Forteo

Perfil de seguridad general

En el tratamiento de la teriparatida, las reacciones laterales más frecuentes fueron dolor en las extremidades, náuseas, dolor de cabeza y mareos.

Los estudios clínicos de teriparatida informaron al menos un efecto secundario en el 82.8% de los pacientes en el grupo de terapia con teriparatida y en el 84.5% de los pacientes en el grupo de placebo.

Los efectos secundarios identificados durante los ensayos clínicos y los estudios de teriparatida posteriores a la comercialización se reflejan a continuación con una separación en la frecuencia de ocurrencia: muy a menudo (≥10%), a menudo (de ≥1 a <10%), con poca frecuencia (de ≥0.1 a <1%), raramente (de ≥0.01 a <0.1%), muy raramente.

De la sangre y el sistema linfático: a menudo anemia.

Desde el lado del sistema inmune: raramente - anafilaxia.

Desde el lado del metabolismo y la nutrición: a menudo - hipercolesterinemia; con poca frecuencia - hipercalcio por encima de 2.76 mmol / l, hiperuricemia; raramente - hipercalciummia por encima de 3.25 mmol / l.

Trastornos del movimiento : a menudo - depresión.

Desde el lado del sistema nervioso : a menudo: mareos, dolor de cabeza, isquialgia, desmayos.

Del lado del órgano auditivo y los trastornos del laberinto: a menudo - vértigo.

Desde el corazón : a menudo, una sensación de latidos del corazón; con poca frecuencia - taquicardia.

Desde el costado de los vasos: a menudo, bajando la presión arterial.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: a menudo - falta de aliento; con poca frecuencia - enfisema.

Desde el lado de la pantalla LCD: a menudo: náuseas, vómitos, hernia de la abertura esofágica, ERB; con poca frecuencia - hemorroides.

De la piel y el tejido subcutáneo: a menudo, aumento de la sudoración.

Desde el lado del músculo esquelético y el tejido conectivo: muy a menudo: dolor en las extremidades; a menudo - calambres musculares; con poca frecuencia: mialgia, artralgia, dolor o espasmo en la espalda *.

De los riñones y el tracto urinario: con poca frecuencia: incontinencia urinaria, poliuria, impulsos imperativos para orinar, enfermedad urinaria; raramente - insuficiencia renal / insuficiencia renal.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: a menudo — sensación de fatiga, astenia, fenómenos leves y transitorios en el sitio de inyección, como el dolor, hinchazón, eritema, picazón, hematomas y sangrado leve en el sitio de inyección; con poca frecuencia — reacción en el sitio de inyección, eritema en el sitio de inyección; raramente — fenómenos alérgicos poco después de la inyección: dificultad respiratoria aguda, hinchazón bucal / cara, urticaria, dolor en el pecho, hinchazón (mayormente periférico).

Datos de laboratorio y herramientas: con poca frecuencia: un aumento en el peso corporal, el ruido del corazón, un aumento en la concentración de SchF

* Se observaron casos graves de calambres o dolor de espalda dentro de unos minutos después de la inyección.

Descripción de reacciones individuales

Los siguientes fenómenos se encontraron en ensayos clínicos en el grupo teriparatid con una frecuencia de ≥1% en comparación con el grupo placebo: vértigo, náuseas, dolor en las extremidades, mareos, depresión, falta de aliento.

Cuando se usa teriparatida, es posible un aumento en la concentración de ácido úrico en el suero sanguíneo. Según estudios clínicos, en el grupo teriparatida, el 2.8% de los pacientes tuvo un aumento en la concentración de ácido úrico en sangre superior a VGN en comparación con el 0.7% de los pacientes en el grupo placebo. Sin embargo, un aumento en la concentración de ácido úrico en la sangre no afectó negativamente el curso de la gota, la artralgia o la enfermedad urekaminal. En ensayos clínicos grandes, el 2.8% de los pacientes tenían anticuerpos con una reacción cruzada con teriparatida. Como regla general, los anticuerpos aparecieron después de 12 meses de terapia y desaparecieron después del cese de la terapia. En relación con la aparición de anticuerpos, no se revelaron signos de reacción de hipersensibilidad, reacciones alérgicas, el efecto sobre la concentración de calcio o el efecto sobre la respuesta terapéutica en relación con el MPCT.

En ensayos clínicos de teriparatida, no se informaron casos de sobredosis.

La teriparatida se usó en una dosis única de hasta 100 mcg y en dosis repetidas de 60 mcg por día durante 6 semanas.

A partir de los datos posteriores a la comercialización, se sabe sobre casos de errores de uso, en los que se introdujeron simultáneamente todo el contenido del mango de la jeringa en la dosis de hasta 800 μg de teriparatida. Se registraron los siguientes fenómenos transitorios: náuseas, debilidad / inhibidor y una disminución de la presión arterial. En algunos casos, no se registraron efectos secundarios durante una sobredosis. No se informaron muertes por sobredosis.

Síntomas : puede incluir hipercalcio con inicio retrasado y el desarrollo de hipotensión ortostática. Náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza también son posibles.

Tratamiento: No hay antídoto especial. Si sospecha una sobredosis, se recomienda cancelar la terapia, controlar el contenido de calcio sérico y realizar una terapia sintomática.

El mecanismo de acción. La teriparatida es una hormona paratireoidea humana recombinante (PTG) obtenida usando una cepa Escherichia coli (utilizando tecnología de recombinación de ADN). El PTG endógeno, que es una secuencia de 84 residuos de aminoácidos, es el principal regulador del metabolismo del calcio y el fósforo en huesos y riñones. La teriparatida (PTG humano recombinante (1–34) es un fragmento activo de PTG humano endógeno. El efecto fisiológico de PTG es estimular la formación de tejido óseo a través de la influencia directa sobre los osteoblastos. PTG aumenta indirectamente la absorción intestinal y la reabsorción de calcio en el canal, así como la excreción de fosfatos por los riñones.

Propiedades farmacodinámicas

El efecto biológico de PTG se lleva a cabo mediante la unión con receptores PTG específicos en la superficie celular. La teriparatida se une a los mismos receptores y tiene el mismo efecto en los huesos y riñones que el PTG

La administración única diaria de teriparatida estimula la formación de tejido óseo nuevo en superficies trabeculares y corticales (periostales y / o endostales) de huesos con una estimulación predominante de la actividad de osteoblastos en relación con la actividad de osteoclastos. Esto se confirma por un aumento en el contenido de marcadores de tejido óseo en el suero sanguíneo: SCF específico para los huesos y propéptido carboxterminal de prokollagen tipo I (PICP). Un aumento en el contenido de marcadores de tejido óseo se acompaña de un aumento secundario en el nivel de marcadores de resorción ósea en la orina: N-telopéptido (NTX) y desoxipiridinolina (DPD), que refleja la interacción fisiológica de los procesos de formación y reabsorción del tejido óseo en la remodelación del esqueleto.

Después de 2 horas después de la introducción de teriparatida, se observa un aumento a corto plazo en la concentración de calcio sérico, que alcanza los valores máximos después de 4-6 horas y vuelve a los indicadores iniciales dentro de las 16-24 horas. Además, se puede observar fosfaturio transitorio y una ligera disminución a corto plazo en el contenido de fósforo en el suero sanguíneo.

Eficiencia clínica

Osteoporosis posmenopáusica

El principal estudio clínico de la teriparatida incluyó a 1637 pacientes con osteoporosis posmenopáusica, cuya edad promedio fue de 69.5 años.

Al comienzo del estudio, el 90% de los pacientes se sometieron a 1 o más fracturas vertebrales y el MPCT promedio de las vértebras fue equivalente al criterio T de –2.6. Todos los pacientes tomaron 1000 mg de calcio al día y al menos 400 ME vitamina D .

Los resultados de la terapia con teriparatida hasta por 24 meses (la duración promedio de la terapia fue de 19 meses) indican una disminución estadísticamente significativa en la frecuencia de fracturas. La frecuencia de nuevas fracturas vertebrales (≥1 fracturas, según los resultados de la radiografía al principio y al final del estudio) en el grupo teriparatid y en el grupo placebo fue del 5% y del 14,3%, respectivamente (p≤0.001 en comparación con el grupo placebo, La disminución del riesgo relativo: 65%).

La frecuencia de fracturas vertebrales múltiples (≥2 fracturas, según los resultados de la radiografía al principio y al final del estudio) en el grupo teriparatídico y en el grupo placebo fue de 1.1% y 4.9%, respectivamente (p≤0.001 en comparación con el grupo placebo, una disminución en el riesgo relativo -77%).

La frecuencia de fracturas no vertebrales de baja energía (fracturas con lesión mínima) en el grupo teriparatid y en el grupo placebo fue de 2.6% y 5.5%, respectivamente (p≤0.025 en comparación con el grupo placebo, una disminución en el riesgo relativo fue de 53%) .

La frecuencia de aparición de las principales fracturas no tebrales de baja energía (hueso polar, hueso radial, húmero, costillas, huesos pélvicos) en el grupo teriparatídico y en el grupo placebo fue de 1.5% y 3.9%, respectivamente (p≤0.025 en comparación con el grupo placebo, la disminución del riesgo relativo -62%). Después de 19 meses de tratamiento (duración promedio de la terapia), se observó un aumento en el MPCT del departamento lumbar y proximal del fémur en comparación con el placebo en un 9% y un 4%, respectivamente (p <0.001).

Observación después del final del estudio. Después de la terapia con teriparatida, 1262 mujeres con osteoporosis posmenopáusica del estudio principal fueron incluidas en el estudio catamnésico. El objetivo principal del estudio fue recopilar datos sobre la seguridad de la teriparatida. Durante este período de observación, se permitió otra terapia de osteoporosis y se realizó una evaluación adicional de las fracturas vertebrales. En promedio, dentro de los 18 meses posteriores a la finalización de la terapia con teriparatida en el grupo de pacientes que previamente tomaron teriparatida, el número de pacientes con al menos una nueva fractura vertebral fue menor en un 41% en comparación con el grupo placebo (p = 0.004).

Como parte de un estudio abierto, 503 pacientes con osteoporosis severa posmenopáusica y fracturas de baja energía (fracturas con lesión mínima) recibieron teriparatida en los últimos 3 años (83% recibieron previamente terapia para osteoporosis) durante 24 meses. Después de 24 meses de MPCT en la columna lumbar, en la sección proximal del fémur y el cuello del fémur aumentó en comparación con el inicio del estudio en un promedio de 10.5%, 2.6% y 3.9%, respectivamente. De 18 a 24 ms de MPCT en la columna lumbar, en la sección proximal del fémur y el cuello del fémur aumentó en 1.4%, 1.2% y 1.6%, respectivamente.

Osteoporosis en hombres

En un estudio clínico de hombres con osteoporosis debido al hipogonadismo (determinado por bajos niveles de testosterona libre en la mañana o mayor concentración de FSG o LG) o con osteoporosis idiopática, participaron 437 pacientes, cuya edad promedio fue de 58.7 años. En el momento del inicio del estudio del MPCT de las vértebras y el cuello del fémur de acuerdo con el criterio T, oscilaba entre −2.2 y −2.1, respectivamente. En el momento del inicio del estudio, el 35% de los pacientes en la historia tenían fracturas vertebrales y el 59% de los pacientes tenían fracturas de otra localización. Todos los días, todos los pacientes tomaban 1000 mg de calcio y al menos 400 ME vitamina D. Después de 3 meses se observó un aumento significativo en la densidad mineral del hueso en la columna lumbar. Después de 12 meses de terapia con el MPCT de la columna lumbar y el fémur proximal aumentó en un 5% y 1%, respectivamente, en comparación con el placebo.

Osteoporosis con terapia a largo plazo del SCS

La efectividad de la teriparatida en la osteoporosis debido al tratamiento a largo plazo de la SCS se demostró durante un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de 18 meses con un fármaco de comparación activa (alendronato 10 mg / día; 428 pacientes cuya edad promedio fue de 57 años). En el momento del inicio del estudio, se registraron 1 o más fracturas vertebrales en el 28% de los pacientes.

Todos los días, todos los pacientes tomaban 1000 mg de calcio y 800 ME vitamina D. El estudio incluyó a 277 mujeres en el período posmenopáusico, 67 mujeres en el período premenopáusico y 83 hombres. Después de 18 meses de terapia, el MPCT de la columna lumbar aumentó en un 7.2% (en un 3.4% en el grupo de alendronato, p <0.001), el MPCT del departamento de fémur proximal aumentó en un 3.6% (en un 2.2% en el grupo de alendronato, p <0.01), MPCT del muslo 7.

En pacientes que toman teriparatida, durante el período de estudio de 18 a 24 meses de terapia para el MPCT de la columna lumbar, el departamento proximal del fémur y el cuello del muslo aumentó en un 1.7% adicional, 0.9% y 0.4%, respectivamente.

En el grupo teriparatid después de 36 meses de terapia, se detectaron nuevas fracturas vertebrales en el 1.7% de los pacientes (7.7% en el grupo de alendronato, p = 0.01), se detectaron nuevas fracturas no vertebrales en el 7.5% de los pacientes (7% en el grupo de alendronato, p = 0.84).

En mujeres en el período premenopáusico después de 18 meses de terapia, El aumento en MPCT fue significativamente mayor en el grupo de teriparatida en comparación con el alendronato: MPCT de la columna lumbar aumentó en un 4.2% (−1.9% en el grupo de alendronato, p <0.001) La sección proximal del fémur MPCT aumentó en un 3,8% (0.

Los procesos de mineralización ocurren sin signos de efectos tóxicos en las células del tejido óseo, y el tejido óseo formado bajo la influencia de la teriparatida tiene una estructura normal (sin la formación de tejido óseo reticulophibroso y fibrosis de la médula ósea). La teriparatida reduce el riesgo de desarrollar fracturas independientemente de la edad, los indicadores iniciales del metabolismo óseo o el valor del MPCT (una disminución en el riesgo relativo de nuevas fracturas es del 65%).

Succión. La teriparatida es bien absorbida por p / c.

Distribución. La biodisponibilidad absoluta del medicamento es aproximadamente del 95%. V_d aproximadamente igual a 1.7 l / kg. C_max teriparatida se logra 30 minutos después de la p / c de la introducción de 20 mcg del medicamento y excede 4-5 veces el límite superior del nivel normal de PTG, con una disminución posterior en la concentración a valores indefinidos en 3 horas.

Metabolismo y cría. T_1/2 teriparatida con administración de p / c es de aproximadamente 1 h, lo que refleja el tiempo requerido para la absorción. El metabolismo periférico de PTG ocurre principalmente en el hígado a través de mecanismos enzimáticos no específicos, seguidos de excreción a través de los riñones. Al igual que el PTG endógeno, la teriparatida no se acumula en los huesos u otros tejidos. No se observa el efecto de la edad (grupo de edad de 31 a 85 años) sobre la farmacocinética de teriparatida. En pacientes con insuficiencia renal de gravedad leve o moderada (Cl creatinina de 30 a 72 ml / min), la farmacocinética del fármaco no cambia.

A pesar de que la exposición al sistema de la teriparatida en los hombres es menor en un 20-30% que en las mujeres, la dosis recomendada de teriparatida no cambia según el género.

• Análogo de la hormona paratireoide [Correctores del metabolismo óseo y del cartílago]

No se observaron interacciones clínicas con hidroclorotiasis, furosemida, digoxina, atenolol, así como con medicamentos de liberación lenta (diltiazem, nifedipina, felodipina, nisoldipina).

El propósito articular de la teriparatida con raloxifeno o terapia de reemplazo hormonal no afecta el contenido de calcio en el suero sanguíneo y la orina.

Digoxina. Una dosis única de teriparatida no afecta el efecto de la digoxina en el período de la sístola (desde el comienzo del ECG Zucz Q hasta el cierre de la válvula aórtica, que es un indicador del efecto de la digoxina en el efecto cardiológico del calcio). Sin embargo, debido al hecho de que la teriparatida puede causar un aumento transitorio en la concentración de calcio en la sangre (y, por lo tanto, ser un factor predisponente para el desarrollo de intoxicación con medicamentos digitales), se debe tener precaución al usar teriparatida en pacientes que toman digoxina.

Hidroclorotiazida. El uso combinado de teriparatida e hidroclorotiazida a una dosis de 25 mg no afectó el efecto de 40 μg de teriparatida sobre la concentración de calcio en el suero sanguíneo. No se ha estudiado el efecto del uso de teriparatida con hidroclorotiasis en dosis más altas sobre la concentración de calcio en la sangre.

Fourosemid. Uso articular de in / in furosemida en dosis de 20 a 100 mg con teriparatida a una dosis de 40 μg en voluntarios sanos y en pacientes con leve, gravedad moderada o alta de insuficiencia renal (Cl creatinina de 13 a 72 ml / min) condujo a un ligero aumento en la concentración de calcio en el suero sanguíneo (2%) y un aumento en la concentración de calcio en la orina en un estudio de 24 horas (37%) sin embargo, Este cambio no es clínicamente significativo.