Effient

Formas de dosificación y fortalezas

Effient 5-mg está disponible como amarillo, alargado comprimido hexagonal, recubierto con película, sin puntuaciones, grabado con "5121" en un lado y 3 líneas arqueadas paralelas seguidas de un "5" en el otro lado.

Effient 10-mg está disponible como beige, alargado comprimido hexagonal, recubierto con película, sin puntuaciones, grabado con "5123" en un lado y 3 líneas arqueadas paralelas seguidas de un "10" en el otro lado.

Effient (prasugrel) es disponible como tabletas alargadas hexagonales, recubiertas con película, sin puntuaciones en el siguientes fortalezas, colores, huellas y presentaciones:

Almacenamiento y manejo

Almacenar a 25 ° C (77 ° F) ; excursiones permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Dispense y mantenga el producto en el contenedor original. Mantener contenedor cerrado y no retire el desecante de la botella. No rompas el tableta.

Fabricado por Eli Lilly and Company, Indianápolis, IN, 46285, USAMarketed por Daiichi Sankyo, Inc. y Lilly USA, LLC. Revisado: julio 2016

Síndrome coronario agudo

Effient® está indicado para reducir la tasa de trombóticos eventos cardiovasculares (CV) (incluida la trombosis del stent) en pacientes con agudeza síndrome coronario (SCA) que se debe controlar con coronaria percutánea intervención (PCI) de la siguiente manera:

• Pacientes con angina inestable (UA) o sin elevación de ST infarto de miocardio (NSTEMI).
• Pacientes con infarto de miocardio con elevación ST (STEMI) cuando se gestiona con PCI primaria o retrasada

Se ha demostrado que el effient lo hace reducir la tasa de un punto final combinado de muerte cardiovascular, no fatal infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular no fatal en comparación con clopidogrel. Los La diferencia entre los tratamientos fue impulsada predominantemente por IM, con no diferencia en accidentes cerebrovasculares y poca diferencia en la muerte CV.

Inicie el tratamiento Effient como una sola carga oral de 60 mg dosificar y luego continuar a 10 mg por vía oral una vez al día. Pacientes que toman Effient también debe tomar aspirina (75 mg a 325 mg) al día. Effient puede administrarse con o sin alimentos .

Tiempo de carga de dosis

En el ensayo clínico que estableció la eficacia y seguridad de Effient, la dosis de carga de Effient no se administró hasta que fue coronaria La anatomía se estableció en pacientes con UA / NSTEMI y en pacientes con STEMI que se presentaron más de 12 horas después del inicio de los síntomas. En pacientes con STEMI que se presentan dentro de 12 horas de inicio de síntomas, la dosis de carga de Effient se administró en el tiempo de diagnóstico, aunque la mayoría recibió Effient en el momento de la ICP. Para la pequeña fracción de pacientes que requirió urgencia CABG después del tratamiento con Effient, el riesgo de hemorragia significativa fue sustancial.

Aunque generalmente se recomienda ese antiplaquetario la terapia se administrará rápidamente en el tratamiento de la SCA porque muchos Los eventos cardiovasculares ocurren dentro de las horas posteriores a la presentación inicial, en una prueba de 4033 pacientes con NSTEMI, no se observó un beneficio claro cuando se realizó la dosis de carga de Effient administrado antes de la angiografía coronaria diagnóstica en comparación con en ese momento de PCI; sin embargo, el riesgo de sangrado aumentó con la administración temprana en pacientes sometidos a ICP o CABG temprano

Dosificación en pacientes con bajo peso

En comparación con pacientes que pesan ≥ 60 kg, pacientes con un peso <60 kg tiene una mayor exposición al metabolito activo de prasugrel y un mayor riesgo de sangrado en un mantenimiento de 10 mg una vez al día dosis. Considere reducir la dosis de mantenimiento a 5 mg en pacientes <60 kg. Los La eficacia y la seguridad de la dosis de 5 mg no se han estudiado prospectivamente.

Sangrado activo

Effient está contraindicado en pacientes con actividad sangrado patológico como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

Ataque isquémico transitorio anterior o accidente cerebrovascular

Effient está contraindicado en pacientes con antecedentes de ataque isquémico transitorio previo (AIT) o accidente cerebrovascular. En TRITONTIMI 38 (TRial a Evaluar la mejora en los resultados terapéuticos optimizando la inhibición plaquetaria con Prasugrel), pacientes con antecedentes de AIT o accidente cerebrovascular isquémico (> 3 meses antes de la inscripción) tenía una mayor tasa de accidente cerebrovascular en Effient (6.5%; de los cuales 4.2% fueron accidente cerebrovascular trombótico y 2.3% fueron hemorragia intracraneal [ICH]) que en clopidogrel (1.2%; todo trombótico). En pacientes sin tal historial, el la incidencia de accidente cerebrovascular fue de 0.9% (0.2% ICH) y 1.0% (0.3% ICH) con Effient y clopidogrel, respectivamente. Pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico dentro de 3 meses de detección y pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico en cualquier caso el tiempo fue excluido de TRITON-TIMI 38. Pacientes que experimentan un derrame cerebral o AIT mientras que en Effient generalmente debe suspender la terapia.

Hipersensibilidad

Effient está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad (p. ej., anafilaxia) a prasugrel o cualquier componente del producto.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Riesgo general de sangrado

Las tienopiridinas, incluido el effient, aumentan el riesgo de sangrado. Con los regímenes de dosificación utilizados en TRITON-TIMI 38, TIMI (trombólisis en infarto de miocardio) Mayor (sangrado clínicamente manifiesto asociado con a caer en hemoglobina ≥ 5 g / dL, o hemorragia intracraneal) y TIMI Minor (sangrado excesivo asociado con una caída en la hemoglobina de ≥ 3 g / dL pero <5 g / dL) los eventos hemorrágicos fueron más comunes en Effint que en clopidogrel. El riesgo de sangrado es más alto inicialmente, como se muestra en Figura 1 (eventos hasta 450 días; inserción muestra eventos hasta 7 días).

Figura 1: TIMI mayor o menor no relacionado con CABG Eventos de sangrado.

Sospechoso sangrado en cualquier paciente quien es hipotensor y recientemente ha sufrido angiografía coronaria, PCI, CABG, u otros procedimientos quirúrgicos, incluso si el paciente no tiene signos evidentes de sangrado.

No use Effient en pacientes con sangrado activo TIA anterior o accidente cerebrovascular. Otros factores de riesgo para el sangrado es:

• Edad ≥ 75 años. Debido al riesgo de sangrado (incluyendo sangrado fatal) y efectividad incierta en pacientes ≥ 75 años de edad, generalmente no se recomienda el uso de Effient en estos pacientes excepto en situaciones de alto riesgo (pacientes con diabetes o antecedentes de miocardio infarto) donde su efecto parece ser mayor y su uso puede ser considerado.
• CABG u otro procedimiento quirúrgico.
• Peso corporal <60 kg. Considere un más bajo (5 mg) dosis de mantenimiento.
• Propensión al sangrado (p. Ej., trauma reciente, cirugía reciente, hemorragia gastrointestinal (GI) reciente o recurrente, úlcera péptica activa enfermedad, insuficiencia hepática grave o insuficiencia renal moderada a grave).
• Medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado (p. Ej., anticoagulantes orales, uso crónico de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [AINE] y agentes fibrinolíticos). La aspirina y la heparina se usaban comúnmente en TRITONTIMI 38.

Las tienopiridinas inhiben agregación plaquetaria durante toda la vida útil de la plaqueta (7-10 días), entonces retener una dosis no será útil para controlar un evento hemorrágico o el riesgo de sangrado asociado con un procedimiento invasivo. Porque la vida media de El metabolito activo de prasugrel es corto en relación con la vida útil de la plaqueta, puede ser posible restaurar la hemostasia administrando exógeno plaquetas; sin embargo, transfusiones de plaquetas dentro de las 6 horas posteriores a la dosis de carga o 4 horas de la dosis de mantenimiento pueden ser menos efectivas.

Injerto de derivación de arteria coronaria Sangrado relacionado con la cirugía

El riesgo de sangrado es aumentado en pacientes que reciben Effient que se someten a CABG. Si es posible, Effient debe suspenderse al menos 7 días antes de CABG

De los 437 pacientes que se sometió a CABG durante TRITON-TIMI 38, las tasas de TIMI Major relacionado con CABG o El sangrado menor fue del 14,1% en el grupo Effient y del 4,5% en el clopidogrel grupo. El mayor riesgo de hemorragia en Los pacientes tratados con Effient persistieron hasta 7 días desde la dosis más reciente de estudio de drogas. Para pacientes que reciben tienopiridina dentro de los 3 días anteriores a CABG, las frecuencias de hemorragia TIMI mayor o menor fueron del 26,7% (12 de 45 pacientes) en el grupo Effient, en comparación con 5.0% (3 de 60 pacientes) en el grupo clopidogrel. Para pacientes que recibieron su última dosis de tienopiridina dentro de 4 a 7 días antes de CABG, las frecuencias disminuyeron a 11.3% (9 de 80 pacientes) en el grupo prasugrel y 3.4% (3 de 89 pacientes) en el clopidogrel grupo.

No inicie Effient en pacientes que puedan someterse a CABG urgente. El sangrado relacionado con CABG puede ser tratado con transfusión de productos sanguíneos, incluidos glóbulos rojos empaquetados y plaquetas; sin embargo, transfusiones de plaquetas dentro de las 6 horas posteriores a la dosis de carga o 4 horas de la dosis de mantenimiento pueden ser menos efectivas.

Interrupción de Effient

Suspender las tienopiridinas incluyendo Effient, para sangrado activo, cirugía electiva, accidente cerebrovascular o AIT. Los Se desconoce la duración óptima de la terapia con tienopiridina. En pacientes que son gestionado con PCI y colocación de stents, interrupción prematura de cualquiera La medicación antiplaquetaria, incluidas las tienopiridinas, transmite un mayor riesgo de trombosis stent, infarto de miocardio y muerte. Pacientes que requieren la interrupción prematura de una tienopiridina tendrá un mayor riesgo de hacerlo eventos cardíacos. Se deben evitar las fallas en la terapia y si las tienopiridinas debe suspenderse temporalmente debido a un evento o eventos adversos, deben serlo reiniciado lo antes posible.

Trombocitopénica trombótica Purpura

Trombocitopénica trombótica se ha informado de púrpura (TTP) con el uso de Effient. TTP puede ocurrir después de a breve exposición (<2 semanas). TTP es una condición grave que puede ser fatal y requiere tratamiento urgente, incluida la plasmaféresis (intercambio de plasma). TTP es caracterizado por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (schistocitos [fragmento de glóbulos rojos] vistos en frotis periférico), hallazgos neurológicos, disfunción renal y fiebre.

Hipersensibilidad incluida Angioedema

Hipersensibilidad incluida Se ha informado angioedema en pacientes que reciben Effient, incluidos pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a otras tienopiridinas.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Paciente aprobado por la FDA etiquetado (Guía de medicación)

Beneficios y riesgos

• Resuma las características de efectividad y el lado potencial efectos de Effient.
• Dígales a los pacientes que tomen Effient exactamente como se lo recetaron.
• Recuerde a los pacientes que no interrumpan Effient sin primero discutiéndolo con el médico que recetó Effient.
• Recomiende que los pacientes lean la Guía de medicamentos.

Sangrado

Informar a los pacientes que ellos :

• magullarán y sangrarán más fácilmente.
• tomará más tiempo de lo habitual para detener el sangrado.
• debe informar cualquier imprevisto, prolongado o excesivo sangrado o sangre en sus heces u orina.

Otros signos y síntomas Requerir atención médica

• Informe a los pacientes que el TTP es una afección rara pero grave eso ha sido reportado con Effient.
  • Indique a los pacientes que reciban atención médica inmediata si lo hacen experimente cualquiera de los siguientes síntomas que de otro modo no se pueden explicar: fiebre, debilidad, palidez extrema de la piel, parches de piel morada, coloración amarillenta de la piel u ojos, o cambios neurológicos.
• Informe a los pacientes que pueden tener hipersensibilidad reacciones que incluyen erupción cutánea, angioedema, anafilaxia u otras manifestaciones. Los pacientes que han tenido reacciones de hipersensibilidad a otras tienopiridinas pueden tener reacciones de hipersensibilidad a Effient.

Procedimientos invasivos

Indique a los pacientes que:

• informar a los médicos y dentistas que están tomando Efecto antes de programar cualquier procedimiento invasivo.
• dígale al médico que realiza el procedimiento invasivo que hable al profesional de la salud que prescribe antes de detener a Effient.

Medicamentos concomitantes

Pida a los pacientes que enumeren todo medicamentos recetados, medicamentos de venta libre o suplementos dietéticos están tomando o planean tomar para que el médico sepa sobre otros tratamientos eso puede afectar el riesgo de sangrado (p. ej., warfarina y AINE).

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

No se observaron tumores relacionados con compuestos en una rata de 2 años estudiar con prasugrel a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (> 100 veces el exposiciones terapéuticas recomendadas en humanos [basadas en exposiciones plasmáticas a la metabolito humano circulante principal]). Hubo una mayor incidencia de tumores (adenomas hepatocelulares) en ratones expuestos durante 2 años a dosis altas (> 250 veces la exposición al metabolito humano).

Mutagénesis

Prasugrel no fue genotóxico en dos in vitro pruebas (Ames prueba de mutación genética bacteriana, ensayo de clastogenicidad en hámster chino fibroblastos) y en uno in vivo prueba (prueba de micronúcleos por intraperitoneal ruta en ratones).

Deterioro de la fertilidad

Prasugrel no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de hombres y mujeres ratas a dosis orales de hasta 300 mg / kg / día (80 veces el metabolito principal humano exposición a dosis diarias de 10 mg de prasugrel).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

No hay datos con Effient uso en mujeres embarazadas para informar un riesgo asociado a drogas. No estructural se observaron malformaciones en toxicología animal reproductiva y del desarrollo estudia cuando se administraron ratas y conejos prasugrel durante la organogénesis a dosis de hasta 30 veces las exposiciones terapéuticas recomendadas en humanos. Debido al mecanismo de acción de Effient y los asociados riesgo identificado de sangrado, considere los beneficios y riesgos de Effient y posibles riesgos para el feto al recetar Effient a una mujer embarazada.

El riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y Se desconoce el aborto involuntario para la población indicada. El riesgo de fondo en el La población general de los principales defectos congénitos en los EE. UU. Es del 2-4% y del aborto espontáneo 15-20% de embarazos clínicamente reconocidos.

Datos

Datos animales

En estudios de toxicología del desarrollo fetal de embriones, ratas y conejos preñados recibieron prasugrel a dosis orales tóxicas para la madre equivalente a más de 40 veces la exposición humana. Una ligera disminución en fetal se observó peso corporal; pero, tampoco hubo malformaciones estructurales especie. En estudios prenatales y postnatales de ratas, tratamiento materno con prasugrel no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo conductual o reproductivo de la descendencia a dosis superiores a 150 veces la exposición humana.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de prasugrel en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la leche producción. Se encontraron metabolitos de prasugrel en la leche de rata. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de Effient y cualquier potencial adverso efectos sobre el niño amamantado de Effient o de la madre subyacente condición.

Datos

Datos animales

Después de una dosis oral de 5 mg / kg de [¹⁴C] -prasugrel a ratas lactantes, se detectaron metabolitos de prasugrel en la leche materna y sangre.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no lo han hecho sido establecido. En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, el primario objetivo de reducir la tasa de crisis vasooclusiva (crisis dolorosa o síndrome torácico agudo) en pacientes pediátricos, de 2 a menos de 18 años, con No se cumplió la anemia falciforme.

Uso geriátrico

En TRITON-TIMI 38, el 38.5% de los pacientes tenían ≥ 65 años de edad y 13.2% tenían ≥ 75 años de edad. El riesgo de sangrado aumentó con edad avanzada en ambos grupos de tratamiento, aunque el riesgo relativo de el sangrado (efecto en comparación con clopidogrel) fue similar en todos los grupos de edad.

Pacientes ≥ 75 años de edad que recibieron Effient 10 mg tuvieron un mayor riesgo de eventos hemorrágicos fatales (1.0%) en comparación con pacientes que recibieron clopidogrel (0.1%). En pacientes ≥ 75 años de edad se produjo hemorragia intracraneal sintomática en 7 pacientes (0,8%) que recibieron Effient y en 3 pacientes (0.3%) que recibieron clopidogrel. Por el riesgo de sangrado, y porque la efectividad es incierta en pacientes ≥ 75 años de edad, el uso de Effient generalmente no lo es recomendado en estos pacientes, excepto en situaciones de alto riesgo (diabetes y historia pasada de infarto de miocardio) donde su efecto parece ser mayor y su uso puede ser considerado.

Bajo peso corporal

En TRITON-TIMI 38, 4.6% de los pacientes tratados con Effient tenía peso corporal <60 kg. Las personas con peso corporal <60 kg tenían un mayor riesgo de sangrado y una mayor exposición al metabolito activo de prasugrel. Considere reducir la dosis de mantenimiento a 5 mg en pacientes <60 kg. La efectividad y seguridad de la dosis de 5 mg tienen No ha sido estudiado prospectivamente.

Deterioro renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal deterioro. Existe experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal enfermedad, pero estos pacientes generalmente tienen mayor riesgo de sangrado.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con leve a insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase A y B). La farmacocinética y la farmacodinámica de prasugrel en pacientes con enfermedad hepática grave no se ha estudiado, pero estos pacientes generalmente tienen un mayor riesgo de sangrado.

Estado metabólico

En sujetos sanos, pacientes con estabilidad aterosclerosis, y pacientes con SCA que recibieron prasugrel, no hubo efecto relevante de la variación genética en CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A5 en adelante la farmacocinética del metabolito activo de prasugrel o su inhibición de agregación plaquetaria.

Potencial para que otras drogas afecten a Prasugrel

Inhibidores de CYP3A - Ketoconazol (400 mg diarios), un inhibidor selectivo y potente de CYP3A4 y CYP3A5 no afectó inhibición mediada por prasugrel de la agregación plaquetaria o del metabolito activo AUC y Tmax, pero disminuyeron la Cmáx en un 34% a 46%. Por lo tanto, inhibidores de CYP3A como verapamilo, diltiazem, indinavir, ciprofloxacina, claritromicina y No se espera que el jugo de toronja tenga un efecto significativo en el farmacocinética del metabolito activo de prasugrel.

Inductores de citocromos P450 - Rifampicina (600 mg diariamente), un potente inductor de CYP3A y CYP2B6 y un inductor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP2C8, no cambió significativamente la farmacocinética de prasugrel metabolito activo o su inhibición de la agregación plaquetaria. Por lo tanto, conocido Inductores de CYP3A como rifampicina, carbamazepina y otros inductores de No se espera que los citocromos P450 tengan un efecto significativo sobre el farmacocinética del metabolito activo de prasugrel.

Drogas que elevan el pH gástrico - Diariamente administración conjunta de ranitidina (un bloqueador H2) o lansoprazol (una bomba de protones inhibidor) disminuyó la Cmáx del metabolito activo prasugrel en un 14% y 29%, respectivamente, pero no cambió el AUC y la Tmáx del metabolito activo. En TRITON-TIMI 38, Effient se administró sin tener en cuenta la administración conjunta de un inhibidor de la bomba de protones o un bloqueador H2.

Estatinas - Atorvastatina (80 mg diarios), un medicamento metabolizado por CYP450 3A4, no alteró la farmacocinética de prasugrel metabolito activo o su inhibición de la agregación plaquetaria.

Heparina - Una dosis intravenosa única de la heparina no fraccionada (100 U / kg) no alteró significativamente la coagulación o la inhibición mediada por prasugrel de la agregación plaquetaria; sin embargo, sangrado el tiempo aumentó en comparación con cualquiera de las drogas solo.

Aspirina - La aspirina 150 mg diarios no se alteró inhibición mediada por prasugrel de la agregación plaquetaria; sin embargo, tiempo de sangrado se incrementó en comparación con cualquiera de las drogas solo.

Warfarina - Una prolongación significativa del sangrado se observó tiempo cuando prasugrel se coadministró con 15 mg de warfarina. Potencial para que Prasugrel afecte a otras drogas

In vitro Los estudios de metabolismo demuestran que los de prasugrel No es probable que los principales metabolitos circulantes causen clínicamente significativos inhibición de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, o inducción de CYP1A2 o CYP3A .

Medicamentos metabolizados por CYP2B6 - Prasugrel es un débil inhibidor de CYP2B6. En sujetos sanos, el prasugrel disminuyó la exposición al hidroxibupropión un metabolito de bupropión mediado por CYP2B6, en un 23%, una cantidad no considerada clínicamente significativo. No se anticipa que Prasugrel tenga un efecto significativo sobre la farmacocinética de fármacos que son metabolizados principalmente por CYP2B6, tales como halotano, ciclofosfamida, propofol y nevirapina.

Efecto sobre la digoxina - El papel potencial del prasugrel como sustrato de Pgp no fue evaluado. Prasugrel no es un inhibidor de Pgp, como el aclaramiento de digoxina no se vio afectado por la administración conjunta de prasugrel.

Resumen de riesgos

No hay datos con Effient uso en mujeres embarazadas para informar un riesgo asociado a drogas. No estructural se observaron malformaciones en toxicología animal reproductiva y del desarrollo estudia cuando se administraron ratas y conejos prasugrel durante la organogénesis a dosis de hasta 30 veces las exposiciones terapéuticas recomendadas en humanos. Debido al mecanismo de acción de Effient y los asociados riesgo identificado de sangrado, considere los beneficios y riesgos de Effient y posibles riesgos para el feto al recetar Effient a una mujer embarazada.

El riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y Se desconoce el aborto involuntario para la población indicada. El riesgo de fondo en el La población general de los principales defectos congénitos en los EE. UU. Es del 2-4% y del aborto espontáneo 15-20% de embarazos clínicamente reconocidos.

Datos

Datos animales

En estudios de toxicología del desarrollo fetal de embriones, ratas y conejos preñados recibieron prasugrel a dosis orales tóxicas para la madre equivalente a más de 40 veces la exposición humana. Una ligera disminución en fetal se observó peso corporal; pero, tampoco hubo malformaciones estructurales especie. En estudios prenatales y postnatales de ratas, tratamiento materno con prasugrel no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo conductual o reproductivo de la descendencia a dosis superiores a 150 veces la exposición humana.

El siguiente adverso grave las reacciones también se discuten en otra parte del etiquetado :

• Sangrado
• Púrpura trombocitopénica trombótica
• Hipersensibilidad, incluido angioedema

Experiencia en ensayos clínicos

Seguridad en pacientes con SCA someterse a PCI se evaluó en un estudio controlado por clopidogrel, TRITON-TIMI 38, en el que 6741 pacientes fueron tratados con Effient (dosis de carga de 60 mg y 10 mg una vez al día) durante una mediana de 14,5 meses (5802 pacientes fueron tratados durante más de 6 meses; 4136 pacientes fueron tratados por más de 1 año). La población tratada con Effient tenía entre 27 y 96 años, 25% mujeres y 92% caucásicas. Todos los pacientes en el estudio TRITON-TIMI 38 debían recibir aspirina. La dosis de clopidogrel en Este estudio fue una dosis de carga de 300 mg y 75 mg una vez al día.

Porque los ensayos clínicos son realizado en condiciones muy variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos no se pueden comparar directamente con las tasas observadas en otros ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en práctica.

Discontinuación de drogas

La tasa de estudio de drogas la interrupción debido a reacciones adversas fue del 7,2% para Effient y del 6,3% para clopidogrel. El sangrado fue la reacción adversa más común que condujo al estudio interrupción de drogas para ambos medicamentos (2.5% para Effient y 1.4% para clopidogrel). Sangrado

Sangrado

Sin relación con la cirugía CABG - En TRITON-TIMI 38, tasas generales de TIMI Reacciones adversas hemorrágicas mayores o menores no relacionadas con la cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) fue significativamente mayor Efícil que en clopidogrel, como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Sangrado no relacionado con CABG^a (TRITON-TIMI 38)

La Figura 1 demuestra TIMI Major no relacionado con CABG o Sangrado menor. La tasa de sangrado es más alta inicialmente, como se muestra en la Figura 1 (inicio: días 0 a 7).

Sangrado por peso y edad - En TRITON-TIMI 38, TIPO no relacionado con CABG Tasas de hemorragia mayor o menor en pacientes con riesgo Los factores de edad ≥ 75 años y peso <60 kg se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Tasas de sangrado para Sangrado no relacionado con CABG por peso y edad (TRITON-TIMI 38)

Sangrado relacionado con CABG - En TRITON-TIMI 38, 437 los pacientes que recibieron tienopiridina se sometieron a CABG durante el transcurso de la estudiar. La tasa de hemorragia TIMI mayor o menor relacionada con CABG fue del 14,1% para el Grupo efímero y 4.5% en el grupo clopidogrel (ver Tabla 3). El mayor riesgo para reacciones adversas hemorrágicas en pacientes tratados con Effient persistió hasta 7 días desde la dosis más reciente de fármaco del estudio.

Tabla 3: Sangrado relacionado con CABG^a (TRITON-TIMI 38)

Sangrado reportado como adverso Reacciones - Hemorrágico los eventos informados como reacciones adversas en TRITON-TIMI 38 fueron, para Effient y clopidogrel, respectivamente: epistaxis (6.2%, 3.3%), hemorragia gastrointestinal (1.5%, 1.0%), hemoptisis (0.6%, 0.5%), hematoma subcutáneo (0.5%, 0.2%) hemorragia postprocedural (0.5%, 0.2%), hemorragia retroperitoneal (0.3%, 0.2%), derrame pericárdico / hemorragia / taponamiento (0.3%, 0.2%) y retina hemorragia (0.0%, 0.1%).

Malignidades

Durante TRITON-TIMI 38, Se informaron neoplasias malignas recién diagnosticadas en 1.6% y 1.2% de los pacientes tratados con prasugrel y clopidogrel, respectivamente. Los sitios que contribuyen a la las diferencias fueron principalmente colon y pulmón. En otro estudio clínico de Fase 3 de Pacientes con SCA que no se sometieron a ICP, en los que se obtuvieron datos de neoplasias malignas se informaron neoplasias malignas recién diagnosticadas de forma prospectiva en 1.8% y 1.7% de los pacientes tratados con prasugrel y clopidogrel, respectivamente. El sitio de neoplasias malignas se equilibró entre los grupos de tratamiento, excepto para los colorrectales neoplasias malignas. Las tasas de neoplasias colorrectales fueron 0.3% prasugrel, 0.1% clopidogrel y la mayoría se detectaron durante la investigación de hemorragia gastrointestinal o anemia. No está claro si estas observaciones están causalmente relacionadas, son el resultado de mayor detección debido a sangrado, o son ocurrencias aleatorias.

Otros eventos adversos

En TRITON-TIMI 38, común y otros importantes los eventos adversos no hemorrágicos fueron, para Effient y clopidogrel, respectivamente: trombocitopenia grave (0.06%, 0.04%), anemia (2.2%, 2.0%), hepática anormal función (0.22%, 0.27%), reacciones alérgicas (0.36%, 0.36%) y angioedema (0.06%, 0.04%). La Tabla 4 resume los eventos adversos informados en al menos un 2.5% de pacientes.

Tabla 4: Tratamiento no hemorrágico Adverso emergente Eventos informados por al menos el 2.5% de los pacientes en cualquiera de los grupos

Experiencia de postmarketing

Las siguientes reacciones adversas han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de Effient. Porque estos las reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, lo es no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer un causal relación con la exposición a drogas.

Sangre y sistema linfático trastornos - Trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP)

Trastornos del sistema inmunitario - Hipersensibilidad reacciones que incluyen anafilaxia

Signs And Symptoms

Platelet inhibition by prasugrel is rapid and irreversible, lasting for the life of the platelet, and is unlikely to be increased in the event of an overdose. In rats, lethality was observed after administration of 2000 mg/kg. Symptoms of acute toxicity in dogs included emesis, increased serum alkaline phosphatase, and hepatocellular atrophy. Symptoms of acute toxicity in rats included mydriasis, irregular respiration, decreased locomotor activity, ptosis, staggering gait, and lacrimation.

Recommendations About Specific Treatment

Platelet transfusion may restore clotting ability. The prasugrel active metabolite is not likely to be removed by dialysis.

Prasugrel produce inhibición de agregación plaquetaria a 20 μM o 5 μM ADP, medida por la luz agregometría de transmisión. Después de una dosis de carga de 60 mg de Effient, aproximadamente el 90% de los pacientes tenían al menos un 50% de inhibición de la plaqueta agregación por 1 hora. La inhibición plaquetaria máxima fue de aproximadamente el 80% (ver Figura 2). La inhibición media en estado estacionario de la agregación plaquetaria fue de aproximadamente el 70% después de 3 a 5 días de dosificación a 10 mg diarios después de una dosis de carga de 60 mg de Effient.

Figura 2: Inhibición (media ± DE) de 20 μM Agregación de plaquetas (IPA) inducida por ADP Medida por transmisión de luz Aggregometría después de Prasugrel 60 mg.

Agregación plaquetaria gradualmente vuelve a los valores de referencia durante 5-9 días después de la interrupción de prasugrel, este curso de tiempo es un reflejo de la nueva producción de plaquetas en lugar de farmacocinética de prasugrel. Suspender clopidogrel 75 mg e iniciar a dosis de mantenimiento de 10 mg de prasugrel con o sin una dosis de carga de 60 mg de prasugrel da como resultado una disminución de 14 puntos porcentuales en la agregación plaquetaria máxima (MPA) para el día 7. Esta disminución en el MPA no es mayor que la típicamente producido por una dosis de mantenimiento de 10 mg de prasugrel solo. La relación entre la inhibición de la agregación plaquetaria y la actividad clínica no ha sido establecido.

5 mg en pacientes con bajo peso corporal - En pacientes con enfermedad coronaria estable, media La inhibición plaquetaria en sujetos <60 kg tomando 5 mg de prasugrel fue similar a el de sujetos ≥ 60 kg que toman 10 mg de prasugrel. La relación entre No se ha establecido la inhibición de la agregación plaquetaria y la actividad clínica.

Prasugrel es un profármaco y se metaboliza rápidamente a a metabolito farmacológicamente activo y metabolitos inactivos. El activo El metabolito tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 7 horas (rango 2-15 horas). Sujetos sanos, pacientes con aterosclerosis estable y pacientes sometidos PCI muestra una farmacocinética similar.

Absorción y encuadernación

Después de la administración oral, ≥ 79% de la dosis se absorbe. La absorción y el metabolismo son rápidos con concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) del metabolito activo aproximadamente 30 minutos después de la dosificación. La exposición del metabolito activo (AUC) aumenta ligeramente más que proporcionalmente en el rango de dosis de 5 a 60 mg. Las dosis diarias repetidas de 10 mg no conducen a la acumulación de la actividad metabolito. En un estudio de sujetos sanos que recibieron una dosis única de 15 mg, el AUC del metabolito activo no se vio afectado por una comida rica en grasas y calorías, sino por la Cmáx se redujo en un 49% y Tmax se incrementó de 0.5 a 1.5 horas. Effient puede ser administrado sin tener en cuenta los alimentos. El metabolito activo está unido 98% a albúmina sérica humana.

Metabolismo y eliminación

Prasugrel no se detecta en plasma después de la administración oral. Se hidroliza rápidamente en el intestino a una tiolactona, que luego se convierte en el metabolito activo por una sola paso, principalmente por CYP3A4 y CYP2B6 y en menor medida por CYP2C9 y CYP2C19. Las estimaciones del volumen aparente de distribución de prasugrel activo el metabolito varió de 44 a 68 L y las estimaciones del aclaramiento aparente varió de 112 a 166 L / h en sujetos sanos y pacientes con estabilidad aterosclerosis. El metabolito activo se metaboliza a dos compuestos inactivos por S-metilación o conjugación con cisteína. Los principales metabolitos inactivos están altamente unidos a las proteínas plasmáticas humanas. Aproximadamente el 68% del prasugrel la dosis se excreta en la orina y el 27% en las heces como metabolitos inactivos.