Efecient

Efecient está indicado para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en pacientes adultos y en pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores con enfermedad renal crónica que reciben hemodiálisis y que reciben terapia con epoetina suplementaria.

La dosis de Efecient se expresa en términos de mg de hierro elemental. Cada vial estéril de 5 ml de un solo uso contiene 62,5 mg de hierro elemental (12,5 mg / ml).

No mezcle Efecient con otros medicamentos, ni agregue soluciones nutricionales parenterales para infusión intravenosa. No se ha evaluado la compatibilidad de Efecient con vehículos de infusión intravenosa que no sean 0.9% de cloruro de sodio. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Si está diluido, úselo de inmediato.

El tratamiento eficiente puede repetirse si la deficiencia de hierro se repite.

Dosis y administración de adultos

La dosis recomendada de Efecient para el tratamiento de reposición de la deficiencia de hierro en pacientes en hemodiálisis es de 10 ml de Efecient (125 mg de hierro elemental). Efecient puede diluirse en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% administrado por infusión intravenosa durante 1 hora por sesión de diálisis. Efecient también puede administrarse sin diluir como una inyección intravenosa lenta (a una velocidad de hasta 12.5 mg / min) por sesión de diálisis. Para el tratamiento de reposición, la mayoría de los pacientes pueden requerir una dosis acumulada de 1000 mg de hierro elemental administrado durante 8 sesiones de diálisis. Efecient se ha administrado en sesiones de diálisis secuencial por infusión o por inyección intravenosa lenta durante la sesión de diálisis.

Los datos de los informes espontáneos posteriores a la comercialización de Efecient indican que las dosis individuales que exceden los 125 mg pueden estar asociadas con una mayor incidencia y / o gravedad de los eventos adversos.

Dosis y administración pediátrica

La dosis pediátrica recomendada de Efecient para el tratamiento de reposición de la deficiencia de hierro en pacientes en hemodiálisis es de 0,12 ml / kg de Efecient (1,5 mg / kg de hierro elemental) diluido en 25 ml de cloruro de sodio al 0,9% y administrado por infusión intravenosa durante 1 hora por diálisis sesión. La dosis máxima no debe exceder los 125 mg por dosis.

• Hipersensibilidad conocida al gluconato férrico de sodio o cualquiera de sus componentes.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluidas reacciones de tipo anafiláctico, algunas de las cuales han sido potencialmente mortales y fatales, en pacientes que reciben Efecient en la experiencia posterior a la comercialización. Los pacientes pueden presentar shock, hipotensión clínicamente significativa, pérdida de conciencia o colapso. Controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipersensibilidad durante y después de la administración de Efecient durante al menos 30 minutos y hasta que esté clínicamente estable después de completar la infusión. Solo administre Efecient cuando el personal y las terapias estén disponibles de inmediato para el tratamiento de la anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad.

En el estudio de seguridad de dosis única, posterior a la comercialización, un paciente experimentó una reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal (diaforesis, náuseas, vómitos, dolor lumbar intenso, disnea y sibilancias durante 20 minutos) después de la administración de Efecient. Entre 1.097 pacientes que recibieron Efecient en este estudio, hubo 9 pacientes (0,8%) que tuvieron una reacción adversa que, en opinión del investigador, impidió una mayor administración de Efecient. Estos incluyeron una reacción potencialmente mortal, seis reacciones alérgicas (prurito x2, enrojecimiento facial, escalofríos, disnea / dolor en el pecho y erupción cutánea) y otras dos reacciones (hipotensión y náuseas). Otros 2 pacientes experimentaron (0.2%) reacciones alérgicas que no se consideran intolerancia a los medicamentos (náuseas / malestar general y náuseas / mareos) después de la administración de Efecient.

Hipotensión

Efecient puede causar hipotensión clínicamente significativa. Se ha informado hipotensión asociada con aturdimiento, malestar general, fatiga, debilidad o dolor intenso en el pecho, la espalda, los flancos o la ingle. Estas reacciones hipotensoras pueden o no estar asociadas con signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad y generalmente se resuelven en una o dos horas. En el estudio de seguridad de dosis única, se observaron eventos hipotensores posteriores a la administración en 22 / 1,097 pacientes (2%) después de la administración de Efecient. La hipotensión transitoria puede ocurrir durante la diálisis. La administración de Efecient puede aumentar la hipotensión causada por la diálisis. Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipotensión durante y después de la administración de Efecient.

Sobrecarga de hierro

La terapia excesiva con hierro parenteral puede conducir a un exceso de almacenamiento de hierro con la posibilidad de hemosiderosis iatrogénica. Los pacientes que reciben Efecient requieren un monitoreo periódico de los parámetros hematológicos y de hierro (hemoglobina, hematocrito, ferritina sérica y saturación de transferrina).

Toxicidad por alcohol bencílico

Efecient contiene alcohol bencílico como conservante. El alcohol bencílico se ha asociado con eventos adversos graves y muerte en pacientes pediátricos. Se desconoce la cantidad mínima de alcohol bencílico a la que puede ocurrir toxicidad. Los bebés prematuros y de bajo peso al nacer pueden ser más propensos a desarrollar toxicidad

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo de gluconato férrico de sodio en animales.

El gluconato férrico de sodio no fue genotóxico en la prueba de Ames o en la prueba de micronúcleos de rata. El gluconato férrico de sodio produjo un efecto clastogénico en an In vitro ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino.

No se realizaron estudios para evaluar los efectos del gluconato férrico de sodio sobre la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría B

No existen estudios adecuados y bien controlados con Efecient en mujeres embarazadas. Se han realizado estudios de reproducción en ratones a dosis de hasta 100 mg / kg / día (300 mg / m² / día) y en ratas a una velocidad de hasta 20 mg / kg / día (120 mg / m² / día). Las dosis en ratones y ratas son 4 y 1.5 veces la dosis humana de 125 mg / día (77 mg / m² / día) en una superficie corporal y no han revelado evidencia de daño al feto debido a Efecient. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Efecient contiene alcohol bencílico como conservante. No se conocen resultados adversos asociados con la exposición fetal al alcohol bencílico conservante a través de la administración de drogas maternas; sin embargo, el alcohol bencílico conservante puede causar eventos adversos graves y la muerte cuando se administra por vía intravenosa a recién nacidos y lactantes.

Madres lactantes

No se sabe si Efecient se excreta en la leche humana. Es probable que el alcohol bencílico presente en el suero materno se cruce con la leche humana y pueda ser absorbido por un lactante. Se debe tener precaución cuando Efecient se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad de Efecient se han establecido en pacientes pediátricos de 6 a 15 años de edad. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 6 años.

Toxicidad y pediatría del alcohol bencílico

El alcohol bencílico conservante se ha asociado con eventos adversos graves y muerte en pacientes pediátricos. El "síndrome de jadeo" (caracterizado por la depresión del sistema nervioso central, la acidosis metabólica, las respiraciones de gas y los altos niveles de alcohol bencílico y sus metabolitos encontrados en la sangre y la orina) se ha asociado con dosis de alcohol bencílico> 99 mg / kg / día en neonatos y lactantes con bajo peso al nacer. Los síntomas adicionales pueden incluir deterioro neurológico gradual, convulsiones, hemorragia intracraneal, anomalías hematológicas, descomposición de la piel, insuficiencia hepática y renal, hipotensión, bradicardia y colapso cardiovascular.

Aunque las dosis terapéuticas normales de este producto proporcionan cantidades de alcohol bencílico que son sustancialmente más bajas que las informadas en asociación con el "síndrome de jadeo", no se conoce la cantidad mínima de alcohol bencílico a la que puede ocurrir toxicidad. Los bebés prematuros y de bajo peso al nacer, así como los pacientes que reciben dosis altas, pueden tener más probabilidades de desarrollar toxicidad. Los profesionales que administran este y otros medicamentos que contienen alcohol bencílico deben considerar la carga metabólica diaria combinada de alcohol bencílico de todos los créditos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Efecient no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, En general, La selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución hepática, renal, o función cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado:

• Hipersensibilidad
• Hipotensión

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 10%) en pacientes adultos fueron náuseas, vómitos y / o diarrea, reacción en el lugar de la inyección, hipotensión, calambres, hipertensión, mareos, eritrocitos anormales (p. Ej., cambios en la morfología, el color o el número de glóbulos rojos), disnea, dolor en el pecho, calambres en las piernas y dolor. En pacientes de 6 a 15 años de edad, las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) fueron hipotensión, dolor de cabeza, hipertensión, taquicardia y vómitos.

Estudios A y B

En dosis múltiples, los estudios A y B (un total de 126 pacientes adultos), las reacciones adversas emergentes más frecuentes después de Efecient fueron:

Cuerpo en su conjunto: reacción en el lugar de la inyección (33%), dolor en el pecho (10%), dolor (10%), astenia (7%), dolor de cabeza (7%), fatiga (6%), fiebre (5%), malestar general, infección, absceso, escalofríos, carcinoma, síndrome similar a la gripe, sepsis, aturdimiento, debilidad.

Sistema nervioso: calambres (25%), mareos (13%), parestesias (6%), agitación, somnolencia, disminución del nivel de conciencia.

Sistema respiratorio: disnea (11%), tos (6%), infecciones de las vías respiratorias superiores (6%), rinitis, neumonía.

Sistema cardiovascular: hipotensión (29%), hipertensión (13%), síncope (6%), taquicardia (5%), bradicardia, vasodilatación, angina de pecho, infarto de miocardio, edema pulmonar.

Sistema gastrointestinal: náuseas, vómitos y / o diarrea (35%), anorexia, dolor abdominal (6%), trastorno rectal, dispepsia, eructos, flatulencia, trastorno gastrointestinal, melena.

Sistema musculoesquelético : calambres en las piernas (10%), mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de brazo.

Piel y apéndices : prurito (6%), erupción cutánea, aumento de la sudoración.

Sistema genitourinario: infección del tracto urinario y menorrahagia.

Sentidos especiales: conjuntivitis, rodamiento de los ojos, ojos llorosos, párpados hinchados, arcus senilis, enrojecimiento del ojo, diplopía y sordera.

Trastornos metabólicos y nutricionales : hipercalemia (6%), edema generalizado (5%), edema en las piernas, edema periférico, hipoglucemia, edema, hipervolemia, hipocalemia.

Sistema hematológico : eritrocitos anormales (11%) (cambios en la morfología, el color o el número de glóbulos rojos), anemia, leucocitosis, linfadenopatía.

Estudio C - Pediátrico

Pacientes pediátricos: En un ensayo clínico de 66 pacientes de hemodiálisis pediátrica deficientes en hierro, De 6 a 15 años de edad, inclusivo, que estaban recibiendo un régimen estable de dosificación de eritropoyetina, Las reacciones adversas más comunes, ocurriendo en ≥ 5%, independientemente de la dosis de tratamiento, fueron: hipotensión (35%) dolor de cabeza (24%) hipertensión (23%) taquicardia (17%) vómitos (11%) fiebre (9%) náuseas (9%) dolor abdominal (9%) faringitis (9%) diarrea (8%) infección (8%) rinitis (6%) y trombosis (6%). Más pacientes en el grupo de dosis más alta (3.0 mg / kg) que en el grupo de dosis más baja (1.5 mg / kg) experimentaron los siguientes eventos adversos: hipotensión (41% vs. 28%), taquicardia (21% vs. 13%), fiebre (15% vs. 3%), dolor de cabeza (29% vs. 19%), dolor abdominal (15% vs. 3%), náuseas (12% vs. 6%), vómitos (12% vs. 9%), faringitis (12% vs. 6%) y rinitis (9% vs. 3%).

Experiencia post marketing

En el estudio de seguridad de dosis única posterior a la comercialización, el 11% de los pacientes que recibieron Efecient y el 9,4% de los pacientes que recibieron placebo informaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes después de Efecient fueron: hipotensión (2%), náuseas, vómitos y / o diarrea (2%), dolor (0.7%), hipertensión (0.6%), reacción alérgica (0.5%), dolor en el pecho (0.5% ), prurito (0,5%) y dolor de espalda (0,4%). Se informaron los siguientes eventos adicionales en dos o más pacientes: hipertonía, nerviosismo, boca seca y hemorragia.

En el estudio de vigilancia abierta de dosis múltiples, el 28% de los pacientes recibieron terapia concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi). La incidencia de intolerancia a los medicamentos o sospecha de eventos alérgicos después de la primera dosis de la administración de Efecient fue del 1,6% en pacientes con uso concomitante de ACEi en comparación con el 0,7% en pacientes sin uso concomitante de ACEi. El paciente con un evento potencialmente mortal no estaba en terapia con ACEi. Un paciente tuvo enjuague facial inmediatamente después de la exposición a Efecient. No se produjo hipotensión y el evento se resolvió rápida y espontáneamente sin otra intervención que no sea la abstinencia de drogas.

Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales con el uso de Efecient a partir de informes espontáneos posteriores a la comercialización: reacciones de tipo anafiláctico, shock, pérdida de conciencia, convulsión, decoloración de la piel, palidez, flebitis, disgeusia e hipoestesia.

Las dosis individuales que exceden los 125 mg pueden estar asociadas con una mayor incidencia y / o gravedad de los eventos adversos según la información de los informes espontáneos posteriores a la comercialización. Estos eventos adversos incluyeron hipotensión, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, mareos, disnea, urticaria, dolor en el pecho, parestesia e hinchazón periférica.

Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

El complejo de hierro Efecient no es dializable.

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de Efecient en humanos. Las dosis excesivas de Efecient pueden conducir a la acumulación de hierro en los sitios de almacenamiento que pueden conducir a la hemosiderosis. No administre Efecient a pacientes con sobrecarga de hierro.

Las dosis individuales que exceden los 125 mg pueden estar asociadas con una mayor incidencia y / o gravedad de los eventos adversos.

Efeciente a dosis elementales de hierro de 125 mg / kg, 78.8 mg / kg, 62.5 mg / kg y 250 mg / kg causó muertes en ratones, ratas, conejos y perros, respectivamente. Los principales síntomas de toxicidad aguda fueron disminución de la actividad, escalonamiento, ataxia, aumentos en la frecuencia respiratoria, temblor y convulsiones.

Se realizaron múltiples estudios farmacocinéticos intravenosos secuenciales de dosis única en 14 voluntarios sanos con deficiencia de hierro. Los criterios de entrada incluyeron hemoglobina ≥ 10.5 gm / dL y saturación de transferrina ≤ 15% (TSAT) o valor de ferritina sérica ≤ 20 ng / mL. En la primera etapa, cada sujeto fue aleatorizado 1: 1 a inyección Efecient sin diluir de 125 mg / h o 62.5 mg /0.5 h (2. Cinco días después de la primera etapa, cada sujeto fue realeatorizado 1: 1 a inyección Efecient sin diluir de 125 mg / 7 min o 62.5 mg / 4 min (> 15.5 mg / min).

Los niveles máximos de fármaco (Cmáx) variaron significativamente según la dosis y la tasa de administración con la Cmáx más alta observada en el régimen en el que se administraron 125 mg en 7 minutos (19.0 mg / L). La vida media de eliminación terminal para el hierro unido a drogas fue de aproximadamente 1 hora. La vida media varía según la dosis pero no según la tasa de administración. Los valores de vida media fueron de 0.85 y 1.45 horas para los regímenes de 62.5 mg / 4 min y 125 mg / 7 min, respectivamente. El aclaramiento total de Efecient fue de 3.02 a 5.35 L / h. El AUC para el hierro unido Efecient varió en dosis de 17.5 mg-h / L (62.5 mg) a 35.6 mg-h / L (125 mg). Aproximadamente el 80% del hierro unido al fármaco se entregó a transferrina como especie de hierro iónico mononuclear dentro de las 24 horas posteriores a la administración en cada régimen de dosificación. No se observó movimiento directo de hierro de Efecient a transferrina. La saturación media de la transferrina máxima volvió a la línea de base cercana 40 horas después de la administración de cada régimen de dosificación.

Pediatría

Se realizaron análisis farmacocinéticos intravenosos de dosis única en 48 pacientes con hemodiálisis pediátrica deficiente en hierro. Veintidós pacientes recibieron 1,5 mg / kg de Efecient y 26 pacientes recibieron 3,0 mg / kg de Efecient (dosis máxima de 125 mg). Los valores medios de vida media de Cmax, AUC0-∞ y eliminación terminal después de una dosis de 1.5 mg / kg fueron 12.9 mg / L, 95.0 mg · h / L y 2.0 horas, respectivamente. Los valores medios de vida media de Cmax, AUC0-∞ y eliminación terminal después de una dosis de 3.0 mg / kg fueron 22.8 mg / L, 170.9 mg · h / L y 2.5 horas, respectivamente.

In vitro Los experimentos han demostrado que menos del 1% de las especies de hierro dentro de Efecient se pueden dializar a través de membranas con tamaños de poro correspondientes a 12,000 a 14,000 daltons durante un período de hasta 270 minutos. Los estudios en humanos en pacientes con competencia renal sugieren la insignificancia clínica de la excreción urinaria.