayo de micronúcleos, no se observó evidencia de daño cromosómico en las células de la médula ósea del ratón después de dosis intravenosas en bolo de hasta 118 mg / kg de trastuzumab.

Se realizó un estudio de fertilidad en monos Cynomolgus hembras a dosis de hasta 25 veces la dosis humana recomendada semanalmente de 2 mg / kg de trastuzumab y no reveló evidencia de fertilidad deteriorada, medida por la duración del ciclo menstrual y los niveles de hormona sexual femenina.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los productos de trastuzumab pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. En los informes posteriores a la comercialización, el uso de trastuzumab durante el embarazo resultó en casos de oligohidramnios y de secuencia de oligohidramnios, que se manifestaron como hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas y muerte neonatal . Aprenda al paciente de los riesgos potenciales para un feto. Existen consideraciones clínicas si se usa un producto de trastuzumab en una mujer embarazada o si una paciente queda embarazada dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis de un producto de trastuzumab .

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Reacciones adversas fetales / neonatales

Monitoree a las mujeres que recibieron HERZUMA durante el embarazo o dentro de los 7 meses anteriores a la concepción de oligohidramnios. Si se producen oligohidramnios, realice pruebas fetales que sean apropiadas para la edad gestacional y consistentes con los estándares de atención de la comunidad.

Datos

Datos humanos

En los informes posteriores a la comercialización, el uso de trastuzumab durante el embarazo resultó en casos de oligohidramnios y de secuencia de oligohidramnios, manifestando en el feto como hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas y muerte neonatal. Estos informes de casos describieron oligohidramnios en mujeres embarazadas que recibieron trastuzumab ya sea solo o en combinación con quimioterapia. En algunos informes de casos, el índice de fluido amniótico aumentó después de que se detuvo trastuzumab. En un caso, la terapia con trastuzumab se reanudó después de que mejoró el índice amniótico y se repitieron los oligohidramnios.

Datos animales

En estudios donde se administró trastuzumab a monos Cynomolgus preñados durante el período de organogénesis a dosis de hasta 25 mg / kg administradas dos veces por semana (hasta 25 veces la dosis humana semanal recomendada de 2 mg / kg) trastuzumab cruzó la barrera placentaria durante el principio (Días de gestación 20 a 50) y tarde (Días de gestación 120 a 150) fases de gestación. Las concentraciones resultantes de trastuzumab en suero fetal y líquido amniótico fueron aproximadamente del 33% y del 25%, respectivamente, de las presentes en el suero materno, pero no se asociaron con efectos adversos del desarrollo.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de productos de trastuzumab en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Los datos publicados sugieren que la IgG humana está presente en la leche humana pero no ingresa a la circulación neonatal e infantil en cantidades sustanciales. Trastuzumab estuvo presente en la leche de los monos cynomolgus lactantes pero no se asoció con toxicidad neonatal . Considere los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre para el tratamiento con HERZUMA y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado de HERZUMA o de la afección materna subyacente. Esta consideración también debe tener en cuenta el período de lavado del producto trastuzumab de 7 meses .

Datos

En los monos cynomolgus lactantes, trastuzumab estuvo presente en la leche materna a aproximadamente el 0.3% de las concentraciones séricas maternas después de las dosis previas (comenzando el Día de la gestación 120) y posparto (a través del día posterior al parto 28) de 25 mg / kg administrados dos veces por semana (25 veces la dosis humana semanal recomendada de 2 mg / kg de productos trastuzumab. Los monos infantiles con niveles séricos detectables de trastuzumab no mostraron ningún efecto adverso sobre el crecimiento o el desarrollo desde el nacimiento hasta los 1 mes de edad.

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Pruebas de embarazo

Verifique el estado de embarazo de las mujeres en potencial reproductivo antes del inicio de HERZUMA

Anticoncepción

Hembras

Los productos de trastuzumab pueden causar daño embriofetal cuando se administran durante el embarazo. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con HERZUMA y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de HERZUMA .

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de los productos de trastuzumab en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Trastuzumab se ha administrado a 386 pacientes de 65 años de edad o más (253 en el tratamiento adyuvante y 133 en entornos de tratamiento de cáncer de mama metastásico). El riesgo de disfunción cardíaca aumentó en pacientes geriátricos en comparación con pacientes más jóvenes, tanto en aquellos que recibieron tratamiento para la enfermedad metastásica en los Estudios 5 y 6, como en la terapia adyuvante en los Estudios 1 y 2). Las limitaciones en la recopilación de datos y las diferencias en el diseño del estudio de los 4 estudios de trastuzumab en el tratamiento adyuvante del cáncer de seno impiden determinar si el perfil de toxicidad de trastuzumab en pacientes mayores es diferente de los pacientes más jóvenes. La experiencia clínica informada no es adecuada para determinar si las mejoras de eficacia (ORR, TTP, OS, DFS) del tratamiento con trastuzumab en pacientes de edad avanzada son diferentes de las observadas en pacientes <65 años de edad para la enfermedad metastásica y el tratamiento adyuvante.

Los pacientes que reciben antraciclina después de suspender los productos de trastuzumab pueden tener un mayor riesgo de disfunción cardíaca debido al largo período de lavado de trastuzumab basado en el análisis de PK de la población . Si es posible, los médicos deben evitar la terapia basada en antraciclina hasta 7 meses después de suspender los productos de trastuzumab. Si se usan antraciclinas, la función cardíaca del paciente debe controlarse cuidadosamente.

Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Cardiomiopatía
• Reacciones de infusión
• Toxicidad embrio-fetal
• Toxicidad pulmonar
• Exacerbación de la neutropenia inducida por quimioterapia

Las reacciones adversas más comunes en pacientes que reciben productos de trastuzumab en el entorno adyuvante y metastásico del cáncer de seno son fiebre, náuseas, vómitos, reacciones a la perfusión, diarrea, infecciones, aumento de la tos, dolor de cabeza, fatiga, disnea, erupción cutánea, neutropenia, anemia y mialgia. Las reacciones adversas que requieren interrupción o interrupción del tratamiento del producto trastuzumab incluyen CHF, disminución significativa de la función cardíaca ventricular izquierda, reacciones de infusión severas y toxicidad pulmonar .

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Estudios adyuvantes sobre el cáncer de mama

Los datos a continuación reflejan la exposición a la terapia con trastuzumab de un año en dos estudios aleatorios abiertos, los Estudios 1 y 2 con o sin trastuzumab en el tratamiento adyuvante del cáncer de seno.

En el Estudio 3, también se realizó una comparación del tratamiento con trastuzumab durante dos años versus un año. La tasa de disfunción cardíaca asintomática aumentó en el brazo de tratamiento con trastuzumab de 2 años (8.1% versus 4.6% en el brazo de tratamiento con trastuzumab de un año). Más pacientes experimentaron al menos una reacción adversa de Grado 3 o superior en el brazo de tratamiento con trastuzumab de 2 años (20.4%) en comparación con el brazo de tratamiento con trastuzumab de un año (16.3%).

Los datos de seguridad de los Estudios 1 y 2 se obtuvieron de 3655 pacientes, de los cuales 2000 recibieron trastuzumab; la mediana de duración del tratamiento fue de 51 semanas. La mediana de edad fue de 49 años (rango: 24–80); El 84% de los pacientes eran blancos, el 7% negros, el 4% hispanos y el 3% asiáticos.

En el Estudio 1, solo se recolectaron eventos adversos de Grado 3–5, eventos de Grado 2 relacionados con el tratamiento y disnea de Grado 2–5 durante y hasta 3 meses después del tratamiento especificado por el protocolo. Las siguientes reacciones adversas no cardíacas de Grado 2–5 ocurrieron con una incidencia de al menos un 2% mayor entre los pacientes que recibieron trastuzumab más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola: fatiga (29.5% vs. 22,4%), infección (24,0% vs. 12.8%), sofocos (17.1% vs. 15.0%), anemia (12.3% vs. 6.7%), disnea (11.8% vs. 4.6%), erupción cutánea / descamación (10.9% vs. 7.6%), leucopenia (10.5% vs. 8.4%), neutropenia (6.4% vs. 4.3%), dolor de cabeza (6.2% vs. 3.8%), dolor (5.5% vs. 3.0%), edema (4.7% vs. 2.7%) e insomnio (4.3% vs. 1.5%). La mayoría de estos eventos fueron de grado 2 en severidad.

En el estudio 2, la recopilación de datos se limitó a las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento atribuidas por el investigador: NCI-CTC Grado 4 y 5 toxicidades hematológicas, Grado 3–5 toxicidades no hematológicas, toxicidades seleccionadas de grado 2–5 asociadas con taxanos (mialgia, artralgias, cambios de uñas, neuropatía motora, neuropatía sensorial) y toxicidades cardíacas de grado 1–5 que ocurren durante la quimioterapia y / o el tratamiento con trastuzumab. Las siguientes reacciones adversas no cardíacas de Grado 2–5 ocurrieron con una incidencia de al menos un 2% mayor entre los pacientes que recibieron trastuzumab más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola: artralgia (12.2% vs. 9.1%), cambios en las uñas (11.5% vs. 6.8%), disnea (2.4% vs. 0.2%) y diarrea (2.2% vs. 0%). La mayoría de estos eventos fueron de grado 2 en severidad.

Los datos de seguridad del Estudio 4 reflejan la exposición al trastuzumab como parte de un régimen de tratamiento adyuvante de 2124 pacientes que reciben al menos una dosis de tratamiento del estudio (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). La mediana de duración total del tratamiento fue de 54 semanas en los brazos AC-TH y TCH.

La mediana del número de infusiones fue de 26 en el brazo AC-TH y 30 en el brazo TCH, incluidas las infusiones semanales durante la fase de quimioterapia y cada tres semanas de dosificación en el período de monoterapia. Entre estos pacientes, la edad media fue de 49 años (rango 22 a 74 años). En el Estudio 4, el perfil de toxicidad fue similar al informado en los Estudios 1 y 2, con la excepción de una baja incidencia de CHF en el brazo de TCH.

Estudios de cáncer de mama metastásico

Los datos a continuación reflejan la exposición a trastuzumab en un estudio abierto al azar, Estudio 5, de quimioterapia con (n = 235) o sin (n = 234) trastuzumab en pacientes con mama metastásica cáncer y un estudio de un solo brazo (Estudio 6; n = 222) en pacientes con cáncer de mama metastásico. Los datos en la Tabla 3 se basan en los Estudios 5 y 6.

Entre los 464 pacientes tratados en el Estudio 5, la edad media fue de 52 años (rango: 25-77 años). El ochenta y nueve por ciento eran blancos, 5% negros, 1% asiáticos y 5% otros grupos raciales / étnicos. Todos los pacientes recibieron 4 mg / kg de dosis inicial de trastuzumab seguido de 2 mg / kg por semana. Los porcentajes de pacientes que recibieron tratamiento con trastuzumab durante ≥ 6 meses y ≥ 12 meses fueron 58% y 9%, respectivamente.

Entre los 352 pacientes tratados en estudios de agentes individuales (213 pacientes del Estudio 6), la mediana la edad era de 50 años (rango 28-86 años), 86% eran blancos, 3% eran negros, 3% eran asiáticos y 8% en otros grupos raciales / étnicos. La mayoría de los pacientes recibieron una dosis inicial de 4 mg / kg de trastuzumab seguido de 2 mg / kg por semana. Los porcentajes de pacientes que recibieron trastuzumab el tratamiento durante ≥ 6 meses y ≥ 12 meses fue del 31% y del 16%, respectivamente.

Tabla 3: Incidencia por paciente de reacciones adversas que ocurren en ≥ 5% de pacientes en estudios no controlados o con mayor incidencia en el brazo de trastuzumab (Estudios 5 y 6)

Las siguientes subsecciones proporcionan detalles adicionales con respecto a las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de cáncer de mama y de mama metastásico adyuvante, o experiencia posterior a la comercialización.

Cardiomiopatía

La medición en serie de la función cardíaca (LVEF) se obtuvo en ensayos clínicos en el tratamiento adyuvante del cáncer de seno. En los Estudios 1 y 2, la duración media del seguimiento fue de 7,9 años en el brazo AC-T y 8,3 años en el brazo AC-TH. En los Estudios 1 y 2, al 6% de todos los pacientes aleatorizados con evaluación LVEF posterior al AC no se les permitió iniciar trastuzumab después de completar la quimioterapia con CA debido a disfunción cardíaca (LVEF <LLN o ≥ 16 puntos de disminución en la FEVI desde el inicio hasta el final de la CA). Después del inicio de la terapia con trastuzumab, la incidencia de disfunción miocárdica limitante de la dosis de nuevo fue mayor entre los pacientes que recibieron trastuzumab y paclitaxel en comparación con los que recibieron paclitaxel solo en los Estudios 1 y 2 . La incidencia por paciente de disfunción cardíaca de inicio nuevo, medida por LVEF, se mantuvo similar en comparación con el análisis realizado en un seguimiento medio de 2.0 años en el brazo AC-TH. Este análisis también mostró evidencia de reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda, con el 64.5% de los pacientes que experimentaron CHF sintomática en la ACTH el grupo es asintomático en el último seguimiento y el 90.3% tiene recuperación de FEVI total o parcial.

Tabla 4a: Incidencia por paciente de la disfunción miocárdica de nuevo inicio (por FEVI) Estudios 1, 2 y 4

Figura 1: Estudios 1 y 2: Incidencia acumulada de tiempo hasta la primera disminución de la FEVI de ≥ 10 Puntos porcentuales desde la línea de base y por debajo del 50% con la muerte como a Evento de riesgo competitivo

El tiempo 0 es el inicio de la terapia con paclitaxel o trastuzumab + paclitaxel.

Figura 2: Estudio 4: Incidencia acumulada de tiempo a la primera disminución de la FEVI de ≥ 10 puntos porcentuales desde la línea de base y por debajo del 50% con la muerte como un evento de riesgo competitivo

El tiempo 0 es la fecha de aleatorización.

La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva emergente del tratamiento entre los pacientes en los ensayos de cáncer de mama metastásico se clasificó para la gravedad utilizando el sistema de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (I-IV, donde IV es el nivel más grave de insuficiencia cardíaca) . En los ensayos de cáncer de mama metastásico, la probabilidad de disfunción cardíaca fue mayor en pacientes que recibieron trastuzumab simultáneamente con antraciclinas.

Reacciones de infusión

Durante la primera infusión con trastuzumab, los síntomas más comúnmente informados fueron escalofríos y fiebre, que ocurrieron en aproximadamente el 40% de los pacientes en ensayos clínicos. Los síntomas se trataron con acetaminofén, difenhidramina y meperidina (con o sin reducción en la velocidad de infusión de trastuzumab); Se requirió la interrupción permanente de trastuzumab para las reacciones a la perfusión en <1% de los pacientes. Otros signos y / o síntomas pueden incluir náuseas, vómitos, dolor (en algunos casos en sitios tumorales), rigores, dolor de cabeza, mareos, disnea, hipotensión, presión arterial elevada, erupción cutánea y astenia. Las reacciones a la perfusión ocurrieron en el 21% y el 35% de los pacientes, y fueron graves en el 1,4% y el 9% de los pacientes, en las infusiones de trastuzumab segunda o posterior administradas en monoterapia o en combinación con quimioterapia, respectivamente. En el entorno posterior a la comercialización, se han notificado reacciones graves a la perfusión, como hipersensibilidad, anafilaxia y angioedema.

Anemia

En ensayos clínicos controlados aleatorios, la incidencia general de anemia (30% vs. 21% (Estudio 5)), de anemia NCI-CTC Grado 2–5 seleccionada (12.3% vs. 6.7% (Estudio 1)) y de anemia que requiere transfusiones (0.1% vs. 0 pacientes (Estudio 2)) aumentaron en pacientes que recibieron trastuzumab y quimioterapia en comparación con los que reciben quimioterapia sola. Después de la administración de trastuzumab como agente único (Estudio 6), la incidencia de anemia NCI-CTC Grado 3 fue <1%.

Neutropenia

En ensayos clínicos controlados aleatorios en el entorno adyuvante, la incidencia de neutropenia NCI-CTC Grado 4–5 seleccionada (1.7% vs. 0.8% (Estudio 2)) y de neutropenia de grado 2–5 seleccionada (6.4% vs. 4.3% (Estudio 1)) aumentaron en pacientes que recibieron trastuzumab y quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia sola. En un ensayo aleatorizado y controlado en pacientes con cáncer de mama metastásico, la incidencia de neutropenia NCI-CTC Grado 3/4 (32% vs. 22%) y de neutropenia febril (23% vs. 17%) también aumentaron en pacientes asignados al azar a trastuzumab en combinación con quimioterapia mielosupresora en comparación con la quimioterapia sola.

Infección

La incidencia general de infección (46% vs. 30% (Estudio 5)), de infección seleccionada NCI-CTC Grado 2–5 / neutropenia febril (24.3% vs. 13.4% (Estudio 1)) y de la infección seleccionada de Grado 3–5 / neutropenia febril (2.9% vs. 1.4%) (Estudio 2)) fueron más altos en pacientes que recibieron trastuzumab y quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia sola. El sitio más común de infecciones en el entorno adyuvante involucraba el tracto respiratorio superior, la piel y el tracto urinario.

En el Estudio 4, la incidencia general de infección fue mayor con la adición de trastuzumab a AC-T pero no a TCH (44% (AC-TH), 37% (TCH), 38% (AC-T)). Las incidencias de infección por NCI-CTC Grado 3–4 fueron similares (25% (AC-TH), 21% (TCH), 23% (AC-T)) en los tres brazos.

En un ensayo aleatorizado y controlado en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, la incidencia informada de neutropenia febril fue mayor (23% vs. 17%) en pacientes que reciben trastuzumab en combinación con quimioterapia mielosupresora en comparación con la quimioterapia sola.

Toxicidad pulmonar

Cáncer de mama adyuvante

Entre las mujeres que reciben terapia adyuvante para el cáncer de seno, la incidencia de toxicidad pulmonar NCI-CTC Grado 2–5 seleccionada (14.3% vs. 5.4% (Estudio 1)) y de toxicidad pulmonar NCI-CTC Grado 3–5 seleccionada y disnea de Grado 2 espontánea informada (3.4% vs. 0.9% (Estudio 2)) fue mayor en pacientes que recibieron trastuzumab y quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. La toxicidad pulmonar más común fue la disnea (NCI-CTC Grado 2–5: 11.8% vs. 4.6% (Estudio 1); NCI-CTC Grado 2–5: 2.4% vs. 0.2% (Estudio 2)).

Se produjeron neumonitis / infiltrados pulmonares en el 0,7% de los pacientes que recibieron trastuzumab en comparación con el 0,3% de los que recibieron quimioterapia sola. Se produjo insuficiencia respiratoria fatal en 3 pacientes que recibieron trastuzumab, uno como componente de la falla del sistema multiorgánico, en comparación con 1 paciente que recibió quimioterapia sola.

Cáncer de mama metastásico

Entre las mujeres que reciben trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, también aumentó la incidencia de toxicidad pulmonar. Se han informado eventos adversos pulmonares en la experiencia posterior a la comercialización como parte del complejo de síntomas de las reacciones a la perfusión. Los eventos pulmonares incluyen broncoespasmo, hipoxia, disnea, infiltrados pulmonares, derrames pleurales, no cardiogénicos edema pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda. Para una descripción detallada,

Trombosis / Embolismo

En 4 ensayos clínicos controlados aleatorios, la incidencia de eventos adversos trombóticos fue mayor en pacientes que recibieron trastuzumab y quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola en tres estudios (2.6% vs. 1.5% (Estudio 1), 2.5% y 3.7% vs. 2.2% (Estudio 4) y 2.1% vs. 0% (Estudio 5)).

Diarrea

Entre las mujeres que reciben terapia adyuvante para el cáncer de seno, la incidencia de diarrea NCI-CTC Grado 2–5 (6.7% vs. 5.4% (Estudio 1)) y de diarrea NCI-CTC Grado 3–5 (2.2% vs. 0% (Estudio 2)) y diarrea de grado 1–4 (7% vs. 1%) fueron más altos en pacientes que recibieron trastuzumab en comparación con los controles. En el Estudio 4, la incidencia de diarrea de grado 3–4 fue mayor (5.7% ACTH 5.5% TCH vs. 3.0% AC-T) y de Grado 1–4 fue mayor (51% AC-TH, 63% TCH vs. 43% AC-T) entre las mujeres que reciben trastuzumab. De los pacientes que recibieron trastuzumab como agente único para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, el 25% experimentó diarrea. Se observó una mayor incidencia de diarrea en pacientes que recibieron trastuzumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Toxicidad renal

En el entorno posterior a la comercialización, se han informado casos raros de síndrome nefrótico con evidencia patológica de glomerulopatía. El tiempo de inicio varió de 4 meses a aproximadamente 18 meses desde el inicio de la terapia con trastuzumab. Los hallazgos patológicos incluyeron glomerulonefritis membranosa, glomeruloesclerosis focal y glomerulonefritis fibrillaria. Las complicaciones incluyeron sobrecarga de volumen e insuficiencia cardíaca congestiva.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluido el anticuerpo neutralizante) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios u otros productos de trastuzumab puede ser engañosa.

Entre 903 mujeres con cáncer de mama metastásico, se detectó anticuerpo humano antihumano (HAHA) contra trastuzumab en un paciente utilizando un ensayo de inmunosorción enzimática (ELISA). Este paciente no experimentó una reacción alérgica. Las muestras para la evaluación de HAHA no se recolectaron en estudios de cáncer de mama adyuvante.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de trastuzumab. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

• Reacción a la perfusión
• Secuencia de oligohidramnios u oligohidramnios, incluida la hipoplasia pulmonar, las anomalías esqueléticas y la muerte neonatal
• Glomerulopatía
• Trombocitopenia inmune

No hay experiencia con sobredosis en ensayos clínicos en humanos. No se han probado dosis únicas superiores a 8 mg / kg.

Mecanismo de acción

El protooncogene HER2 (o c-erbB2) codifica una proteína receptora transmembrana de 185 kDa, que está estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Se han mostrado productos de trastuzumab, en ambos in vitro ensayos y en animales, para inhibir la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2.

Los productos de trastuzumab son mediadores de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). In vitro, se ha demostrado que el ADCC mediado por el producto trastuzumab se ejerce preferentemente sobre las células cancerosas sobreexpresivas HER2 en comparación con las células cancerosas que no sobreexpresan HER2.

Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

Los efectos de trastuzumab sobre los puntos finales electrocardiográficos (ECG), incluida la duración del intervalo QTc, se evaluaron en pacientes con tumores sólidos positivos para HER2. Trastuzumab no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la duración del intervalo QTc y no hubo una relación aparente entre las concentraciones séricas de trastuzumab y el cambio en la duración del intervalo QTcF en pacientes con tumores sólidos positivos para HER2.

Farmacocinética

La farmacocinética de trastuzumab se evaluó en un análisis modelo farmacocinético poblacional agrupado (PK) de 1.582 sujetos con cáncer de mama principalmente u otra indicación que recibe trastuzumab intravenoso. El aclaramiento total de trastuzumab aumenta con las concentraciones decrecientes debido a vías de eliminación lineales y no lineales paralelas.

La exposición pronosticada a trastuzumab y los parámetros PK después del primer ciclo de trastuzumab y en la exposición en estado estacionario se describen en las Tablas 5 y 6, respectivamente.

Las simulaciones basadas en PK de la población indican que después de la interrupción de trastuzumab, las concentraciones en al menos el 95% de los pacientes con cáncer de mama y los pacientes con otra indicación disminuirán a aproximadamente el 3% de la población pronosticada en el estado estacionario a través de la concentración sérica (aproximadamente el 97% de lavado) en 7 meses .

Tabla 5: Exposiciones de PK del ciclo previsto de la población 1 (mediana con 5^th - 95^th Percentiles) en pacientes con cáncer de mama

Tabla 6: Exposiciones de PK de estado estacionario pronosticadas por la población (mediana con 5^th - 95^th Percentiles) en pacientes con cáncer de mama

Poblaciones específicas

Según un análisis farmacocinético poblacional, no hubo diferencias clínicamente significativas observado en la farmacocinética de trastuzumab según la edad (<65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)), raza (asiática (n = 264); no asiática (n = 1324)) e insuficiencia renal (leve (aclaramiento de creatinina (CLcr) 60 a 90 ml / min) (n = 636) o moderada (CLcr 30 a 60 ml / min) (n = 133)). Se desconoce la farmacocinética de los productos de trastuzumab en pacientes con insuficiencia renal grave, enfermedad renal en etapa terminal con o sin hemodiálisis o insuficiencia hepática.

Estudios de interacción farmacológica

No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica con productos de trastuzumab en humanos. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre trastuzumab y medicamentos concomitantes utilizados en ensayos clínicos.

Paclitaxel y doxorrubicina

Concentraciones de paclitaxel y doxorrubicina y sus principales metabolitos (p. Ej., 6-α hidroxil-paclitaxel (POH) y doxorrubicinol (DOL), respectivamente) no se alteraron en presencia de trastuzumab cuando se usaron como terapia combinada en ensayos clínicos. Las concentraciones de trastuzumab no se alteraron como parte de esta terapia combinada.

Docetaxel y Carboplatino

Cuando se administró trastuzumab en combinación con docetaxel o carboplatino, no se alteraron las concentraciones plasmáticas de docetaxel o carboplatino ni las concentraciones plasmáticas de trastuzumab.

Estudios clínicos

Cáncer de mama adyuvante

La seguridad y la eficacia de trastuzumab en mujeres que reciben quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama sobreexpresivo HER2 se evaluaron en un análisis integrado de dos aleatorizados, abierto, ensayos clínicos (Estudios 1 y 2) con un total de 4063 mujeres en el análisis final de supervivencia global especificado por el protocolo, un tercero al azar, abierto, ensayo clínico (Estudio 3) con un total de 3386 mujeres en análisis definitivo de supervivencia libre de enfermedad para el tratamiento de trastuzumab de un año versus observación, y un cuarto al azar, ensayo clínico abierto con un total de 3222 pacientes (Estudio 4).

Estudios 1 y 2

En los Estudios 1 y 2, se requirió que las muestras de tumores mamarios mostraran sobreexpresión de HER2 (3+ por IHC) o amplificación genética (por FISH). La prueba HER2 fue verificada por un laboratorio central antes de la aleatorización (Estudio 2) o se requirió que se realizara en un laboratorio de referencia (Estudio 1). Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca activa según los síntomas, hallazgos anormales de la fracción de eyección ventricular electrocardiográfica, radiológica o izquierda o hipertensión no controlada (diastólica> 100 mm Hg o sistólica> 200 mm Hg) no eran elegibles.

Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1) para recibir doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos de paclitaxel (AC → paclitaxel) solo o paclitaxel más trastuzumab (AC → paclitaxel + trastuzumab). En ambos ensayos, los pacientes recibieron cuatro ciclos de 21 días de doxorrubicina 60 mg / m² y ciclofosfamida 600 mg / m² Paclitaxel se administró semanalmente (80 mg / m.²) o cada 3 semanas (175 mg / m²) durante un total de 12 semanas en el Estudio 1; el paclitaxel se administró solo por el programa semanal en el Estudio 2. Trastuzumab se administró a 4 mg / kg el día del inicio del paclitaxel y luego a una dosis de 2 mg / kg por semana durante un total de 52 semanas. El tratamiento con trastuzumab se suspendió permanentemente en pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva o disminución persistente / recurrente de la FEVI . La radioterapia, si se administra, se inició después de completar la quimioterapia. Los pacientes con tumores ER + y / o PR + recibieron terapia hormonal. El criterio de valoración primario del análisis de eficacia combinado fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la recurrencia, la aparición de cáncer de mama contralateral, otro segundo cáncer primario o la muerte. El punto final secundario fue la supervivencia general (SG).

Se incluyeron un total de 3752 pacientes en el análisis de eficacia articular del criterio de valoración primario de DFS después de un seguimiento medio de 2.0 años en el brazo AC → paclitaxel + trastuzumab. El análisis final del sistema operativo planificado previamente del análisis conjunto incluyó a 4063 pacientes y se realizó cuando ocurrieron 707 muertes después de un seguimiento medio de 8,3 años en el brazo AC → paclitaxel + trastuzumab. Los datos de ambas armas en el Estudio 1 y dos de los tres brazos del estudio en el Estudio 2 se agruparon para análisis de eficacia. Los pacientes incluidos en el análisis primario de DFS tenían una edad media de 49 años (rango, 22-80 años; 6%> 65 años), 84% eran blancos, 7% negros, 4% Hispano y 4% Isleño asiático / pacífico. Las características de la enfermedad incluyeron 90% de histología ductal infiltrante, 38% de T1, 91% de afectación nodal, 27% de patología intermedia y 66% de alto grado, y 53% de tumores ER + y / o PR +. Se informaron características demográficas y de referencia similares para la población evaluable de eficacia, después de 8,3 años de seguimiento medio en el brazo AC → paclitaxel + trastuzumab.

Estudio 3

En el Estudio 3, se requirió que las muestras de tumores de mama mostraran sobreexpresión de HER2 (3+ por IHC) o amplificación genética (por FISH) según lo determinado en un laboratorio central. Se requirió que los pacientes con enfermedad nodo negativa tuvieran un tumor primario ≥ T1c. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o FEVI <55%, arritmias no controladas, angina que requiere medicación, enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa, evidencia de infarto transmural en ECG, hipertensión mal controlada (sistólica> 180 mm Hg o diastólica> 100 mm Hg) no fueron elegibles.

El estudio 3 fue diseñado para comparar uno y dos años de tratamiento con trastuzumab versus observación en pacientes con EBC HER2 positivo después de la cirugía, quimioterapia establecida y radioterapia (si corresponde). Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1: 1) al finalizar la cirugía definitiva, y al menos cuatro ciclos de quimioterapia para no recibir tratamiento adicional, o un año de tratamiento con trastuzumab o dos años de tratamiento con trastuzumab. Los pacientes sometidos a una lumpectomía también habían completado la radioterapia estándar. Los pacientes con enfermedad ER + y / o PgR + recibieron terapia hormonal adyuvante sistémica a discreción del investigador. La medida de resultado principal fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS), definida como en los estudios 1 y 2.

Se realizó un análisis de eficacia provisional especificado por el protocolo que compara el tratamiento de trastuzumab de un año con la observación a una duración media de seguimiento de 12,6 meses en el brazo de trastuzumab y formó la base de los resultados definitivos de DFS de este estudio. Entre los 3386 pacientes asignados al azar a los brazos de tratamiento de observación (n = 1693) y trastuzumab de un año (n = 1693), la edad media fue de 49 años (rango 21-80), el 83% eran caucásicos y el 13% eran asiáticos. Características de la enfermedad: 94% de carcinoma ductal infiltrante, 50% de ER + y / o PgR +, 57% de nodo positivo, 32% de nodo negativo y en el 11% de los pacientes, el estado nodal no se evaluó debido a neoadjuvant anterior quimioterapia. Noventa y seis por ciento (1055/1098) de los pacientes con enfermedad negativa en nodos tenían características de alto riesgo: entre los 1098 pacientes con enfermedad negativa en nodos, el 49% (543) sí ER− y PgR−, y 47% (512) fueron ER y / o PgR + y tuvieron al menos uno de los siguientes características de alto riesgo: tumor patológico de más de 2 cm, grado 2–3 o edad <35 años. Antes de la aleatorización, el 94% de los pacientes habían recibido regímenes de quimioterapia basados en antraciclina.

Después de que se revelaron los resultados definitivos de DFS que comparaban la observación con el tratamiento de trastuzumab de un año, se realizó un análisis planificado prospectivamente que incluyó la comparación de un año versus dos años de tratamiento con trastuzumab a una duración media de seguimiento de 8 años. Basado en este análisis, extender el tratamiento con trastuzumab por una duración de dos años no mostró un beneficio adicional sobre el tratamiento durante un año (Ratios de peligro de tratamiento con trastuzumab durante dos años versus tratamiento con trastuzumab durante un año en la intención de tratar (ITT) población para la supervivencia libre de enfermedades (DFS) = 0.99 (IC del 95%: 0,87, 1.13) valor p = 0.90 y supervivencia general (SO) = 0.98 (0,83, 1.15) valor p = 0,78).

Estudio 4

En el Estudio 4, se requirió que las muestras de tumores de mama mostraran la amplificación del gen HER2 (solo FISH +) según lo determinado en un laboratorio central. Se exigió a los pacientes que tuvieran enfermedad positiva para los nodos o enfermedad negativa para los nodos con al menos una de las siguientes características de alto riesgo: ER / PRnegativo tamaño tumoral> 2 cm, edad <35 años, o grado histológico y / o nuclear 2 o 3. Pacientes con antecedentes de CHF, infarto de miocardio, arritmia cardíaca de grado 3 o 4, angina que requiere medicación, enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa, hipertensión mal controlada (diastólica> 100 mm Hg), cualquier T4 o N2, o cáncer de mama N3 o M1 conocido No eran elegibles.

Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1: 1) para recibir doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos de docetaxel (AC-T), doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos de docetaxel más trastuzumab (AC-TH), o docetaxel y carboplatino más trastuzumab (TCH). Tanto en los brazos AC-T como AC-TH, doxorrubicina 60 mg / m² y ciclofosfamida 600 mg / m² fueron administrados cada 3 semanas durante cuatro ciclos; docetaxel 100 mg / m² se administró cada 3 semanas durante cuatro ciclos. En el brazo de TCH, docetaxel 75 mg / m² y se administraron carboplatino (a un AUC objetivo de 6 mg / ml / min como una infusión de 30 a 60 minutos) cada 3 semanas durante seis ciclos. Trastuzumab se administró semanalmente (dosis inicial de 4 mg / kg seguida de una dosis semanal de 2 mg / kg) simultáneamente con T o TC, y luego cada 3 semanas (6 mg / kg) como monoterapia durante un total de 52 semanas. La radioterapia, si se administra, se inició después de completar la quimioterapia. Los pacientes con tumores ER + y / o PR + recibieron terapia hormonal. La supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue la principal medida de resultado.

Entre los 3222 pacientes asignados al azar, la edad media fue de 49 años (rango 22 a 74 años; 6% ≥ 65 años). Las características de la enfermedad incluyeron 54% ER + y / o PR + y 71% de nodo positivo. Antes de la aleatorización, todos los pacientes se sometieron a cirugía primaria para el cáncer de seno.

Los resultados para DFS para el análisis integrado de los Estudios 1 y 2 y los Resultados del Estudio 4 y OS para el análisis integrado de los Estudios 1 y 2 se presentan en la Tabla 7. Para los Estudios 1 y 2, la duración de DFS después de un seguimiento medio de 2.0 años en el brazo AC → TH se presenta en la Figura 3, y la duración del sistema operativo después de un seguimiento medio de 8.3 años en el brazo AC → TH se presenta en la Figura 4. La duración de DFS para el Estudio 4 se presenta en la Figura 5. En los cuatro estudios, en el momento del análisis definitivo de DFS, hubo un número insuficiente de pacientes dentro de cada uno de los siguientes subgrupos para determinar si el efecto del tratamiento era diferente del de la población general de pacientes: pacientes con bajo grado tumoral, pacientes dentro de subgrupos étnicos / raciales específicos (Negro, Hispano, Pacientes de las islas asiáticas / pacíficas) y pacientes> 65 años de edad. Para los estudios 1 y 2, la razón de riesgo del sistema operativo fue de 0.64 (IC 95%: 0.55, 0.74). A las 8.3 años de seguimiento medio (AC → TH), la tasa de supervivencia se estimó en 86.9% en el brazo AC → TH y 79.4% en el brazo AC → T. El análisis final del sistema operativo es el resultado de los Estudios 1 y 2 indique que el beneficio del sistema operativo por edad, estado del receptor hormonal, número de ganglios linfáticos positivos, tamaño y grado del tumor, y la cirugía / radioterapia fue consistente con el efecto del tratamiento en el población general. En pacientes ≤ 50 años de edad (n = 2197), la razón de riesgo del sistema operativo fue de 0,65 (95% CI: 0.52, 0.81) y en pacientes> 50 años de edad (n = 1866), la razón de riesgo del sistema operativo fue de 0.63 (95% CI: 0.51, 0.78). En el subgrupo de pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales (ER-positivo y / o PR-positivo) (n = 2223), la razón de riesgo para el sistema operativo fue de 0.63 (IC 95%: 0.51, 0.78). En el subgrupo de pacientes con enfermedad negativa a los receptores hormonales (ER negativo y PR negativo) (n = 1830), la razón de riesgo para el sistema operativo fue de 0,64 (IC 95%: 0,52, 0,80). En el subgrupo de pacientes con tamaño tumoral ≤ 2 cm (n = 1604), la razón de riesgo para el sistema operativo fue 0.52 (IC 95%: 0.39, 0.71). En el subgrupo de pacientes con un tamaño tumoral> 2 cm (n = 2448), la razón de riesgo para el sistema operativo fue de 0,67 (95% CI: 0.56, 0.80).

Tabla 7: Resultados de eficacia del tratamiento adyuvante del cáncer de mama (Estudios 1 + 2 y Estudio 4)

Figura 3: Duración de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con tratamiento adyuvante del cáncer de seno (Estudios 1 y 2)

Figura 4: Duración de la supervivencia general en pacientes con tratamiento adyuvante del cáncer de mama (Estudios 1 y 2)

Figura 5: Duración de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con tratamiento adyuvante del cáncer de seno (Estudio 4)

Se realizaron análisis exploratorios de DFS en función de la sobreexpresión de HER2 o la amplificación genética para pacientes en el Estudio 2, donde se disponía de datos de pruebas de laboratorio central. Los resultados se muestran en la Tabla 8. El número de eventos en el Estudio 2 fue pequeño, con la excepción del subgrupo IHC 3+ / FISH +, que constituía el 81% de aquellos con datos. No se pueden sacar conclusiones definitivas con respecto a la eficacia dentro de otros subgrupos debido al pequeño número de eventos.

Tabla 8: Resultados del tratamiento en el Estudio 2 en función de la sobreexpresión o amplificación de HER2

Cáncer de mama metastásico

La seguridad y la eficacia de trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico se estudiaron en un ensayo clínico aleatorizado y controlado en combinación con quimioterapia (Estudio 5, n = 469 pacientes) y un ensayo clínico abierto de agente único (Estudio 6, n = 222 pacientes). Ambos ensayos estudiaron pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan la proteína HER2. Los pacientes eran elegibles si tenían 2 o 3 niveles de sobreexpresión (basados en una escala de 0 a 3) mediante evaluación inmunohistoquímica del tejido tumoral realizada por un laboratorio central de pruebas.

Cáncer de mama metastásico no tratado anteriormente (Estudio 5)

El estudio 5 fue un ensayo clínico abierto, multicéntrico, aleatorizado, realizado en 469 mujeres con cáncer de mama metastásico que no habían sido tratadas previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica. Las muestras de tumores fueron probadas por IHC (Clinical Trial Assay, CTA) y calificadas como 0, 1+, 2+ o 3+, con 3+ indicando la positividad más fuerte. Solo los pacientes con más de 2 o 3+ tumores positivos eran elegibles (alrededor del 33% de los examinados). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia sola o en combinación con trastuzumab administrado por vía intravenosa como una dosis de carga de 4 mg / kg seguida de dosis semanales de trastuzumab a 2 mg / kg. Para aquellos que habían recibido terapia previa con antraciclina en el entorno adyuvante, la quimioterapia consistió en paclitaxel (175 mg / m² más de 3 horas cada 21 días durante al menos seis ciclos); Para todos los demás pacientes, la quimioterapia consistió en antraciclina más ciclofosfamida (AC: doxorrubicina 60 mg / m² o epirrubicina 75 mg / m² más 600 mg / m² ciclofosfamida cada 21 días durante seis ciclos). El sesenta y cinco por ciento de los pacientes asignados al azar para recibir quimioterapia sola en este estudio recibieron trastuzumab en el momento de la progresión de la enfermedad como parte de un estudio de extensión separado.

Según la determinación de un comité de evaluación de respuesta independiente, los pacientes asignados al azar a trastuzumab y quimioterapia experimentaron una mediana de tiempo significativamente más larga hasta la progresión de la enfermedad, una mayor tasa de respuesta general (ORR) y una mediana de respuesta más larga, en comparación con los pacientes asignados al azar a quimioterapia sola. Los pacientes asignados al azar a trastuzumab y quimioterapia también tuvieron una mediana de supervivencia más larga . Estos efectos del tratamiento se observaron tanto en pacientes que recibieron trastuzumab más paclitaxel como en aquellos que recibieron trastuzumab más AC; sin embargo, la magnitud de los efectos fue mayor en el subgrupo de paclitaxel.

Tabla 9: Estudio 5: Resultados de eficacia en el tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico

Los datos del Estudio 5 sugieren que los efectos beneficiosos del tratamiento se limitaron en gran medida a pacientes con el nivel más alto de sobreexpresión de la proteína HER2 (3+) .

Tabla 10: Efectos del tratamiento en el Estudio 5 en función de la sobreexpresión o amplificación de HER2

Cáncer de mama metastásico tratado anteriormente (Estudio 6)

Trastuzumab se estudió como agente único en un ensayo clínico multicéntrico, abierto y de un solo brazo (Estudio 6) en pacientes con cáncer de mama metastásico sobreexpresivo HER2 que habían recaído después de uno o dos regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad metastásica. De los 222 pacientes inscritos, el 66% había recibido quimioterapia adyuvante previa, el 68% había recibido dos regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad metastásica y el 25% había recibido tratamiento mieloablativo previo con rescate hematopoyético. Los pacientes fueron tratados con una dosis de carga de 4 mg / kg IV seguida de dosis semanales de trastuzumab a 2 mg / kg IV

El ORR (respuesta completa + respuesta parcial), según lo determinado por un Comité de Evaluación de Respuesta Independiente, fue del 14%, con una tasa de respuesta completa del 2% y una tasa de respuesta parcial del 12%. Se observaron respuestas completas solo en pacientes con enfermedad limitada a la piel y los ganglios linfáticos. La tasa de respuesta general en pacientes cuyos tumores se analizaron como CTA 3+ fue del 18%, mientras que en aquellos que se probaron como CTA 2+, fue del 6%.

Formas de dosificación y fortalezas

Para inyección: 420 mg de HERZUMA como polvo liofilizado libre de conservantes de color blanquecino a amarillo pálido en un vial de dosis múltiple.

Almacenamiento y manejo

HERZUMA (trastuzumab-pkrb) para inyección 420 mg / vial se suministra en un vial de dosis múltiples como un polvo estéril liofilizado blanco a amarillo pálido, al vacío. Cada caja contiene un vial de dosis múltiples de HERZUMA y un vial (20 ml) de agua bacteriostática para inyección (BWFI), USP, que contiene 1.1% de alcohol bencílico como conservante.

NDC 63459-305-47.

Almacenamiento

Guarde los viales de HERZUMA en el refrigerador a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) hasta el momento de la reconstitución.

Fabricado por: CELLTRION, Inc. 23, Academy-ro, Yeonsu-gu, Incheon 22014, República de Corea. Revisado: diciembre de 2018