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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 29.03.2022
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Formas farmacéuticas y fortalezas
ENTRESTO se suministra como sin puntuaciones, ovalado, recubierto con película Fortalecer las tabletas en lo siguiente:
ENTRESTO 24/26 mg, (sacubitril 24 mg y valsartán 26 mg) son de color blanco violeta y con el "NVR" en relieve en un lado y "LZ" en el otro Página.
ENTRESTO 49/51 mg, (sacubitril 49 mg y valsartán 51 mg) son de color amarillo claro y están grabados con "NVR" en un lado y "L1" en el otro lado.
ENTRESTO 97/103 mg, (sacubitril 97 mg y valsartán 103 mg) son de color rosa claro y están grabados con "NVR" en un lado y "L11" en el otro Página.
Almacenamiento y manejo
ENTRESTO (sacubitril / valsartán) está disponible como sin puntuaciones, Ovale, biconvexos, comprimidos recubiertos con película, que contienen 24 mg de sacubitrilo y 26 mg de valsartán; 49 mg de sacubitrilo y 51 mg de valsartán; y 97 mg de sacubitrilo y 103 mg de valsartán. Todas las fortificaciones se embalan en botellas y Blister con una dosis única (10 tiras de 10 tabletas cada una) como se describe a continuación.
Max
Compre a 25 ° C (77 ° F) con excursiones entre 15 ° C y 30 ° C (59 ° F y 86 ° F) permitidos. Proteger de la humedad.
Distribuido por: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hannover, Nueva Jersey 07936. Revisado: agosto de 2015
Insuficiencia cardíaca
ENTRESTO está indicado al riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (NYHA clase II-IV) y fracción de eyección reducida.
ENTRESTO generalmente está en contacto con otras terapias de insuficiencia cardíaca en lugar de un inhibidor de la ECA u otro ARB .
Dosis
ENTRESTO está contraindicado cuando se usa uno al mismo tiempo enzima convertidora de angiotensina (ECA) - inhibidor. Si cambias de culo inhibidor de ENTRESTO permite un tiempo de lavado de 36 horas entre la administración de las dos drogas.
La dosis inicial recomendada de ENTRESTO es de 49/51 mg dos veces al día.
Duplique la dosis de ENTRESTO después de 2 a 4 semanas en el Dosis de mantenimiento objetivo de 97/103 mg dos veces al día según lo tolerado por el paciente.
Ajuste de dosis en pacientes sin inhibidor de la ECA o ARB o cañas anteriormente bajas este medio
Se recomienda una dosis inicial de 24/26 mg dos veces al día para pacientes que actualmente no toman inhibidores de la ECA o angiotensina II Bloqueador de receptores (ARB) y para pacientes que previamente tomaron dosis bajas de este Enjuagos. Duplique la dosis de ENTRESTO cada 2 a 4 semanas al objetivo Dosis de mantenimiento de 97/103 mg dos veces al día según lo tolerado por el paciente.
Ajuste de dosis en insuficiencia renal grave
Se recomienda una dosis inicial de 24/26 mg dos veces al día para pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml / min / 1,73 m²). Cama doble la dosis de ENTRESTO cada 2 a 4 semanas con la dosis de mantenimiento objetivo de 97/103 mg dos veces al día según lo tolerado por el paciente.
Ningún ajuste de dosis inicial es leve o insuficiencia renal moderada.
Ajuste de dosis para disfunción hepática
Se recomienda una dosis inicial de 24/26 mg dos veces al día para pacientes con disfunción hepática moderada (clasificación Child-Pugh-B). Duplique la dosis de ENTRESTO cada 2 a 4 semanas a la dosis de mantenimiento objetivo de 97/103 mg dos veces al día según lo tolerado por el paciente.
Si la enfermedad hepática es leve, no es necesario ajustar la dosis inicial Deterioro.
El uso en pacientes con disfunción hepática grave no lo es aconsejable.
ENTRESTO está contraindicado:
- en pacientes con hipersensibilidad a un componente
- en pacientes con antecedentes de angioedema Inhibidor previo de la ECA o terapia ARB
- con uso simultáneo de inhibidores de la ECA. No dar dentro de las 36 horas posteriores al cambio de un inhibidor de la ECA o a él
- con uso simultáneo de aliskiren en pacientes con Diabetes.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Toxicidad fetal
ENTRESTO puede causar daño fetal cuando se le administra embarazada. Uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reducen la función renal fetal y aumenta la morbilidad fetal y neonatal y la muerte. Si se encuentra el embarazo considere el tratamiento farmacológico alternativo y suspenda ENTRESTO. Sin embargo, si es así no existe una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que el sistema renina-angiotensina, y si el medicamento le ahorra vida Madre, aconseja a una mujer embarazada sobre el riesgo potencial para el feto.
Angioedema
ENTRESTO puede causar angioedema. En el período doble ciego de PARADIGM-HF, 0.5% de pacientes tratados con ENTRESTO y 0.2% de pacientes tratado con enalapril, angioedema. Si Se produce angioedema, retirar inmediatamente, adecuado Terapia y monitor de enfermedades respiratorias. ENTRESTO no debe ser reenviado. En angioedema confirmado, donde se ha producido hinchazón limitado a la cara y los labios, la condición generalmente se ha resuelto. Tratamiento, aunque los antihistamínicos fueron útiles para aliviar los síntomas.
El angioedema asociado con el edema de laringe puede ser fatal. Donde hay afectación de la lengua, glotis o laringe, probablemente causa Obstrucción respiratoria, administrar la terapia adecuada, p. por vía subcutánea Epinefrina / solución de adrenalina 1: 1000 (0.3 ml a 0.5 ml) y tomar medidas necesario para garantizar el mantenimiento de una vía aérea patentada.
ENTRESTO fue con una tasa más alta de Angioedema en pacientes negros que no son negros.
Se pueden incluir pacientes con antecedentes de angioedema mayor riesgo de angioedema con ENTRESTO . ENTRESTO no debe usarse en pacientes con antecedentes de angioedema conocido en relación con inhibidores previos de la ECA o terapia ARB.
Hipotensión
ENTRESTO reduce la presión arterial y puede causar sintomáticos Hipotensión. Pacientes con un sistema activado de renina-angiotensina, como Volumen y / o pacientes con baja sal (p. Ej., los que son tratados con alto Las dosis de diuréticos) están en mayor riesgo. En el período doble ciego de PARADIGM-HF, 18% de los pacientes tratados con ENTRESTO y 12% de los pacientes tratados con enalapril reportó hipotensión como un evento adverso, con hipotensión como un evento adverso grave aproximadamente el 1.5% de los pacientes en ambos pacientes de bajo tratamiento. Volumen correcto o sal Agotamiento antes de la administración de ENTRESTO o inicio de una dosis más baja. Si Se produce hipotensión, considerando el ajuste de la dosis de los diuréticos, acompañando medicamentos antihipertensivos y tratamiento de otras causas de hipotensión (p. ej., Hipovolemia). Si la hipotensión persiste a pesar de tales medidas, reduzca la dosis o configurado temporalmente ENTRESTO. La terminación permanente de la terapia es generalmente no es obligatorio.
Insuficiencia renal
Como resultado de inhibir el sistema de aldosterona de renina-angiotensina (RAAS), puede haber una disminución en la función renal Tratamiento para personas susceptibles tratadas con ENTRESTO. En el período doble ciego de PARADIGM-HF, 5% de pacientes en ENTRESTO y Los grupos enalapril informaron insuficiencia renal como un evento adverso. En pacientes cuya función renal proviene de la actividad de el sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., Pacientes con congestión severa Insuficiencia cardíaca), tratamiento con inhibidores de la ECA y receptor de angiotensina Los antagonistas fueron tratados con oliguria, azotemia progresiva y, insuficiencia renal rara y aguda y muerte. Monitoree la creatinina sérica de cerca y bajar el título o interrumpir ENTRESTO en pacientes que tienen una clínica disminución significativa en la función renal.
Al igual que con todos los medicamentos que afectan RAAS, ENTRESTO Aumento de los niveles de urea en sangre y creatinina sérica en pacientes con niveles bilaterales o estenosis unilateral de la arteria renal. En pacientes con estenosis de la arteria renal controlar la función renal.
Hipercalemia
Debido a su efecto sobre RAAS, puede ocurrir hipercalemia con ENTRESTO. En el período doble ciego de PARADIGM-HF, el 12% de los pacientes tratado con ENTRESTO e informó el 14% de los pacientes tratados con enalapril hipercalemia como un evento indeseable. Monitorear el suero Trate el potasio de manera regular y apropiada, especialmente en pacientes con Factores de riesgo de hipercalemia, como insuficiencia renal grave, diabetes hipoaldosteronismo o una dieta alta en potasio. Reducción de dosis o interrupción de ENTRESTO puede ser requerido.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje a los pacientes que lean la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).
Embarazo
Asesoramiento a pacientes femeninas en edad fértil Edad sobre las consecuencias de la exposición a ENTRESTO durante el embarazo. Discutir Opciones de tratamiento para mujeres que planean quedar embarazadas. Preguntar a los pacientes informe los embarazos a sus médicos lo antes posible.
Angioedema
Los pacientes aconsejan el uso de Su inhibidor de la ECA anterior o ARB. Aconseje a los pacientes que permitan 36 horas tiempo de lavado al cambiar de un inhibidor de la ECA o a él.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis y mutagénesis
Estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas el sacubitrilo y el valsartán no identificaron potencial carcinogénico para ENTRESTO. La Cmáx LBQ657 a la dosis alta (HD) de 1200 mg / kg / día en hombres y los ratones hembra tenían 14 y 16 veces cada uno, que en humanos en el MRHD. Los La Cmáx LBQ657 en ratas macho y hembra en el HD fue de 400 mg / kg / día 1.7 y 3.5 veces más alto que con el MRHD. Las dosis de valsartán examinado (dosis alta de 160 y 200 mg / kg / día en ratones o.) fueron los MRHD en mg / m & sup2; base.
Estudios de mutagenicidad y clastogenicidad realizados con ENTRESTO, sacubitrilo y valsartán no tuvieron efecto sobre el nivel genético o cromosómico.
Insuficiencia de fertilidad
ENTRESTO no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas. a una dosis de 73 mg de sacubitrilo / 77 mg de valsartán / kg / día (≤ 1.0 veces y ≤ 0.18 veces el MRHD basado en los AUC de valsartán y LBQ657, respectivamente).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
ENTRESTO puede causar daño fetal cuando se le administra embarazada. Uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reducen la función renal fetal y aumenta la morbilidad fetal y neonatal y la muerte. La mayoría de los estudios epidemiológicos Investigación de anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el El primer trimestre no distinguió los medicamentos que afectan la renina angiotensina difiere de otros agentes antihipertensivos. En estudios con animales El tratamiento con ENTRESTO durante la organogénesis condujo a un aumento de embrio-fetal Letalidad en ratas y conejos y teratogenicidad en conejos. Si el embarazo es A continuación, considere el tratamiento alternativo de drogas y suspenda ENTRESTO Sin embargo, si no hay una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos. el sistema renina-angiotensina, y si el medicamento le salva vidas Madre, aconseja a una mujer embarazada sobre el riesgo potencial para el feto.
El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y Se desconoce el aborto espontáneo para la población especificada. En los Estados Unidos general Población, el riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y El aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20% respectivamente.
Consideraciones clínicas
Efectos secundarios fetales / neonatales
Oligohidramnios en mujeres embarazadas que toman medicamentos. El sistema renina-angiotensina en el segundo y tercer trimestre del embarazo puede conducir a lo siguiente: disminución de la función renal fetal, lo que conduce a anuria y Insuficiencia renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformaciones esqueléticas, incluidos cráneos Hipoplasia, hipotensión y muerte.
Lleve a cabo escaneos de ultrasonido en serie a la ambiente intraamniótico. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas según la semana embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben ser conscientes de ello El oligohidramnion solo puede ocurrir después de que el feto se haya conservado irreversiblemente Lesiones. Si se observa oligohidramnion, considere el tratamiento alternativo de drogas. Observe a los recién nacidos de cerca con historias de exposición en el útero a ENTRESTO para Hipotensión, oliguria e hipercalemia. En recién nacidos con una historia de útero La exposición a ENTRESTO cuando ocurre oliguria o hipotensión apoya la presión arterial y perfusión renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio Medios para revertir la hipotensión y reemplazar la función renal.
Datos
Datos animales
Tratamiento ENTRESTO durante la organogénesis resultante aumento de la letalidad embrio-fetal en ratas en dosis y ge; 49 mg de sacubitrilo / 51 mg de valsartán / kg / día (≤ 0.14 [LBQ657, el metabolito activo] y 1.5 [valsartán] - multiplicado por la dosis máxima recomendada para humanos [MRHD] de 97/103 mg dos veces al día según el área bajo el tiempo de concentración plasmática del fármaco Curva [AUC]) y conejos a dosis ≥ 5 mg de sacubitril / 5 mg de valsartán / kg / día (4 veces y 0.06 veces el MRHD basado en valsartán y LBQ657 AUC, respectivamente). ENTRESTO es teratogénico basado en una baja incidencia de fetal hidrocefálico asociado con dosis tóxicas maternas observadas en Conejo en una dosis ENTRESTO de ≥ 5 mg de sacubitril / 5 mg de valsartán / kg / día. Los efectos adversos embrio-fetal de ENTRESTO se atribuyen a la angiotensina actividad antagonista del receptor.
Estudios de desarrollo pre y postnatal en ratas dosis de sacubitrilo de hasta 750 mg / kg / día (4.5 veces MRHD basado en LBQ657 AUC) y valsartán en dosis de hasta 600 mg / kg / día (0,86 veces el MRHD en el base del AUC) muestran que el tratamiento con ENTRESTO durante la organogénesis, El embarazo y la lactancia pueden afectar el desarrollo y la supervivencia de los cachorros.
Lactancia materna
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de sacubitrilo / valsartán en la leche materna, los efectos sobre el lactante o el Efectos sobre la producción de leche. Sacubitrilo / valsartán está contenido en leche de rata. Allí El potencial de efectos secundarios graves en lactantes Exposición al sacubitrilo / valsartán, aconseje a una mujer que está amamantando no recomendado durante el tratamiento con ENTRESTO .
Datos
Después de una dosis oral (15 mg de sacubitrilo / 15 mg valsartán / kg) de [14C] ENTRESTO a ratas lactantes, transferencia de LBQ657 en leche fue observado. Después de una administración oral única de 3 mg / kg [14C] valsartán ratas lactantes, se ha observado la transmisión de valsartán en la leche.
Uso pediátrico
La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no lo hacen sido fundado.
Aplicación geriátrica
No se encontraron diferencias farmacocinéticas relevantes observado en mayores (≥ 65 años) o muy mayores (≥ 75 años) Pacientes en comparación con la población total.
Insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de dosis durante la administración ENTRESTO para pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh A Clasificación). La dosis inicial recomendada en pacientes con moderada La disfunción hepática (clasificación Child-Pugh-B) es de 24/26 mg dos veces al día. Los Uso de ENTRESTO en pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C Clasificación) no se recomienda ya que no se han realizado estudios en estos Paciente.
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con leve (TFG 60 a 90 ml / min / 1,73 m²) a moderado (TFG 30 a 60 ml / min / 1,73 m²); Deterioro. La dosis inicial recomendada en pacientes con riñones severos - El deterioro (eGFR <30 ml / min / 1.73 m²) es de 24/26 mg dos veces al día.
Efecto de los medicamentos administrados al mismo tiempo en ENTRESTO
Porque el metabolismo del sacubitrilo mediado por enzimas CYP450 y valsartán es mínimo, la administración conjunta con medicamentos que afectan a CYP450 No se espera que las enzimas afecten la farmacocinética de ENTRESTO. Widmen Los estudios sobre la interacción farmacológica mostraron que la administración conjunta de furosemida, warfarina, digoxina, talledilol, una combinación de levonorgestrel / etinilo estradiol, amlodipino, omeprazol, hidroclorotiazida (HCTZ), metformina, atorvastatina y sildenafil cambiaron la exposición sistémica a sacubitril, LBQ657 o valsartán.
Efecto de ENTRESTO sobre medicamentos administrados conjuntamente
In vitro - Los datos muestran que el sacubitrilo inhibe OATP1B1 y transportador OATP1B3. Los efectos de ENTRESTO sobre la farmacocinética de Los medicamentos se resumen en la Figura 1.
Figura 1: Efecto de ENTRESTO sobre la farmacocinética de
Da drogas
Asesoramiento a pacientes en edad fértil Edad sobre las consecuencias de la exposición a ENTRESTO durante el embarazo. Discutir Opciones de tratamiento para mujeres que planean quedar embarazadas. Preguntar a los pacientes informe los embarazos a sus médicos lo antes posible.
Efectos secundarios clínicamente significativos que ocurren en otras secciones de la etiqueta incluyen:
- Angioedema
- Hipotensión
- Insuficiencia renal
- Hipercalemia
Experiencia en estudios clínicos
Porque los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes condiciones, efectos secundarios, uno en los estudios clínicos El medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro Drogas y no puede reflejar las tasas observadas en la práctica.
En el estudio PARADIGM-HF, se requirió que los sujetos lo hicieran enalapril secuencial completo y períodos de calentamiento ENTRESTO de (mediana) 15 y 29 Días antes de entrar en el período aleatorizado doble ciego Comparación de ENTRESTO y enalapril. Durante el período de rodaje de enalapril 1.102 Los pacientes (10.5%) fueron descontinuados permanentemente del estudio, 5.6% porque un evento adverso, disfunción renal más común (1.7%), hipercalemia (1.7%) e hipotensión (1.4%). Durante la ejecución de ENTRESTO, en período, un 10,4% adicional de pacientes que han interrumpido permanentemente el tratamiento 5.9% debido a uno adverso Evento, disfunción renal más común (1.8%), hipotensión (1.7%) y hipercalemia (1.3%). Debido a este diseño de rodaje, avise la reacción adversa descritos a continuación son más bajos de lo esperado en la práctica.
En el período doble ciego, la seguridad se calificó en 4.203 Pacientes tratados con ENTRESTO y 4.229 con enalapril. En PARADIGM-HF, pacientes aleatorizados a ENTRESTO recibieron tratamiento por hasta 4.3 Años con una duración promedio de exposición de 24 meses; 3.271 pacientes fueron tratado por más de un año. Interrupción de la terapia debido a uno Los eventos adversos durante el período doble ciego ocurrieron en 450 (10.7%) del ENTRESTO pacientes tratados y 516 (12.2%) de los pacientes que recibieron enalapril.
Efectos secundarios que ocurren con una incidencia de ≥ 5% en pacientes tratados con ENTRESTO en el período doble ciego se muestran en la tabla 1.max
En el estudio PARADIGM-HF, la incidencia de angioedema fue 0.1% en las fases de entrada de enalapril y ENTRESTO. En doble ciego Período, la incidencia de angioedema fue mayor en pacientes tratados con ENTRESTO como enalapril (0.5% o. 0.2%). La incidencia de Angioedema en pacientes negros fraude 2.4% con ENTRESTO y 0.5% con enalapril.
Se ha informado de ortostasis en el 2,1% de los pacientes que participan ENTRESTO en comparación con el 1.1% de los pacientes que murieron durante el período doble ciego de PARADIGMAS-HF. Se han notificado caídas en el 1,9% de los pacientes tratado con ENTRESTO en comparación con el 1.3% de los pacientes tratados con enalapril.
Anomalías de laboratorio
Hemoglobina y hematocrito
Disminución de hemoglobina / hematocrito de> 20% observado en aproximadamente el 5% de los pacientes tratados con ENTRESTO y enalapril en tiempo doble ciego en PARADIGM-HF .
Creatinina sérica
Se observaron aumentos de creatinina sérica en> 50% en 1.4% de los pacientes en la fase de entrada de enalapril y 2.2% de los pacientes en el ENTRESTO tiempo de ejecución. Durante el período doble ciego, alrededor del 16% de la tanto ENTRESTO como los pacientes tratados con enalapril tuvieron un aumento en la creatinina sérica desde> 50%.
Potasio sérico
Se observaron concentraciones de potasio> 5.5 mEq / L en aproximadamente el 4% de los pacientes en las fases de entrada de enalapril y ENTRESTO. Durante el período doble ciego, aproximadamente el 16% de ENTRESTO y Los pacientes tratados con Enalapril tenían concentraciones de potasio> 5.5 mEq / L .
solo hay datos limitados sobre la sobredosis sujetos humanos con ENTRESTO. Una dosis única de ENTRESTO en voluntarios sanos 583 mg de sacubitril / 617 mg de valsartán y dosis múltiples de 437 mg de sacubitril / 463 mg de valsartán (14 días) fueron examinados y bien tolerados.
La hipotensión es el resultado más probable de una sobredosis debido a sobre los efectos hipotensores de ENTRESTO. El tratamiento sintomático debe estar disponible.
Es poco probable que ENTRESTO sea eliminado por hemodiálisis debido a la alta unión a proteínas.
Se evaluaron los efectos farmacodinámicos de ENTRESTO después de la administración de dosis única y múltiple en voluntarios sanos y en Pacientes con insuficiencia cardíaca y son consistentes con neprilisina concomitante Inhibición y bloqueo del sistema renina-angiotensina. En 7 días estudio controlado con valsartán en pacientes con fracción de eyección reducida (HFrEF), La administración de ENTRESTO condujo a un aumento significativo insostenible en el natriuresis, aumento de orina cGMP y disminución de plasma MR-proANP y NT-proBNP en comparación con valsartán.
En un estudio de 21 días en pacientes con HFREF ENTRESTO aumenta significativamente el ANP de orina y el cGMP de cGMP de plasma, y disminuye plasma NT proBNP, aldosterona y endotelina-1. ENTRESTO también bloqueó el receptor AT1 como lo demuestra el aumento de la actividad de la renina plasmática y la renina plasmática Concentración. En PARADIGM-HF, ENTRESTO reduce el plasma NT-proBNP (no uno sustrato de neprilysina) y aumento de BNP en plasma (un sustrato de neprilysina) y CGMP de orina en comparación con enalapril.
Extensión QT: en un estudio clínico exhaustivo de QTc en sujetos varones sanos dosis únicas de ENTRESTO 194 mg de sacubitril / 206 mg valsartán y 583 mg de sacubitrilo / 617 mg de valsartán no tuvieron efecto sobre el corazón Repolarización.
Amiloide-β: La neprilisina es una de varias Enzimas involucradas en el aclaramiento de amiloide-β (Aβ) del cerebro y líquido cefalorraquídeo (LCR). Administración de ENTRESTO 194 mg de sacubitrilo / 206 mg de valsartán una vez al día durante 2 semanas en voluntarios sanos se asoció con uno Aumento de CSF A y beta; 1-38 en comparación con placebo; No hubo cambios en Concentraciones de CSF A y beta; 1-40 o CSF Aβ1-42. La relevancia clínica de Este hallazgo es desconocido.
Presión arterial: Agregue una dosis única de 50 mg de sildenafil a ENTRESTO en estado estacionario (194 mg de sacubitril / 206 mg de valsartán mg una vez al día durante 5 días) en pacientes con presión arterial alta asociada reducción adicional de la presión arterial (BP) (~ 5/4 mmHg, presión arterial sistólica / diastólica) en comparación con la administración de ENTRESTO solo.
El uso simultáneo de ENTRESTO no ha cambiado significativamente El efecto BP de la nitroglicerina intravenosa.
Absorción
Después de la administración oral, ENTRESTO se disocia sacubitrilo y valsartán. El sacubitrilo se metaboliza aún más a LBQ657. Pico Las concentraciones plasmáticas de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se alcanzan en 0.5 Horas, 2 horas y 1.5 horas. La biodisponibilidad oral absoluta se estima que el sacubitrilo es ≥ 60%. El valsartán en ENTRESTO es más más biodisponible que valsartán en otras formulaciones de tabletas comercializadas; 26 mg, 51 mg y 103 mg de valsartán en ENTRESTO corresponde a 40 mg, 80 mg y 160 mg de valsartán en otras formulaciones de tabletas comercializadas.
Después de dosificar ENTRESTO dos veces al día, niveles de estado estacionario de sacubitril, LBQ657 y valsartán se alcanzan en 3 días. En estado estacionario, el sacubitrilo y el valsartán no se acumulan significativamente, mientras que LBQ657 acumulado por 1.6 veces. La administración de ENTRESTO con alimentos no tiene clínica efecto significativo sobre la exposición sistémica al sacubitrilo, LBQ657, o valsartán. Aunque la exposición al valsartán disminuye con ENTRESTO se administra con alimentos, esta disminución no está clínicamente acompañada reducción significativa en los efectos terapéuticos. ENTRESTO puede ser por lo tanto administrado con o sin alimentos.
Distribución
Sacubitril, LBQ657 y valsartán están fuertemente vinculados Proteínas de plasma (94% a 97%). Basado en la comparación de plasma y LCR LBQ657 también cruza la barrera hematoencefálica en un grado limitado (0.28%). El volumen aparente promedio de distribución de valsartán y sacubitrilo es 75 y 103 L, respectivamente.
Metabolismo
Sacubitrilo se convierte fácilmente a LBQ657 por esterasas LBQ657 no se metaboliza significativamente más. Valsartán es metabolizado mínimamente; solo alrededor del 20% de la dosis se recupera como metabolitos. Se identificó un metabolito hidroxi en plasma en bajas concentraciones (< 10%).
Eliminación
Después de la administración oral 52% a 68% de sacubitrilo (principalmente como LBQ657) y ~ 13% de valsartán y sus metabolitos se excretan Orina; 37% a 48% de sacubitrilo (principalmente como LBQ657) y 86% de valsartán y sus metabolitos se excretan en las heces. Sacubitril, LBQ657 y valsartán son eliminado del plasma con una vida media de eliminación promedio (T & frac12;) de aproximadamente 1,4 horas, 11,5 horas y 9,9 horas.
Linealidad / no linealidad
La farmacocinética de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán lineal sobre un rango de dosis ENTRESTO de 24 mg de sacubitril / 26 mg de valsartán bis 194 mg de sacubitril / 206 mg de valsartán.