Emsam

Formas farmacéuticas y fortalezas

EMSAM (sistema transdérmico de selegilina) se suministra en 6 mg por 24 horas (20 mg por 20 cm y sup2;), 9 mg por 24 horas (30 mg por 30 cm²) y 12 mg sistemas transdérmicos (TDS) por 24 horas (40 mg por 40 cm²).

EMSAM 6 mg por 24 horas es un TDS translúcido impreso con 'EMSAM® 6mg / 24h'. EMSAM 9 mg por 24 horas es un TDS translúcido impreso con 'EMSAM® 9mg / 24h'. EMSAM 12 mg por 24 horas es un TDS translúcido impreso con 'EMSAM® 12mg / 24h'.

EMSAM (sistema transdérmico de selegilina) es un transdérmico sistema con las siguientes fortalezas, tamaños, color, impresión de película portadora y Presentación:

Max

Almacenar a 20 ° a 25 ° C (68 ° también 77 ° F). No fuera del almacenamiento La bolsa sellada.

Aplicar inmediatamente después de retirar de la bolsa protectora. Deseche las EMULSIONES usadas en los desechos domésticos de una manera Esto evita el uso accidental o la ingestión por parte de niños, mascotas u otros.

Distribuido por: Mylan Specialty L. P., Morgantown, WV 26505 EE. UU. Hecho para: Somerset Pharmaceuticals, Inc.Morgantown, WV 26505, EE. UU. Revisado: julio de 2017

EMSAM (selegilina transdérmica sistema) es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) para el tratamiento de Adultos con trastorno depresivo severo (MDD).

Tratamiento inicial

EMSAM debe aplicarse sobre la piel seca e intacta en la parte superior torso (debajo del cuello y sobre la cintura), muslo o la superficie externa de la parte superior del brazo una vez cada 24 horas. La dosis inicial recomendada y el objetivo La dosis de EMSAM es de 6 mg por 24 horas. EMSAM fue evaluado sistemáticamente y efectivamente demostrado en un rango de dosis de 6 mg por 24 horas a 12 mg por 24 horas Horario de apertura. Sin embargo, los estudios no deben evaluar si las dosis más altas son más efectivo como la dosis efectiva más baja de 6 mg por 24 horas. Basado en evaluación clínica cuando se indican aumentos de dosis para pacientes individuales Deben ocurrir en pasos de dosis de 3 mg por 24 horas (hasta una dosis máxima) de 12 mg por 24 horas), a intervalos de no menos de 2 semanas. Completo Los efectos antidepresivos pueden retrasarse.

Se debe informar a los pacientes que los alimentos ricos en tiramina y Se deben evitar las bebidas a partir del primer día de EMSAM 9 mg por 24 Horas o 12 mg por 24 horas de tratamiento y deben continuar evitándose durante 2 Semanas después de una reducción de dosis a EMSAM 6 mg por 24 horas o después descontinuar EMSAM 9 mg por 24 horas o 12 mg por 24 horas.

Tratamiento de mantenimiento

En general, se acepta que los episodios de depresión requieren terapia farmacológica que dure varios meses o más. Mantener la eficacia en pacientes depresivos tratados con EMSAM en una dosis de 6 mg por 24 horas después de alcanzar un estado de respuesta durante una duración promedio de aproximadamente 25 días se demostró en un estudio controlado.

El médico que usa EMSAM durante mucho tiempo debe considerar regularmente la utilidad a largo plazo del medicamento para el pacientes individuales.

Se requieren cambios en la dieta para los pacientes que toman EMSAM 9 mg por 24 horas y 12 mg por 24 horas

EMSAM (sistema transdérmico de selegilina) contiene uno Inhibidor de la monoaminooxidasa (inhibidores de Mao). IMAO que incluyen EMSAM combinado con un alto La dieta de tiramina puede causar una crisis hipertensiva. Puede ocurrir una crisis hipertensiva condición potencialmente mortal.

Los alimentos y bebidas enumerados en la Tabla 5 deberían ser evitó comenzar el primer día de EMSAM 9 mg por 24 horas o 12 mg por 24 horas Tratamiento por hora y debe continuar evitándose durante 2 semanas después de una dosis Reducción a EMSAM 6 mg por 24 horas o después de suspender EMSAM 9 mg por 24 horas o 12 mg por 24 horas.

Pantalla del trastorno bipolar antes de iniciar EMSAM

Antes de comenzar el tratamiento con EMSAM u otro Antidepresivo, examine a los pacientes para detectar antecedentes personales o familiares de bipolar Mal funcionamiento, manía o hipomanía.

• EMSAM (sistema transdérmico de selegilina) está contraindicado con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS, p., Fluoxetina, Sertralina y paroxetina); inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI, p., Venlafaxina y duloxetina); Los antidepresivos tricíclicos Clomipramina e imipramina, los opiatanalgéticos meperidina, tramadol, Metadona, pentazocina y propoxifeno; y el antitusivo dextrometorfano debido al riesgo de síndrome serotoninérico cuando se usa EMSAM con estos agentes.
• La carbamazepina está con EMSAM debido a una posible aumento del riesgo de una crisis hipertensiva.
• Después de suspender el tratamiento con medicamentos contraindicados EMSAM, un período de 4 a 5 vidas medias (aproximadamente una semana) de la El fármaco o un metabolito activo deben realizarse antes de comenzar la terapia con EMSAM. Debido a la larga vida media de fluoxetina y su metabolito activo al menos Deben pasar 5 semanas entre la interrupción de la fluoxetina y el inicio de la fluoxetina tratamiento con EMSAM .
• después de detener EMSAM debe tomar al menos 2 semanas antes de comenzar la terapia con un medicamento contraindicado con EMSAM
• EMSAM está contraindicado en pacientes menores de 12 años edad debido al potencial de una crisis hipertensiva.
• EMSAM está contraindicado en pacientes con Faeocromocitoma porque los IMAO pueden desencadenar una crisis hipertensiva en tales casos Paciente.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Pensamientos de suicidio y comportamientos en adolescentes y niños Adultos

En análisis agrupados de estudios controlados con placebo por Antidepresivos (ISRS y otros antidepresivos) que contienen aproximadamente 77,000 pacientes adultos y más de 4,400 pacientes pediátricos que Incidencia de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adultos jóvenes Los pacientes fueron mayores en pacientes tratados con antidepresivos que en pacientes tratados con placebo Paciente. Las diferencias de drogas-placebo en el número de casos de suicidio Los pensamientos y comportamientos por cada 1000 pacientes tratados se enumeran en la Tabla 2.

No se produjeron suicidios en ninguno de los estudios pediátricos. Hubo suicidios en los estudios de adultos, pero el número fue insuficiente para hacerlo llegar a una conclusión sobre los antidepresivos que afectan el suicidio

No se sabe si el riesgo de pensamientos suicidas y comportamientos en pacientes pediátricos y adultos jóvenes se extiende al uso a largo plazo, D.H. más allá de cuatro meses. Sin embargo, los hay evidencia significativa de estudios de mantenimiento de adultos controlados con placebo MDD que los antidepresivos retrasan la recurrencia de la depresión.

Monitoree a todos los pacientes tratados con antidepresivos para detectar clínica Empeoramiento y aparición de pensamientos y comportamientos suicidas, especialmente durante los primeros meses de terapia farmacológica y en momentos de cambios de dosis. Consejo Monitoree a los miembros de la familia o cuidadores de pacientes para detectar cambios en el comportamiento y para alertar al proveedor de atención médica. Considere cambiar el régimen terapéutico incluyendo posiblemente descontinuar EMSAM en pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o experimentar los pensamientos emergentes del suicidio o Comportamiento.

Síndrome de serotonina

El desarrollo de uno potencialmente mortal El síndrome de serotonina se ha informado con el uso simultáneo de IMAO, como EMSAM, con drogas serotoninérgicas. Estas reacciones también han sido reportadas Pacientes que han descontinuado los serotoninérgicos y luego comenzaron Un inhibidor de Mao.

Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir el estado mental Cambios (p. Ej. emoción, alucinaciones, delirio y coma), autónomo Inestabilidad (p. Ej. taquicardia, presión arterial inestable, mareos, diaforesis Enjuague, hipertermia), cambios neuromusculares (p. Ej. temblor, rigidez, Mioclono, hiperreflexia, trastornos de coordinación), convulsiones y / o enfermedades gastrointestinales Síntomas (p. Ej. náuseas, vómitos, diarrea).

Los pacientes deben ser monitoreados para el desarrollo de síndrome serotoninérico. Tratamiento con EMSAM y serotoninérgico acompañante Los agentes deben cancelarse inmediatamente si ocurren los eventos anteriores y Se debe iniciar un tratamiento de apoyo.

Aumento de la presión arterial

Crisis hipertensiva inducida por tiramina

EMSAM inhibe el catabolismo de las aminas dietéticas, como Tyramin y tiene el potencial de tener una crisis hipertensiva después del Tomar alimentos o bebidas ricas en tiramina.

Crisis hipertensivas, que en algunos casos pueden ser fatales se caracterizan por algunos o todos los siguientes síntomas: dolor de cabeza occipital que puede irradiar frontalmente, palpitaciones, rigidez en el cuello o el dolor, náuseas, etc Vómitos, sudoración (a veces con fiebre y a veces con piel fría y apretada) alumnos extendidos y fotofobia. Puede ser taquicardia o bradicardia presente y puede estar asociado con dolor torácico restrictivo. Intracraneal Se ha informado sangrado con el aumento de la presión arterial. Los pacientes deben tener signos y síntomas graves Hipertensión y se recomienda buscar ayuda médica inmediata si estos signos o Los síntomas están presentes.

Si ocurre una crisis hipertensiva, EMSAM debería serlo inmediatamente descontinuado y la terapia para bajar la presión arterial debe ser iniciado de inmediato. La fiebre debe manejarse mediante enfriamiento externo. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca hasta que los síntomas se hayan estabilizado. A crisis hipertensiva, pacientes que reciben tratamiento con EMSAM 9 mg por 24 horas o EMSAM 12 mg por 24 horas debe seguir los consejos para la baja en tiramina Dieta descrita en la Tabla 5 bajo Modificaciones nutricionales requeridas para pacientes Tomando EMSAM 9 mg por 24 horas y 12 mg por 24 horas.

Aumento de la presión arterial asociada con enfermedades concomitantes Medicación

La carbamazepina está contraindicada con EMSAM porque Se ha demostrado que la carbamazepina aumenta significativamente los niveles de selegilina, que puede aumentar el riesgo de una crisis hipertensiva.

El uso de EMSAM con medicamentos adrenérgicos o lata de arrabio producir aumentos significativos en la presión arterial. Así que monitorea la sangre Presión cuando se usa EMSAM con cualquiera de los siguientes medicamentos: Buspiron, Anfetaminas o productos fríos o preparaciones para reducir el peso que contienen aminas simpaticomiméticas (p. ej. pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina y efedrina).

Activación de manía / hipomanía

En pacientes con trastorno bipolar, tratamiento depresivo episodio con EMSAM u otro antidepresivo puede ser mixto / maníaco Episodio. Se produjo una reacción maníaca en 8 de 2.036 casos durante los estudios de fase III (0.4%) pacientes tratados con EMSAM. Antes de comenzar el tratamiento con EMSAM, evaluar a los pacientes para detectar antecedentes personales o familiares de trastorno bipolar, manía, etc o hipomanía.

Calor externo

El efecto del calor directo sobre EMSAM en el No se ha estudiado la biodisponibilidad de selegilina. En teoría, sin embargo, calidez puede conducir a un aumento en la cantidad de selegilina absorbida por EMSAM y producir niveles séricos elevados de selegilina. Se debe informar a los pacientes evite exponer el sitio de aplicación EMSAM a fuentes externas de calor directo como almohadillas calefactoras o mantas, lámparas de calor, saunas, remolinos Camas de agua y luz solar directa prolongada.

Información de asesoramiento al paciente

Ver paciente aprobado por la FDA Etiquetado (Guía de drogas e instrucciones de uso).

Asesorar a los pacientes y a los suyos Supervisor sobre los beneficios y riesgos del tratamiento con EMSAM y asesorarlo sobre su uso apropiado. Asesorar a los pacientes y sus cuidadores Lea la guía de medicamentos y apóyela para comprender su contenido. Los El texto completo de la guía de medicamentos se imprime al final de este documento.

Se debe informar a los pacientes sobre esto los siguientes problemas y le pedí que alertara a su médico cuando ocurran durante el tiempo tomando EMSAM .

Riesgo de suicidio: Asesoramiento a pacientes y Supervisores que buscan pensamientos y comportamientos suicidas especialmente temprano durante el tratamiento y cuando la dosis se ajusta hacia arriba o hacia abajo.

Reacciones a la tiramina: Los pacientes deben recomendó evitar los alimentos y bebidas con alto contenido de tramina mientras toma EMSAM 9 mg por 24 horas o EMSAM 12 mg por 24 horas, y durante 2 semanas después descontinuar EMSAM en estas dosis debido al riesgo de tiramina Reacción. También se debe aconsejar a los pacientes que eviten complementos alimenticios que contienen tiramina. Los pacientes deben ser instruidos informe inmediatamente los siguientes síntomas agudos: dolor de cabeza intenso, rigidez en el cuello, latidos cardíacos rápidos o palpitaciones u otros repentinos o síntomas inusuales.

Medicación concomitante: Informar a los pacientes sobre los consejos Sus médicos, si toma o planea tomar alguna receta o medicamentos de venta libre, incluidas las hierbas, debido a la posibilidad de hacerlo interacciones peligrosas. Indique a los pacientes que no tomen EMSAM con medicamentos esto está contraindicado o dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción de dicho medicamento (5to Semanas para fluoxetina). Las drogas contraindicadas no deben estar dentro deja de estar ocupado por dos semanas.

Rendimiento psicomotor: EMSAM no se mostró Afectar el rendimiento psicomotor; sin embargo, cualquier droga psicoactiva puede afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. Los pacientes deben estarlo Advertencia de la operación de máquinas peligrosas, incluidos automóviles, hasta Está razonablemente seguro de que la terapia con EMSAM no afectará su capacidad participar en tales actividades.

Alcohol: Sin embargo, se debe decir a los pacientes No se ha demostrado que EMSAM aumente las habilidades mentales y motoras causado por el alcohol, el uso simultáneo de EMSAM y alcohol en depresivo No se recomiendan pacientes.

Pediatría: Informe a los pacientes que EMSAM no debería serlo está en niños menores de 12 años debido a un mayor riesgo de fuerte aumento de la presión arterial. También se debe informar a los pacientes que EMSAM no se recomienda su uso en pacientes pediátricos de 12 a 17 años.

Embarazo: Asesorar a la mujer embarazada en el riesgo potencial para el feto.

Lactancia materna: Adivina a una mujer a amamantar no recomendado durante el tratamiento con tratamiento con EMSAM y durante 5 días después dosis final.

Uso de EMSAM

Se pueden encontrar instrucciones detalladas en el Medicación Guía Los médicos prescriptivos deben instruir a los pacientes de la siguiente manera:.

• EMSAM debe estar en piel seca e intacta en la parte superior torso (debajo del cuello y sobre la cintura), muslo o la superficie externa de Parte superior del brazo. Se debe seleccionar una nueva ubicación de aplicación con cada una nueva Sistema Transdermales para evitar la nueva aplicación en días sucesivos en el mismo lugar. Los sistemas transdérmicos deben usarse todos los días aproximadamente a la misma hora.
• aplique el sistema transdérmico en un área de la piel que no peludo, aceitoso, irritado, roto, cicatrizado o adormecido. No pongas eso sistema transdérmico donde su ropa está apretada que podría causarla Sistema Transdermales para borrar.
• después de haber seleccionado el sitio para su transdérmica sistema, lave el área suave y completamente con agua tibia y jabón. Enjuague hasta que se elimine todo el jabón. Seque el área con una toalla limpia y seca.
• justo antes de usar el sistema transdérmico, retírelo rasgue la bolsa a las muescas (no use tijeras). Eliminar la mitad de el delineador de liberación y tirarlo. Intenta no tocar el lado expuesto (pegajoso Página) del sistema transdérmico ya que el medicamento está en su estado Dedos.
• Presione firmemente el lado adhesivo del sistema transdérmico contra el área de la piel que acaba de lavarse y secarse. Elimina la segunda mitad de suelte el forro y presione el lado adhesivo restante firmemente contra su piel. Asegúrese de que el sistema transdérmico sea plano contra la piel (debería hacerlo sin abolladuras ni arrugas en el sistema transdérmico) y se adhiere de forma segura. Estar a salvo Los bordes se adhieren a la superficie de la piel.
• después de usar el sistema transdérmico, lave el suyo Páselo a fondo con agua y jabón para eliminar cualquier medicamento que pueda tener vino sobre ti. No toques tus ojos hasta que te hayas lavado las manos.
• después de 24 horas, elimine lentamente su sistema transdérmico y cuidado para evitar daños en la piel.
• Si el sistema transdérmico es demasiado pegajoso en su piel, y Necesitas algo para eliminarlo :
  • Lave el área cuidadosamente con agua tibia y jabón suave.
  • una pequeña cantidad de producto a base de aceite (vaselina, Se necesita aceite de oliva o aceite mineral para eliminar el sistema transdérmico. Aplique cuidadosamente el aceite y distribúyalo bajo el sistema transdérmico..
  • si es necesario, aplique un producto a base de aceite o loción en su piel El adhesivo (adhesivo) permanece después de haber eliminado su sistema transdérmico. Esta retire y retire cuidadosamente el adhesivo restante.
• Dobla el sistema transdérmico EMSAM utilizado a la mitad y presiona se aprieta para que el lado pegajoso se pegue a sí mismo.
• arroje el sistema transdérmico plegado de forma segura en uno Contenedores con tapas inmediatamente para que los niños y las mascotas no puedan alcanzarlo.
• deseche los sistemas transdérmicos EMSAM no utilizados de forma segura que quedan de la receta tan pronto como ya no sea necesario.
• Lávese las manos con agua y jabón.
• Si su sistema transdérmico cae, aplique uno nuevo Transdermales system a una nueva ubicación y continúe con su horario anterior.
• Solo se debe usar un sistema transdérmico EMSAM para uno Hora.
• no corte el sistema transdérmico emsam en otros más pequeños Parte.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

En un estudio de carcinogenicidad dérmica en ratones CD-1, la selegilina (el principio activo de EMSAM) se agregó diariamente durante 2 años la misma área de la piel a dosis de 20, 70 y 200 mg por kg por día (resuelto en acetona). La incidencia de tumores sistémicos no aumentó y la dosis alta ofreció exposición sistémica a selegilina y sus tres Metabolitos en ratones que son más de 40 veces la exposición humana La dosis máxima recomendada para humanos (MRHD). La incidencia del carcinoma de células escamosas el carcinoma estaba en la piel tratada de los ratones, que tenía un alto nivel Dosis. Este hallazgo se asoció con una mayor incidencia de epiteliales Hiperplasia, disqueratosis / hiperqueratosis e inflamación.

En un estudio de carcinogenicidad oral en ratas, selegilina administrado en la dieta durante 104 semanas no fue cancerígeno a la más alta dosis probada evaluable (3.5 mg por kg por día) expuesta a las ratas sistémicas Espejos de selegilina y sus tres metabolitos, aquellos con aquellos adentro Personas en el MRHD .

Mutagénesis

Mutaciones inducidas por selegilina y daño cromosómico si probado en in vitro Ensayo de linfoma de ratón con y sin metabólico Activación. Selegilin fue negativo en el ensayo de Ames, elin vitro mamífero prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos y elin vivo ratón oral ensayo mikrokern.

Deterioro de la fertilidad

Se realizó un estudio de apareamiento y fertilidad en hombres y ratas hembras en dosis transdérmicas de 10, 30 y 75 mg por kg por día selegilina (8, 24 y 60 veces la dosis máxima recomendada de emsam humano [12 mg por 24 horas] en mg por my sup2; base). Ligera disminución en la concentración de esperma y el recuento total de espermatozoides se observó en la dosis alta; Sin embargo, no es significativo Se han observado efectos adversos sobre la fertilidad o la capacidad reproductiva.

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Resumen de riesgos

Los datos disponibles sobre el uso de EMSAM en mujeres embarazadas no lo son suficiente para representar un riesgo relacionado con las drogas para las personas no deseadas relacionadas con el embarazo Resultado. Transdérmico en estudios de desarrollo embrio-fetal animal Administración de selegilina a ratas y conejos en dosis de hasta 60 y 64 veces La dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) es baja Aumento de las malformaciones tanto en ratas como en conejos y disminución de los fetales Peso, osificación tardía y pérdida posterior a la implantación embrio-fetal en ratas. La mayoría de estos efectos se han observado a dosis altas tanto en ratas como en conejos. Estos efectos no se observaron 8 veces y 16 veces el MRHD en ratas y Conejo, respectivamente. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, administración transdérmica de selegilina en ratas a dosis 8, 24 y 60 veces El MRHD condujo a una disminución en el peso del cachorro y la supervivencia a dosis medias y altas un aumento en el número de cachorros nacidos muertos en la dosis alta y retrasados desarrollo neuroconductual y sexual en cachorros en todas las dosis. Persistente Efecto sobre el rendimiento reproductivo de los cachorros nacidos de madres que han sido tratadas a un alto nivel La dosis era obvia (ver Datos). Cuando se trata a una mujer embarazada con EMSAM, el médico debe considerar ambos riesgos potenciales MAOI, especialmente el riesgo de una crisis hipertensiva durante el embarazo, junto con Los beneficios establecidos de tratar la depresión con un antidepresivo.

El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y Se desconoce el aborto espontáneo para la población especificada. Todos los embarazos tienen uno riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otras consecuencias adversas. En los Estados Unidos Población general, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y El aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20% respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo relacionado con la enfermedad para la madre y el embrión / feto

A partir de 201 se realizó un estudio longitudinal prospectivo mujeres embarazadas con antecedentes de depresión severa que cualquiera de ellas Antidepresivos o habían recibido antidepresivos hace menos de 12 semanas Su último período menstrual, y estaban en remisión. Mujeres que se detuvieron Los antidepresivos durante el embarazo mostraron un aumento significativo en Recaída de su depresión severa en comparación con las mujeres que están en marcha Antidepresivos durante el embarazo.

Datos

Datos animales

Las ratas fueron tratadas en un estudio de desarrollo embrio-fetal con selegilina transdérmica durante la organogénesis a dosis de 10, 30 y 75 mg / kg / día (8, 24 y 60 veces el MRHD de EMSAM [12 mg / 24 horas] mg / m² base). A la dosis más alta hubo una disminución en el peso fetal y ligero aumento en las malformaciones, osificación retardada (también visto en el medio Dosis) y pérdida post-implantación embrio-fetal. Concentraciones de selegilina y sus metabolitos en el plasma fetal fueron generalmente similares a los de la madre Televisión de plasma.

Los conejos fueron tratados en un estudio de desarrollo embrio-fetal con selegilina transdérmica durante la organogénesis a dosis de 2.5, 10 y 40 mg / kg / día (4, 16 y 64 veces el MRHD basado en mg / m²). Luz Se observó un aumento en las malformaciones viscerales a la dosis alta.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, las ratas sí Tratamiento con selegilina transdérmica en dosis de 10, 30 y 75 mg / kg / día (8, 24, y 60 veces el MRHD en mg / m & sup2; base) en los días 6 a 21 del embarazo y Días 1 a 21 de lactancia materna. Un aumento en la pérdida posterior a la implantación fue visto en dosis medias y altas, y se observó un aumento en los cachorros nacidos muertos La dosis alta. Disminución del peso del cachorro (durante toda la lactancia y después del destete Períodos) y sobrevivir (durante todo el período de lactancia), cachorro retrasado. El desarrollo y la hipoplasia epidimaria y testicular de las crías se observaron en el medio y latas altas. Se observó un retraso en el desarrollo neuroconductual y sexual Latas. Efectos adversos sobre la capacidad reproductiva de los cachorros, como lo demuestra Se observó una disminución en las implantaciones y el tamaño de la camada a la dosis alta. Esta Los resultados indican efectos persistentes en la descendencia de las madres tratadas. UNA no se encontró dosis de acción para la toxicidad del desarrollo en este estudio.

Lactancia materna

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de selegilina en la leche materna o sus efectos sobre la producción de leche o la lactancia materna Infante. La selegilina y sus metabolitos están presentes en la leche de lactancia Ratas (ver Datos).

Debido al potencial de efectos secundarios graves lactantes de EMSAM, incluido el potencial de una crisis hipertensiva aconseje a una mujer que no se recomienda amamantar durante el tratamiento EMSAM y durante 5 días después de la dosis final.

Datos

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, en ratas fueron tratados con selegilina transdérmica en dosis de aproximadamente 8, 24 y 60 multiplicado por el MRHD en los días 6 a 21 del embarazo y en los días 1 a 21 de la lactancia materna Período, las concentraciones de selegilina y sus metabolitos en la leche fueron aproximadamente 15 y 5 veces, o las concentraciones en la maternidad Televisión de plasma.

Uso pediátrico

EMSAM se usa en pacientes menores de 12 años contraindicado debido al potencial de una crisis hipertensiva.

Datos farmacocinéticos limitados con dosis más bajas que en el Las formulaciones disponibles en el mercado sugieren que los niños menores de 12 años pueden serlo expuesto a mayores niveles de selegilina en comparación con adolescentes y adultos administrado con y sin modificaciones dietéticas, por lo tanto, puede convertirse en uno mayor riesgo de una crisis hipertensiva, incluso con la dosis más baja de EMSAM .

No se ha establecido la eficacia en pacientes pediátricos No se recomienda su uso entre 12 y 17 años con MDD y EMSAM a esta edad Palet.

Un multicéntrico, aleatorizado, doble ciego estudio controlado con placebo con una dosis flexible en 308 adolescentes (12 a 17 años Años) con MDD no se pudo probar la efectividad de EMSAM. Diagnóstico de severo trastorno depresivo (episodio individual o recurrente, moderado a severo) basado en criterios DSM-IV y calendario de Kiddie para trastornos afectivos y Esquizofrenia para niños en edad escolar (K-SADS). Los pacientes inscritos tenían uno Escala de calificación de depresión infantil revisada de ≥ 45 durante la evaluación visita. Los participantes del estudio fueron aleatorizados 1: 1 EMSAM o coincidentes placebo sin titulación forzada por un período de 12 semanas. Tratamiento activo Stock del sistema transdérmico EMSAM en una dosis de 6 mg por 24 horas, 9 mg por 24 horas, o 12 mg por 24 horas. El criterio de valoración principal de eficacia fue ese Diferencia en el puntaje total en la escala de calificación para la depresión en niños revisados (CDRS-R) desde el inicio hasta el final del estudio (EOS) (semana 12). No había ninguno diferencia de efecto observada en el CDRS-R - puntaje total en la semana 12 (EOS) entre Aplicaciones corporales. La reducción media en CDRS-R - fraude de puntaje total 21.4 tratado en EMSAM Temas y 21.5 para personas que reciben tratamiento con placebo. Puntos finales de seguridad incluyendo examen físico, electrocardiograma de 12 derivaciones, frecuencia respiratoria, Temperatura, contrapresión y frecuencia cardíaca y frecuencia cardíaca, aplicación evaluaciones de ubicación y eventos adversos. En general, los resultados de seguridad fueron similares a los observados en estudios EMSAM para adultos. Tratamiento-emergente adverso Eventos que involucran al menos al 5% de los pacientes tratados con EMSAM con una tasa de al menos dos veces la tasa de placebo fue insomnio (6%, 3%) y tracto respiratorio superior Infección (7%, 3%).

Aplicación geriátrica

La dosis recomendada de EMSAM para ancianos (65 Años y mayores) es de 6 mg por 24 horas al día. El efecto de la edad en el Farmacocinética o metabolismo de selegilina después de la administración de EMSAM No evaluado sistemáticamente. Ciento noventa y nueve (198) personas mayores (65 Edad y mayores) Los pacientes participaron en estudios clínicos con EMSAM 6 mg por 24 horas a 12 mg por 24 horas. No hubo diferencias generales en Efectividad entre pacientes mayores y menores. Corto plazo Los estudios de depresión controlados con placebo serán pacientes ferroviarios a partir de los 50 años de edad con mayor riesgo de erupción cutánea (4.4% EMSAM vs. 0% placebo) que los pacientes más jóvenes (3.4% EMSAM vs. 2.4% placebo).

Género

No se requiere ajuste de la dosis de EMSAM según el género. No se observaron diferencias de género en la farmacocinética o el metabolismo de selegilina durante la administración de EMSAM .

Reducción de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis de EMSAM en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh 5-6 puntos) o disfunción hepática moderada (Child-Pugh 7-9 puntos). Después de una administración única de EMSAM 6 mg por 24 Horas en ocho pacientes con disfunción hepática leve o moderada, sin diferencias ya sea en el metabolismo o en el comportamiento farmacocinético de selegilina o su Se han observado metabolitos en comparación con los datos de sujetos normales. EMSAM tiene no estudiado en pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh) Puntos).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de la dosis de EMSAM en pacientes con insuficiencia renal leve (TFG 6089 ml / min / 1,73 m²), renal moderada Deterioro (30-59 ml / min / 1,73 m²) o insuficiencia renal grave (TFG 15-29 ml / min / 1.73 m²). Datos de un estudio de dosis única para investigar la farmacocinética de EMSAM 6 mg por 24 horas en 12 pacientes con insuficiencia renal lo indican La disfunción renal leve, moderada o grave no tiene efecto sobre la farmacocinética de selegilina después del uso transdérmico. EMSAM no ha sido estudiado en Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (TFGE <15 ml / min / 1,73 m² o el Diálisis).

Resumen de riesgos

Los datos disponibles sobre el uso de EMSAM en mujeres embarazadas no lo son suficiente para representar un riesgo relacionado con las drogas para las personas no deseadas relacionadas con el embarazo Resultado. Transdérmico en estudios de desarrollo embrio-fetal animal Administración de selegilina a ratas y conejos en dosis de hasta 60 y 64 veces La dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) es baja Aumento de las malformaciones tanto en ratas como en conejos y disminución de los fetales Peso, osificación tardía y pérdida posterior a la implantación embrio-fetal en ratas. La mayoría de estos efectos se han observado a dosis altas tanto en ratas como en conejos. Estos efectos no se observaron 8 veces y 16 veces el MRHD en ratas y Conejo, respectivamente. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, administración transdérmica de selegilina en ratas a dosis 8, 24 y 60 veces El MRHD condujo a una disminución en el peso del cachorro y la supervivencia a dosis medias y altas un aumento en el número de cachorros nacidos muertos en la dosis alta y retrasados desarrollo neuroconductual y sexual en cachorros en todas las dosis. Persistente Efecto sobre el rendimiento reproductivo de los cachorros nacidos de madres que han sido tratadas a un alto nivel La dosis era obvia (ver Datos). Cuando se trata a una mujer embarazada con EMSAM, el médico debe considerar ambos riesgos potenciales MAOI, especialmente el riesgo de una crisis hipertensiva durante el embarazo, junto con Los beneficios establecidos de tratar la depresión con un antidepresivo.

El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y Se desconoce el aborto espontáneo para la población especificada. Todos los embarazos tienen uno riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otras consecuencias adversas. En los Estados Unidos Población general, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y El aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20% respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo relacionado con la enfermedad para la madre y el embrión / feto

A partir de 201 se realizó un estudio longitudinal prospectivo mujeres embarazadas con antecedentes de depresión severa que cualquiera de ellas Antidepresivos o habían recibido antidepresivos hace menos de 12 semanas Su último período menstrual, y estaban en remisión. Mujeres que se detuvieron Los antidepresivos durante el embarazo mostraron un aumento significativo en Recaída de su depresión severa en comparación con las mujeres que están en marcha Antidepresivos durante el embarazo.

Datos

Datos animales

Las ratas fueron tratadas en un estudio de desarrollo embrio-fetal con selegilina transdérmica durante la organogénesis a dosis de 10, 30 y 75 mg / kg / día (8, 24 y 60 veces el MRHD de EMSAM [12 mg / 24 horas] mg / m² base). A la dosis más alta hubo una disminución en el peso fetal y ligero aumento en las malformaciones, osificación retardada (también visto en el medio Dosis) y pérdida post-implantación embrio-fetal. Concentraciones de selegilina y sus metabolitos en el plasma fetal fueron generalmente similares a los de la madre Televisión de plasma.

Los conejos fueron tratados en un estudio de desarrollo embrio-fetal con selegilina transdérmica durante la organogénesis a dosis de 2.5, 10 y 40 mg / kg / día (4, 16 y 64 veces el MRHD basado en mg / m²). Luz Se observó un aumento en las malformaciones viscerales a la dosis alta.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, las ratas sí Tratamiento con selegilina transdérmica en dosis de 10, 30 y 75 mg / kg / día (8, 24, y 60 veces el MRHD en mg / m & sup2; base) en los días 6 a 21 del embarazo y Días 1 a 21 de lactancia materna. Un aumento en la pérdida posterior a la implantación fue visto en dosis medias y altas, y se observó un aumento en los cachorros nacidos muertos La dosis alta. Disminución del peso del cachorro (durante toda la lactancia y después del destete Períodos) y sobrevivir (durante todo el período de lactancia), cachorro retrasado. El desarrollo y la hipoplasia epidimaria y testicular de las crías se observaron en el medio y latas altas. Se observó un retraso en el desarrollo neuroconductual y sexual Latas. Efectos adversos sobre la capacidad reproductiva de los cachorros, como lo demuestra Se observó una disminución en las implantaciones y el tamaño de la camada a la dosis alta. Esta Los resultados indican efectos persistentes en la descendencia de las madres tratadas. UNA no se encontró dosis de acción para la toxicidad del desarrollo en este estudio.

Los siguientes efectos secundarios se analizan en más detalle en otras secciones de la etiqueta.

• Pensamientos de suicidio y comportamientos.
• Síndrome de serotonina.
• Aumento de la presión arterial.
• Activación de manía / hipomanía.
• Calor externo.

Experiencia en estudios clínicos

Porque los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes condiciones, efectos secundarios, uno en los estudios clínicos El medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro Droga y no puede reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Exposición del paciente

El programa de desarrollo de premarketing para EMSAM incluido exposición a selegilina en pacientes y / o sujetos normales de dos diferentes Grupos de estudios: 702 sujetos sanos en clínica Farmacología / estudios farmacocinéticos y 2.036 exposiciones de pacientes en estudios clínicos controlados e incontrolados sobre trastornos depresivos severos. Los Las condiciones y la duración del tratamiento con EMSAM varían e incluyen estudios doble ciego, abiertos, de dosis fija y de titulación de dosis de estudios a corto plazo y compromisos a más largo plazo. La seguridad se evaluó mediante el monitoreo de los efectos secundarios exámenes físicos, funciones vitales, pesos corporales, análisis de laboratorio y electrocardiogramas.

Los efectos secundarios durante la exposición se han conservado principalmente registrado por solicitud general y por investigadores clínicos. En las mesas y Las tablas que siguen la terminología COSTART estándar se usaron para clasificar efectos secundarios informados. La frecuencia de los efectos secundarios indicados representa la proporción de personas que tienen al menos una vez Efectos secundarios emergentes del tratamiento del tipo enumerado. Una reacción fue considerado el tratamiento emergente cuando apareció o se deterioró por primera vez durante la terapia después de la evaluación inicial.

Efectos secundarios que conducen a la interrupción del tratamiento

Entre 817 pacientes con MDD que toman EMSAM en dosis de 3 mg por 24 horas (151 pacientes), 6 mg por 24 horas (550 pacientes) o 6 mg por 24 horas, 9 mg por 24 horas y 12 mg por 24 horas (116 pacientes) pulg estudios controlados con placebo con una duración de hasta 8 semanas, 7.1% descontinuado Tratamiento debido a un efecto secundario en comparación con el 3.6% de 668 pacientes recibido por placebo. La única reacción indeseable asociada con la interrupción en al menos el 1% de los pacientes tratados con EMSAM con una tasa que es al menos el doble que la de placebo, el sitio de aplicación fue reacción (2% EMSAM vs. 0% de placebo).

Efectos secundarios que ocurren con una incidencia de 2% o más Pacientes tratados con EMSAM

La Tabla 2 enumera los efectos secundarios que ocurren en uno Incidencia del 2% o más (redondeada al siguiente porcentaje) en 817 pacientes con MDD tratado con EMSAM en dosis de 3 a 12 mg por 24 horas estudios controlados con placebo que duran hasta 8 semanas. Se incluyen reacciones aquellos que ocurren en el 2% o más de los pacientes tratados con EMSAM y en quienes el La incidencia fue mayor que la incidencia en pacientes tratados con EMSAM pacientes tratados con placebo.

Un efecto secundario fue con un mensaje de al menos 5% en el grupo EMSAM y una tasa que es al menos dos veces más alta que en el placebo Grupo, en el grupo de estudios a corto plazo controlados con placebo: lugar de uso Reacciones (ver Reacciones en el sitio de aplicación, a continuación). En tal estudio que utiliza dosis medias más altas de EMSAM que las de todo el grupo de estudio Las siguientes reacciones cumplieron con estos criterios: reacciones en el sitio de aplicación Insomnio, diarrea y faringitis. Máx.

Reacciones locales

En la piscina a corto plazo, estudios controlados con placebo sobre trastornos depresivos graves, lugar de uso Se informaron reacciones (ASR) en el 24% de los pacientes tratados con EMSAM y el 12% de ellos pacientes tratados con placebo. La mayoría de los ASR eran ligeros o moderados. Unidad de control de estante dirigida Cancelación en el 2% de los pacientes tratados con EMSAM y sin placebo. En dicho estudio que utiliza dosis medias más altas de EMSAM, se han informado ASR en 40% de los pacientes tratados con EMSAM y 20% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de las máquinas de almacenamiento y recuperación en este estudio se describieron como eritema y se resolvieron de manera más espontánea No se requiere tratamiento. Cuando se administra el tratamiento, es más común Inventario de preparaciones dermatológicas de corticosteroides.

Disfunción sexual

Aunque cambios en el sexo deseo el rendimiento sexual y la satisfacción sexual a menudo ocurren como Las manifestaciones de un trastorno psiquiátrico también pueden ser el resultado de tratamiento farmacológico.

Estimaciones confiables de Frecuencia y graves de experiencias inapropiadas con demandas sexuales El rendimiento y la satisfacción son difíciles de lograr, en parte debido a los pacientes y los médicos pueden dudar en hablar de usted. En consecuencia, las estimaciones son las Incidencia de experiencias sexuales inapropiadas y rendimiento citado en el producto Es probable que las etiquetas subestimen su incidencia real. La tabla 3 muestra eso Las tasas de incidencia de efectos secundarios sexuales en pacientes con depresión severa Son comparables a las tasas de placebo en estudios controlados con placebo.

Tabla 3: Incidencia sexual Efectos secundarios en estudios clínicos controlados con placebo con EMSAM

No hay problemas Estudios diseñados para investigar la disfunción sexual con el tratamiento con EMSAM.

Cambios de signo vital

EMSAM y grupos placebo fueron en comparación con (1) cambio medio en comparación con el valor inicial de los signos vitales (pulso, presión arterial sistólica y presión arterial diastólica) y (2) la incidencia de pacientes que cumplen con los criterios para cambios potencialmente clínicamente significativos del valor inicial de estas variables. En el grupo de corto plazo, controlado con placebo Estudios sobre trastornos depresivos graves, 3.0% de pacientes tratados con EMSAM y 1.5% Los pacientes tratados con placebo experimentaron presión arterial sistólica baja, definida como un valor medido menor o igual a 90 mmHg con un cambio en comparación con el valor inicial de al menos 20 mmHg. En un estudio que usa dosis medias más altas de EMSAM, 6.2% de la Los pacientes tratados con EMSAM y ningún paciente tratado con placebo experimentaron un nivel bajo presión arterial sistólica de acuerdo con estos criterios.

En el grupo el a corto plazo mayor Estudios con trastornos depresivos, 9.8% de pacientes tratados con EMSAM y 6.7% de ellos Los pacientes tratados con placebo experimentaron un notable cambio ortostático en la sangre Presión definida como una disminución en la presión arterial media en al menos 10 mmHg cambio de actitud.

Cambios de peso

La incidencia se realiza en estudios controlados con placebo (6 a 8 semanas) de pacientes que han tenido al menos un 5% de aumento de peso o pérdida de peso se muestra en Tabla 4.

Tabla 4: Aumento de peso Aumento de peso y pérdida de peso en estudios controlados con placebo con EMSAM

En estos estudios, el mío Los cambios en el peso corporal en pacientes tratados con EMSAM se compararon con una pérdida de 1.2 libras a 0.3 lbs de ganancia en pacientes tratados con placebo.

Cambio de laboratorio

EMSAM y grupos placebo fueron en comparación con (1) cambio medio desde el inicio en suero diferente Química, hematología y variables de análisis de orina, y (2) la frecuencia de Pacientes que tienen criterios para cambios potencialmente clínicamente significativos de línea de base en estas variables. Estos análisis no revelaron ninguno clínicamente importante Cambios en los parámetros de prueba de laboratorio asociados con EMSAM

Cambios en el electrocardiograma

Electrocardiogramas (EKG) de Los grupos EMSAM (N = 817) y placebo (N = 668) en estudios controlados fueron en comparación con (1) cambio medio en comparación con el valor inicial en diferentes ECG Parámetros y (2) la incidencia de pacientes, los criterios para la clínica cambios significativos desde el inicio en estas variables.

No clínicamente significativo Se observaron cambios en los parámetros de ECG desde la línea de base hasta la visita final Pacientes en ensayos controlados.

Otras reacciones observadas durante la premarketing Revisión por EMSAM

La siguiente lista no contiene reacciones: 1) ya figura en otra parte de la etiqueta, 2) para lo cual también es una conexión causal control remoto de guerra de drogas, 3), que se mantienen tan generales sobre el valor de la información, 4), el no se consideran implicaciones clínicas significativas o 5) que han ocurrido con una tasa igual o menor que el placebo.

Sistema cardiovascular : Taquicardia.

Sistema digestivo : Anorexia.

Sistema nervioso : Emoción, amnesia, temblar contracción.

Piel y extremidades : Prurito.

Experiencia post marketing

Se han identificado los siguientes efectos secundarios durante el uso de EMSAM después de la aprobación.

Porque estas reacciones son voluntarias de uno Población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable Su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Sistema nervioso : Calambres e hipestesia.

Sistema psiquiátrico : Desorientación, alucinación (visual) y voltaje.

Signos y síntomas

La sobredosis de EMSAM puede ser similar a la sobredosis con otros antidepresivos no selectivos, orales MAOI y con uno de los siguientes: Somnolencia, mareos, desmayos, irritabilidad, hiperactividad, inquietud dolor de cabeza intenso, alucinaciones, trism, opisthotonos, calambres, coma, rápido y pulso irregular, presión arterial alta, hipotensión y colapso vascular dolor precordial, depresión respiratoria e insuficiencia, hiperpirexia, diaforesis y piel fresca y húmeda.

Manejo de sobredosis

No hay antídotos específicos para EMSAM .

Si se presentan síntomas de una sobredosis, retírelos inmediatamente Sistema EMSAM e instituto de terapia de apoyo adecuada. Para contemporáneo Información sobre el manejo de intoxicaciones o sobredosis, comuníquese con el National Centro de control de venenos bajo 1-800-222-1222.

Retrasos de hasta 12 horas entre tomar el medicamento y pueden aparecer signos y no se pueden observar efectos máximos durante 24 horas hasta 48 horas. Desde la muerte, se han realizado informes con MAOI después de una sobredosis por lo tanto, se recomienda una estadía en el hospital con estrecha vigilancia durante este tiempo aconsejable.

Para evitar la ocurrencia de una crisis hipertensiva ("Reacción al queso"), la tiramina en la dieta debe estar restringida durante varias semanas a través de la recuperación para permitir la regeneración de la isoenzima periférica MAO-A.

MAO existe como dos isoenzimas conocidos como MAO-A y MAO-B. Selegilin tiene una mayor afinidad por MAO-B, en comparación con MAO-A. Sin embargo, la selegilina inhibe ambos a dosis antidepresivas Isoenzyme. En uno in vivo Modelo animal para pruebas de actividad antidepresiva (Prueba de natación forzada), selegilina administrada por sistema transdérmico propiedades antidepresivas solo a dosis que inhibieron tanto MAO-A como MAO-B Actividad en el cerebro. En el CNS, MAO-A y MAO-B juegan papeles importantes en el Catabolismo de neurotransmisoraminas como noradrenalina, dopamina y serotonina y neuromoduladores como la feniletilamina.

Receptor vinculante

En in vitro unión al receptor Ensayos, la selegilina ha mostrado afinidad por el recombinante humano receptor adrenerge α2B (Ki = 0.3 mcM). Sin afinidad [Ki mayor que 10 mcM] se encontró en receptores de dopamina, β3 adrenérgico, glutamato, muskarina M1-M5 -, receptor de nicotina o rolipram / - lugares.

Interacción con tyramine

Selegilina (la sustancia farmacológica EMSAM) es un inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa (MAO), omnipresente enzima intracelular. MAO existe como dos isoenzimas, conocidas como MAO-A y MAO-B. La selegilina muestra una mayor afinidad por MAO-B; sin embargo, como selegilina la concentración aumenta, esta selectividad se pierde con la dependencia de dosis resultante Inhibición de MAO-A. La MAO intestinal es predominantemente de tipo A mientras está en el cerebro existen ambas isoenzimas.

MAO juega un papel importante Papel en el fin de la actividad biológica de endógenos y exógenos Aminas. Además de su papel en el catabolismo de las monoaminas en el SNC, Los MAO también son importantes para el catabolismo de las aminas exógenas que se encuentran en a Variedad de alimentos y drogas. MAO en el tracto gastrointestinal (principalmente tipo A) ofrece protección contra aminas exógenas con efectos vasopresores como La tiramina, que, si se absorbe intacta, puede causar una crisis hipertensiva llamada "reacción del queso". Cuando se absorbe una gran cantidad de tiramina es absorbido sistémicamente por las neuronas adrenérgicas y causa noradrenalina Liberación de ubicaciones de almacenamiento neuronal con el consiguiente aumento de la presión arterial. Si bien la mayoría de los alimentos contienen cantidades insignificantes o no tiramina, ciertos alimentos Los productos pueden contener grandes cantidades de tiramina, que representan un riesgo potencial para una crisis hipertensiva.

Para definir el riesgo de crisis hipertensivas con EMSAM, tyramine de varias fases I. Se realizaron estudios con y sin alimentos. Catorce desafíos de tiramina Estudios, incluyendo 214 sujetos sanos (de 18 a 65 años; 31 temas más a los 50 años) se llevaron a cabo para determinar los efectos de presión de oral Tiramina con tratamiento simultáneo con EMSAM (6 mg por 24 horas hasta 12 mg por 24 horas Horas), medido como la dosis de tiramina requerida para aumentar la sangre sistólica Presión a través de 30 mmHg (TYR30). Se realizaron estudios con y sin acompañante Manejo de alimentos. Los estudios realizados con alimentos son los más relevantes práctica clínica porque la tiramina se consume típicamente en los alimentos. UNA Se cree que la tiramina tyramine tyramine alta contiene hasta 40 mg de tyramine.

Un estudio con diseño cruzado en 13 temas dosis examinadas de prensador de tiramina (TYR30) después de la administración de EMSAM 6 mg por 24 horas y selegilina oral (5 mg dos veces al día) durante 9 días. Mi presor Las dosis (TYR30) de cápsulas de tiramina administradas sin alimentos fueron de 338 mg y 385 mg en pacientes tratados con EMSAM o. selegilina oral fueron tratados.

Otro estudio con un diseño cruzado 10 temas dosis examinadas de prensador de tiramina después de la administración de EMSAM 6 mg por 24 Horas o tranilcipromina 30 mg por día durante 10 días. Latas de presión media (TYR30) de cápsulas de tiramina administradas sin alimentos fueron 270 mg en sujetos tratados con EMSAM 6 mg por 24 horas y 10 mg en pacientes que toman tranilcipromina.

En un tercer estudio cruzado, la tiramina no tenía comida administrado a 12 sujetos. Las latas medias de prensado de tiramina (TYR30) EMSAM 6 mg administrado las 24 horas del día durante 9 y 33 días fue de 292 mg y 204 mg, respectivamente. La dosis más baja de prensador fue de 50 mg en un sujeto en el Grupo de 33 días.

Las dosis de prensado de tiramina también se estudiaron en 11 sujetos después de un tratamiento prolongado con EMSAM 12 mg por 24 horas. A los 30, 60 y 90 días las dosis medias de tiramina (TYR30) administradas sin alimentos fueron 95 mg, 72 mg o. 88 mg. La dosis más baja de presor sin alimentos fue de 25 mg en tres sujetos por día 30 mientras toma EMSAM 12 mg por 24 horas. Ocho Sujetos de este estudio con una dosis promedio de 64 mg de prensador de tiramina a 90 Días, luego la tiramina se administró con alimentos, lo que resultó en un promedio Dosis de prensado de 172 mg (2,7 veces la dosis media de prensado observada sin alimentos) p menos de 0.003).

Con la excepción de un estudio (N = 153), fase III El programa de desarrollo clínico se llevó a cabo sin una dieta modificada (N = 2,553, 1,606 a 6 mg por 24 horas y 947 a 9 mg por 24 horas o 12 mg por 24 horas). Ningún paciente que recibió EMSAM informó crisis hipertensivas.

En general, los datos de EMSAM 6 mg admiten uno por 24 horas Recomendación de que no se requiera una dieta modificada a esta dosis. Por el datos limitados adicionales para EMSAM 9 mg por 24 horas y los resultados de la fase: estudio de desafío de I-tiramina en voluntarios alimentados a quienes se administró EMSAM 12 mg Los pacientes que reciben estas dosis deben seguir durante 24 horas. Cambios requeridos para pacientes que toman EMSAM 9 mg por 24 horas y 12 mg por 24 horas.

Absorción

Después de la aplicación dérmica de EMSAM a humanos, 25% en El 30% del contenido de selegilina se entrega sistémicamente en promedio durante 24 horas Horas (rango alrededor del 10% al 40%). De ahí el grado de droga la absorción puede ser 1/3 mayor que las cantidades promedio de 6 mg a 12 mg por 24 Horario de apertura. La dosificación transdérmica conduce a una exposición significativamente mayor comparación de selegilina con exposición significativamente menor para todos los metabolitos para dosificación oral debido a un extenso metabolismo de primer paso. En un estudio de 10 días con administración diaria de EMSAM a voluntarios sanos masculinos y femeninos, concentraciones plasmáticas de selegilina en estado estacionario dadas selegilina Los perfiles de tiempo de concentración fueron comparables cuando se aplica EMSAM a la superior torso o muslo, y la absorción de estos dos lugares fue la administración equivalente.

Distribución

Después del uso dérmico de selegilina radiomarcada En animales de laboratorio, la selegilina se distribuye rápidamente a todos los tejidos del cuerpo. La selegilina penetra rápidamente en la barrera hematoencefálica.

En humanos, la selegilina está ligada aproximadamente al 90% Proteína plasmática en un rango de concentración de 2 a 500 ng por ml. La selegilina sí No acumular en la piel.

en el metabolismo de Vivo

La selegilina transdérmica absorbida (a través de EMSAM) no lo es metabolizado en piel humana y no está sujeto a un metabolismo extenso de primer paso. La selegilina se metaboliza en gran medida por varias enzimas dependientes de CYP450 Sistemas (ver In vitro Metabolismo). La selegilina se metaboliza primero a través de N-dealquilación o N-depropargilación a N-desmetilselegilina o R (-) - metanfetamina o.. Ambos metabolitos pueden seguir siéndolo metabolizado a anfetamina R (-). Todos estos metabolitos son de giro a la izquierda (l-) enantiómeros y sin biotransformación racémica en la forma dextrorotatoria (es decir., S (+) - anfetamina o S - (+) - metanfetamina) apariencia. R (-) - metanfetamina y R (-) - las anfetaminas se excretan principalmente sin cambios en la orina.

en el metabolismo del vitro

in vitro Estudios con microsomas hepáticos humanos demostró que varias enzimas dependientes de CYP450 en el Metabolismo de la selegilina y sus metabolitos. CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4 y CYP3A5 parecían ser los principales contribuyentes a las enzimas en la formación de R (-) - Metanfetamina de selegilina, con CYP2A6 jugando un papel subordinado. CYP2A6, Rieles CYP2B6, CYP3A4 y CYP3A5 para la formación de R (-) anfetamina de N-desmetilselegilina.

El potencial de selegilina o N-desmetilselegilina también inhibir las rutas enzimáticas dependientes de CYP450 individuales también se examinó in vitro con microsomas hepáticos humanos. Cada sustrato se examinó en un rango de concentración dos.5 a 250 mcM. De acuerdo con la inhibición competitiva, tanto selegilina como La N-desmetilselegilina causó una inhibición dependiente de la concentración de CYP2D6 10 a 250 mcM y CYP3A4 y CYP3A5 a 25 a 250 mcM. CYP2C19 y CYP2B6 fueron también inhibido a concentraciones de 100 mcM o más. Todos los efectos inhibitorios de selegilina y N-desmetillelegilina ocurrieron en concentraciones que varios órdenes de magnitud más altos que clínicamente hablando (más alto concentración anterior observada a una dosis de 12 mg por 24 horas en estado estacionario null.046 mcM).

Eliminación

Se utilizó aproximadamente el 10% y el 2% de una dosis radiomarcada dérmico, como solución DMSO, se encontró en la orina o. recuperado en excrementos con al menos el 63% de la dosis que no permanece absorbida. El 25% restante de la La dosis no se tuvo en cuenta. Excreción urinaria de selegilina sin cambios. para el 0.1% de la dosis aplicada con el resto de la dosis recuperada en la orina como metabolitos.

El aclaramiento sistémico de selegilina después de intravenosa administración de 1.4 L por minuto y la vida media de selegilina y su tres metabolitos, R (-) - N-desmetilselegilina, r (-) anfetamina y R (-) - metanfetamina, varió de 18 a 25 horas.