EllaOne

hipersensibilidad al lecho de la calle o cualquiera de las sustancias auxiliares;

embarazo y lactancia ;

sangrado de la vagina de etiología oscura o por razones no relacionadas con el mioma uterino;

cáncer de útero, cuello uterino, ovarios o glándula mamaria;

duración de la terapia para más de 2 cursos;

asma bronquial (forma pesada, no susceptible de corrección por SCS oral);

edad menor de 18 años.

Con precaución : insuficiencia renal y / o hepática; asma bronquial.

Descripción general del perfil de seguridad

La seguridad de la calle se evaluó en 602 mujeres con miomas uterinos que recibieron 5 o 10 mg de fuerza de la calle durante los estudios de fase III. El fenómeno observado más común en ensayos clínicos fue la amenorrea (80.8%), que se considera el resultado deseado.

La reacción lateral más común fue la aparición de mareas. La gran mayoría de las reacciones secundarias fueron leves o moderadas (93.6%), no condujeron a la interrupción del tratamiento con el medicamento (99.5%) y se resolvieron de forma independiente.

La seguridad de dos cursos de tratamiento con un lecho de calle de 10 mg, cada uno con una duración de 3 meses, se evaluó en un estudio de fase III con la participación de mujeres con mioma uterino. Los datos obtenidos son comparables con el perfil de seguridad durante el tratamiento en un curso.

La lista de reacciones laterales

En 3 estudios de fase III, los pacientes con mioma uterino que recibieron el medicamento dentro de los 3 meses fueron informados de las siguientes reacciones laterales. Las reacciones del lado adverso se presentan en clases orgánicas del sistema de acuerdo con la clasificación MedDRA y con una frecuencia de ocurrencia: muy a menudo (≥1 / 10); a menudo (de ≥1 / 100 a <1/10); con poca frecuencia (de ≥1 / 1000 a <1/10000); raramente ≥1/1.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones laterales se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos del movimiento : a menudo: ansiedad, angustia emocional.

Desde el lado del sistema nervioso : a menudo - dolor de cabeza *; con poca frecuencia - mareos.

Desde el lado del metabolismo y la nutrición: con poca frecuencia: un aumento en el peso corporal.

Del lado del órgano auditivo y los trastornos del laberinto: a menudo - vértigo.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: con poca frecuencia - hemorragias nasales.

Desde el lado de la pantalla LCD: a menudo: dolor abdominal, náuseas; con poca frecuencia: dispepsia, boca seca, meteorismo, estreñimiento.

De la piel y el tejido subcutáneo: a menudo: acné, aumento de la sudoración; con poca frecuencia - alopecia, piel seca.

Desde el lado del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo: a menudo: dolor en huesos y músculos; con poca frecuencia - dolor de espalda.

De los riñones y el tracto urinario: con poca frecuencia - incontinencia urinaria.

De los genitales y la glándula mamaria: muy a menudo: amenorrea, engrosamiento del endometrio *; a menudo - mareas *, dolor pélvico, quiste ovárico *, tensión / dolor de las glándulas mamarias; con poca frecuencia: metrrago, ruptura del quiste ovárico, secreción de la vagina, aumento y sensaciones desagradables en el área de las glándulas mamarias.

^* ver. "Descripción de reacciones laterales individuales.".

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: a menudo - edema, aumento de la fatiga; con poca frecuencia - astenia.

Cambios en el laboratorio y estudios instrumentales: a menudo: un aumento en el colesterol en la sangre; con poca frecuencia: un aumento en la concentración de triglicéridos en la sangre.

Descripción de las reacciones laterales individuales

Fatiga endometrial. En el 10-15% de los pacientes que han recibido una instantánea, puede producirse engrosamiento endometrial (> 16 mm, según ultrasonido o resonancia magnética al final del tratamiento). Este fenómeno es reversible después de la interrupción del tratamiento y la reanudación del ciclo menstrual. Además, los cambios reversibles en el endometrio se denotan como RAESson diferentes de la hiperplasia endometrial. Se debe informar al patólogo sobre la admisión del paciente en la calle durante el examen histológico durante la histerectomía o la endometrio de la biopsia.

Mareas. Se observó en el 9.8% de los pacientes, pero su frecuencia varió en diferentes estudios. En un estudio con control activo, su frecuencia fue del 24% (10.5% moderada o severa) para aquellos que recibieron arresto callejero y del 60.4% (39.6% moderada o pesada) para aquellos que recibieron leiprolina. En un estudio controlado con placebo, la frecuencia de las mareas fue del 1% para el lecho de la calle y del 0% para el placebo.

Dolor de cabeza. Se observó leve o moderada en el 6,8% de los pacientes.

Quiste de huevo. En el 1.2% de los pacientes, se descubrieron quistes ováricos funcionales durante el tratamiento, que desaparecieron espontáneamente en unas pocas semanas.

Sangrado uterino. Los pacientes con hemorragia menstrual severa debido a leomio uterino corren el riesgo de aumentar la pérdida de sangre, lo que puede requerir intervención quirúrgica. Hubo varios informes de este tipo tanto durante la terapia como 2-3 meses después del final del tratamiento con la cama de la calle.

Los datos de sobredosis en la calle son limitados.

Se asignaron dosis únicas de hasta 200 mg y dosis diarias de 50 mg a un número limitado de voluntarios durante 10 días, mientras que no se observaron reacciones no deseadas graves o graves.

El uliposal es un modulador selectivo sintético activo de receptores de progesterona, caracterizado por un efecto antiprogesterona parcial específico del tejido.

Endometrio. El uliostal tiene un efecto directo sobre el endometrio. Al comienzo de la ingesta diaria del medicamento a una dosis de 5 mg durante el ciclo menstrual, la mayoría de las mujeres (incluidos los pacientes con mioma) terminan con otro sangrado menstrual, y el siguiente no ocurre. Cuando la droga se detiene, el ciclo menstrual generalmente se reanuda en 4 semanas. La acción directa sobre el endometrio conduce a cambios en el endometrio específicos de esta clase de medicamentos asociados con la acción antagónica sobre los receptores de progesterona (Modulador de receptor de progesterona cambios endometriales asociados (PAEC) Como regla general, los cambios histológicos están representados por epitelio inactivo y poco proliferante y están acompañados de asimetrías de crecimiento de estroma y epitelio, expansión quística expresada de las glándulas con efectos estrogénicos (mitóticos) y progestágenos (secretarios) mixtos sobre epitelios. Dichos cambios se observaron en aproximadamente el 60% de los pacientes que recibieron arresto callejero dentro de los 3 meses. Estos cambios son reversibles y desaparecen después de la interrupción del tratamiento, no deben tomarse para la hiperplasia del endometrio.

Aproximadamente el 5% de los pacientes con edad reproductiva con formas severas de hemorragia menstrual tienen un espesor de endometrio de más de 16 mm. En el 10-15% de los pacientes que reciben instantánea, el endometrio puede espesarse (> 16 mm) durante el tratamiento. Este engrosamiento desaparece después del cese de la medicación y la reanudación del sangrado menstrual. Si el engrosamiento endometrial persiste durante 3 meses después del final del tratamiento y la recuperación menstrual, se debe realizar un examen adicional para excluir otras enfermedades.

Leiomioma. El ulioplasto tiene un efecto directo sobre las leomias, suprimiendo la proliferación celular e induciendo la apoptosis, lo que conduce a una disminución en su tamaño.

Hipofis. Con la recepción diaria de la brotación en una dosis de 5 mg, se suprime la ovulación en la mayoría de los pacientes, como lo demuestra el mantenimiento de la concentración de progesterona a aproximadamente 0.3 ng / ml.

Con la ingesta diaria de presión en una dosis de 5 mg, la concentración de FSH se reduce parcialmente, sin embargo, la concentración de estradiol en el plasma sanguíneo en la mayoría de los pacientes se mantiene al nivel de la fase folicular promedio y corresponde a la del placebo. grupo.

El uliostal no afecta la concentración de globulina fijadora de tiroxina, ACTG y prolact en el plasma sanguíneo durante 3 meses de tratamiento.

Datos preclínicos de seguridad. En estudios preclínicos de seguridad farmacológica, no se han identificado la toxicidad de dosis múltiples y la genotoxicidad de posibles amenazas para los humanos. Los principales hallazgos en el estudio de la toxicidad general están asociados con el efecto sobre los receptores de progesterona (así como sobre los receptores SCS cuando se usa el fármaco en concentraciones más altas), con actividad antiprogesterona en exposiciones cercanas a terapéuticas en humanos. Un estudio de 39 semanas sobre monos con dosis bajas reveló cambios similares a los RAES En relación con su mecanismo de acción, la brotación provoca la muerte de frutas en ratas, conejos (con dosis múltiples superiores a 1 mg / kg), conejillos de indias y monos. No se establece la seguridad de la droga en relación con el embrión humano. En dosis lo suficientemente pequeñas como para mantener el embarazo en animales, no se detecta el potencial teratogénico. En los estudios de reproducción en ratas que usan dosis que proporcionan la misma exposición que en humanos, no hay evidencia del efecto sobre la capacidad reproductiva de los animales que han recibido arresto callejero, así como sobre su descendencia. No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Eficiencia clínica y seguridad. La efectividad de las dosis fijas del lecho de la calle 5 y 10 mg 1 veces al día se evaluó en 2 estudios de la fase III, en los que participaron pacientes con hemorragia menstrual muy grave causada por mioma uterino. En comparación con el placebo, se reveló una disminución clínicamente significativa en el volumen de pérdida de sangre menstrual en pacientes que toman arresto callejero. Esto permitió corregir la anemia de manera rápida y más eficiente que cuando se prescriben solo preparaciones de hierro. La disminución en la pérdida de sangre menstrual en pacientes que recibieron arresto callejero fue comparable al grupo que recibió el agonista de GnRH (leiprorelina). En la mayoría de los pacientes que recibieron la calle, el sangrado se detuvo durante la primera semana de admisión (se desarrolló amenorea). Según la resonancia magnética, los pacientes que recibieron arresto callejero tuvieron una reducción significativamente mayor en el mioma uterino que en el grupo placebo. En pacientes que no han realizado histerectomía o mimeectomía, con monitoreo de ultrasonido al final del tratamiento (13 semanas), se estimó una disminución en el tamaño del mioma uterino. Como regla general, se mantuvo durante 25 semanas de observación posterior en pacientes que recibieron arresto callejero, mientras que en el grupo que recibió leiprorelina hubo un ligero aumento en el tamaño del mioma uterino.

Como parte de otro estudio de fase III, durante el cual los pacientes recibieron 2 cursos de terapia callejera de 10 mg que duraron 3 meses, la frecuencia de amenorrea fue comparable al final de ambos cursos de terapia. La disminución en el leyomioma registrada durante el primer año continuó durante el segundo año.

Según los resultados de estudios previos, la efectividad del medicamento a una dosis de 5 mg durante el primer ciclo de terapia será la misma durante el segundo curso de terapia, similar a una dosis de 10 mg.

A pesar del número limitado de pacientes que completaron cuatro cursos de tratamiento de 3 meses, los datos de seguridad obtenidos son suficientes para justificar un curso adicional de terapia de 3 meses en el período preoperatorio.

Succión. Después de una dosis única de 5 o 10 mg, la calle se ha absorbido rápidamente, llegando aproximadamente 1 h después de tomar C_max (23.5 ± 14.2) y (50 ± 34.4) ng / ml, respectivamente. AUC_{0 - ∞} es (61.3 ± 31.7) y (134, ± 83.8) ng · h / ml, respectivamente. El uliostal se transforma rápidamente en metabolito farmacológicamente activo, mientras que 1 hora después de tomar C_max es (9 ± 4.4) y (20.6 ± 10.9) ng / ml, AUC_{0 - ∞} - (26 ± 12) y (63,6 ± 30,1) ng · h / ml, respectivamente. Tomar una dosis de 30 mg junto con el desayuno con un alto contenido de grasa conduce a una disminución en el C promedio_max en aproximadamente un 45%, aumente T_max de la mediana de 0,75 ha 3 hy un aumento del 25% en el AUC_{0 - ∞}en comparación con tomar una puta. Se obtuvieron los mismos resultados para el metabolito mono-N-desmetilado activo. Este efecto cinético de los alimentos no se considera significativo para la toma diaria de tabletas de cama de calle.

Distribución. El uliostal está altamente (> 98%) asociado con proteínas plasmáticas, incluida la albúmina, α₁- glucoproteína ácida, LPVP y LPNP

Metabolismo. El plomo se convierte rápidamente en mono-N-desmetilado y luego en metabolitos di-N-desmetilados. Datos in vitro Muestre que este proceso ocurre en el sistema de citocromo P450 con la participación de iso-granja 3A4 (CYP3A4). Basado en el hecho de que el metabolismo de la calle se ha mediado por el citocromo P450, se espera el efecto de la insuficiencia hepática en la extracción del lecho de la calle, lo que conducirá a un aumento en su efecto.

La conclusión. La ruta principal de excreción es a través de los intestinos, menos del 10% de la sustancia es excretada por los riñones. Fin T_1/2 después de una sola recepción, 5 o 10 mg son aproximadamente 38 horas, el aclaramiento promedio es de aproximadamente 100 l / h. Datos in vitro Muestre que en concentraciones clínicamente significativas de la calle instalada y su metabolito activo no inhibe los isofenios CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 y no induce isofenio CYP1A2. Por lo tanto, el uso del lecho de la calle no debería afectar el aclaramiento de los medicamentos que se metabolizan con la participación de los iso-marcos. Datos in vitro Muestre que la instantánea y su metabolito activo no son sustratos de la glicoproteína R (P-gp).

• Modulador de receptores de progesterón [Estrógenos, gestagens; sus homólogos y antagonistas]

El posible efecto de otras drogas en el efecto de la cama de la calle

Anticonceptivos hormonales. Uliostal tiene una estructura esteroide y actúa como un modulador selectivo del receptor de progesterona con un efecto inhibidor predominante sobre los receptores de progesterona. Por lo tanto, los anticonceptivos hormonales y los gestagenos pueden reducir la efectividad de los pozos callejeros al influir competitivamente en el receptor de progesterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso simultáneo de medicamentos que contienen gestagen.

Inhibidores de la inferencia CYP3A4. Después de usar el inhibidor moderado de isodermicina CYP3A4 - propionato de epitromicina (500 mg 2 veces al día durante 9 días) - las voluntarias sanas tienen indicadores C_max y la instantánea de AUC aumentó 1.2 y 2.9 veces, respectivamente; El valor de AUC del metabolito activo de la calle aumentó 1.5 veces, mientras que C_max metabolito activo disminuido (0,52 veces).

En el contexto del uso de ketoconazol (400 mg 1 vez al día, 7 días), un potente inhibidor de CYP3A4, en mujeres sanas voluntarias C indicadores_max y la instantánea de AUC aumentó 2 y 5.9 veces, respectivamente. Se observó un aumento en los indicadores de AUC para la chatarra activa en la calle 2.4 veces con una disminución en C_max (cambiar 0.53 veces).

No se requiere corrección de prueba para el uso de camas de calle en pacientes que reciben inhibidores débiles del isofenómeno CYP3A4. Se recomienda el uso articular de inhibidores isodérmicos CYP3A4 moderados y potentes con pozos callejeros.

Inductores de infusión CYP3A4. En el contexto del uso de un potente inductor de CYP3A4, la rimpicina (300 mg 2 veces al día, 9 días), las voluntarias sanas mostraron una disminución pronunciada en los indicadores C_max y AUC capturado y su metabolito activo en más del 90%. También se observó una disminución en T_1/2 atrapado 2.2 veces, lo que corresponde a una disminución en su exposición de aproximadamente 10 veces. El uso concomitante de camas de calle y potentes inductores CYP3A4 (p. Ej. Se recomienda rifampicina, ributina, carbamazepina, oscarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, cebedón, peroxiconeal, epavirection, nevirapina, ritonavir en el contexto del uso a largo plazo.

Drogas que afectan el pH del jugo gástrico. El uso de lecho de la calle (10 mg / día) junto con el inhibidor de la bomba de protones - esomeprazol (20 mg 1 vez al día durante 6 días) - conduce a una disminución en el promedio de C_max 65% de alargamiento T_max (de la mediana de 0,75 ha 1 h) y un aumento en el AUC promedio en un 13%. Este efecto de los medicamentos que aumentan el pH del jugo gástrico no se considera clínicamente significativo para la ingesta diaria de tabletas a presión.

El posible efecto del efecto callejero sobre la acción de otras drogas

Anticonceptivos hormonales. Un uliostal puede interferir con los efectos de los anticonceptivos hormonales (tabletas que contienen gestagen, sistemas de liberación de gestagen o anticonceptivos orales combinados) y preparaciones de gestagen utilizadas para otras indicaciones. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de medicamentos que contienen gestagen. Los medicamentos que contienen hestagen no deben usarse dentro de los 12 días posteriores a la interrupción del tratamiento con cama de calle.

Sustratos P-gp. Datos in vitro Muestre que en concentraciones clínicamente significativas, la calle ha entrado durante el proceso de succión en la pared de la pantalla LCD puede ser un inhibidor P-gp Uso simultáneo de arresto callejero y sustrato. P-gp no investigado, por lo tanto, no se puede descartar la probabilidad de interacciones. Datos in vivo indique que la recepción de la instantánea (tableta 10 mg) es de 1,5 horas antes de tomar el sustrato P-gp la fexofenadina (60 mg) no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la fexofenadina. Por lo tanto, se recomienda observar un intervalo de al menos 1,5 horas entre la calle y los sustratos P-gp (p. ej. dabigatrán etexilato, digoxina, fexofenadina). El paciente debe informar al médico tratante de todos los medicamentos que toma, incluso si se liberan sin receta.