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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 19.03.2022
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Benigne Prostatahyperplasie (BPH) Behandlung
Gotely Duo® (Dutasterid und tamsulosinhydrochlorid) Kapseln sind zur Behandlung von symptomatischem BPH bei Männern mit vergrößerter Prostata indiziert.
Anwendungsbeschränkungen
Dutasteridhaltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, sind nicht zur Vorbeugung von Prostatakrebs zugelassen.
la dosis recomendada de Gotely Duo es 1 cápsula (0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina), que se toma una vez al día durante aproximadamente 30 minutos después de la misma comida.
las cápsulas deben tragarse enteras y no masticadas ni abiertas. El contacto con el contenido de la cápsula Gotely Duo puede irritar la mucosa orofaringe.
Gotely Duo ist kontraindiziert für:
- Schwangerschaft. In tiervermehrungs-und entwicklungstoxizitätsstudien hemmte Dutasterid die Entwicklung der äußeren Genitalien des männlichen Fötus. Daher kann Gotely Duo fetalen Schaden verursachen, wenn Es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Wenn Gotely Duo während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme von Gotely Duo Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
- Frauen im gebärfähigen Alter.
- Pädiatrische Patienten.
- Patienten mit zuvor nachgewiesener klinisch signifikanter überempfindlichkeit (e.g., schwere Hautreaktionen, Angioödem, Urtikaria, Juckreiz, respiratorische Symptome) zu Dutasterid, andere 5alpha-Reduktase-Hemmer, tamsulosin, oder jede andere Komponente von Gotely Duo.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Orthostatische Hypotonie
Wie bei anderen alpha-adrenergen Antagonisten kann bei Patienten, die mit tamsulosinhaltigen Produkten, einschließlich Gotely Duo, behandelt werden, eine orthostatische Hypotonie (haltungshypotonie, Schwindel und Schwindel) auftreten und zu Synkopen führen. Patienten, die eine Behandlung mit Gotely Duo beginnen, sollten gewarnt werden, um Situationen zu vermeiden, in denen eine Synkope zu einer Verletzung führen kann.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
Starke Inhibitoren von CYP3A4
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, sollten nicht mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Z. B. Ketoconazol) koadministriert werden, da dies die Tamsulosin-Exposition signifikant erhöhen kann.
Moderate Inhibitoren von CYP3A4, Inhibitoren von CYP2D6 Oder eine Kombination von CYP3A4-Und CYP2D6-Inhibitoren
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn Sie zusammen mit moderaten Inhibitoren von CYP3A4 (Z. B. erythromycin), starken (Z. B. Paroxetin) oder moderaten (Z. B. Terbinafin) Inhibitoren von CYP2D6, einer Kombination von CYP3A4-und CYP2D6-Inhibitoren, oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass Sie schlechte metabolisierer von CYP2D6 sind, angewendet werden, da die tamsulosin-Exposition signifikant erhöht werden kann.
Cimetidin
Vorsicht ist geboten, wenn tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, mit Cimetidin koadministriert sind.
Andere Alpha-Adrenerge Antagonisten
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, sollten wegen des erhöhten Risikos einer symptomatischen Hypotonie nicht mit anderen alpha-adrenergen Antagonisten koadministriert werden.
Phosphodiesterase-5 (PDE-5) - Hemmer
Vorsicht ist geboten, wenn alpha-adrenerge-Antagonisten-haltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, mit PDE-5-Inhibitoren koadministriert sind. Alpha-adrenerge Antagonisten und PDE-5-Inhibitoren sind beide Vasodilatatoren, die den Blutdruck senken können. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden arzneimittelklassen kann möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie führen.
Warfarin
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von warfarin und tamsulosinhaltigen Produkten, einschließlich Gotely Duo.
Auswirkungen auf prostataspezifisches Antigen (PSA) und die Verwendung von PSA Bei der Prostatakrebserkennung
Die gleichzeitige Verabreichung von Dutasterid mit tamsulosin führte zu ähnlichen Veränderungen des serum-PSA wie bei der Dutasterid-Monotherapie.
In klinischen Studien reduzierte Dutasterid die PSA-Konzentration im serum innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der Behandlung um etwa 50% . Diese Abnahme war über den gesamten Bereich der PSA-Werte bei Patienten mit symptomatischer BPH vorhersehbar, obwohl Sie bei Individuen variieren kann. Dutasteridhaltige Behandlung, einschließlich Gotely Duo, kann auch bei Prostatakrebs zu einer Abnahme des serum-PSA führen. Um serielle PSAs bei Männern zu interpretieren, die mit einem Dutasterid-haltigen Produkt, einschließlich Gotely Duo, behandelt wurden, sollte mindestens 3 Monate nach Beginn der Behandlung ein neues PSA-Ausgangsniveau festgelegt und danach regelmäßig überwacht werden. Jeder bestätigte Anstieg vom niedrigsten PSA-Wert während einer Dutasterid-haltigen Behandlung, einschließlich Gotely Duo, kann das Vorhandensein von Prostatakrebs signalisieren und sollte bewertet werden, auch wenn der PSA-Spiegel bei Männern, die keinen 5-alpha-Reduktase-inhibitor einnehmen, immer noch im normalen Bereich liegt. Die Nichteinhaltung von Gotely Duo kann sich auch auf die PSA-Testergebnisse auswirken.
Um einen isolierten PSA-Wert bei einem Mann, der mit Gotely Duo behandelt Wurde, für 3 Monate oder länger zu interpretieren, sollte der PSA-Wert für den Vergleich mit normalen Werten bei unbehandelten Männern verdoppelt werden.
Das free-to-total - PSA-Verhältnis (Prozent freies PSA) bleibt auch unter dem Einfluss von Dutasterid konstant. Wenn Kliniker sich für die Verwendung von prozentfreiem PSA als Hilfsmittel zum Nachweis von Prostatakrebs bei Männern entscheiden, die Gotely Duo erhalten, erscheint keine Anpassung an seinen Wert erforderlich.
Erhöhtes Risiko für Hochgradigen Prostatakrebs
Bei Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit einer vorherigen negativen Biopsie für Prostatakrebs und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2, 5 ng/mL und 10, 0 ng/mL unter Dutasterid in der 4-Jahres-Studie zur Reduktion von Prostatakrebsereignissen durch Dutasterid (REDUCE) gab es eine erhöhte Inzidenz von Gleason-score 8 bis 10 Prostatakrebs im Vergleich zu Männern, die placebo Einnahmen (Dutasterid 1, 0% gegenüber placebo 0, 5%). In einer 7-jährigen placebokontrollierten klinischen Studie mit einem anderen 5-alpha-Reduktase-inhibitor (Finasterid 5 mg, PROSCAR®) wurden ähnliche Ergebnisse für den Gleason-score von 8 bis 10 Prostatakrebs beobachtet (Finasterid 1,8% gegenüber placebo 1,1%).
5-alpha-Reduktase-Hemmer können das Risiko der Entwicklung von hochwertigem Prostatakrebs erhöhen. Ob die Wirkung von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren zur Verringerung des prostatavolumens oder studienbezogene Faktoren die Ergebnisse dieser Studien beeinflussten, wurde nicht nachgewiesen.
Bewertung Für Andere Urologische Erkrankungen
Vor Beginn der Behandlung mit Gotely Duo sollten andere urologische Zustände berücksichtigt werden, die ähnliche Symptome verursachen können. Darüber hinaus können BPH und Prostatakrebs koexistieren.
Exposition Von Frauen–Risiko für Männlichen Fötus
Gotely Duo Kapseln sollten nicht von einer Frau behandelt werden, die Schwanger ist oder Schwanger werden könnte. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert und kann zu unbeabsichtigter fetaler Exposition führen. Wenn eine Frau, die Schwanger ist oder Schwanger werden könnte, mit einer undichten Kapsel in Kontakt kommt, sollte die Kontaktfläche sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden.
Priapismus
Priapismus (anhaltende schmerzhafte Erektion des Penis, die nichts mit sexueller Aktivität zu tun hat) wurde (wahrscheinlich weniger als 1 von 50.000) mit der Verwendung von alpha-adrenergen Antagonisten, einschließlich tamsulosin, in Verbindung gebracht, das ein Bestandteil von Gotely Duo ist. Da dieser Zustand bei nicht ordnungsgemäßer Behandlung zu dauerhafter Impotenz führen kann, sollten die Patienten über den ernst der Erkrankung informiert werden.
Blutspende
Männer, die mit einem Dutasterid-haltigen Produkt, einschließlich Gotely Duo, behandelt werden, sollten erst nach Ablauf von mindestens 6 Monaten nach der letzten Dosis Blut Spenden. Der Zweck dieser aufgeschobenen Frist besteht darin, die Verabreichung von Dutasterid an einen schwangeren weiblichen transfusionsempfänger zu verhindern.
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) wurde während einer Katarakt-und glaukomoperation bei einigen Patienten beobachtet, die alpha-adrenerge Antagonisten erhielten oder zuvor behandelt wurden, einschließlich tamsulosin, das Bestandteil von Gotely Duo ist.
Die meisten Berichte wurden bei Patienten, die den alpha-adrenergen Antagonisten, wenn IFI aufgetreten, aber in einigen Fällen, der alpha-adrenergen Antagonisten war vor der Operation gestoppt. In den meisten dieser Fälle wurde der alpha-adrenerge antagonist kürzlich vor der Operation gestoppt (2 bis 14 Tage), aber in einigen Fällen wurde Ifi berichtet, nachdem die Patienten den alpha-adrenergen Antagonisten für einen längeren Zeitraum (5 Wochen bis 9 Monate) ausgeschaltet hatten). IFIS ist eine Variante des kleinen pupillensyndroms und zeichnet sich durch die Kombination einer schlaffen iris aus, die als Reaktion auf intraoperative bewässerungsströme, progressive intraoperative miosis trotz präoperativer Dilatation mit standard-mydriatischen Arzneimitteln und potenzieller Prolaps der iris in Richtung der phakoemulsifikations-Inzisionen. Der patient’s Augenarzt sollte für mögliche änderungen an Ihrer Operationstechnik vorbereitet werden, wie die Verwendung von irishaken, irisdilatatorringe, oder viskoelastische Substanzen.
IFIS kann das Risiko von Augenkomplikationen während und nach der operation erhöhen. Der Vorteil des Abbruchs der alpha-adrenergen antagonistentherapie vor einer Katarakt-oder glaukomoperation wurde nicht nachgewiesen. Der Beginn der Therapie mit tamsulosin bei Patienten, für die eine Katarakt-oder glaukomoperation geplant ist, wird nicht empfohlen.
Sulfaallergie
Bei Patienten mit sulfaallergie wurde selten eine allergische Reaktion auf tamsulosin berichtet. Wenn ein patient eine schwere oder lebensbedrohliche sulfa-Allergie meldet, ist bei der Verabreichung von tamsulosinhaltigen Produkten, einschließlich Gotely Duo, Vorsicht geboten.
Wirkung auf Sameneigenschaften
Dutasterid
Die Auswirkungen von Dutasterid 0.5 mg / Tag auf sameneigenschaften wurden bei normalen Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 placebo) während der 52-wöchigen Behandlung und der 24-wöchigen Nachbehandlung untersucht. Nach 52 Wochen Betrug die Durchschnittliche prozentuale Abnahme der gesamten Spermienzahl, des samenvolumens und der Spermienmotilität gegenüber dem Ausgangswert in der Dutasterid-Gruppe 23%, 26% bzw.. Spermienkonzentration und spermienmorphologie blieben unberührt. Nach 24 Wochen Nachbeobachtung blieb die Durchschnittliche prozentuale Veränderung der gesamten Spermienzahl in der dutasteridgruppe 23% niedriger als der Ausgangswert. Während die Mittelwerte für alle Samenparameter zu allen Zeitpunkten innerhalb der normalen Bereiche blieben und die vordefinierten Kriterien für eine klinisch signifikante Veränderung (30%) nicht erfüllten, Wiesen 2 Probanden in der Dutasterid-Gruppe nach 52 Wochen eine Abnahme der Spermienzahl um mehr als 90% gegenüber dem Ausgangswert auf, wobei die 24-wöchige Nachbeobachtung teilweise wiederhergestellt wurde. Die klinische Bedeutung von Dutasterid’s Wirkung auf Samen Eigenschaften für einen einzelnen Patienten’s Fruchtbarkeit ist nicht bekannt.
Tamsulosin
Die Auswirkungen von tamsulosinhydrochlorid auf die Spermienzahl oder spermienfunktion wurden nicht untersucht.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATION ).
Orthostatische Hypotonie
Informieren Sie die Patienten über das mögliche auftreten von Symptomen im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie wie Schwindel und Schwindel sowie über das potenzielle Risiko einer Synkope bei der Einnahme von Gotely Duo. Vorsicht Patienten, die eine Behandlung mit Gotely Duo beginnen, um Situationen zu vermeiden, in denen Verletzungen auftreten können, wenn eine Synkope Auftritt (Z. B. fahren, bedienen von Maschinen, ausführen gefährlicher Aufgaben). Raten Sie den Patienten, sich bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie hinzusetzen oder hinzulegen.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Informieren Sie Patienten, dass Gotely Duo nicht in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden sollte.
PSA-Überwachung
Informieren Sie Patienten, dass Gotely Duo den PSA-Spiegel im serum innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der Therapie um etwa 50% senkt, obwohl dies für jeden einzelnen variieren kann. Bei Patienten, die sich einem PSA-screening Unterziehen, kann ein Anstieg des PSA-Spiegels während der Behandlung mit Gotely Duo auf Prostatakrebs hindeuten und sollte von einem Arzt untersucht werden.
Risiko für Hochgradigen Prostatakrebs
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Männern, die mit 5alpha-Reduktase-Hemmern behandelt wurden (die für die BPH-Behandlung indiziert sind), einschließlich Dutasterid, das Bestandteil von Gotely Duo ist, ein Anstieg von hochwertigem Prostatakrebs im Vergleich zu denen, die mit placebo behandelt wurden, zu verzeichnen war in Studien, in denen die Verwendung dieser Arzneimittel zur Verringerung des prostatakrebsrisikos untersucht wurde.
Exposition Von Frauen–Risiko für Männlichen Fötus
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Gotely Duo-Kapseln nicht von einer schwangeren oder schwangeren Frau behandelt werden sollten, da Dutasterid möglicherweise absorbiert wird und ein potenzielles Risiko für einen sich entwickelnden männlichen Fötus besteht. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert und kann zu unbeabsichtigter fetaler Exposition führen. Wenn eine schwangere Frau oder Frau im gebärfähigen Alter mit undichten Gotely Duo-Kapseln in Kontakt kommt, sollte die Kontaktfläche sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden.
Gebrauchsanweisung
Gotely Duo Kapseln sollten ganz geschluckt und nicht gekaut, zerkleinert oder geöffnet. Gotely Duo Kapseln können sich bei hohen Temperaturen verformen und/oder verfärben. In diesem Fall sollten keine Kapseln verwendet werden.
Priapismus
Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit eines Priapismus infolge der Behandlung mit Gotely Duo oder einem anderen alpha-adrenergen Mittel–antagonist-haltigen Medikamenten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass diese Reaktion äußerst selten ist, aber zu einer dauerhaften erektilen Dysfunktion führen kann, wenn Sie nicht sofort ärztlich behandelt wird.
Blutspende
Informieren Sie Männer, die mit Gotely Duo behandelt Wurden, dass Sie erst nach 6 Monaten nach der letzten Dosis Blut Spenden sollten, um zu verhindern, dass schwangere Frauen Dutasterid durch Bluttransfusion erhalten. Die Serumspiegel von Dutasterid sind 4 bis 6 Monate nach behandlungsende nachweisbar.
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS)
Raten Sie Patienten, die eine Katarakt-oder glaukomoperation in Betracht ziehen, Ihrem Augenarzt mitzuteilen, dass Sie Gotely Duo, ein alpha-adrenerges antagonistenhaltiges Produkt, einnehmen oder eingenommen haben.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine nichtklinischen Studien mit Gotely Duo durchgeführt. Die folgenden Informationen basieren auf Studien, die mit Dutasterid oder tamsulosin durchgeführt wurden.
Karzinogenese
Dutasterid
Eine 2-jährige karzinogenitätsstudie wurde an B6C3F1-Mäusen in Dosen von 3, 35, 250 und 500 mg/kg/Tag für Männer und 3, 35 und 250 mg/kg/Tag für Frauen durchgeführt; eine erhöhte Inzidenz von gutartigen hepatozellulären adenomen wurde bei 250 mg/kg/Tag (290-fache MRHD einer 0,5-mg-Tagesdosis) nur bei weiblichen Mäusen festgestellt. Zwei der 3 wichtigsten menschlichen Metaboliten wurden bei Mäusen nachgewiesen. Die Exposition gegenüber diesen Metaboliten bei Mäusen ist entweder geringer als beim Menschen oder nicht bekannt.
In einer 2-jährigen karzinogenitätsstudie an Han-Wistar-Ratten in Dosen von 1.5, 7.5 und 53 mg/kg/Tag bei Männern und 0,.8, 6.3 und 15 mg / kg / Tag bei Frauen gab es einen Anstieg der Leydig-Zell-Adenome in den Hoden bei 135-facher MRHD (53 mg / kg / Tag und mehr). Eine erhöhte Inzidenz von Leydig-zellhyperplasie war bei 52-facher MRHD (männliche rattendosen von 7.5 mg/kg/Tag und mehr). Eine positive Korrelation zwischen proliferativen Veränderungen in den Leydig-Zellen und einem Anstieg des zirkulierenden luteinisierenden Hormonspiegels wurde mit 5-alpha-Reduktase-Hemmern nachgewiesen und steht im Einklang mit einer Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-hodenachse nach 5-alpha-Reduktase-Hemmung. Bei tumorgenen Dosen wurden die luteinisierenden Hormonspiegel bei Ratten um 167 erhöht%. In dieser Studie wurden die wichtigsten menschlichen Metaboliten bei etwa dem 1-bis 3-fachen der erwarteten klinischen Exposition auf Karzinogenität getestet.
Tamsulosin
In einem rattenkarzinogenitätstest wurde kein Anstieg der tumorinzidenz bei Ratten beobachtet, die bis zum 3-fachen der MRHD von 0, 8 mg/Tag verabreicht wurden (basierend auf einer AUC von tierdosen bis zu 43 mg/kg/Tag bei Männern und bis zu 52 mg/kg/Tag bei Frauen), mit Ausnahme eines bescheidenen Anstiegs der Häufigkeit von brustdrüsenfibroadenomen bei weiblichen Ratten, die Dosen von 5, 4 mg/kg oder mehr erhielten.
In einem karzinogenitätstest wurden Mäusen bis zum 8-fachen der MRHD von tamsulosin verabreicht (orale Dosen bis zu 127 mg/kg/Tag bei Männern und 158 mg/kg/Tag bei Frauen). Es gab keine signifikanten tumorbefunde bei männlichen Mäusen. Weibliche Mäuse, die 2 Jahre lang mit den 2 höchsten Dosen von 45 und 158 mg/kg/Tag behandelt wurden, Wiesen statistisch signifikante Erhöhungen der Inzidenz von brustdrüsenfibroadenomen auf (P<0,0001) und die Adenokarzinome.
Die erhöhten Inzidenz von Brustdrüsen-Neoplasmen bei weiblichen Ratten und Mäusen wurden als Sekundär zu tamsulosin-induzierter hyperprolaktinämie angesehen. Es ist nicht bekannt, ob tamsulosin Prolaktin beim Menschen erhöht. Die Relevanz der Befunde von Prolaktin-vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagetieren für das menschliche Risiko ist nicht bekannt.
Mutagenese
Dutasterid
Dutasterid wurde in einem bakteriellen Mutagenese-assay (Ames-test), einem chromosomenaberrationstest in chinesischen hamster-eierstockzellen (CHO) und einem Mikronukleus-assay bei Ratten auf genotoxizität getestet. Die Ergebnisse ließen keinen Hinweis auf eine genotoxische Potenzial der muttersubstanz. Zwei wichtige menschliche Metaboliten waren entweder im Ames-test oder in einem abgekürzten Ames-test negativ.
Tamsulosin
Tamsulosin ergab keine Hinweise auf mutagenes Potenzial in vitro im Ames-reverse-mutationstest, im mauslymphom-Thymidinkinase-assay, im außerplanmäßigen DNA-reparatursynthesetest und in chromosomenaberrationstests in CHO-Zellen oder menschlichen Lymphozyten. Es gab keine mutagenen Wirkungen im in vivo sister chromatid exchange und mouse micronucleus assay.
Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Dutasterid
Behandlung von geschlechtsreifen männlichen Ratten mit Dutasterid bei 0.1-bis 110-fache der MRHD (tierdosen von 0.05, 10, 50 und 500 mg / kg / Tag für bis zu 31 Wochen) führte zu Dosis-und zeitabhängigen Abnahme der Fruchtbarkeit; reduzierte cauda epididymal (absolute) Spermienzahl, aber nicht Spermienkonzentration (bei 50 und 500 mg / kg / Tag); reduziertes Gewicht der Nebenhoden, Prostata und samenbläschen; und mikroskopische Veränderungen in den männlichen Fortpflanzungsorganen. Die fruchtbarkeitseffekte wurden in Woche 6 der Genesung in allen Dosen Umgekehrt, und die Spermienzahl war am Ende einer 14-wöchigen Erholungsphase normal. Die 5-alpha-Reduktase.Verwandte Veränderungen bestanden aus einer zytoplasmatischen vakuolation des tubulären Epithels in den Nebenhoden und einem verringerten zytoplasmatischen epithelgehalt, was mit einer verminderten sekretorischen Aktivität in der Prostata und den samenbläschen übereinstimmte. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der Erholungswoche 14 in der niedrigdosierten Gruppe nicht mehr vorhanden und wurden in den verbleibenden Behandlungsgruppen teilweise wiederhergestellt. Niedrige Konzentrationen von Dutasterid (0.6 bis 17 ng / mL) wurden im serum unbehandelter weiblicher Ratten nachgewiesen, die 29 bis 30 Wochen lang mit 10, 50 oder 500 mg/kg/Tag an Männchen gepaart wurden.
In einer fertilitätsstudie an weiblichen Ratten führte die orale Verabreichung von Dutasterid in Dosen von 0,05, 2,5, 12,5 und 30 mg/kg/Tag zu einer verringerten Wurfgröße, einer erhöhten embryoresorption und Feminisierung männlicher Föten (verringerter anogenitalabstand) bei 2-bis 10-facher MRHD (tierdosen von 2,5 mg/kg/Tag oder mehr). Das Körpergewicht des Fötus wurde ebenfalls bei weniger als 0,02-facher MRHD bei Ratten (0,5 mg/kg/Tag) reduziert.
Tamsulosin
Studien an weiblichen Ratten zeigten eine signifikante Verringerung der Fertilität nach Einzel-oder mehrfachdosierung mit 300 mg/kg/Tag des R-isomers bzw. der racemischen Mischung aus tamsulosinhydrochlorid. Bei weiblichen Ratten wurde die Verringerung der Fertilität nach Einzeldosen als mit Beeinträchtigungen der Befruchtung verbunden angesehen. Eine mehrfachdosierung mit 10 oder 100 mg/kg / Tag der racemischen Mischung veränderte die Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten nicht signifikant.
Schätzungen der expositionsvielfachen, die Tierstudien mit der MRHD für Dutasterid vergleichen, basieren auf der klinischen serumkonzentration im steady state.
Schätzungen der expositionsvielfachen, die Tierversuche mit der MRHD für tamsulosin vergleichen, basieren auf AUC.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie X. es Gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit Gotely Duo oder seinen einzelnen Bestandteilen.
Dutasterid
Dutasterid ist kontraindiziert für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter und während der Schwangerschaft. Dutasterid ist ein 5-alpha-Reduktase-inhibitor, der die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) verhindert, ein Hormon, das für die normale Entwicklung männlicher Genitalien notwendig ist. In tiervermehrungs-und entwicklungstoxizitätsstudien hemmte Dutasterid die normale Entwicklung äußerer Genitalien bei männlichen Föten. Daher kann Dutasterid bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Wenn Dutasterid während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme von Dutasterid Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Anomalien in den Genitalien männlicher Föten sind eine erwartete physiologische Folge der Hemmung der Umwandlung von Testosteron in DHT durch 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren. Diese Ergebnisse ähneln Beobachtungen bei männlichen Säuglingen mit genetischem 5-alpha-Reduktase-Mangel. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert. Um eine mögliche Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen, die Schwanger sind oder Schwanger werden könnten, keine Dutasterid-haltigen Kapseln, einschließlich Gotely Duo-Kapseln, einnehmen. Wenn Kontakt mit undichten Kapseln hergestellt wird, sollte die Kontaktfläche sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden. Dutasterid wird in Samen abgesondert. Die höchste gemessene samenkonzentration von Dutasterid bei behandelten Männern Betrug 14 ng / mL. Unter der Annahme der Exposition einer 50-kg-Frau gegenüber 5 mL Sperma und 100% absorption, die Frau’s Dutasterid Konzentration wäre über 0.0175 ng/mL. Diese Konzentration ist mehr als 100 mal geringer als Konzentrationen, die in Tierversuchen Anomalien männlicher Genitalien hervorrufen. Dutasterid ist stark proteingebunden in menschlichem Samen (mehr als 96%), was die Menge an Dutasterid reduzieren kann, die für die vaginale absorption verfügbar ist.
In einer embryo-fetalen entwicklungsstudie an weiblichen Ratten, orale Verabreichung von Dutasterid in Dosen 10 mal weniger als die empfohlene maximale menschliche Dosis (MRHD) von 0.5 mg täglich führten zu Anomalien der männlichen Genitalien im Fötus (verringerter anogenitalabstand bei 0.05 mg / kg / Tag), brustwarzenentwicklung, hypospadien und ausgedehnte präputialdrüsen bei männlichen Nachkommen (bei allen Dosen von 0.05, 2.5, 12.5 und 30 mg/kg/Tag). Ein Anstieg der Totgeborenen Welpen wurde beim 111-fachen der MRHD beobachtet, und ein verringertes Körpergewicht des Fötus wurde bei Dosen von etwa dem 15-fachen der MRHD (tierdosis von 2) beobachtet.5 mg/kg/Tag). Erhöhte Inzidenz von skelettvariationen, die als Verzögerungen bei der Ossifikation im Zusammenhang mit reduziertem Körpergewicht angesehen werden, wurden bei Dosen mit etwa dem 56-fachen der MRHD (tierdosis von 12.5 mg/kg/Tag).
In einer Kaninchen-embryo-fetalen Studie wurden Dosen 28-bis 93-Fach der MRHD (tierdosen von 30, 100 und 200 mg/kg/Tag) oral während der Periode der hauptorganogenese (schwangerschaftstage 7 bis 29) verabreicht, um die späte Periode der äußeren Genitalien zu umfassen Entwicklung. Die histologische Auswertung der genitalpapille von Föten ergab Hinweise auf eine Feminisierung des männlichen Fötus in allen Dosen. Eine zweite embryo-fetale Studie an Kaninchen bei 0,3-bis 53-facher klinischer Exposition (tierdosen von 0,05, 0,4, 3,0 und 30 mg/kg/Tag) ergab ebenfalls Hinweise auf eine Feminisierung der Genitalien bei männlichen Föten in allen Dosen.
In einer oralen Prä-und postnatalen entwicklungsstudie an Ratten, Dutasterid-Dosen von 0.05, 2.5, 12.5, oder 30 mg/kg/Tag verabreicht wurden. Eindeutige Beweise für die Feminisierung der Genitalien (i.e., verringerte anogenitalentfernung, erhöhte Inzidenz von hypospadien, brustwarzenentwicklung) männlicher Nachkommen traten bei 14-bis 90-facher MRHD auf (tierdosen von 2.5 mg/kg/Tag oder mehr). Bei 0.05-fache der erwarteten klinischen Exposition (tierdosis von 0.05 mg / kg / Tag), der Nachweis einer Feminisierung war auf eine geringe, aber statistisch signifikante Abnahme des anogenitalabstands beschränkt. Tierische Dosen von 2.5 bis 30 mg / kg / Tag führten zu einer verlängerten Schwangerschaft bei den elterlichen Weibchen und einer Verringerung der Zeit bis zur vaginalen Durchgängigkeit bei weiblichen Nachkommen und einer Abnahme des Prostata - und samenbläschengewichts bei männlichen Nachkommen. Auswirkungen auf die erschreckende Reaktion von Neugeborenen wurden bei Dosen größer oder gleich 12 festgestellt.5 mg/kg/Tag. Erhöhte Totgeburten wurden bei 30 mg/kg/Tag festgestellt.
In einer embryo-fetalen entwicklungsstudie wurden schwangere Rhesusaffen intravenös einem Dutasterid-Blutspiegel ausgesetzt, der mit der dutasteridkonzentration im menschlichen Samen vergleichbar war. Dutasterid wurde an trächtigkeitstagen 20 bis 100 in Dosen von 400, 780, 1,325 oder 2,010 ng/Tag (12 Affen/Gruppe) verabreicht). Die Entwicklung männlicher äußerer Genitalien von affennachwuchs wurde nicht beeinträchtigt. Bei der höchsten an Affen getesteten Dosis wurde eine Verringerung des Gewichts der fetalen Nebennieren, eine Verringerung des Gewichts der fetalen Prostata und eine Erhöhung des Gewichts der fetalen Eierstöcke und Hoden beobachtet. Basierend auf der höchsten gemessenen samenkonzentration von Dutasterid bei behandelten Männern (14 ng/mL) stellen diese Dosen 0 dar.8-bis 16-fache der potenziellen maximalen Exposition einer 50 kg schweren menschlichen Frau gegenüber 5 mL Samen täglich von einem mit Dutasterid behandelten Mann, unter der Annahme einer 100% igen absorption. (Diese Berechnungen basieren auf Blutspiegeln des Arzneimittels, die bei 32-bis 186-fachen der Tagesdosen erreicht werden, die schwangeren Affen auf ng/kg-basis verabreicht werden). Dutasterid ist stark an Proteine im menschlichen Samen gebunden (mehr als 96%), wodurch möglicherweise die Menge an Dutasterid reduziert wird, die für die vaginale absorption verfügbar ist. Es ist nicht bekannt, ob Kaninchen oder Rhesusaffen einen der wichtigsten menschlichen Metaboliten produzieren.
Schätzungen der expositionsvielfachen, die Tierstudien mit der MRHD für Dutasterid vergleichen, basieren auf der klinischen serumkonzentration im steady state.
Tamsulosin
Die Verabreichung von tamsulosin an schwangere weibliche Ratten in dosisstufen bis zum etwa 50-fachen der therapeutischen AUC-Exposition des Menschen (tierdosis von 300 mg/kg/Tag) ergab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Die Verabreichung von tamsulosinhydrochlorid an schwangere Kaninchen in Dosierungen von bis zu 50 mg / kg / Tag ergab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Aufgrund der Wirkung von Dutasterid auf den Fötus ist Gotely Duo jedoch für schwangere kontraindiziert. Schätzungen der expositionsvielfachen, die Tierversuche mit der MRHD für tamsulosin vergleichen, basieren auf AUC.
Stillende Mütter
Gotely Duo ist kontraindiziert für Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich stillender Frauen. Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid oder tamsulosin in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Pädiatrische Anwendung
Gotely Duo ist für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten kontraindiziert. Sicherheit und Wirksamkeit von Gotely Duo bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von 1,610 männlichen Probanden, die in der Kampfstudie mit coadministriertem Dutasterid und tamsulosin behandelt wurden, waren 58% der eingeschriebenen Probanden 65 Jahre und älter und 13% der eingeschriebenen Probanden 75 Jahre und älter. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Nierenfunktionsstörung
Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid und tamsulosin wurde mit Gotely Duo nicht untersucht. Da bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung für Dutasterid oder tamsulosin erforderlich ist (10≤ CLcr < 30 mL / min/1,73 m2) ist bei Gotely Duo bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CLcr<10 mL/min/1.73 m2) wurden nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Die Wirkung einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid und tamsulosin wurde mit Gotely Duo nicht untersucht. Der folgende text gibt die für die einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.
Dutasterid
Die Wirkung einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Da Dutasterid weitgehend metabolisiert wird, könnte die Exposition bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen höher sein. In einer klinischen Studie, in der 60 Probanden 24 Wochen lang täglich 5 mg (das Zehnfache der therapeutischen Dosis) erhielten, wurden jedoch keine zusätzlichen unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu denen beobachtet, die bei der therapeutischen Dosis von 0, 5 mg beobachtet wurden.
Tamsulosin
Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung benötigen keine Anpassung der tamsulosin-Dosierung. Tamsulosin wurde nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung untersucht.
Experiencia en estudios clínicos
La eficacia clínica y la seguridad de la dutasterida y la tamsulosina administradas conjuntamente, que son componentes individuales de Gotely Duo, se examinaron en un estudio grupal multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y paralelo (la combinación con la terapia con bloqueadores alfa o CombAT, estudio)). Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en el ensayo clínico de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
- Los efectos secundarios más comunes informados en pacientes que recibieron dutasterida y tamsulosina administrados conjuntamente fueron impotencia, disminución de la libido, trastornos mamarios (incluido el aumento y la sensibilidad de los senos), trastornos de la eyaculación y mareos. Los trastornos de la eyaculación fueron significativamente más comunes en pacientes que recibieron terapia de administración conjunta (11%) que en pacientes que recibieron dutasterida (2%) o tamsulosina (4%) como monoterapia.
- La privación de estudios debido a los efectos secundarios ocurrió en el 6% de los sujetos que recibieron dutasterida y tamsulosina al mismo tiempo, y en el 4% de los sujetos que recibieron dutasterida o tamsulosina como monoterapia. El efecto secundario más común en todos los pacientes de bajo tratamiento que condujo a una prueba de abstinencia fue la disfunción eréctil (1% a 1.5%).
En el estudio CombAT, a más de 4.800 hombres con HPB se les asignó al azar 0,5 mg de dutasterida, 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina o terapia de administración conjunta (0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina) una vez al día en un estudio doble ciego de 4 años. Un total de 1.623 sujetos recibieron monoterapia con dutasterida; 1.611 sujetos recibieron monoterapia con tamsulosina; y 1.610 sujetos recibieron terapia de administración conjunta. La población tenía entre 49 y 88 años (edad promedio: 66 años) y el 88% eran blancos. La Tabla 1 resume los efectos secundarios informados en al menos el 1% de los pacientes que reciben terapia de administración conjunta y con una mayor incidencia que en los pacientes que reciben dutasterida o tamsulosina como monoterapia.
Tabla 1.max.8% 1.6% 1.0% 0.5% <0.1% Dutasterida 1.0% 0.5% 0.5% 0.2% 0.3% Tamsulosina 2.2% 0.5% 0.5% 0.2% 0.3% Impotenciac, d Administración conjunta 5.4% 1.1% 1.8% 0.9% 0.4% Dutasterida 4.0% 1.1% 1.6% 0.6% 0.3% Tamsulosina 2.6% 0.8% 1.0% 0.6% 1.1% Libido reducidoc e Administración conjunta 4.5% 0.9% 0.8% 0.2% 0.0% Dutasterida 3.1% 0.7% 1.0% 0.2% 0.0% Tamsulosina 2.0% 0.6% 0.7% 0.2% <0.1% Enfermedades mamariasf Administración conjunta 1.1% 1.1% 0.8% 0.9% 0.6% Dutasterida 0.9% 0.9% 1.2% 0.5% 0.7% Tamsulosina 0.4% 0.4% 0.4% 0.2% 0.0% <Coadministración 1.1% 0 a Administración conjunta = AVODART® 0.5 mg una vez al día más tamsulosina 0.4 mg una vez al día.
b Incluye anorgasmia, eyaculación retrógrada, volumen reducido de semen, orgasmo disminuido, orgasmo anormal, eyaculación retardada, falla de eyaculación, falla de eyaculación y eyaculación precoz.
c Estos efectos secundarios sexuales están asociados con el tratamiento con dutasterida (incluida la monoterapia y la combinación con tamsulosina). Estos efectos secundarios pueden persistir después de suspender el tratamiento. Se desconoce el papel de la dutasterida en esta persistencia.
d Incluye disfunción eréctil y trastorno de excitación sexual.
e Incluye disminución de la libido, trastorno de la libido, pérdida de la libido, disfunción sexual y sexual masculino
Disfunción.
f incluye aumento de senos, ginecomastia, hinchazón de los senos, dolor en el pecho, tensión en el pecho, dolor de verruga en el pecho e hinchazón de la hierba en el pecho.
Insuficiencia cardíaca
Además, después de 4 años de tratamiento, la incidencia de insuficiencia cardíaca a término compuesto en el grupo de administración conjunta (12/1, 610; 0.7%) fue mayor que en ambos grupos de monoterapia: Dutasteride, 2/1, 623 (0.1% ) y tamsulosina, 9 / 1,611) (0.6%. La insuficiencia cardíaca compuesta también se examinó en un estudio separado de 4 años controlado con placebo que examinó la dutasterida en hombres con riesgo de desarrollar cáncer de próstata. La incidencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que reciben ingresos por dutasterida, fraude del 0,6% (26 / 4,105) frente al 0,4% (15 / 4,126) en los sujetos con placebo. La mayoría de los sujetos con insuficiencia cardíaca tenían comorbilidades en ambos estudios, que se asociaron con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, se desconoce la importancia clínica de los desequilibrios numéricos en la insuficiencia cardíaca. No se encontró relación causal entre la dutasterida sola o con tamsulosina e insuficiencia cardíaca. No se observó desequilibrio en la incidencia de eventos cardiovasculares generales en ninguno de los estudios.
Obtenga más información sobre los efectos secundarios en estudios controlados con placebo con consecuencias de monoterapia con dutasterida o tamsulosina.
Dutasterida
Tratamiento a largo plazo (hasta 4 años)
cáncer de próstata de alto grado: El estudio REDUCE fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que 8.231 hombres de 50 a 75 años con un PSA sérico de 2.5 ng / ml a 10 ng / ml y una biopsia de próstata negativa en los últimos 6 meses . Los sujetos recibieron placebo aleatorizado (n = 4,126) o dosis diarias de 0, .5 mg de dutasterida (n = 4,105) por hasta 4 años. La edad promedio de fraude 63 años y 91% eran blancos. Los sujetos se sometieron o habían planeado biopsias de próstata en 2 y 4 años de tratamiento!!"Biopsias por causa" en momentos no planificados cuando está clínicamente indicado. Hubo una mayor incidencia de cáncer de próstata de 8 a 10 en el puntaje de Gleason en hombres que recibieron dutasterida (1.0%) en comparación con hombres bajo placebo (0.5%). En un ensayo clínico de 7 años controlado con placebo con otro inhibidor de la 5-alfa reductasa (finasterida 5 mg, PROSCAR), se observaron resultados similares para el puntaje de Gleason 8 a 10 en el cáncer de próstata (finasterida 1.8% versus placebo 1.1%).
El uso clínico no se ha demostrado en pacientes con cáncer de próstata tratados con dutasterida.
Trastornos reproductivos y mamarios
En los 3 estudios centrales de BPH controlados con placebo con dutasterida, cada uno con una duración de 4 años, no hubo evidencia de aumento de los efectos secundarios sexuales (impotencia, disminución de la libido y trastorno de la eyaculación) o trastornos mamarios con una mayor duración del tratamiento. Entre estos 3 estudios, hubo 1 caso de cáncer de seno en el grupo de dutasterida y 1 caso en el grupo placebo. Los casos de cáncer de mama no se informaron en ningún grupo de tratamiento en el estudio de combate de 4 años o en el estudio REDUCE de 4 años.
La relación entre el uso a largo plazo de la dutasterida y la neoplasia mamaria masculina es actualmente desconocida.
Tamsulosina
Según la información de prescripción de tamsulosina, se produjeron efectos secundarios en al menos el 2% de los pacientes que recibieron 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina en dos intentos de tratamiento de 13 semanas con monoterapia con tamsulosina y con una mayor incidencia que en los pacientes que recibieron placebo: infección, astenia, dolor de espalda , dolor en el pecho, somnolencia, insomnio, rinitis,.
Signos y síntomas de ortostasis
Según la información de prescripción de tamsulosina, en estudios clínicos con monoterapia con tamsulosina, se observó un resultado positivo de la prueba ortostática en el 16% (81/502) de los sujetos que recibieron 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina al 11% (54/493) de los sujetos que recibieron placebo. Dado que la ortostasis se ha detectado con mayor frecuencia en sujetos tratados con tamsulosina que en receptores placebo, existe un riesgo potencial de síncope.
Experiencia post marketing
Se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se utilizan los componentes individuales de Gotely Duo después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Estas reacciones fueron seleccionadas para su inclusión debido a una combinación de su frecuencia severa de informes o una posible relación causal con la exposición al fármaco.
Dutasterida
Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado, reacciones cutáneas graves y angioedema.
Neoplasias : Cáncer de mama masculino.
Trastornos psiquiátricos : Estado de ánimo depresivo.
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Dolor testicular e hinchazón de los testículos.
Tamsulosina
Trastornos del sistema inmunitario: En algunos casos, se han notificado reacciones de hipersensibilidad, como erupción cutánea, urticaria, prurito, angioedema y enfermedades respiratorias con ecos positivos.
Enfermedad del corazón : Palpitaciones, disnea, fibrilación auricular, arritmia y taquicardia.
Enfermedades de la piel : Descamación de la piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa.
Trastornos gastrointestinales : Estreñimiento, vómitos, boca seca.
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Priapismo. Tracto respiratorio: hemorragias nasales.
Trastornos vasculares : Hipotensión.
Trastornos oftalmológicos: Ver visión borrosa, discapacidad visual. Durante la cirugía de cataratas y glaucoma, una variante del síndrome de la pupila pequeña, que se conoce como síndrome de iris del disquete intraoperatorio (IFIS), se asocia con la terapia alfa-adrenérgica-antagonista.
No hay datos disponibles sobre la sobredosis con Gotely Duo. El siguiente texto refleja la información disponible para los componentes individuales.
Dutasterida
En estudios voluntarios, se administraron dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg (80 veces la dosis terapéutica) durante un período de 7 días sin problemas de seguridad significativos. En un estudio clínico, 60 sujetos recibieron dosis diarias de 5 mg (10 veces la dosis terapéutica) durante 6 meses sin efectos secundarios adicionales a las dosis terapéuticas de 0.5 mg.
No existe un antídoto específico para la dutasterida. Por lo tanto, si se sospecha una sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático y de apoyo teniendo en cuenta la larga vida media de la dutasterida.
Tamsulosina
Si una sobredosis de tamsulosina conduce a hipotensión, el soporte del sistema cardiovascular es de primera importancia. El paciente puede lograr la restauración de la presión arterial y la normalización de la frecuencia cardíaca en posición supina. Si esta medida es inadecuada, se debe considerar la administración de fluidos intravenosos. Si es necesario, se deben usar vasopresores y controlar y apoyar la función renal si es necesario. Los datos de laboratorio muestran que la tamsulosina está unida a proteínas del 94% al 99%; por lo tanto, es poco probable que se use diálisis.
Dutasterida
Efecto sobre 5 alfa-dihidrotestosterona y testosterona
El efecto máximo de las dosis diarias de dutasterida en la reducción de DHT depende de la dosis y se observa dentro de 1 a 2 semanas. Después de 1 y 2 semanas de dosificación diaria con 0,5 mg de dutasterida, las concentraciones medias de DHT en el suero aumentaron en un 85% o. En pacientes con HPB tratados con 0,5 mg de dutasterida / día durante 4 años, la disminución media en la DHT sérica fue del 94% después de 1 año, del 93% después de 2 años y del 95% después de 3 y 4 años. El aumento medio en el fraude de testosterona sérica fue del 19% después de 1 y 2 años, del 26% después de 3 años y del 22% después de 4 años, pero los niveles medio y medio permanecieron en el rango fisiológico.
En pacientes con HPB que fueron tratados con 5 mg / día de dutasterida o placebo hasta 12 semanas antes de la resección transuretral de la próstata, las concentraciones medias de DHT en el tejido de la próstata en el grupo de dutasterida fueron significativamente más bajas que en el placebo (784 o .lt; 0.001 ). Las concentraciones medias de testosterona en el tejido prostático fueron significativamente más altas en el grupo de dutasterida en comparación con el placebo (2,073 o. 93 pg / g,P<0.001).
Los hombres adultos con deficiencia de alfa reductasa tipo 2-5 genéticamente heredada también tienen un nivel reducido de DHT. Estos hombres con deficiencia de 5-alfa reductasa tienen una próstata pequeña durante toda la vida y no desarrollan HPB. Con la excepción de los defectos urogenitales asociados al nacer, no se observaron otras anomalías clínicas relacionadas con la deficiencia de 5-alfa reductasa en estas personas.Efectos sobre otras hormonas
En voluntarios sanos, 52 semanas de tratamiento con dutasterida 0.5 mg / día (n = 26) no condujeron a un cambio clínicamente significativo en la globulina fijadora de hormonas sexuales, el estradiol, la hormona luteinizante, la hormona foliculoestimulante, la tiroxina (T4 libre). Se observaron aumentos medios ajustados al valor basal estadísticamente significativos en comparación con el placebo para la testosterona total después de 8 semanas (97). 1 ng / dL, P<0.003) y hormona estimulante de la tiroides después de 52 semanas (0.4 mcIU / mL, P<0.05). Los cambios porcentuales medios desde el inicio dentro del grupo de dutasterida fueron del 17,9% para la testosterona a las 8 semanas y del 12,4% para la hormona estimulante de la tiroides después de las 52 semanas. Después de suspender la dutasterida durante 24 semanas, los niveles medios de testosterona y la hormona estimulante de la tiroides en el grupo de sujetos con los datos disponibles volvieron a la línea de base cuando visitaron. Los pacientes con bph que fueron tratados con dutasterida en un gran estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo tuvieron un aumento porcentual medio en la hormona luteinizante del 12% después de 6 meses y del 19% después de 12 y 24 meses.
Otros efectos
El panel de lípidos plasmáticos y la densidad mineral ósea se evaluaron después de 52 semanas de dutasterida 0.5 mg una vez al día en voluntarios sanos. No hubo cambios en la densidad mineral ósea, medida por la absorción de rayos X de doble energía en comparación con el placebo o el valor inicial. Además, el perfil lipídico plasmático (colesterol total de D.H., lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos) no se vio afectado por la dutasterida. No se observaron cambios clínicamente significativos en las reacciones de la hormona suprarrenal a la estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en una subpoblación (n = 13) del estudio voluntario saludable de 1 año.
La farmacocinética de dutasterida y tamsulosina de Gotely Duo es comparable a la farmacocinética de dutasterida y tamsulosina cuando se administra por separado.
Absorción
Los parámetros farmacocinéticos de dutasterida y tamsulosina observados después de la administración de Gotely Duo en un estudio cruzado parcial aleatorizado de 3 períodos de dosis única se resumen en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Agentes aritméticos (DE) De dutasterida sérica y tamsulosina en parámetros farmacocinéticos de dosis única en condiciones de la Fed
Componente | N | AUC (0-t) (ng h / ml) | Cmax (ng / ml) | Tmax (h)a | T½ (h) |
Dutasterida | 92 | 39,6 (23,1) | 2.14 (0,77) | 3.00 (1.00-10.00) | |
Tamsulosina | 92 | 187,2 (95,7) | 11,3 (4.44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13.5 (3.92)b |
a Mediana (rango). b N = 91. |
Dutasterida
Después de la administración de una dosis única de 0.5 mg de una cápsula de gelatina blanda, el tiempo para alcanzar la biodisponibilidad absoluta máxima en 5 voluntarios sanos es aproximadamente del 60% (rango: 40% a 94%).
Tamsulosina
La absorción de tamsulosina es esencialmente completa (> 90%) después de la administración oral de cápsulas de clorhidrato de tamsulosina de 0,4 mg en condiciones de ayuno. La tamsulosina muestra una cinética lineal después de una dosis única y múltiple, con concentraciones en estado estacionario que alcanzan el quinto día de la dosificación una vez al día.
Efecto de la comida
Los alimentos no afectan la farmacocinética de la dutasterida después de la administración de Gotely Duo. Sin embargo, se observó una disminución promedio del 30% en la Cmáx de tamsulosina cuando se administró Gotely Duo con alimentos, similar a cuando se administró monoterapia con tamsulosina en condiciones de ayuno alimentado contra el alimento.
Distribución
Dutasterida
Los datos farmacocinéticos después de dosis orales únicas y repetidas muestran que la dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 L). La dutasterida se une fuertemente a la albúmina plasmática (99.0%) y la glucoproteína ácida alfa-1 (AAG, 96.6%).
En un estudio en voluntarios sanos (n = 26) quien recibió 0.5 mg de dutasterida / día durante 12 meses, Las concentraciones de dutasterida en el semen promediaron 3.4 ng / ml (rango: 0.4 a 14 ng / ml) después de 12 meses y alcanzó un estado estacionario similar al suero después de 6 meses. En promedio, el 11.5% de las concentraciones séricas de dutasterida se dividieron en semillas después de 12 meses.
Tamsulosina
El volumen aparente medio de distribución de tamsulosina en estado estacionario después de la administración intravenosa a 10 adultos varones sanos fue de 16 L, lo que indica una distribución en fluidos extracelulares en el cuerpo.
La tamsulosina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (94% a 99%), principalmente AAG, con unión lineal en un amplio rango de concentración (20 a 600 ng / ml). Los resultados de 2 vías in vitro - Los estudios muestran que la unión de tamsulosina a las proteínas plasmáticas humanas no se ve afectada por la amitriptilina, el diclofenaco, el gliburido, la simvastatina Plus, el metabolito del ácido hidróxico simvastatina, la warfarina, el diazepam o el propranolol. Del mismo modo, la tamsulosina no tuvo ningún efecto sobre el alcance de la unión de estos medicamentos.
Metabolismo
Dutasterida
La dutasterida se metaboliza en gran medida en humanos. in vitro Los estudios han demostrado que el dutasteruro es metabolizado por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Ambas isoenzimas produjeron los 4 'hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida y los metabolitos 6.4' - dihidroxidutasterida. Además, el metabolito 15-hidroxidutasterida fue formado por CYP3A4. La dutasterida no se metaboliza in vitro por isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 del citocromo P450 humano. En el suero humano después de la dosificación en estado estacionario, dutasterida sin cambios, 3 metabolitos principales (4 '- hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 metabolitos más pequeños (6,4' - dihidroxidutasterida y 15-hidroxidutasterida espect), como. Se desconoce la estereoquímica absoluta de los aditivos hidroxilo en las posiciones 6 y 15. In vitro, los metabolitos de 4 'hidroxidutasterida y 1,2-dihidrodutasterida son mucho menos potentes que la dutasterida contra ambas isoformas de 5 y alfa humanos; - reductasa. La actividad de 6 y beta; - la hidroxidutasterida es comparable a la de la dutasterida.
Tamsulosina
No hay bioconversión enantiomérica de isómero de tamsulosina [isómero R (-)] a S (+) en humanos. La tamsulosina se metaboliza en gran medida por las enzimas del citocromo P450 en el hígado y menos del 10% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Sin embargo, no se ha establecido el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos. in vitro Los estudios muestran que CYP3A4 y CYP2D6 están involucrados en el metabolismo de la tamsulosina y en la participación menor de otras isoenzimas CYP. La inhibición de las enzimas metabolizadoras de fármacos hepáticos puede conducir a una mayor exposición a la tamsulosina. Los metabolitos de la tamsulosina están sujetos a una conjugación extensa con glucurónido o sulfato antes de la excreción renal.
Las incubaciones con microsomas hepáticos humanos no mostraron evidencia de interacciones metabólicas clínicamente significativas entre tamsulosina y amitriptilina, albuterol, gliburida y finasterida. Sin embargo, resultados de in vitro Las pruebas de las interacciones de tamsulosina con diclofenaco y warfarina fueron limítrofes.
Eliminación
Dutasterida
La dutasterida y sus metabolitos se excretaron principalmente en las heces. Como porcentaje de la dosis, hubo aproximadamente un 5% de dutasterida sin cambios (aproximadamente del 1% a aproximadamente el 15%) y un 40% como metabolitos relacionados con la dutasterida (aproximadamente del 2% a aproximadamente el 90%). Solo se encontraron trazas de dutasterida sin cambios en la orina (<1%). Por lo tanto, la dosis fue aproximadamente del 55% en promedio (rango: 5% a 97%). La vida media de eliminación terminal de la dutasterida es de aproximadamente 5 semanas en estado estacionario. La concentración promedio de dutasterida en suero en estado estacionario fue de 40 ng / ml después de 0.5 mg / día durante 1 año. Después de la dosificación diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en estado estacionario después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses . Debido a la larga vida media de la dutasterida, las concentraciones séricas permanecen detectables (más de 0.1 ng / ml) hasta 4 a 6 meses después de suspender el tratamiento.
Tamsulosina
Cuando se administró la dosis radiomarcada de tamsulosina a 4 voluntarios sanos, se restauró el 97% de la radiactividad administrada, siendo la orina (76%) la ruta de excreción primaria en comparación con las heces (21%) durante 168 horas.
Después de la administración intravenosa u oral de una formulación de liberación inmediata, la vida media de eliminación de tamsulosina en el plasma es de entre 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética controlada por la tasa de resorción con cápsulas de clorhidrato de tamsulosina, la vida media aparente de la tamsulosina es de aproximadamente 9 a 13 horas en voluntarios sanos y de 14 a 15 horas en la población objetivo.
La tamsulosina está sujeta a un aclaramiento restrictivo en humanos con un aclaramiento sistémico relativamente bajo (2, 88 L / h).