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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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Dutas-T
Dutasterida, Hidrocloruro De Tamsulosina
Tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB)
Dutas-T® (dutasteride y tamsulosin hydrochloride) las cápsulas están indicadas para el tratamiento de la HPB sintomática en hombres con una próstata agrandada.
Limitaciones De Uso
Los productos que contienen dutasterida, incluyendo Dutas-T, no están aprobados para la prevención del cáncer de próstata.
La dosis recomendada de Dutas-T es 1 cápsula (0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina) tomada una vez al día aproximadamente 30 minutos después de la misma comida cada día.
Las cápsulas deben tragarse enteras y no masticarse ni abrirse. El contacto con el contenido de la cápsula de Dutas-T puede producir irritación de la mucosa orofaríngea.
Dutas-T está contraindicado para su uso en:
- Embarazo. En estudios de toxicidad de reproducción y desarrollo en animales, dutasterida inhibió el desarrollo de los genitales externos del feto masculino. Por lo tanto, Dutas-t puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se utiliza Dutas-T durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma Dutas-T, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.
- Mujeres en edad fértil.
- Pacientes pediátricos.
- Pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa previamente demostrada (por ejemplo, reacciones cutáneas graves, angioedema, urticaria, prurito, síntomas respiratorios) a dutasterida, otros inhibidores de la 5alpha-reductasa, tamsulosina o cualquier otro componente de Dutas-T.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la "Pre-producción" Apartado
PRECAUCIONES
Hipotensión Ortostática
Al igual que con otros antagonistas alfa-adrenérgicos, en pacientes tratados con productos que contienen tamsulosina, incluyendo Dutas-T, puede producirse hipotensión ortostática (hipotensión postural, mareo y vértigo) y puede producir síncope. Se debe advertir a los pacientes que comiencen el tratamiento con Dutas-T que eviten situaciones en las que el síncope pueda provocar una lesión.
Interacciones Medicamentosas
Inhibidores potentes del CYP3A4
Los productos que contienen tamsulosina, incluyendo Dutas-T, no deben coadministrarse con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) ya que esto puede aumentar significativamente la exposición a tamsulosina.
Inhibidores moderados de CYP3A4, inhibidores de CYP2D6, o una combinación de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6
Los productos que contienen tamsulosina, incluyendo Dutas-T, deben utilizarse con precaución cuando se coadministran con inhibidores moderados de CYP3A4 (p. ej., eritromicina), inhibidores potentes (p. ej., paroxetina) o moderados (p. ej., terbinafina) de CYP2D6, una combinación de inhibidores tanto de CYP3A4 como de CYP2D6, o en pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos de CYP2D6, ya que existe la posibilidad de un aumento significativo de la exposición a tamsulosina.
Cimetidina
Se recomienda precaución cuando se administran medicamentos que contienen tamsulosina, incluyendo dutas-T, junto con cimetidina.
Otros Antagonistas Alfa-Adrenérgicos
Los productos que contienen tamsulosina, incluyendo Dutas-T, no deben coadministrarse con otros antagonistas alfa-adrenérgicos debido al aumento del riesgo de hipotensión sintomática.
Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5)
Se recomienda precaución cuando se administren medicamentos que contengan antagonistas alfa-adrenérgicos, incluyendo dutas-T, junto con inhibidores de la PDE-5. Los antagonistas alfa-adrenérgicos y los inhibidores de la PDE - 5 son ambos vasodilatadores que pueden disminuir la presión arterial. El uso concomitante de estas 2 clases de fármacos puede potencialmente causar hipotensión sintomática.
Warfarina
Se debe tener precaución con la administración concomitante de warfarina y productos que contengan tamsulosina, incluyendo Dutas-T.
Efectos sobre el antígeno prostático específico (PSA) y el uso del PSA en la detección del cáncer de próstata
La administración concomitante de dutasterida con tamsulosina produjo cambios similares en el PSA sérico que con la monoterapia con dutasterida.
En ensayos clínicos, dutasterida redujo la concentración sérica de PSA en aproximadamente un 50% dentro de los 3 a 6 meses de tratamiento. Esta disminución fue predecible en todo el rango de valores de PSA en pacientes con HPB sintomática, aunque puede variar en individuos. El tratamiento que contiene dutasterida, incluso Dutas-T, también puede causar disminuciones en el PSA sérico en presencia de cáncer de próstata. Para interpretar los PSA seriados en hombres tratados con un producto que contiene dutasterida, incluyendo Dutas-T, se debe establecer un nuevo PSA basal al menos 3 meses después de iniciar el tratamiento y se debe controlar el PSA periódicamente a partir de entonces. Cualquier aumento confirmado desde el valor más bajo del PSA mientras está en un tratamiento que contiene dutasterida, incluso Dutas-T, puede indicar la presencia de cáncer de próstata y se debe evaluar, incluso si las concentraciones del PSA todavía están dentro del rango normal para los hombres que no toman un inhibidor de la 5-alfa-reductasa. El incumplimiento de Dutas - T también puede afectar los resultados de la prueba de PSA
Para interpretar un valor aislado del PSA en un hombre tratado con Dutas-T, durante 3 meses o más, el valor del PSA se debe duplicar para compararlo con los valores normales en hombres no tratados.
La relación PSA libre a total (porcentaje de PSA libre) permanece constante, incluso bajo la influencia de dutasterida. Si los médicos eligen usar el porcentaje de PSA libre como ayuda en la detección del cáncer de próstata en hombres que reciben Dutas-T, no parece necesario ajustar su valor.
Aumento Del Riesgo De Cáncer De Próstata De Grado Alto
En hombres de 50 a 75 años con una biopsia previa negativa para cáncer de próstata y un PSA basal entre 2,5 ng/mL y 10,0 ng/mL que tomaron dutasterida en el ensayo Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) a 4 años, hubo un aumento de la incidencia de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a 10 en comparación con los hombres que tomaron placebo (dutasterida 1,0% versus placebo 0,5%). En un ensayo clínico controlado con placebo de 7 años con otro inhibidor de la 5-alfa-reductasa (Finasterida 5 mg, PROSCAR®), se observaron resultados similares para la puntuación de Gleason de 8 a 10 en cáncer de próstata (finasterida 1,8% versus placebo 1,1%).
Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa pueden aumentar el riesgo de presentar cáncer de próstata de grado alto. No se ha establecido si el efecto de los inhibidores de la 5-alfa-reductasa para reducir el volumen prostático o los factores relacionados con los ensayos afectaron los resultados de estos ensayos.
Evaluación Para Otras Enfermedades Urológicas
Antes de iniciar el tratamiento con Dutas-T, se deben considerar otras afecciones urológicas que puedan causar síntomas similares. Además, la HPB y el cáncer de próstata pueden coexistir.
Exposición De Las Mujeres - Riesgo Para El Feto Masculino
Las cápsulas de Dutas-T no deben ser manipuladas por mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas. Dutasteride se absorbe a través de la piel y podría dar lugar a la exposición fetal no intencionada. Si una mujer que está embarazada o podría quedar embarazada entra en contacto con una cápsula que gotea, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.
Priapismo
Priapismo (erección dolorosa persistente del pene no relacionada con la actividad sexual) se ha asociado (probablemente menos de 1 en 50,000) con el uso de antagonistas alfa-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, que es un componente de Dutas-T. debido a que esta condición puede conducir a la impotencia permanente si no se trata adecuadamente, los pacientes deben ser informados sobre la gravedad de la condición.
Donación De Sangre
Los hombres que reciben tratamiento con un producto que contiene dutasterida, incluido Dutas-T, no deben donar sangre hasta que hayan pasado al menos 6 meses después de su última dosis. El propósito de este período diferido es prevenir la administración de dutasterida a una receptora de transfusión femenina embarazada.
Síndrome Del Iris Flácido Intraoperatorio
El síndrome del Iris flácido intraoperatorio (IFIS) se ha observado durante la cirugía de cataratas y glaucoma en algunos pacientes tratados o previamente con antagonistas alfa-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, que es un componente de Dutas-T.
La mayoría de las notificaciones se produjeron en pacientes que tomaban el antagonista alfa-adrenérgico cuando se produjeronis, pero en algunos casos, el antagonista alfa-adrenérgico se había interrumpido antes de la cirugía. En la mayoría de estos casos, el antagonista alfa-adrenérgico se había interrumpido recientemente antes de la cirugía (2 a 14 días), pero en unos pocos casos, las IFIS se notificaron después de que los pacientes habían estado fuera del antagonista alfa-adrenérgico durante un período más largo (5 semanas a 9 meses). El IFIS es una variante del síndrome de pupila pequeña y se caracteriza por la combinación de un iris flácido que ondula en respuesta a las corrientes de irrigación intraoperatorias, miosis intraoperatoria progresiva a pesar de la dilatación preoperatoria con medicamentos midriáticos estándar y posible prolapso del iris hacia las incisiones de facoemulsificación. El oftalmólogo del paciente debe estar preparado para posibles modificaciones en su técnica quirúrgica, como la utilización de ganchos de iris, anillos dilatadores de iris o sustancias viscoelásticas
Las IFIS pueden aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la operación. No se ha establecido el beneficio de interrumpir el tratamiento con antagonistas alfa-adrenérgicos antes de la cirugía de cataratas o glaucoma. No se recomienda iniciar el tratamiento con tamsulosina en pacientes para los que está programada una cirugía de cataratas o glaucoma.
Sulfa Alergia
En pacientes con alergia a la sulfa, se han notificado raramente reacciones alérgicas a la tamsulosina. Si un paciente notifica una alergia a la sulfa grave o potencialmente mortal, se debe tener precaución cuando se administren productos que contengan tamsulosina, incluyendo Dutas-T.
Efecto Sobre Las Características Del Semen
Dutasterida
Los efectos de dutasteride 0.Se evaluaron las características del semen de 5 mg/día en voluntarios sanos de 18 a 52 años (n = 27 dutasterida, N = 23 placebo) a lo largo de 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento post-tratamiento. A las 52 semanas, las reducciones Medias porcentuales respecto al valor basal en el recuento total de espermatozoides, el volumen de semen y la motilidad espermática fueron del 23%, 26% y 18%, respectivamente, en el grupo de dutasterida cuando se ajustaron para los cambios respecto al valor basal en el grupo placebo. La concentración de espermatozoides y la morfología de los espermatozoides no se vieron afectadas. Después de 24 semanas de seguimiento, el cambio porcentual medio en el recuento total de espermatozoides en el grupo de dutasterida se mantuvo un 23% más bajo que el valor basal. Mientras que los valores medios para todos los parámetros del semen en todos los momentos se mantuvieron dentro de los rangos normales y no cumplieron los criterios predefinidos para un cambio clínicamente significativo (30%), 2 sujetos en el grupo de dutasterida tuvieron disminuciones en el recuento de espermatozoides de más del 90% desde el valor basal a las 52 semanas, con recuperación parcial en el seguimiento de 24 semanas. Se desconoce la importancia clínica del efecto de dutasterida sobre las características del semen para la fertilidad de un paciente individual
Tamsulosina
No se han evaluado los efectos del clorhidrato de tamsulosina sobre el recuento de espermatozoides o la función de los espermatozoides.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÃ3N DEL PACIENTE).
Hipotensión Ortostática
Informar a los pacientes sobre la posible aparición de síntomas relacionados con la hipotensión ortostática, tales como mareo y vértigo, y el riesgo potencial de síncope cuando estén tomando Dutas-T. precaución a los pacientes que comiencen el tratamiento con Dutas-T para evitar situaciones en las que podría producirse una lesión si se produjera síncope (p. ej., conducción, manejo de maquinaria, realización de tareas peligrosas). Aconseje a los pacientes que se sienten o se acuesten ante los primeros signos de hipotensión ortostática.
Interacciones Medicamentosas
Aconseje a los pacientes que Dutas-T no debe utilizarse en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4.
Monitoreo del PSA
Informar a los pacientes que Dutas-T reduce las concentraciones séricas de PSA en aproximadamente 50% dentro de los 3 a 6 meses de tratamiento, aunque puede variar para cada individuo. En los pacientes sometidos a exámenes de detección del PSA, los aumentos en las concentraciones del PSA durante el tratamiento con Dutas-T pueden indicar la presencia de cáncer de próstata y deben ser evaluados por un proveedor de atención médica.
Riesgo De Cáncer De Próstata De Grado Alto
Informar a los pacientes que hubo un aumento en el cáncer de próstata de grado alto en hombres tratados con inhibidores de la 5alpha-reductasa (que están indicados para el tratamiento de la HPB), incluyendo dutasterida, que es un componente de Dutas-T, en comparación con aquellos tratados con placebo en ensayos que analizaron el uso de estos medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de próstata.
Exposición De Las Mujeres - Riesgo Para El Feto Masculino
Informar a los pacientes de que las cápsulas de dutas-T no deben ser manipuladas por una mujer embarazada o que podría quedar embarazada debido a la posibilidad de absorción de dutasterida y el riesgo potencial posterior para un feto masculino en desarrollo. Dutasteride se absorbe a través de la piel y podría dar lugar a la exposición fetal no intencionada. Si una mujer embarazada o en edad fértil entra en contacto con una fuga de cápsulas de Dutas-T, la zona de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.
Instrucciones De Uso
Las cápsulas de Dutas-T deben tragarse enteras y no deben masticarse, triturarse ni abrirse. Las cápsulas de Dutas-T pueden deformarse y / o decolorarse si se mantienen a altas temperaturas. Si esto ocurre, las cápsulas no deben utilizarse.
Priapismo
Informar a los pacientes sobre la posibilidad de priapismo como resultado del tratamiento con Dutas-T u otros medicamentos que contienen antagonistas alfa-adrenérgicos. Informar a los pacientes que esta reacción es extremadamente rara, pero puede conducir a la disfunción eréctil permanente si no se lleva a la atención médica inmediata.
Donación De Sangre
Informar a los hombres tratados con dutas-T que no deben donar sangre hasta al menos 6 meses después de su última dosis para evitar que las mujeres embarazadas reciban dutasterida a través de una transfusión de sangre. Los niveles séricos de dutasterida son detectables durante 4 a 6 meses después de finalizar el tratamiento.
Síndrome del Iris flácido intraoperatorio (IFIS)
Aconseje a los pacientes que estén considerando la cirugía de cataratas o glaucoma que informen a su oftalmólogo que toman o han tomado Dutas-T, un producto que contiene antagonistas alfa adrenérgicos.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad
No se han realizado estudios no clínicos con dutas-T. La siguiente información se basa en estudios realizados con dutasterida o tamsulosina.
CARCINOGÉNESIS
Dutasterida
Se realizó un estudio de carcinogenicidad a 2 años en ratones B6C3F1 a dosis de 3, 35, 250 y 500 mg/kg/día en machos y de 3, 35 y 250 mg/kg/día en hembras, se observó un aumento de la incidencia de adenomas hepatocelulares benignos a dosis de 250 mg/kg/día (290 veces La MRHD de una dosis diaria de 0,5 mg) solo en ratones hembra. Dos de los 3 metabolitos humanos principales se han detectado en ratones. La exposición a estos metabolitos en ratones es menor que en humanos o se desconoce.
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas Han Wistar, a dosis de 1.5, 7.5, y 53 mg/kg/día en machos y 0.8, 6.3, y 15 mg/kg/día en mujeres, hubo un aumento de adenomas de células de Leydig en los testículos a 135 veces La MRHD (53 mg/kg/día y mayores). Se observó un aumento de la incidencia de hiperplasia de células de Leydig a 52 veces La MRHD (dosis de 7 en ratas macho.5 mg/kg/día y superior). Se ha demostrado una correlación positiva entre los cambios proliferativos en las células de Leydig y un aumento en los niveles circulantes de la hormona luteinizante con inhibidores de la 5-alfa-reductasa y es consistente con un efecto en el eje hipotalámico-hipofisario-testicular después de la inhibición de la 5-alfa-reductasa. A dosis tumorígenas, los niveles de hormona luteinizante en ratas aumentaron en 167%. En este estudio, se probó la carcinogenicidad de los principales metabolitos humanos con aproximadamente 1 a 3 veces la exposición clínica esperada
Tamsulosina
En un ensayo de carcinogenicidad en ratas, no se observaron aumentos en la incidencia tumoral en ratas a las que se administró hasta 3 veces la MRHD de 0,8 mg/día (basado en el AUC de dosis en animales de hasta 43 mg/kg/día en machos y de hasta 52 mg/kg/día en hembras), con la excepción de un aumento modesto en la frecuencia de fibroadenomas de las glándulas mamarias en ratas hembras que recibieron dosis de 5,4 mg/kg o superiores.
En un ensayo de carcinogenicidad, se administró a ratones hasta 8 veces La MRHD de tamsulosina (dosis orales de hasta 127 mg/kg/día en machos y 158 mg/kg/día en Hembras). No hubo hallazgos tumorales significativos en ratones machos. Los ratones hembra tratados durante 2 años con las 2 dosis más altas de 45 y 158 mg/kg / día tuvieron aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de fibroadenomas de las glándulas mamarias (P<0,0001) y adenocarcinomas.
El aumento de la incidencia de neoplasias de las glándulas mamarias en ratas y ratones hembra se consideró secundario a la hiperprolactinemia inducida por tamsulosina. Se desconoce si la tamsulosina eleva la prolactina en humanos. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de los hallazgos de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores.
MUTAGÉNESIS
Dutasterida
Se analizó la genotoxicidad de la dutasterida en un ensayo de mutagénesis bacteriana (ensayo de Ames), un ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO) y un ensayo de micronúcleos en ratas. Los resultados no indicaron ningún potencial genotóxico del fármaco original. Dos metabolitos humanos principales también fueron negativos en la prueba de Ames o en una prueba abreviada de Ames.
Tamsulosina
Tamsulosina no produjo evidencia de potencial mutagénico in vitro en el ensayo de mutación inversa de Ames, ensayo de timidina quinasa de linfoma de ratón, ensayo de síntesis de reparación de ADN no programada y ensayos de aberración cromosómica en células CHO o linfocitos humanos. No hubo efectos mutagénicos en el in vivo intercambio de cromátidas hermanas y ensayo de micronúcleos de ratón.
Deterioro De La Fertilidad
Dutasterida
Tratamiento de ratas macho sexualmente maduras con dutasterida en 0.1-a 110-veces La MRHD (dosis animales de 0.05, 10, 50 y 500 mg / kg / día durante un máximo de 31 semanas) dieron lugar a disminuciones dependientes de la dosis y del tiempo en la fertilidad, disminución del recuento de espermatozoides en el epidídimo (absoluto), pero no de la concentración de espermatozoides (a 50 y 500 mg/kg / día), reducción del peso del epidídimo, la próstata y las vesículas seminales, y cambios microscópicos en los órganos reproductores masculinos. Los efectos sobre la fertilidad se revirtieron en la semana 6 de recuperación a todas las dosis, y los recuentos de espermatozoides fueron normales al final de un período de recuperación de 14 semanas. La 5-alfa-reductasa.los cambios relacionados consistieron en vacuolización citoplasmática del epitelio tubular en los epidídimos y disminución del contenido citoplasmático del epitelio, consistente con disminución de la actividad secretora en la próstata y las vesículas seminales. Los cambios microscópicos ya no estaban presentes en la semana 14 de recuperación en el grupo de dosis baja y se recuperaron parcialmente en los grupos de tratamiento restantes. Niveles bajos de dutasterida (0.6 a 17 ng/mL) se detectaron en el suero de ratas hembras no tratadas apareadas con machos a dosis de 10, 50 o 500 mg/kg / día durante 29 a 30 semanas
En un estudio de fertilidad en ratas hembra, la administración oral de dutasterida a dosis de 0,05, 2,5, 12,5 y 30 mg/kg/día produjo una reducción del tamaño de la camada, un aumento de la reabsorción embrionaria y la feminización de los fetos machos (disminución de la distancia anogenital) a 2 a 10 veces La MRHD (dosis en animales de 2,5 mg/kg/día o superior). El peso corporal Fetal también se redujo a menos de 0,02 veces La MRHD en ratas (0,5 mg / kg / día).
Tamsulosina
Los estudios en ratas revelaron una reducción significativa de la fertilidad en machos a aproximadamente 50 veces La MRHD basada en el AUC (dosis únicas o múltiples diarias de 300 mg/kg/día de hidrocloruro de tamsulosina). El mecanismo de disminución de la fertilidad en ratas macho se considera que es un efecto del compuesto en la formación del tapón vaginal, posiblemente debido a cambios en el contenido de semen o deterioro de la eyaculación. Los efectos sobre la fertilidad fueron reversibles y mostraron una mejoría a los 3 días después de una dosis única y a las 4 semanas después de dosis múltiples. Los efectos sobre la fertilidad en varones se invirtieron completamente en las nueve semanas siguientes a la interrupción de la administración de dosis múltiples. Dosis múltiples de 0.2 y 16 veces La MRHD (dosis animales de 10 y 100 mg/kg/día de hidrocloruro de tamsulosina) no alteraron significativamente la fertilidad en ratas macho. No se han evaluado los efectos de tamsulosina sobre el recuento de espermatozoides o la función de los espermatozoides
Los estudios en ratas hembra revelaron reducciones significativas en la fertilidad tras la administración de dosis únicas o múltiples con 300 mg / kg / día del isómero R o mezcla racémica de hidrocloruro de tamsulosina, respectivamente. En ratas hembras, las reducciones en la fertilidad después de dosis únicas se consideraron asociadas con alteraciones en la fertilización. La administración múltiple de 10 ó 100 mg/kg/día de la mezcla racémica no alteró significativamente la fertilidad en ratas hembra.
Las estimaciones de múltiplos de exposición que comparan los estudios en animales con la MRHD para dutasterida se basan en la concentración sérica clínica en el estado estacionario.
Las estimaciones de múltiplos de exposición que comparan los estudios en animales con la MRHD para tamsulosina se basan en el AUC.
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Categoría X del embarazo. no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con Dutas-T o sus componentes individuales.
Dutasterida
Dutasterida está contraindicado para su uso en mujeres en edad fértil y durante el embarazo. Dutasteride es un inhibidor de la 5-alfa-reductasa que previene la conversión de testosterona a dihidrotestosterona (DHT), una hormona necesaria para el desarrollo normal de los genitales masculinos. En estudios de toxicidad de reproducción y desarrollo en animales, la dutasterida inhibió el desarrollo normal de los genitales externos en fetos masculinos. Por lo tanto, la dutasterida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se usa dutasterida durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma dutasterida, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto
Anormalidades en los genitales de los fetos masculinos es una consecuencia fisiológica esperada de la inhibición de la conversión de testosterona a DHT por los inhibidores de la 5-alfa-reductasa. Estos resultados son similares a las observaciones en bebés varones con deficiencia genética de 5-alfa-reductasa. Dutasteride se absorbe a través de la piel. Para evitar una posible exposición fetal, las mujeres embarazadas o que podrían quedar embarazadas no deben manipular cápsulas que contengan dutasterida, incluidas las cápsulas de dutas-T. Si se hace contacto con cápsulas con fugas, el área de contacto debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Dutasteride se secreta en el semen. La concentración seminal más alta de dutasterida medida en hombres tratados fue de 14 ng / mL. Suponiendo la exposición de una mujer de 50 kg a 5 mL de semen y una absorción del 100%, la concentración de dutasterida de la mujer sería de aproximadamente 0.0175 ng / mL. Esta concentración es más de 100 veces menor que las concentraciones que producen anomalías en los genitales masculinos en estudios con animales. Dutasteride está altamente unido a proteínas en el semen humano (más del 96%), lo que puede reducir la cantidad de dutasteride disponible para la absorción vaginal
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas hembra, la administración oral de dutasterida a dosis 10 veces inferiores a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 0.5 mg al día dieron lugar a anomalías de los genitales masculinos en el feto (disminución de la distancia anogenital a 0.05 mg / kg / día), desarrollo del pezón, hipospadias y glándulas del prepucio distendidas en la descendencia masculina (a todas las dosis de 0.05, 2.5, 12.5 y 30 mg/kg / día). Se observó un aumento de cachorros nacidos muertos a 111 veces La MRHD, y se observó una reducción del peso corporal fetal a dosis de aproximadamente 15 veces La MRHD (dosis animal de 2.5 mg / kg / día). Se observó un aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas consideradas retrasos en la osificación asociados a la reducción del peso corporal a dosis aproximadamente 56 veces superiores a la MRHD (dosis animal de 12.5 mg / kg / día)
En un estudio embrio-fetal con conejo, se administraron dosis de 28 a 93 veces La MRHD (dosis en animales de 30, 100 y 200 mg/kg/día) por vía oral durante el período de organogénesis mayor (días de gestación 7 a 29) para abarcar el período tardío de desarrollo de los genitales externos. La evaluación histológica de la papila genital de los fetos reveló evidencia de feminización del feto masculino en todas las dosis. Un segundo estudio embriofetal en conejos a 0,3 A 53 veces la exposición clínica esperada (dosis en animales de 0,05, 0,4, 3,0 y 30 mg/kg/día) también produjo evidencia de feminización de los genitales en fetos masculinos a todas las dosis.
En un estudio oral de desarrollo pre y postnatal en ratas, dosis de dutasterida de 0.05, 2.5, 12.Se administraron 5 ó 30 mg / kg / día. Evidencia inequívoca de feminización de los genitales (i.e. disminución de la distancia anogenital, aumento de la incidencia de hipospadias, desarrollo del pezón) de la descendencia masculina a 14 a 90 veces La MRHD (dosis animales de 2.5 mg/kg/día o superior). A 0.05 veces la exposición clínica esperada (dosis animal de 0.05 mg / kg / día), la evidencia de feminización se limitó a una pequeña, pero estadísticamente significativa, disminución de la distancia anogenital. Dosis animales de 2.5 a 30 mg / kg / día dieron lugar a una gestación prolongada en las hembras parentales y una disminución en el tiempo hasta la permeabilidad vaginal para la descendencia femenina y una disminución en el peso de la próstata y las vesículas seminales en la descendencia masculina. Se observaron efectos en la respuesta de sobresalto en el recién nacido a dosis mayores o iguales a 12.5 mg / kg / día. Se observó un aumento de los mortinatos con 30 mg/kg / día
En un estudio de desarrollo embrio-fetal, las monas rhesus embarazadas fueron expuestas por vía intravenosa a un nivel sanguíneo de dutasterida comparable a la concentración de dutasterida encontrada en el semen humano. Dutasterida se administró en los días de gestación 20 a 100 a dosis de 400, 780, 1.325 o 2.010 ng/día (12 monos / grupo). El desarrollo de los genitales externos masculinos de la descendencia del mono no se vio afectado negativamente. Se observó reducción del peso de las glándulas suprarrenales fetales, reducción del peso de la próstata fetal y aumento del peso de los ovarios y testículos fetales con la dosis más alta ensayada en monos. Sobre la base de la mayor concentración de dutasterida medida en el semen en hombres tratados (14 ng/mL), estas dosis representan 0.8 a 16 veces la exposición máxima potencial de una hembra humana de 50 kg a 5 mL de semen diario de un hombre tratado con dutasterida, suponiendo una absorción del 100% . (Estos cálculos se basan en los niveles en sangre del fármaco original que se alcanzan entre 32 y 186 veces La dosis diaria administrada a las monas preñadas sobre una base ng / kg). La dutasterida se une altamente a las proteínas en el semen humano (más del 96%), lo que Potencialmente reduce la cantidad de dutasterida disponible para la absorción vaginal. Se desconoce si los conejos o el mono rhesus producen alguno de los principales metabolitos humanos.
Las estimaciones de múltiplos de exposición que comparan los estudios en animales con la MRHD para dutasterida se basan en la concentración sérica clínica en el estado estacionario.
Tamsulosina
La administración de tamsulosina a ratas hembras preñadas a niveles de dosis de hasta aproximadamente 50 veces la exposición terapéutica humana AUC (dosis animal de 300 mg/kg/día) no reveló evidencia de daño al feto. La administración de hidrocloruro de tamsulosina a conejas preñadas a dosis de hasta 50 mg/kg/día no produjo evidencia de daño fetal. Sin embargo, debido al efecto de dutasteride en el feto, Dutas-T está contraindicado para el uso en mujeres embarazadas. Las estimaciones de múltiplos de exposición que comparan los estudios en animales con la MRHD para tamsulosina se basan en el AUC.
Madres Lactantes
Dutas-T está contraindicado en mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres en periodo de lactancia. Se desconoce si dutasterida o tamsulosina se excretan en la leche materna.
Uso Pediátrico
Dutas-T está contraindicado para su uso en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Dutas-T en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
De los 1.610 sujetos varones tratados con dutasterida y tamsulosina coadministrados en el ensayo CombAT, el 58% de los sujetos reclutados tenían 65 años o más y el 13% de los sujetos reclutados tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de más edad.
Insuficiencia Renal
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de dutasterida y tamsulosina utilizando Dutas-T. debido a que no es necesario ajustar la dosis de dutasterida o tamsulosina en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (10≤ CLcr <30 mL / min / 1,73 m2), no es necesario ajustar la dosis de Dutas-T en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. Sin embargo, los pacientes con enfermedad renal terminal (CLcr<10 mL / min / 1,73 m2) no han sido estudiados.
Insuficiencia Hepática
El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida y tamsulosina no se ha estudiado utilizando Dutas-T. el texto siguiente refleja la información disponible para los componentes individuales.
Dutasterida
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida. Debido a que la dutasterida se metaboliza ampliamente, la exposición podría ser mayor en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, en un ensayo clínico en el que 60 sujetos recibieron 5 mg (10 veces La dosis terapéutica) al día durante 24 semanas, no se observaron acontecimientos adversos adicionales en comparación con los observados con la dosis terapéutica de 0,5 mg.
Tamsulosina
Los pacientes con insuficiencia hepática moderada no requieren un ajuste de la dosis de tamsulosina. No se ha estudiado la tamsulosina en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Experiencia En Ensayos Clínicos
La eficacia clínica y la seguridad de la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina, que son componentes individuales de Dutas-T, se han evaluado en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos (la combinación con terapia con alfabloqueantes, O CombAT, ensayo). Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en el ensayo clínico de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
- Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en sujetos que recibieron dutasterida y tamsulosina concomitantemente fueron impotencia, disminución de la libido, trastornos mamarios (incluyendo aumento de tamaño y sensibilidad de las mamas), trastornos de la eyaculación y mareos. Los trastornos de la eyaculación se produjeron significativamente más en los sujetos que recibieron terapia de coadministración (11%) en comparación con los que recibieron dutasterida (2%) o tamsulosina (4%) en monoterapia.
- La retirada del ensayo debido a reacciones adversas se produjo en el 6% de los sujetos que recibieron dutasterida y tamsulosina concomitantemente y en el 4% de los sujetos que recibieron dutasterida o tamsulosina en monoterapia. La reacción adversa más frecuente en todos los grupos de tratamiento que condujo a la retirada del ensayo fue disfunción eréctil (1% a 1,5%).
En el ensayo de combate, más de 4,800 sujetos masculinos con HPB fueron asignados aleatoriamente para recibir 0.5 mg dutasterida, 0.4 mg de hidrocloruro de tamsulosina, o terapia de coadministración (0.5 mg de dutasterida y 0.4 mg de hidrocloruro de tamsulosina) administrados una vez al día en un ensayo doble ciego de 4 años. En total, 1.623 sujetos recibieron monoterapia con dutasterida, 1.611 sujetos recibieron monoterapia con tamsulosina y 1.610 sujetos recibieron terapia de coadministración. La población tenía entre 49 y 88 años (Edad Media: 66 años) y el 88% eran blancos. La tabla 1 resume las reacciones adversas notificadas en al menos el 1% de los sujetos que recibieron terapia de coadministración y con una incidencia mayor que los sujetos que recibieron dutasterida o tamsulosina en monoterapia
Cuadro 1. Reacciones adversas notificadas durante un periodo de 48 meses en ≥1% de los sujetos y más frecuentemente en el grupo de terapia de coadministración que en el grupo de monoterapia con dutasterida o tamsulosina (CombAT) en el momento del inicio
Reacción Adversa | Tiempo de aparición de las reacciones adversas | ||||
Año 1 | Año 2 | Año 3 | Año 4 | ||
0-6 meses | Meses 7-12 | ||||
Administración conjuntaNaciones | (n = 1.610) | (n = 1.527) | (n = 1.428) | (n = 1.283) | (n = 1.200) |
Dutasterida | (n = 1.623) | (n = 1.548) | (n = 1.464) | (n = 1.325) | (n = 1.200) |
Tamsulosina | (n = 1.611) | (n = 1.545) | (n = 1.468) | (n = 1.281) | (n = 1.112) |
Trastornos de la vistab, c | |||||
Administración conjunta | 7.8% | 1.6% | 1.0% | 0.5% | <0.1% |
Dutasterida | 1.0% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Tamsulosina | 2.2% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Impotenciac, d | |||||
Administración conjunta | 5.4% | 1.1% | 1.8% | 0.9% | 0.4% |
Dutasterida | 4.0% | 1.1% | 1.6% | 0.6% | 0.3% |
Tamsulosina | 2.6% | 0.8% | 1.0% | 0.6% | 1.1% |
Disminución de la libidoc, e | |||||
Administración conjunta | 4.5% | 0.9% | 0.8% | 0.2% | 0.0% |
Dutasterida | 3.1% | 0.7% | 1.0% | 0.2% | 0.0% |
Tamsulosina | 2.0% | 0.6% | 0.7% | 0.2% | <0.1% |
Trastornos de la mamaf | |||||
Administración conjunta | 1.1% | 1.1% | 0.8% | 0.9% | 0.6% |
Dutasterida | 0.9% | 0.9% | 1.2% | 0.5% | 0.7% |
Tamsulosina | 0.4% | 0.4% | 0.4% | 0.2% | 0.0% |
Mareos | |||||
Administración conjunta | 1.1% | 0.4% | 0.1% | <0.1% | 0.2% |
Dutasterida | 0.5% | 0.3% | 0.1% | <0.1% | <0.1% |
Tamsulosina | 0.9% | 0.5% | 0.4% | <0.1% | 0.0% |
Naciones Administración conjunta = AVODART® 0,5 mg una vez al día más tamsulosina 0,4 mg una vez al día. b Incluye anorgasmia, eyaculación retrógrada, volumen del semen disminuido, sensación orgásmica disminuida, orgasmo anormal, eyaculación retrasada, desorden de la eyaculación, fracaso de la eyaculación, y eyaculación prematura. c Estas reacciones adversas sexuales están asociadas con el tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. El papel de dutasteride en esta persistencia es Desconocido. d Incluye disfunción eréctil y alteración en la excitación sexual. e Incluye disminución de la libido, trastorno de la libido, pérdida de la libido, disfunción sexual y sexo masculino disfunción. f Incluye agrandamiento de los senos, ginecomastia, hinchazón de los senos, dolor en los senos, sensibilidad en los senos, dolor en los pezones e hinchazón de los pezones. |
Insuficiencia Cardíaca
En combate, después de 4 años de tratamiento, la incidencia del término combinado insuficiencia cardiaca en el grupo de coadministración (12/1. 610. 0.7%) fue mayor que en cualquiera de los grupos de monoterapia: dutasterida, 2/1. 623 (0.1%) y tamsulosina, 9/1. 611 (0.6%). La insuficiencia cardíaca compuesta también se examinó en un ensayo independiente controlado con placebo de 4 años de duración en el que se evaluó la dutasterida en hombres con riesgo de desarrollar cáncer de próstata. La incidencia de insuficiencia cardiaca en sujetos que tomaban dutasterida fue 0.6% (26/4. 105) frente a 0.4% (15/4. 126) en los sujetos tratados con placebo. La mayoría de los sujetos con insuficiencia cardíaca en ambos ensayos tenían comorbilidades asociadas con un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, se desconoce la importancia clínica de los desequilibrios numéricos en la insuficiencia cardíaca. No se ha establecido una relación causal entre dutasterida sola o coadministrada con tamsulosina y la insuficiencia cardiaca. No se observó desequilibrio en la incidencia de acontecimientos adversos cardiovasculares globales en ninguno de los ensayos
A continuación se proporciona información adicional sobre las reacciones adversas en ensayos controlados con placebo con dutasterida o tamsulosina en monoterapia.
Dutasterida
Tratamiento a largo plazo (hasta 4 años)
Cáncer de próstata de grado alto: El ensayo REDUCE fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que inscribió a 8,231 hombres de 50 a 75 años con un PSA sérico de 2.5 ng/mL a 10 ng/mL y biopsia de próstata negativa en los 6 meses anteriores. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 4.126) o 0.Dosis diarias de 5 mg de dutasterida (n = 4.105) hasta 4 años. La Edad Media fue de 63 años y el 91% eran blancos. Los sujetos se sometieron a biopsias de próstata programadas según el protocolo a los 2 y 4 años de tratamiento o tuvieron "biopsias por causa" en momentos no programados si está clínicamente indicado. Hubo una mayor incidencia de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a 10 en hombres que recibieron dutasterida (1.0%) en comparación con los hombres con placebo (0.5%). En un ensayo clínico controlado con placebo de 7 años con otro inhibidor de la 5-alfa-reductasa (Finasterida 5 mg, PROSCAR), se observaron resultados similares para la puntuación de Gleason de 8 a 10 en cáncer de próstata (finasterida 1.8% frente a placebo 1.1%)
No se ha demostrado beneficio clínico en pacientes con cáncer de próstata tratados con dutasterida.
Trastornos De La Reproducción Y De La Mama
En los 3 ensayos pivotales de HPB controlados con placebo con dutasterida, cada 4 años de duración, no hubo evidencia de aumento de las reacciones adversas sexuales (impotencia, disminución de la libido y trastorno de la eyaculación) o trastornos mamarios con aumento de la duración del tratamiento. Entre estos 3 ensayos, hubo 1 caso de cáncer de mama en el grupo de dutasterida y 1 caso en el grupo de placebo. No se notificaron casos de cáncer de mama en ningún grupo de tratamiento en el ensayo CombAT de 4 años o en el ensayo REDUCE de 4 años.
La relación entre el uso a largo plazo de dutasterida y la neoplasia de mama masculina es actualmente desconocida.
Tamsulosina
Según la información de prescripción de tamsulosina, en dos ensayos de tratamiento de 13 semanas con tamsulosina en monoterapia, las reacciones adversas que se produjeron en al menos el 2% de los sujetos que recibieron 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina y con una incidencia mayor que en los sujetos que recibieron placebo fueron: infección, Astenia, dolor de espalda, dolor de pecho, somnolencia, insomnio, rinitis, faringitis, aumento de la tos, sinusitis y diarrea.
Signos y síntomas de la Ortostasis
De acuerdo con la información de prescripción de tamsulosina, en los ensayos clínicos con tamsulosina en monoterapia, se observó un resultado ortostático positivo en el 16% (81/502) de los sujetos que recibieron 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina frente al 11% (54/493) de los sujetos que recibieron placebo. Debido a que la ortostasis se detectó con más frecuencia en los sujetos tratados con tamsulosina que en los receptores de placebo, existe un riesgo potencial de síncope.
Experiencia Postcomercialización
Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de los componentes individuales de Dutas-T. debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Estas reacciones se han elegido para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de notificación o posible relación causal con la exposición al fármaco.
Dutasterida
Trastornos Del Sistema Inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción, prurito, urticaria, edema localizado, reacciones cutáneas graves y angioedema.
Neoplasias: Cáncer de mama masculino.
Trastornos Psiquiátricos: Estado de ánimo deprimido.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Dolor Testicular e hinchazón testicular.
Tamsulosina
Trastornos Del Sistema Inmunológico: En algunos casos se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria, prurito, angioedema y problemas respiratorios con una nueva exposición positiva.
Trastornos Cardiacos: Palpitaciones, disnea, fibrilación auricular, arritmia y taquicardia.
Trastornos De La Piel: Descamación cutánea, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa.
Trastornos Gastrointestinales: Estreñimiento, vómitos, sequedad de boca.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Priapismo. Respiratorio: Epistaxis.
Trastornos Vasculares: Hipotensión.
Trastornos Oftalmológicos: Visión borrosa, discapacidad visual. Durante la cirugía de cataratas y glaucoma, una variante del síndrome de pupila pequeña conocido como síndrome de Iris flácido intraoperatorio (is) asociado con la terapia con antagonistas alfa–adrenérgicos.
No hay datos disponibles con respecto a la sobredosis con Dutas-T. el siguiente texto refleja la información disponible para los componentes individuales.
Dutasterida
En ensayos con voluntarios, se administraron dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg (80 veces La dosis terapéutica) durante 7 días sin problemas de seguridad significativos. En un ensayo clínico, se administraron dosis diarias de 5 mg (10 veces La dosis terapéutica) a 60 sujetos durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados con dosis terapéuticas de 0,5 mg.
No existe un antídoto específico para la dutasterida. Por lo tanto, en caso de sospecha de sobredosificación, se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte según corresponda, teniendo en cuenta la larga semivida de dutasterida.
Tamsulosina
Si la sobredosis de tamsulosina conduce a hipotensión, el apoyo del sistema cardiovascular es de primera importancia. La restauración de la presión arterial y la normalización de la frecuencia cardíaca se pueden lograr manteniendo al paciente en posición supina. Si esta medida es inadecuada, se debe considerar la administración de líquidos intravenosos. Si es necesario, se deben usar vasopresores y se debe monitorizar y apoyar la función renal según sea necesario. Los datos de laboratorio indican que la tamsulosina se une entre un 94% y un 99% a las proteínas, por lo que es poco probable que la diálisis sea beneficiosa.
Dutasterida
Efecto sobre 5 alfa-dihidrotestosterona y testosterona
El efecto máximo de dosis diarias de dutasteride en la reducción de DHT es dosis-dependiente y se observa dentro de 1 a 2 semanas. Después de 1 y 2 semanas de administración diaria de dutasterida 0,5 mg, la mediana de las concentraciones séricas de DHT se redujo en un 85% y un 90%, respectivamente. En pacientes con HPB tratados con dutasterida 0,5 mg/día durante 4 años, la mediana de la disminución de la DHT sérica fue del 94% a 1 año, del 93% a 2 años y del 95% a los 3 y 4 años. La mediana del aumento de la testosterona sérica fue de 19% a los 1 y 2 años, 26% a los 3 años y 22% a los 4 años, pero la media y la mediana se mantuvieron dentro del rango fisiológico.
En pacientes con HPB tratados con 5 mg/día de dutasterida o placebo hasta 12 semanas antes de la resección transuretral de la próstata, las concentraciones medias de DHT en el tejido prostático fueron significativamente más bajas en el grupo de dutasterida en comparación con placebo (784 y 5.793 pg / g, respectivamente,P<0.001). Las concentraciones medias de testosterona en el tejido prostático fueron significativamente más altas en el grupo de dutasterida en comparación con el placebo (2.073 y 93 pg / g, respectivamente,P<0.001).
Adult males with genetically inherited type 2 5-alpha-reductase deficiency also have decreased DHT levels. These 5-alpha-reductase-deficient males have a small prostate gland throughout life and do not develop BPH. Except for the associated urogenital defects present at birth, no other clinical abnormalities related to 5-alpha-reductase deficiency have been observed in these individuals.Efectos sobre otras hormonas
En voluntarios sanos, 52 semanas de tratamiento con dutasterida 0,5 mg/día (n = 26) no produjeron cambios clínicamente significativos en comparación con placebo (n = 23) en globulina fijadora de hormonas sexuales, estradiol, hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante, tiroxina (T4 libre) y dehidroepiandrosterona. Se observaron aumentos medios estadísticamente significativos, ajustados al valor basal en comparación con placebo para la testosterona total a las 8 semanas (97,1 ng / dL, P<0,003) y hormona estimulante de la tiroides a las 52 semanas (0,4 mcIU / mL, P<0.05). La mediana de los cambios porcentuales respecto al valor basal en el grupo de dutasterida fue del 17,9% para la testosterona a las 8 semanas y del 12,4% para la hormona estimulante del tiroides a las 52 semanas. Después de interrumpir la administración de dutasterida durante 24 semanas, los niveles medios de testosterona y hormona estimulante de la tiroides habían vuelto a los valores basales en el grupo de sujetos con datos disponibles en la visita. En los sujetos con HPB tratados con dutasterida en un gran ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, hubo un aumento porcentual medio en la hormona luteinizante de 12% a los 6 meses y 19% a los 12 y 24 meses.
Otros Efectos
El panel lipídico plasmático y la densidad mineral ósea se evaluaron después de 52 semanas de dutasterida 0,5 mg una vez al día en voluntarios sanos. No hubo cambios en la densidad mineral ósea medida por absorciometría de rayos X de energía dual en comparación con placebo o con el valor basal. Además, el perfil lipídico plasmático (es decir, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos) no se vio afectado por dutasterida. No se observaron cambios clínicamente significativos en las respuestas de la hormona suprarrenal a la estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en un subgrupo de población (n = 13) del ensayo de voluntarios sanos de 1 año de duración.
La farmacocinética de dutasterida y tamsulosina de Dutas-T es comparable a la farmacocinética de dutasterida y tamsulosina cuando se administra por separado.
Absorción
Los parámetros farmacocinéticos de dutasterida y tamsulosina observados después de la administración de Dutas-T en un ensayo cruzado parcial, aleatorizado, de 3 períodos y de dosis única se resumen en la Tabla 2 a continuación.
Cuadro 2 Medias aritméticas (de) de dutasterida y tamsulosina séricas en parámetros farmacocinéticos de dosis única con alimentos
Componentes | Y | AUC (0-t) (ng h / mL) | Cmax (ng / mL) | Tmax (h)Naciones | t½ (h) |
Dutasterida | 92 | 39.6 (23.1) | 2.14 (0.77) | 3.00 (1.00-10.00) | |
Tamsulosina | 92 | 187.2 (95.7) | 11.3 (4.44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13.5 (3.92)b |
Naciones Mediana (rango). b N = 91. |
Dutasterida
Tras la administración de una dosis única de 0,5 mg de una cápsula de gelatina blanda, el tiempo hasta alcanzar el pico de biodisponibilidad absoluta en 5 sujetos sanos es aproximadamente del 60% (intervalo: 40% a 94%).
Tamsulosina
La absorción de tamsulosina es esencialmente completa (>90%) después de la administración oral de cápsulas de hidrocloruro de tamsulosina de 0,4 mg en condiciones de ayuno. La tamsulosina presenta una cinética lineal tras la administración de dosis única y múltiple, alcanzándose las concentraciones en estado estacionario al quinto día de la administración de dosis una vez al día.
Efecto De Los Alimentos
Los alimentos no afectan a la farmacocinética de dutasterida tras la administración de Dutas-T. Sin embargo, se observó una disminución media del 30% en la Cmax de tamsulosina cuando se administró Dutas-T con alimentos, similar a la observada cuando se administró tamsulosina en monoterapia con alimentos frente a condiciones de ayuno.
Distribución
Dutasterida
Los datos farmacocinéticos obtenidos tras dosis orales únicas y repetidas muestran que la dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 L). Dutasteride es altamente ligado a la albúmina plasmática (99.0%) y alfa-1 glicoproteína ácida (AAG, 96.6%).
En un ensayo con sujetos sanos (n = 26) que recibieron 0,5 mg/día de dutasterida durante 12 meses, las concentraciones de dutasterida en el semen promediaron 3,4 ng/mL (intervalo: 0,4 a 14 ng/mL) a los 12 meses y, al igual que en el suero, alcanzaron concentraciones en estado estacionario a los 6 meses. En promedio, a los 12 meses, el 11,5% de las concentraciones séricas de dutasterida se dividieron en semen.
Tamsulosina
El volumen medio aparente de distribución de tamsulosina en el estado estacionario tras la administración intravenosa a 10 varones adultos sanos fue de 16 L, lo que sugiere una distribución en fluidos extracelulares del organismo.
Tamsulosina se une ampliamente a proteínas plasmáticas humanas (94% a 99%), principalmente AAG, con unión lineal en un amplio rango de concentraciones (20 a 600 ng/mL). Los resultados de 2-way in vitro los estudios indican que la Unión de tamsulosina a las proteínas plasmáticas humanas no se ve afectada por la amitriptilina, El diclofenaco, la gliburida, la simvastatina Más El metabolito de simvastatina-hidroxi ácido, la warfarina, el diazepam o el propranolol. Del mismo modo, tamsulosina no tuvo ningún efecto sobre el grado de unión de estos medicamentos.
Metabolismo
Dutasterida
Dutasteride se metaboliza extensamente en seres humanos. In vitro los estudios demostraron que dutasterida es metabolizada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Ambas isoenzimas produjeron los metabolitos 4'-hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida y 6,4 ' - dihidroxidutasterida. Además, el metabolito 15-hidroxidutasterida se formó por el CYP3A4. Dutasterida no se metaboliza in vitro por las isoenzimas del citocromo P450 humano CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1. En suero humano tras la administración en estado estacionario, se han detectado dutasterida inalterada, 3 metabolitos principales (4'-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 metabolitos menores (6,4'-dihidroxidutasterida y 15-hidroxidutasterida), según la evaluación de la respuesta espectrométrica de masas. La estereoquímica absoluta de las adiciones de hidroxilo en las posiciones 6 y 15 no se conoce. In vitro, los metabolitos 4'-hidroxidutasterida y 1,2-dihidrodutasterida son mucho menos potentes que la dutasterida contra ambas isoformas de la 5α-reductasa humana. La actividad de 6β-hydroxydutasteride es comparable a la de dutasteride.
Tamsulosina
No hay bioconversión enantiomérica de tamsulosina [isómero R ( -)] al isómero S( ) en humanos. Tamsulosina se metaboliza ampliamente por las enzimas del citocromo P450 en el hígado y menos del 10% de la dosis se excreta inalterada en la orina. Sin embargo, no se ha establecido el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos. In vitro los estudios indican que CYP3A4 y CYP2D6 están implicados en el metabolismo de tamsulosina, así como una participación menor de otras isoenzimas CYP. La inhibición de las enzimas hepáticas que metabolizan los fármacos puede provocar un aumento de la exposición a tamsulosina. Los metabolitos de tamsulosina se conjugan ampliamente con glucurónido o sulfato antes de la excreción renal.
Las incubaciones con microsomas hepáticos humanos no mostraron evidencia de interacciones metabólicas clínicamente significativas entre tamsulosina y amitriptilina, albuterol, gliburida y finasterida. Sin embargo, los resultados de la in vitro las pruebas de la interacción de tamsulosina con diclofenaco y warfarina fueron ambiguas.
Excreción
Dutasterida
Dutasteride y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces. Como porcentaje de la dosis, hubo aproximadamente 5% de dutasterida inalterada (aproximadamente 1% a aproximadamente 15%) y 40% como metabolitos relacionados con dutasterida (aproximadamente 2% a aproximadamente 90%). Sólo se encontraron trazas de dutasterida inalterada en la orina (<1%). Por lo tanto, en promedio, la dosis no contabilizada se aproximó al 55% (rango: 5% a 97%). La semivida de eliminación terminal de dutasterida es de aproximadamente 5 semanas en estado estacionario. La concentración sérica media de dutasterida en estado estacionario fue de 40 ng / mL tras 0.5 mg / día durante 1 año. Tras la administración diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en estado estacionario después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses. Debido a la larga semivida de dutasterida, las concentraciones séricas permanecen detectables (mayores de 0.1 ng / mL) hasta 4 a 6 meses después de la interrupción del tratamiento
Tamsulosina
Tras la administración de la dosis radiomarcada de tamsulosina a 4 voluntarios sanos, se recuperó el 97% de la radiactividad administrada, siendo la orina (76%) la principal vía de excreción en comparación con las heces (21%) durante 168 horas.
Tras la administración intravenosa u oral de una formulación de liberación inmediata, la semivida de eliminación de tamsulosina en plasma oscila entre 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética controlada por la velocidad de absorción con las cápsulas de hidrocloruro de tamsulosina, la semivida aparente de tamsulosina es de aproximadamente 9 a 13 horas en voluntarios sanos y de 14 a 15 horas en la población objetivo.
La tamsulosina experimenta un aclaramiento restrictivo en humanos, con un aclaramiento sistémico relativamente bajo (2,88 L/h).