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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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GTN
Nitroglicerina
Cápsula dura de liberación prolongada
La nitroglicerina transdérmica está indicada para la prevención de la angina de pecho debida a la enfermedad de las arterias coronarias. El inicio de la acción de la nitroglicerina transdérmica no es lo suficientemente rápido para que este producto sea útil en el aborto de un ataque agudo.
La dosis inicial sugerida está entre 0,2 mg / h* y 0,4 mg/h*. Dosis entre 0,4 mg / h* y 0,8 mg / h* han mostrado una eficacia continuada durante 10 a 12 horas diarias durante al menos 1 mes (el periodo más largo estudiado) de administración intermitente. Aunque no se ha definido el intervalo mínimo libre de nitratos, los datos muestran que un intervalo libre de nitratos de 10 a 12 horas es suficiente (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Por lo tanto, una pauta posológica adecuada para los parches de nitroglicerina incluiría un periodo de aplicación del parche diario de 12 a 14 horas y un periodo de aplicación del parche diario de 10 a 12 horas.
Aunque algunos ensayos clínicos bien controlados que utilizan pruebas de tolerancia al ejercicio han mostrado que se mantiene la eficacia cuando se usan parches de forma continua, la gran mayoría de estos ensayos controlados han mostrado el desarrollo de tolerancia (es decir, pérdida completa del efecto) dentro de las primeras 24 horas después de iniciar el tratamiento. El ajuste de la dosis, incluso a niveles mucho más altos que los generalmente utilizados, no restableció la eficacia.
* Las tasas de liberación se describían anteriormente en términos de medicamentos entregados por 24 horas. En estos términos, el adaptador de NITRO-DUR sistemas sería valorado en 2,5 mg/24 horas (0.1 mg/hora), 5 mg/24 horas (0,2 mg/hora), 7,5 mg/24 horas (0,3 mg/hora), 10 mg/24 horas (0,4 mg/hora), y 15 mg/24 horas (0,6 mg/hora).
La dosis inicial sugerida está entre 0,2 mg / h* y 0,4 mg/h*. Dosis entre 0,4 mg / h* y 0,8 mg / h* han mostrado una eficacia continuada durante 10 a 12 horas diarias durante al menos 1 mes (el periodo más largo estudiado) de administración intermitente. Aunque no se ha definido el intervalo mínimo libre de nitratos, los datos muestran que un intervalo libre de nitratos de 10 a 12 horas es suficiente (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Por lo tanto, una pauta posológica adecuada para los parches de nitroglicerina incluiría un periodo de aplicación del parche diario de 12 a 14 horas y un periodo de aplicación del parche diario de 10 a 12 horas.
Aunque algunos ensayos clínicos bien controlados que utilizan pruebas de tolerancia al ejercicio han mostrado que se mantiene la eficacia cuando se usan parches de forma continua, la gran mayoría de estos ensayos controlados han mostrado el desarrollo de tolerancia (es decir, pérdida completa del efecto) dentro de las primeras 24 horas después de iniciar el tratamiento. El ajuste de la dosis, incluso a niveles mucho más altos que los generalmente utilizados, no restableció la eficacia.
* Las tasas de liberación se describían anteriormente en términos de medicamentos entregados por 24 horas. En estos términos, el suministrado GTN sistemas sería valorado en 2,5 mg/24 horas (0.1 mg/hora), 5 mg/24 horas (0,2 mg/hora), 7,5 mg/24 horas (0,3 mg/hora), 10 mg/24 horas (0,4 mg/hora), y 15 mg/24 horas (0,6 mg/hora).
La nitroglicerina está contraindicada en pacientes que son alérgicos a ella. También se ha reportado alergia a los adhesivos utilizados en los parches de nitroglicerina, y de manera similar constituye una contraindicación para el uso de este producto.
NITRO-DUR en pacientes que están tomando inhibidores de la fosfodiesterasa (como sildenafil, tadalafil o vardenafil) para la disfunción eréctil o la hipertensión arterial pulmonar. El uso concomitante puede causar descensos graves de la presión arterial.
No use NITRO-DUR en pacientes que estén tomando el estimulador soluble de guanilato ciclasa riociguat. El uso concomitante puede causar hipotensión.
La nitroglicerina está contraindicada en pacientes que son alérgicos a ella. También se ha reportado alergia a los adhesivos utilizados en los parches de nitroglicerina, y de manera similar constituye una contraindicación para el uso de este producto.
No use GTN en pacientes que estén tomando inhibidores de la fosfodiesterasa (como sildenafil, tadalafil o vardenafil) para la disfunción eréctil o la hipertensión arterial pulmonar. El uso concomitante puede causar descensos graves de la presión arterial.
No use GTN en pacientes que estén tomando el estimulador soluble de guanilato ciclasa riociguat. El uso concomitante puede causar hipotensión.
ADVERTENCIA
La ampliación de los efectos vasodilatadores del parche de NITRO-DUR por inhibidores de la fosfodiesterasa, por ejemplo, sildenafil puede resultar en hipotensión grave. No se ha estudiado el curso temporal y la dependencia de la dosis de esta interacción. No se ha estudiado el tratamiento de soporte adecuado, pero parece razonable tratarlo como una sobredosis de nitratos, con elevación de las extremidades y con expansión del volumen central.
No se han establecido los beneficios de la nitroglicerina transdérmica en pacientes con infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardiaca congestiva. Si se opta por usar nitroglicerina en estas Condiciones, se debe usar una monitorización clínica o hemodinámica cuidosa para evitar los riesgos de hipotensión y taquicardia.
Un cardioversor / desfibrilador no debe descargarse a través de un electro de paleta que cubra un parche de NITRODUR. El arco que se puede ver en esta situación es inofensivo en sí mismo, pero puede estar asociado con la concentración de corriente local que puede causar daños a las paletas y quemaduras al paciente.
PRECAUCIONES
General
La hipótesis severa, particularmente con la postura erguida, puede ocurrir incluso con dosis pequeñas de nitroglicerina, particularmente en los ancianos. Por lo tanto, el sistema de infusión transdérmica NITRO-DUR debe usarse con anticipación en pacientes de edad avanzada que pueden estar agotados en volumen, están tomando múltiples medicamentos o que, por cualquier razón, ya están hipotensos. La hipotensión inducida por nitroglicerina puede ir acompañada de bradicardia paradójica y aumento de la angina de pecho.
Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a la hipótesis y pueden tener un mayor riesgo de caer a las dosis terapéuticas de nitroglicerina.
La terapia con nitratos puede agravar la angina causada por la miocardiopatía hipertrófica, particularmente en los ancianos.
En los trabajadores industriales que han tenido una exposición prolongada a dosis desconocidas (presumiblemente altas) de nitratos orgánicos, la tolerancia ocurre claramente. Dolor torácico, infarto agudo de miocardio e incluso muerte súbita han ocurrido durante la retirada temporal de nitratos de estos trabajadores, demostrando la existencia de una verdadera dependencia física.
Varios ensayos clínicos en pacientes con angina de pecho han evaluado regímenes de nitroglicerina que incorporaron un intervalo libre de nitratos de 10 a 12 horas. En algunos de estos ensayos, se observó un aumento en la frecuencia de ataques anginales durante el intervalo libre de nitratos en un pequeño número de pacientes. En un ensayo, los pacientes habían disminuido la tolerancia al ejercicio al final del intervalo libre de nitratos. El rebote hemodinámico se ha observado solo en raras ocasiones, por otro lado, pocos estudios fueron diseñados de tal manera que el rebote, si hubiera ocurrido, se habría detectado. Se desconoce la importancia de estas observaciones para el uso clínico rutinario de la nitroglicerina transdérmica
InformaciÃ3n Para Los Pacientes
Los dolores de cabeza diarios a veces acompañan el tratamiento con nitroglicerina. En los pacientes que tienen estos dolores de cabeza, los dolores de cabeza pueden ser un marcador de la actividad del medicamento. Los pacientes deben resistir la tentación de evitar las cefaleas alterando el horario de su tratamiento con nitroglicerina, ya que la pérdida de cefalea puede estar asociada con la pérdida simultánea de la eficacia antianginosa.
El tratamiento con nitroglicerina puede estar asociado con mareos al estar de pie, especialmente justo después de levantarse de una posición recostada o sentada. Este efecto puede ser más frecuente en pacientes que también han consumido alcohol.
Después del uso normal, hay suficiente nitroglicerina residual en los parches desechados que son un peligro potencial para los niños y las mascotas.
Naciones prospecto se suministra con los sistemas.
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración de la Fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogénesis en animales con nitroglicerina aplicada tópicamente.
Las ratas que recibieron hasta 434 mg/kg/día de nitroglicerina en la dieta durante 2 años presentaron cambios fibróticos y neoplásicos relacionados con la dosis en el hígado, incluso carcinomas y tumores de células intersticiales en los testículos. A dosis altas, la incidencia de carcinomas hepatocelulares en ambos sexos fue del 52% frente al 0% en los controles, y la incidencia de tumores testiculares fue del 52% frente al 8% en los controles. La administración dietética de por vida de hasta 1058 mg/kg/día de nitroglicerina no fue tumorígena en ratones.
La nitroglicerina fue débilmente mutagénica en pruebas de Ames realizadas en dos laboratorios diferentes. Sin embargo, no hubo evidencia de mutagenicidad en un ensayo letal dominante in vivo con ratas macho tratadas con dosis de hasta aproximadamente 363 mg / kg / día, po, o en in vitro pruebas citogenéticas en tejidos de ratas y perros.
En un estudio de reproducción de tres generaciones, las ratas recibieron nitroglicerina en la dieta en dosis de hasta aproximadamente 434 mg / kg / día durante 6 meses antes del apareamiento de la generación F0 con el tratamiento continuo a través de generaciones sucesivas F1 y F2. La dosis alta se asoció con una disminución de la ingesta de alimento y el aumento de peso corporal en ambos sexos en todos los apareamientos. No se observó ningún efecto específico sobre la fertilidad de la generación F0. Sin embargo, la infertilidad observada en las generaciones posteriores se atribuyó al aumento del tejido celular intersticial y la aspermatogénesis en los varones de dosis altas. En este estudio de tres generaciones no hubo evidencia clara de teratogenicidad
Embarazo
Embarazo Categoría C
No se han realizado estudios de teratología Animal con sistemas transdérmicos de nitroglicerina. Sin embargo, se realizaron estudios teratológicos en ratas y conejos con pomada de nitroglicerina aplicada tópicamente a dosis de hasta 80 mg/kg/día y 240 mg/kg/día, respectivamente. No se observaron efectos tóxicos en madres o fetos con ninguna de las dosis analizadas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La nitroglicerina se debe administrar a una mujer embarazada solo si es claramente necesario.
Madres Lactantes
Se desconoce si la nitroglicerina se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener anticipación cuando se administra nitroglicerina a una mujer lactante.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
Los ensayos clínicos del sistema de perfusión transdérmica NITRO-DUR no incluyeron información suficiente para determinar si los sujetos de 65 años y mayores responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Datos clínicos adicionales de la literatura publicada indican que los ancianos demuestran una mayor sensibilidad a los nitratos, lo que puede resultar en hipotensión y aumento del riesgo de caídas. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, lo que refleja la mayor frecuencia de la disminución de la función hepática, renal o cardínica, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico
ADVERTENCIA
La ampliación de los efectos vasodilatadores del parche de GTN por inhibidores de la fosfodiesterasa, por ejemplo, sildenafil puede resultar en hipotensión grave. No se ha estudiado el curso temporal y la dependencia de la dosis de esta interacción. No se ha estudiado el tratamiento de soporte adecuado, pero parece razonable tratarlo como una sobredosis de nitratos, con elevación de las extremidades y con expansión del volumen central.
No se han establecido los beneficios de la nitroglicerina transdérmica en pacientes con infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardiaca congestiva. Si se opta por usar nitroglicerina en estas Condiciones, se debe usar una monitorización clínica o hemodinámica cuidosa para evitar los riesgos de hipotensión y taquicardia.
Un cardioversor / desfibrilador no debe descargarse a través de un electro de paleta que cubra un parche de NITRODUR. El arco que se puede ver en esta situación es inofensivo en sí mismo, pero puede estar asociado con la concentración de corriente local que puede causar daños a las paletas y quemaduras al paciente.
PRECAUCIONES
General
La hipótesis severa, particularmente con la postura erguida, puede ocurrir incluso con dosis pequeñas de nitroglicerina, particularmente en los ancianos. Por lo tanto, el sistema de perfusión transdérmica GTN debe utilizarse con anticipación en pacientes de edad avanzada que pueden tener depleción de volumen, que reciben múltiples medicamentos o que, por cualquier motivo, ya están hipotensos. La hipotensión inducida por nitroglicerina puede ir acompañada de bradicardia paradójica y aumento de la angina de pecho.
Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a la hipótesis y pueden tener un mayor riesgo de caer a las dosis terapéuticas de nitroglicerina.
La terapia con nitratos puede agravar la angina causada por la miocardiopatía hipertrófica, particularmente en los ancianos.
En los trabajadores industriales que han tenido una exposición prolongada a dosis desconocidas (presumiblemente altas) de nitratos orgánicos, la tolerancia ocurre claramente. Dolor torácico, infarto agudo de miocardio e incluso muerte súbita han ocurrido durante la retirada temporal de nitratos de estos trabajadores, demostrando la existencia de una verdadera dependencia física.
Varios ensayos clínicos en pacientes con angina de pecho han evaluado regímenes de nitroglicerina que incorporaron un intervalo libre de nitratos de 10 a 12 horas. En algunos de estos ensayos, se observó un aumento en la frecuencia de ataques anginales durante el intervalo libre de nitratos en un pequeño número de pacientes. En un ensayo, los pacientes habían disminuido la tolerancia al ejercicio al final del intervalo libre de nitratos. El rebote hemodinámico se ha observado solo en raras ocasiones, por otro lado, pocos estudios fueron diseñados de tal manera que el rebote, si hubiera ocurrido, se habría detectado. Se desconoce la importancia de estas observaciones para el uso clínico rutinario de la nitroglicerina transdérmica
InformaciÃ3n Para Los Pacientes
Los dolores de cabeza diarios a veces acompañan el tratamiento con nitroglicerina. En los pacientes que tienen estos dolores de cabeza, los dolores de cabeza pueden ser un marcador de la actividad del medicamento. Los pacientes deben resistir la tentación de evitar las cefaleas alterando el horario de su tratamiento con nitroglicerina, ya que la pérdida de cefalea puede estar asociada con la pérdida simultánea de la eficacia antianginosa.
El tratamiento con nitroglicerina puede estar asociado con mareos al estar de pie, especialmente justo después de levantarse de una posición recostada o sentada. Este efecto puede ser más frecuente en pacientes que también han consumido alcohol.
Después del uso normal, hay suficiente nitroglicerina residual en los parches desechados que son un peligro potencial para los niños y las mascotas.
Naciones prospecto se suministra con los sistemas.
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración de la Fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogénesis en animales con nitroglicerina aplicada tópicamente.
Las ratas que recibieron hasta 434 mg/kg/día de nitroglicerina en la dieta durante 2 años presentaron cambios fibróticos y neoplásicos relacionados con la dosis en el hígado, incluso carcinomas y tumores de células intersticiales en los testículos. A dosis altas, la incidencia de carcinomas hepatocelulares en ambos sexos fue del 52% frente al 0% en los controles, y la incidencia de tumores testiculares fue del 52% frente al 8% en los controles. La administración dietética de por vida de hasta 1058 mg/kg/día de nitroglicerina no fue tumorígena en ratones.
La nitroglicerina fue débilmente mutagénica en pruebas de Ames realizadas en dos laboratorios diferentes. Sin embargo, no hubo evidencia de mutagenicidad en un ensayo letal dominante in vivo con ratas macho tratadas con dosis de hasta aproximadamente 363 mg / kg / día, po, o en in vitro pruebas citogenéticas en tejidos de ratas y perros.
En un estudio de reproducción de tres generaciones, las ratas recibieron nitroglicerina en la dieta en dosis de hasta aproximadamente 434 mg / kg / día durante 6 meses antes del apareamiento de la generación F0 con el tratamiento continuo a través de generaciones sucesivas F1 y F2. La dosis alta se asoció con una disminución de la ingesta de alimento y el aumento de peso corporal en ambos sexos en todos los apareamientos. No se observó ningún efecto específico sobre la fertilidad de la generación F0. Sin embargo, la infertilidad observada en las generaciones posteriores se atribuyó al aumento del tejido celular intersticial y la aspermatogénesis en los varones de dosis altas. En este estudio de tres generaciones no hubo evidencia clara de teratogenicidad
Embarazo
Embarazo Categoría C
No se han realizado estudios de teratología Animal con sistemas transdérmicos de nitroglicerina. Sin embargo, se realizaron estudios teratológicos en ratas y conejos con pomada de nitroglicerina aplicada tópicamente a dosis de hasta 80 mg/kg/día y 240 mg/kg/día, respectivamente. No se observaron efectos tóxicos en madres o fetos con ninguna de las dosis analizadas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La nitroglicerina se debe administrar a una mujer embarazada solo si es claramente necesario.
Madres Lactantes
Se desconoce si la nitroglicerina se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener anticipación cuando se administra nitroglicerina a una mujer lactante.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
Los ensayos clínicos del sistema de perfusión transdérmica GTN no incluyeron información suficiente para determinar si los sujetos de 65 años y mayores responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Datos clínicos adicionales de la literatura publicada indican que los ancianos demuestran una mayor sensibilidad a los nitratos, lo que puede resultar en hipotensión y aumento del riesgo de caídas. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, lo que refleja la mayor frecuencia de la disminución de la función hepática, renal o cardínica, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico
Las reacciones adversas a la nitroglicerina generalmente están relacionadas con la dosis, y casi todas estas reacciones son el resultado de la actividad de la nitroglicerina como vasodilatador. El dolor de cabeza, que puede ser grave, es el efecto secundario más frecuente. El dolor de cabeza puede ser recurrente con cada dosis diaria, especialmente con dosis más altas. También pueden producirse episodios transitorios de mareo, ocasionalmente relacionados con cambios en la presión arterial.
La hipotensión se produce con poca frecuencia, pero en algunos pacientes puede ser lo suficientemente grave como para justificar la interrupción del tratamiento. Se han notificado síncope, angina de crescendo e hipertensión de rebote, pero son poco frecuentes.
Las reacciones alérgicas a la nitroglicerina también son poco frecuentes, y la gran mayoría de las notificadas han sido casos de dermatitis de contacto o erupciones de medicamentos fijos en pacientes que recibieron nitroglicerina en ungüentos o parches. Ha habido algunos informes de reacciones anafilactoides genuinas, y estas reacciones probablemente pueden ocurrir en pacientes que reciben nitroglicerina por cualquier vía.
En muy raras ocasiones, dosis ordinarias de nitratos orgánicos han causado metahemoglobinemia en pacientes de apariencia normal. La metahemoglobinemia es tan infrecuente a estas dosis que se pospone la discusión adicional de su diagnóstico y tratamiento (Ver Sobredosis).
Puede producirse irritación en el lugar de aplicación, pero rara vez es grave.
En dos ensayos controlados con placebo de tratamiento intermitente con parches de nitroglicerina de 0,2 a 0,8 mg/h, las reacciones adversas más frecuentes entre 307 sujetos fueron las siguientes:
| Placebo | Parche | |
| Dolor | 18% | 63% |
| Aturdimiento | 4% | 6% |
| Hipotensión y / o síncope | 0% | 4% |
| Aumento De La Angina | 2% | 2% |
Efectos Hemodinámicos
La toxicidad por nitroglicerina es generalmente leve. La dosis letal oral estimada de nitroglicerina en adultos es de 200 mg a 1.200 mg. Los bebés pueden ser más susceptibles a la toxicidad de la nitroglicerina. Se debe considerar la consulta con un centro de toxicología.
Las determinaciones de laboratorio de los niveles séricos de nitroglicerina y sus metabolitos no están ampliamente disponibles, y tales determinaciones, en cualquier caso, no tienen un papel establecido en el manejo de la sobredosis de nitroglicerina.
No hay datos disponibles que sugieran maniobras fisiológicas (por ejemplo, maniobras para cambiar el pH de la orina) que podrían acelerar la eliminación de la nitroglicerina y sus metabolitos activos. Del mismo modo, no se sabe cuál de estas sustancias, en su caso, puede eliminarse del cuerpo mediante hemodiálisis.
No se conoce ningún antagonista específico de los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina, y ninguna intervención se ha sometido a un estudio controlado como tratamiento de la sobredosis de nitroglicerina. Debido a que la hipotensión asociada a la sobredosis de nitroglicerina es el resultado de la venodilatación y la hipovolemia arterial, la terapia prudente en esta situación debe dirigirse hacia el aumento del volumen del líquido central. La elevación pasiva de las piernas del paciente puede ser suficiente, pero también puede ser necesaria la infusión intravenosa de solución salina normal o líquido similar.
El uso de epinefrina u otros vasoconstrictores arteriales en este entorno es probable que haga más daño que bien.
En pacientes con enfermedad renal o insuficiencia cardíaca congestiva, el tratamiento que produzca una expansión del volumen central no está exento de riesgos. El tratamiento de la sobredosis de nitroglicerina en estos pacientes puede ser sutil y difícil, y puede ser necesaria una monitorización invasiva.
Metahemoglobinemia
Los iones de nitrato liberados durante el metabolismo de la nitroglicerina pueden oxidar la hemoglobina en metahemoglobina. Sin embargo, incluso en pacientes totalmente sin actividad de la reductasa del citocromo b5, e incluso suponiendo que las fracciones de nitrato de la nitroglicerina se aplican cuantitativamente a la oxidación de la hemoglobina, se debe requerir aproximadamente 1 mg/kg de nitroglicerina antes de que cualquiera de estos pacientes manifieste metahemoglobinemia clínicamente significativa (310%) . En pacientes con función reductasa normal, la producción significativa de metahemoglobina debe requerir dosis aún mayores de nitroglicerina. En un estudio en el que 36 pacientes recibieron de 2 a 4 semanas de tratamiento continuo con nitroglicerina a las 3.1 a 4.4 mg / h, el nivel medio de metahemoglobina medido fue 0.2%, esto fue comparable a lo observado en pacientes paralelos que recibieron placebo
A pesar de estas observaciones, hay informes de casos de metahemoglobinemia significativa en asociación con sobredosis moderadas de nitratos orgánicos. Se había considerado que ninguno de los pacientes afectados era inusualmente susceptible.
Los niveles de metahemoglobina están disponibles en la mayoría de los laboratorios clínicos. Se debe sospechar el diagnóstico en pacientes que presenten signos de insuficiencia del suministro de oxígeno a pesar de un gasto cardíaco adecuado y de una PO arterial adecuada2. Clásicamente, la sangre metahemoglobinémica se describe como marrón chocolate, sin cambio de color en la exposición al aire.
La metahemoglobinemia se debe tratar con azul de metileno si el paciente desarrolla efectos cardíacos o del SNC de hipoxia. La dosis inicial es de 1 a 2 mg/kg perfundidos por vía intravenosa durante 5 minutos. Se deben obtener niveles repetidos de metahemoglobina 30 minutos después y una dosis repetida de 0.5 a 1.Se puede utilizar 0 mg/kg si el nivel permanece elevado y el paciente sigue sintomático. Las contraindicaciones relativas para el azul de metileno incluyen deficiencia conocida de NADH metahemoglobina reductasa o deficiencia de G-6-PD. Los bebés menores de 4 meses pueden no responder al azul de metileno debido a la NADH metahemoglobina reductasa inmadura. La exanguinotransfusión se ha utilizado con éxito en pacientes críticos cuando la metahemoglobinemia es refractaria al tratamiento
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El volumen de distribución de la nitroglicerina es de aproximadamente 3 L / kg, y la nitroglicerina se elimina de este volumen a velocidades extremadamente rápidas, con una semivida sérica resultante de aproximadamente 3 minutos. Las tasas de aclaramiento observadas (cercanas a 1 L/kg/min) superan con creces el flujo sanguíneo hepático, los sitios conocidos de metabolismo extrahepático incluyen glóbulos rojos y paredes vasculares.
Los primeros productos en el metabolismo de la nitroglicerina son el nitrato inorgánico y los dinitrogliceroles 1,2 y 1,3. Los dinitratos son vasodilatadores menos efectivos que la nitroglicerina, pero tienen una vida más larga en el suero y no se conoce su contribución neta al efecto general de los regímenes de nitroglicerina crónica. Los dinitratos se metabolizan posteriormente a mononitratos (no vasoactivos) y, en última instancia, a glicerol y dióxido de carbono.
Para evitar el desarrollo de tolerancia a la nitroglicerina, se sabe que los intervalos libres de medicamentos de 10 a 12 horas son suficientes, no se han estudiado bien intervalos más cortos. En un ensayo clínico bien controlado, los sujetos que recibieron nitroglicerina parecieron exhibir un efecto de rebote o retirada, de modo que su tolerancia al ejercicio al final del intervalo diario libre de fármacos fue menor que la exhibida por el grupo paralelo que recibió placebo.
En voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas de nitroglicerina en estado estacionario se alcanzan aproximadamente 2 horas después de la aplicación de un parche y se mantienen durante el tiempo que lleva puesto el sistema (las observaciones se han limitado a 24 horas). Al retirar el parche, la concentración plasmática disminuye con una semivida de aproximadamente una hora.
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