Dulera

Formas de dosificación y fortalezas

DULERA es un inhalador de dosis medida presurizado que es disponible en 2 puntos fuertes.

DULERA 100 mcg / 5 mcg entrega 100 mcg de mometasona furoato y 5 mcg de formoterol fumarato dihidrato por actuación.

DULERA 200 mcg / 5 mcg entrega 200 mcg de mometasona furoato y 5 mcg de formoterol fumarato dihidrato por actuación.

DULERA está disponible en dos puntos fuertes y se suministra en el siguientes tamaños de paquete (Tabla 6):

Tabla 6

Cada resistencia se suministra como a recipiente de aluminio a presión que tiene un actuador de plástico azul integrado un contador de dosis y una tapa de polvo verde. Cada recipiente de 120 inhalaciones tiene una red peso de relleno de 13 gramos y cada recipiente de 60 inhalaciones tiene un peso neto de relleno de 8.8 gramos. Cada bote se coloca en una caja de cartón. Cada caja contiene 1 bote y una guía de medicación.

Inicialmente el contador de dosis lo hará mostrar las actuaciones "64" o "124". Después de la preparación inicial con 4 accionamientos, el contador de dosis leerá "60" o "120" y el inhalador ahora está listo para usar.

Almacenamiento y manejo

El bote DULERA solo debe ser utilizado con el actuador DULERA. No se debe usar el actuador DULERA cualquier otro medicamento para inhalación. Los actuadores de otros productos no deberían serlo usado con el bote DULERA.

El bote no debe ser retirado del actuador porque la cantidad correcta de medicamento puede no ser descargado; el contador de dosis puede no funcionar correctamente; la reinserción puede causar el contador de dosis para contar hacia abajo por 1 y descargar una bocanada.

La cantidad correcta de la medicación en cada inhalación no se puede asegurar después del número etiquetado de Se han utilizado accionamientos del bote, aunque el inhalador no lo haga sentirse completamente vacío y puede continuar operando. El inhalador debe ser descartado cuando se ha utilizado el número etiquetado de accionamientos (el contador de dosis leerá "0").

Almacenar en habitación controlada temperatura 20-25 ° C (68-77 ° F); excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F).

El inhalador de 120 inhalaciones sí No requiere orientación de almacenamiento específica. Para el inhalador de 60 inhalaciones, después cebado, almacene el inhalador con la boquilla hacia abajo o en horizontal posición.

Para mejores resultados, el bote debe estar a temperatura ambiente antes de su uso. Agite bien y retire la tapa La boquilla del actuador antes de usar. Mantener fuera del alcance de los niños. Evite rociar en los ojos.

Contenido bajo presión: no lo haga pinchazo. No use ni almacene cerca del calor o a fuego abierto. Exposición a temperaturas por encima de 120 ° F puede causar estallidos. Nunca arroje contenedor al fuego ni al incinerador.

Fabricado para: Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de MERCK & CO. INC., Whitehouse Station, NJ 08889, EE. UU. Fabricado por: 3M Health Care Ltd., Loughborough, Reino Unido. Revisado: junio de 2017

Tratamiento del asma

DULERA está indicado para el tratamiento del asma en pacientes de 12 años de edad y mayores.

beta2-adrenérgico de acción prolongada los agonistas, como el formoterol, uno de los ingredientes activos en DULERA, aumentan El riesgo de muerte relacionada con el asma. Datos disponibles de clínicos controlados los ensayos sugieren que LABA aumenta el riesgo de hospitalización relacionada con el asma pacientes pediátricos y adolescentes. Por lo tanto, cuando se trata a pacientes con asma, DULERA solo debe usarse para pacientes no controlados adecuadamente con un medicamento para el control del asma a largo plazo como un corticosteroide inhalado o cuya gravedad de la enfermedad claramente lo amerita inicio del tratamiento con un corticosteroide inhalado y LABA. Una vez Se logra y mantiene el control del asma, evaluar al paciente de manera regular intervalos y terapia de descenso (p. ej., descontinuar DULERA) si es posible sin pérdida de control del asma y mantener al paciente en un control del asma a largo plazo medicación, como un corticosteroide inhalado. No use DULERA para pacientes cuyo asma se controla adecuadamente con dosis bajas o medias inhaladas corticosteroides.

Importante limitación de uso

• DULERA NO está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo.

Información Administrativa

DULERA debe administrarse como dos inhalaciones dos veces todos los días todos los días (mañana y tarde) por la ruta inhalada por vía oral (ver Instrucciones para el paciente para su uso en la Guía de medicamentos). Agite bien antes de cada inhalación. Después de cada dosis, se debe aconsejar al paciente que enjuague su boca con agua sin tragar.

La tapa de la boquilla del actuador debe ser eliminado antes de usar DULERA .

DULERA debe imprimarse antes de usar por primera vez liberando 4 aerosoles de prueba en el aire, lejos de la cara, temblando bien antes de cada aerosol. En casos donde el inhalador no se ha utilizado durante más de 5 días, cebe nuevamente el inhalador liberando 4 aerosoles de prueba en el aire, lejos de la cara, temblando mucho antes de cada aerosol.

El recipiente DULERA solo debe usarse con DULERA actuador. El actuador DULERA no debe usarse con ningún otro medicamento para inhalación producto. Los actuadores de otros productos no deben usarse con DULERA bote.

Dosis recomendada

Adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores

La dosis es de 2 inhalaciones dos veces al día de DULERA 100 mcg / 5 mcg o DULERA 200 mcg / 5 mcg. La dosis máxima recomendada es dos inhalaciones de DULERA 200 mcg / 5 mcg dos veces al día (dosis máxima diaria 800 mcg / 20 mcg).

Al elegir la dosis inicial de DULERA, considere la gravedad de la enfermedad de los pacientes, en función de su asma previa terapia, incluida la dosis de corticosteroides inhalados, así como la de los pacientes control actual de los síntomas de asma y riesgo de exacerbación futura.

El beneficio máximo no se puede lograr durante 1 semana o más tiempo después de comenzar el tratamiento. Los pacientes individuales pueden experimentar una variable tiempo de inicio y grado de alivio de síntomas. Para pacientes que no responden adecuadamente después de 2 semanas de terapia con dos inhalaciones de DULERA 100 mcg / 5 mcg dos veces al día (mañana y tarde), aumentando la dosis a dos inhalaciones de DULERA 200 mcg / 5 mcg dos veces al día (mañana y tarde) puede proporcionar control adicional del asma.

No use más de dos inhalaciones dos veces al día fuerza prescrita de DULERA ya que algunos pacientes tienen más probabilidades de experimentar efectos adversos con dosis más altas de formoterol. Si surgen síntomas entre ellos dosis, se debe tomar un agonista beta2 inhalado de acción corta de inmediato alivio.

Si falla un régimen de dosificación previamente efectivo de DULERA Para proporcionar un control adecuado del asma, el régimen terapéutico debe ser opciones terapéuticas reevaluadas y adicionales, p., reemplazando la fuerza actual de DULERA con mayor fuerza, agregando corticosteroides inhalados adicionales, o Se debe considerar iniciar los corticosteroides orales.

Estado Astmaticus

DULERA está contraindicado en el tratamiento primario de estado asmático u otros episodios agudos de asma donde las medidas intensivas son requeridos.

Hipersensibilidad

DULERA está contraindicado en pacientes con conocimiento hipersensibilidad al furoato de mometasona, al fumarato de formoterol o cualquiera de los ingredientes en DULERA .

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Muerte relacionada con el asma

beta de acción prolongada₂agonistas adrenérgicos, como el formoterol, uno de los ingredientes activos en DULERA, aumenta el riesgo de muerte relacionada con el asma. Los datos disponibles actualmente son inadecuados para determinar si el uso concurrente de corticosteroides inhalados u otro asma a largo plazo controlar los medicamentos mitiga el mayor riesgo de muerte relacionada con el asma por LABA Los datos disponibles de ensayos clínicos controlados sugieren que LABA aumenta el riesgo de hospitalización relacionada con el asma en pacientes pediátricos y adolescentes. Por lo tanto, cuando se trata a pacientes con asma, los médicos solo deben recetar DULERA para pacientes con asma no controlados adecuadamente con asma a largo plazo controlar los medicamentos, como un corticosteroide inhalado o cuya gravedad de la enfermedad claramente garantiza el inicio del tratamiento con un corticosteroide inhalado y LABA Una vez que se logra y mantiene el control del asma, evalúe al paciente en intervalos regulares y terapia de descenso (p. ej., descontinuar DULERA) si es posible sin pérdida de control del asma y mantener al paciente con asma a largo plazo controlar medicamentos, como un corticosteroide inhalado. No use DULERA para pacientes cuyo asma se controla adecuadamente con dosis bajas o medias inhaladas corticosteroides.

Un estudio estadounidense de 28 semanas controlado con placebo que compara el seguridad de salmeterol con placebo, cada uno agregado a la terapia habitual contra el asma, mostró Un aumento en las muertes relacionadas con el asma en pacientes que reciben salmeterol (13 / 13,176 en pacientes tratados con salmeterol vs. 3 / 13,179 en pacientes tratados con placebo RR 4.37, IC 95% 1.25, 15.34). Este hallazgo con salmeterol es consideró un efecto de clase de los LABA, incluido el formoterol, uno de los activos ingredientes en DULERA. No hay estudio adecuado para determinar si la tasa de la muerte relacionada con el asma aumenta con DULERA se ha llevado a cabo.

Los estudios clínicos con formoterol sugirieron un mayor incidencia de exacerbaciones graves del asma en pacientes que recibieron formoterol fumarato que en los que recibieron placebo. Los tamaños de estos estudios fueron no es adecuado para cuantificar con precisión las diferencias en el asma grave tasas de exacerbación entre grupos de tratamiento.

Deterioro de la enfermedad y episodios agudos

DULERA no debe iniciarse en pacientes rápidamente episodios de asma deteriorados o potencialmente mortales. DULERA tiene no se ha estudiado en pacientes con asma de deterioro agudo. La iniciación de DULERA en este entorno no es apropiado.

Aumento del uso de beta inhalada de acción corta₂-agonistas es Un marcador de asma deteriorada. En esta situación, el paciente requiere reevaluación inmediata con reevaluación del régimen de tratamiento, donaciones consideración especial a la posible necesidad de reemplazar la fuerza actual de DULERA con mayor fuerza, agregando corticosteroides inhalados adicionales o iniciando corticosteroides sistémicos. Los pacientes no deben usar más de 2 inhalaciones dos veces todos los días (mañana y tarde) de DULERA .

DULERA no está indicado para el alivio de los síntomas agudos es decir., como terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. Un beta inhalado de acción corta₂-agonista, no DULERA, debe usarse para aliviar síntomas agudos como dificultad para respirar. Al prescribir DULERA, el el médico también debe proporcionar al paciente una acción inhalada y de acción corta beta₂-agonista (p. ej., albuterol) para el tratamiento de síntomas agudos, a pesar de uso regular dos veces al día (mañana y tarde) de DULERA .

Al comenzar el tratamiento con DULERA, pacientes que lo han hecho estado tomando beta oral o inhalada de acción corta₂-agonistas de forma regular (p. ej., 4 veces al día) se debe indicar que suspenda el uso regular de Estas drogas.

Uso excesivo de DULERA y uso con otros actos largos Beta₂-Agonistas

Al igual que con otros medicamentos inhalados que contienen beta₂-Adrenérgico agentes, DULERA no debe usarse con más frecuencia de lo recomendado, a dosis más altas de lo recomendado, o junto con otros medicamentos que contengan beta de acción prolongada₂-agonistas, como puede resultar una sobredosis. Clínicamente significativo Se han informado efectos cardiovasculares y muertes en asociación con uso excesivo de drogas simpaticomiméticas inhaladas. Los pacientes que usan DULERA deben hacerlo No use una beta adicional de acción prolongada₂-agonista (p. ej., salmeterol, formoterol fumarato, tartrato de arformoterol) por cualquier motivo, incluida la prevención de broncoespasmo inducido por el ejercicio (BEI) o el tratamiento del asma.

Efectos locales

En ensayos clínicos, el desarrollo de localizados Se han producido infecciones de la boca y la faringe con Candida albicans pacientes tratados con DULERA. Si se desarrolla candidiasis orofaríngea, debería hacerlo ser tratado con un local o sistémico apropiado (es decir., oral) terapia antimicótica mientras permanece en tratamiento con terapia DULERA, pero a veces terapia con DULERA puede necesitar ser interrumpido. Aconseje a los pacientes que enjuaguen la boca después inhalación de DULERA .

Inmunosupresión

Personas que usan drogas que suprimen lo inmune El sistema es más susceptible a las infecciones que las personas sanas.

La varicela y el sarampión, por ejemplo, pueden tener más curso grave o incluso fatal en niños susceptibles o adultos que lo usan corticosteroides. En tales niños o adultos que no han tenido estas enfermedades o quienes no están inmunizados adecuadamente, se debe tener especial cuidado para evitar exposición. Cómo la dosis, la ruta y la duración de la administración de corticosteroides afectar el riesgo de desarrollar una infección diseminada no se conoce. Los contribución de la enfermedad subyacente y / o tratamiento previo con corticosteroides a El riesgo tampoco se conoce. Si se expone a la varicela, profilaxis con varicela zoster inmunoglobulina (VZIG) o inmunoglobulina intravenosa agrupada (IVIG) puede estar indicado. Si se expone al sarampión, profilaxis con agrupados Se puede indicar inmunoglobulina intramuscular (IG). (Ver el respectivo insertos de paquete para información completa de prescripción de VZIG e IG) Si. se desarrolla varicela, se puede considerar el tratamiento con agentes antivirales.

DULERA debe usarse con precaución, si es que lo hace, en pacientes con infección tuberculosa activa o inactiva de las vías respiratorias infecciones fúngicas, bacterianas, virales o parasitarias sistémicas no tratadas; o herpes ocular simple.

Transferencia de pacientes de corticosteroides sistémicos Terapia

Se necesita especial atención para los pacientes que lo son transferido de corticosteroides sistémicamente activos a DULERA porque las muertes debido a insuficiencia suprarrenal han ocurrido en pacientes asmáticos durante y después de la transferencia de corticosteroides sistémicos a menos sistémicamente disponibles corticosteroides inhalados. Después de la retirada de los corticosteroides sistémicos, a Se requieren varios meses para la recuperación de hipotalámica-pituitaria-adrenal Función (HPA).

Pacientes que se han mantenido previamente con 20 mg o más por día de prednisona (o su equivalente) puede ser más susceptible particularmente cuando sus corticosteroides sistémicos han sido casi por completo retirado. Durante este período de supresión de HPA, los pacientes pueden exhibir signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal cuando se expone a trauma, cirugía o infección (particularmente gastroenteritis) u otras afecciones asociadas con pérdida severa de electrolitos. Aunque DULERA puede mejorar el control de los síntomas del asma durante estos episodios, en las dosis recomendadas suministra menos de lo normal cantidades fisiológicas de corticosteroides sistémicamente y NO proporciona el actividad mineralocorticoide necesaria para hacer frente a estas emergencias.

Durante períodos de estrés o ataque de asma grave los pacientes que han sido retirados de los corticosteroides sistémicos deben serlo instruido para reanudar los corticosteroides orales (en grandes dosis) de inmediato y para hacerlo contactar a sus médicos para recibir más instrucciones. Estos pacientes también deberían serlo instruido para llevar una tarjeta de identificación médica que indique que pueden necesitar corticosteroides sistémicos suplementarios durante períodos de estrés o severos ataque de asma.

Los pacientes que requieren corticosteroides sistémicos deben ser destetados lentamente del uso de corticosteroides sistémicos después de transferir a DULERA. Pulmón función (FEV₁ o PEF), el uso de agonistas beta y los síntomas de asma deben ser monitoreado cuidadosamente durante la retirada de corticosteroides sistémicos. Además Para controlar los signos y síntomas del asma, se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal como fatiga, lasitud, debilidad náuseas y vómitos, e hipotensión.

Transferencia de pacientes de la terapia con corticosteroides sistémicos DULERA puede desenmascarar condiciones alérgicas previamente suprimidas por lo sistémico terapia con corticosteroides, p., rinitis, conjuntivitis, eccema, artritis y condiciones eosinofílicas.

Durante la retirada de los corticosteroides orales, algunos los pacientes pueden experimentar síntomas de corticosteroides sistémicamente activos retirada, p., dolor articular y / o muscular, lasitud y depresión a pesar del mantenimiento o incluso la mejora de la función respiratoria.

Hipercorticismo y supresión suprarrenal

El furoato de mometasona, un componente de DULERA, a menudo ayudará controlar los síntomas de asma con menos supresión de la función HPA que dosis orales terapéuticamente equivalentes de prednisona. Desde furoato de mometasona se absorbe en la circulación y puede ser sistémicamente activo a mayor dosis, los efectos beneficiosos de DULERA para minimizar la disfunción HPA pueden ser esperado solo cuando no se exceden las dosis recomendadas y pacientes individuales se valoran a la dosis efectiva más baja.

Debido a la posibilidad de absorción sistémica de Se deben observar corticosteroides inhalados, pacientes tratados con DULERA cuidadosamente para cualquier evidencia de efectos corticosteroides sistémicos. Cuidados particulares debe tomarse en la observación de pacientes postoperatoria o durante períodos de estrés por evidencia de respuesta suprarrenal inadecuada.

Es posible que los efectos corticosteroides sistémicos lo hagan como puede aparecer hipercorticismo y supresión suprarrenal (incluida la crisis suprarrenal) en un pequeño número de pacientes, particularmente cuando el furoato de mometasona es administrado a dosis más altas que las recomendadas durante períodos prolongados de tiempo. Si se producen tales efectos, la dosis de DULERA debe reducirse lentamente consistente con los procedimientos aceptados para reducir los corticosteroides sistémicos y para el tratamiento de los síntomas de asma.

Interacciones farmacológicas con fuerte citocromo P450 3A4 Inhibidores

Se debe tener precaución al considerar el administración conjunta de DULERA con ketoconazol y otros CYP3A4 fuertes conocidos inhibidores (p. ej., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) porque efectos adversos relacionados con el aumento de la exposición sistémica al furoato de mometasona puede ocurrir.

Broncoespasmo paradójico y síntomas de la vía aérea superior

DULERA puede producir broncoespasmo inducido por inhalación con un aumento inmediato en las sibilancias después de la dosificación que puede poner en peligro la vida. Si se produce broncoespasmo inducido por inhalación, debe tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción corta. DULERA debe ser descontinuado terapia inmediata y alternativa instituida.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata después administración de DULERA, como lo demuestran los casos de urticaria, enrojecimiento dermatitis alérgica y broncoespasmo.

Efectos del sistema nervioso cardiovascular y central

Se ha asociado una estimulación beta-adrenérgica excesiva con convulsiones, angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia con tasas de aumento a 200 latidos / min, arritmias, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, palpitaciones, náuseas, mareos, fatiga, malestar e insomnio. Por lo tanto, DULERA debería ser usado con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión.

El fumarato de formoterol, un componente de DULERA, puede producir a efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes según lo medido pulso, presión arterial y / o síntomas. Aunque tales efectos son poco comunes después de la administración de DULERA a las dosis recomendadas, si ocurren, el medicamento puede necesitar ser descontinuado. Además, se ha informado que los beta-agonistas producir cambios en el ECG, como el aplanamiento de la onda T, la prolongación del QTc intervalo y depresión del segmento ST. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocido. Se han informado muertes en asociación con el uso excesivo de drogas simpaticomiméticas inhaladas.

Reducción de la densidad mineral ósea

Han habido disminuciones en la densidad mineral ósea (DMO) observado con la administración a largo plazo de productos que contienen inhalados corticosteroides, incluido el furoato de mometasona, uno de los componentes de DULERA La importancia clínica de los pequeños cambios en la DMO con respecto a largo plazo Los resultados, como la fractura, son desconocidos. Pacientes con factores de riesgo mayores para disminución del contenido mineral óseo, como la inmovilización prolongada, familiar antecedentes de osteoporosis o uso crónico de medicamentos que pueden reducir la masa ósea (p. ej., anticonvulsivos y corticosteroides) deben ser monitoreados y tratados con estándares establecidos de atención.

En un estudio doble ciego de 2 años en 103 hombres y mujeres pacientes con asma de 18 a 50 años de edad previamente mantenidos en broncodilatador terapia (FEMV basal₁ 85% -88% predicho), tratamiento con furoato de mometasona inhalador de polvo seco 200 mcg dos veces al día resultó en reducciones significativas en DMO de la columna lumbar (LS) al final del período de tratamiento en comparación con el placebo. El cambio medio de la línea de base al punto final en la columna lumbar fue -0.015 (-1.43%) para el grupo de furoato de mometasona en comparación con 0.002 (0.25%) para el grupo placebo. En otro estudio doble ciego de 2 años en 87 hombres y mujeres pacientes con asma de 18 a 50 años de edad previamente mantenidos en broncodilatador terapia (FEMV basal₁ 82% -83% predicho), tratamiento con furoato de mometasona 400 mcg dos veces al día no demostraron cambios estadísticamente significativos en lumbar DMO de la columna al final del período de tratamiento en comparación con placebo. La media el cambio de línea de base a punto final en la columna lumbar La DMO fue -0.018 (-1.57%) para el grupo de furoato de mometasona en comparación con -0.006 (-0.43%) para el placebo grupo.

Efecto sobre el crecimiento

Los corticosteroides inhalados por vía oral, incluido DULERA, pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administra a pacientes pediátricos. Monitoree el crecimiento de pacientes pediátricos que reciben DULERA de manera rutinaria (p. Ej., vía estadiometría). Para minimizar los efectos sistémicos de inhalados por vía oral los corticosteroides, incluido DULERA, valoran la dosis de cada paciente a la más baja dosis que controla efectivamente sus síntomas.

Glaucoma y cataratas

Glaucoma, aumento de la presión intraocular y cataratas se han informado después del uso de la administración a largo plazo de inhalados corticosteroides, incluido el furoato de mometasona, un componente de DULERA Por lo tanto, se justifica una estrecha vigilancia en pacientes con un cambio en la visión o con antecedentes de aumento de la presión intraocular, glaucoma y / o cataratas .

Condiciones coexistentes

DULERA, como otros medicamentos que contienen simpaticomiméticos aminas, deben usarse con precaución en pacientes con aneurisma feocromocitoma, trastornos convulsivos o tirotoxicosis; y en pacientes que son inusualmente receptivos a las aminas simpaticomiméticas. Dosis de los relacionados beta₂-agonista albuterol, cuando se administra por vía intravenosa, se ha informado a agravar la diabetes mellitus preexistente y la cetoacidosis.

Hipocalemia e hiperglucemia

Beta₂-los medicamentos agonistas pueden producir importantes hipocalemia en algunos pacientes, posiblemente a través de derivación intracelular, que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución en el potasio sérico suele ser transitorio, no requiere suplementos. Clínicamente Se observaron cambios significativos en la glucosa en sangre y / o el potasio sérico con poca frecuencia durante los estudios clínicos con DULERA a las dosis recomendadas.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).

Muerte relacionada con el asma

Se debe informar a los pacientes que el formoterol, uno de los ingredientes activos en DULERA, aumenta el riesgo de muerte relacionada con el asma. En pacientes pediátricos y adolescentes, el formoterol puede aumentar el riesgo de hospitalización relacionada con el asma. También se les debe informar que los datos no lo son adecuado para determinar si el uso concurrente de corticosteroides inhalados, el otro componente de DULERA u otros mitigatos de la terapia de control del asma a largo plazo o elimina este riesgo.

No para síntomas agudos

DULERA no está indicado para aliviar los síntomas agudos de asma y no se deben usar dosis adicionales para ese propósito. Los síntomas agudos deben ser tratado con una beta inhalada de acción corta₂-agonista (el proveedor de atención médica debe recetarle al paciente dicho medicamento e instruir al paciente cómo se debe usar).

Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente si experimentan alguno de los siguientes:

• Si sus síntomas empeoran
• Disminución significativa en la función pulmonar como lo describe el médico
• Si necesitan más inhalaciones de una acción corta beta₂-agonista de lo habitual

Se debe aconsejar a los pacientes que no aumenten la dosis o frecuencia de DULERA. La dosis diaria de DULERA no debe exceder dos inhalaciones dos veces al día. Si omiten una dosis, se les debe indicar que tomen su próxima dosis al mismo tiempo que normalmente lo hacen. DULERA proporciona broncodilatación por hasta 12 horas.

Los pacientes no deben detener o reducir la terapia con DULERA sin ella orientación del médico / proveedor ya que los síntomas pueden reaparecer después de la interrupción.

No use Beta adicional de acción prolongada₂-Agonistas

Cuando a los pacientes se les prescribe DULERA, otras de acción prolongada beta₂-agonistas no deben usarse.

Riesgos asociados con la terapia con corticosteroides

Efectos locales : Se debe informar a los pacientes Las infecciones localizadas con Candida albicans ocurrieron en la boca y faringe algunos pacientes. Si se desarrolla candidiasis orofaríngea, debe tratarse con ella local o sistémico apropiado (es decir., oral) terapia antimicótica mientras está quieto continuar con la terapia con DULERA, pero a veces puede ser necesario la terapia con DULERA interrumpido temporalmente bajo estrecha supervisión médica. Enjuagar la boca después de la inhalación se recomienda.

Inmunosupresión: Pacientes que están en Se debe advertir a las dosis inmunosupresoras de corticosteroides para evitar la exposición a varicela o sarampión y, si está expuesto, consultar a su médico sin ella retraso. Se debe informar a los pacientes sobre el posible empeoramiento de los existentes tuberculosis, infecciones fúngicas, bacterianas, virales o parasitarias u oculares herpes simple.

Hipercorticismo y supresión suprarrenal: Pacientes debe aconsejarse que DULERA puede causar efectos corticosteroides sistémicos de hipercorticismo y supresión suprarrenal. Además, los pacientes deben serlo instruyó que se han producido muertes por insuficiencia suprarrenal durante y después de la transferencia de corticosteroides sistémicos. Los pacientes deben disminuir lentamente corticosteroides sistémicos si se transfieren a DULERA

Reducción de la densidad mineral ósea: Pacientes que tienen un mayor riesgo de disminución de la DMO, se debe informar que el uso de los corticosteroides pueden presentar un riesgo adicional y deben controlarse y, cuando corresponda, ser tratado por esta condición.

Velocidad de crecimiento reducida: Los pacientes deben estarlo informó que los corticosteroides inhalados por vía oral, un componente de DULERA, pueden causar Una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administra a pacientes pediátricos. Los médicos deben seguir de cerca el crecimiento de los pacientes pediátricos que toman corticosteroides por cualquier ruta.

Glaucoma y cataratas: Uso a largo plazo de inhalado los corticosteroides pueden aumentar el riesgo de algunos problemas oculares (glaucoma o cataratas); Se deben considerar los exámenes oculares regulares.

Riesgos asociados con la terapia beta-agonista

Se debe informar a los pacientes que el tratamiento con beta₂-agonistas pueden conducir a eventos adversos que incluyen palpitaciones, cofre dolor, frecuencia cardíaca rápida, temblor o nerviosismo.

Instrucciones de uso

Se debe indicar a los pacientes sobre lo siguiente:

• Lee el Guía de medicación antes de usar y seguir el Instrucciones de uso cuidadosamente.
• Se debe recordar a los pacientes que:
  • Retire la tapa de la boquilla del actuador antes usar.
  • No quitar el bote del actuador.
  • No lavar el inhalador en agua. La boquilla debe ser limpiado con una toallita seca después de cada 7 días de uso.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Furoato de mometasona: En una carcinogenicidad de 2 años estudio en ratas Sprague Dawley®, el furoato de mometasona no demostró estadísticamente aumento significativo en la incidencia de tumores en dosis de inhalación de hasta 67 mcg / kg (aproximadamente 14 veces el MRHD en base a AUC). En 19 meses estudio de carcinogenicidad en ratones CD-1 suizos, furoato de mometasona demostró que no aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores en la inhalación dosis de hasta 160 mcg / kg (aproximadamente 9 veces el MRHD en base a AUC).

El furoato de mometasona aumentó las aberraciones cromosómicas en una in vitro Ensayo de células de ovario de hámster chino, pero no tuvo este efecto una in vitro Ensayo chino de células pulmonares de hámster. El furoato de mometasona no lo era mutagénico en la prueba de Ames o en el ensayo de linfoma de ratón, y no fue clastogénico en una in vivo ensayo de micronúcleos de ratón, aberración cromosómica de médula ósea de rata ensayo o un ensayo de aberración cromosómica de células germinales masculinas de ratón. Mometasona el furoato tampoco indujo una síntesis de ADN no programada in vivo en rata hepatocitos.

En estudios reproductivos en ratas, deterioro de la fertilidad no se produjo por dosis subcutáneas de hasta 15 mcg / kg (aproximadamente 8 veces el MRHD sobre una base AUC).

Fumarato de formoterol: El potencial carcinogénico de El fumarato de formoterol se ha evaluado en agua potable durante 2 años y en la dieta estudios en ratas y ratones. En ratas, la incidencia de leiomomas ováricos fue aumentó a dosis de 15 mg / kg y superiores en el estudio de agua potable y a 20 mg / kg en el estudio dietético, pero no a dosis dietéticas de hasta 5 mg / kg (AUC exposición aproximadamente 265 veces exposición humana en el MRHD). En la dieta estudio, la incidencia de tumores benignos de células de la teca de ovario aumentó a dosis de 0,5 mg / kg y superiores (exposición al AUC a la dosis baja de 0,5 mg / kg fue aproximadamente 27 veces la exposición humana en el MRHD). Este hallazgo no fue observado en el estudio del agua potable, ni se observó en ratones (ver más abajo).

En ratones, la incidencia de adenomas subcapsulares suprarrenales y los carcinomas aumentaron en los hombres a dosis de 69 mg / kg y superiores en el estudio de agua potable, pero no a dosis de hasta 50 mg / kg (exposición al AUC aproximadamente 350 veces la exposición humana en el MRHD) en el estudio dietético. Los La incidencia de hepatocarcinomas aumentó en el estudio dietético a dosis de 20 y 50 mg / kg en mujeres y 50 mg / kg en hombres, pero no a dosis de hasta 5 mg / kg en hombres o mujeres (exposición al AUC aproximadamente 35 veces la exposición humana en el MRHD). También en el estudio dietético, la incidencia de leiomomas uterinos y leiomiosarcomas se incrementó a dosis de 2 mg / kg y superiores (exposición al AUC a la dosis baja de 2 mg / kg fue aproximadamente 14 veces la exposición humana al MRHD). Los aumentos en los leiomomas del tracto genital femenino roedor han sido demostrado de manera similar con otros medicamentos beta-agonistas.

El fumarato de formoterol no fue mutagénico ni clastogénico Las siguientes pruebas: pruebas de mutagenicidad en células bacterianas y de mamíferos análisis cromosómicos en células de mamíferos, pruebas de reparación de síntesis de ADN no programadas en hepatocitos de rata y fibroblastos humanos, ensayo de transformación en mamíferos fibroblastos y pruebas de micronúcleos en ratones y ratas.

Los estudios de reproducción en ratas no revelaron deterioro de fertilidad a dosis orales de hasta 3 mg / kg (aproximadamente 1200 veces el MRHD en a mcg / m² base).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

DULERA: Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados de DULERA, furoato de mometasona solamente o fumarato de formoterol solo en mujeres embarazadas. Estudios de reproducción animal de furoato de mometasona y formoterol en ratones, ratas y / o conejos revelaron evidencia de teratogenicidad y de otros efectos tóxicos para el desarrollo. Porque los estudios de reproducción animal no siempre son predictivo de la respuesta humana, DULERA debe usarse durante el embarazo solo si El beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Furoato de mometasona: efectos teratogénicos

Cuando se administra a ratones, ratas y conejos preñados El furoato de mometasona aumentó las malformaciones fetales y disminuyó el crecimiento fetal (medido por pesos fetales más bajos y / o osificación retardada). Distocía y También se observaron complicaciones relacionadas cuando se produjo furoato de mometasona administrado a ratas tarde en gestación. Sin embargo, experiencia con oral los corticosteroides sugieren que los roedores son más propensos a los efectos teratogénicos de exposición a corticosteroides que los humanos.

En un estudio de reproducción con ratones, mometasona subcutánea el furoato produjo paladar hendido a aproximadamente un tercio del máximo dosis humana diaria recomendada (MRHD) en mcg / m² y disminución del fetal supervivencia aproximadamente a la 1 vez que el MRHD. No se observó toxicidad en aproximadamente una décima parte del MRHD en mcg / m².

En un estudio de reproducción en ratas, se produjo furoato de mometasona hernia umbilical a dosis dérmicas tópicas aproximadamente 6 veces el MRHD en a mcg / m² base y retrasos en la osificación a aproximadamente 3 veces el MRHD en a mcg / m² base.

En otro estudio, las ratas recibieron dosis subcutáneas de furoato de mometasona durante el embarazo o tarde en la gestación. Animales tratados tuvo un parto prolongado y difícil, menos nacimientos vivos, menor peso al nacer y reducción de la supervivencia temprana de los cachorros a una dosis que fue aproximadamente 8 veces mayor que el MRHD un área bajo la curva (AUC) base. No se observaron efectos similares en aproximadamente 4 veces MRHD sobre una base de AUC.

En conejos, el furoato de mometasona causó múltiples malformaciones (p. ej., patas delanteras flexionadas, agenesia vesical, hernia umbilical hidrocefalia) a dosis dérmicas tópicas aproximadamente 3 veces el MRHD en a mcg / m² base. En un estudio oral, el furoato de mometasona aumentó las resorciones y causó malformaciones del paladar hendido y / o la cabeza (hidrocefalia y la cabeza abovedada) en una dosis menor que el MRHD basado en el AUC. A una dosis aproximadamente 2 veces mayor MRHD basado en AUC, la mayoría de las camadas fueron abortadas o reabsorbidas.

Efectos no teratogénicos

El hipoadrenalismo puede ocurrir en bebés nacidos de mujeres recibir corticosteroides durante el embarazo. Bebés nacidos de madres tomando Se deben controlar las dosis sustanciales de corticosteroides durante el embarazo para detectar signos de hipoadrenalismo.

Fumarato de formoterol: efectos teratogénicos

Fumarato de formoterol administrado durante toda la organogénesis no causó malformaciones en ratas o conejos después de la administración oral. Cuando se administra a ratas durante toda la organogénesis, dosis orales de aproximadamente 80 multiplicado por el MRHD en una base mcg / m² y superior a la osificación retardada del feto, y dosis de aproximadamente 2400 veces el MRHD en una base de mcg / m² y superior disminución del peso fetal. Se ha demostrado que el fumarato de formoterol causa muerte fetal y mortalidad neonatal a dosis orales de aproximadamente 2400 veces el MRHD en a mcg / m² base y superior en ratas que reciben el medicamento durante la etapa tardía de embarazo. Sin embargo, estos efectos no se produjeron a una dosis de aproximadamente 80 veces el MRHD en mcg / m².

En otro laboratorio de pruebas, se demostró que el formoterol era teratogénico en ratas y conejos. Se observó hernia umbilical, una malformación en fetos de ratas a dosis orales aproximadamente 1200 veces y mayores que el MRHD sobre una base mcg / m². Brachygnathia, una malformación esquelética, se observó en fetos de ratas a una dosis oral de aproximadamente 6100 veces el MRHD en base a mcg / m². En otro estudio en ratas, no se observaron efectos teratogénicos a dosis de inhalación de hasta aproximadamente 500 veces el MRHD en una base mcg / m². Quistes subcapsulares en el Se observó hígado en fetos de conejo a una dosis oral de aproximadamente 49,000 multiplicado por el MRHD en una base mcg / m². No se observaron efectos teratogénicos en oral dosis de hasta aproximadamente 3000 veces el MRHD en una base mcg / m².

Trabajo y entrega

No existen estudios humanos adecuados y bien controlados que han estudiado los efectos de DULERA durante el parto y la entrega.

Porque los beta-agonistas pueden interferir potencialmente contractilidad uterina, DULERA debe usarse durante el parto solo si es potencial beneficio justifica el riesgo potencial.

Madres lactantes

DULERA: No se sabe si DULERA está excretado en leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche humana, se debe tener precaución ejercido cuando DULERA se administra a una mujer lactante.

Como no hay datos de humanos bien controlados estudios sobre el uso de DULERA en madres lactantes, basados en datos para el componentes individuales, se debe tomar la decisión de suspender la enfermería o para descontinuar DULERA, teniendo en cuenta la importancia de DULERA para el madre. 

Furoato de mometasona: No se sabe si es mometasona el furoato se excreta en la leche humana. Sin embargo, otros corticosteroides se excretan en leche humana.

Fumarato de formoterol: En estudios reproductivos en ratas, el formoterol se excretó en la leche. No se sabe si formoterol se excreta en la leche humana.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad de DULERA han sido establecido en pacientes de 12 años de edad y mayores en 3 ensayos clínicos de hasta 52 semanas de duración. En los 3 ensayos clínicos, 101 pacientes de 12 a 17 años de edad fueron tratados con DULERA. Los pacientes en este grupo de edad demostraron eficacia resultados similares a los observados en pacientes de 18 años de edad y mayores. Allí no hubo diferencias obvias en el tipo o frecuencia de las reacciones adversas a los medicamentos informado en este grupo de edad en comparación con pacientes de 18 años de edad y mayores. Se observaron resultados similares de eficacia y seguridad en 22 pacientes adicionales De 12 a 17 años de edad que fueron tratados con DULERA en otro ensayo clínico. La seguridad y eficacia de DULERA no se han establecido en niños menores de 12 años de edad.

Los estudios clínicos controlados han demostrado que se inhalan los corticosteroides pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento en pacientes pediátricos. En estos estudios, la reducción media en la velocidad de crecimiento fue de aproximadamente 1 cm por año (rango 0.3 a 1.8 por año) y parece depender de la dosis y duración de la exposición. Este efecto se observó en ausencia de laboratorio evidencia de supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), lo que sugiere esa velocidad de crecimiento es un indicador más sensible de corticosteroides sistémicos exposición en pacientes pediátricos que algunas pruebas comúnmente utilizadas del eje HPA función. Los efectos a largo plazo de esta reducción en la velocidad de crecimiento asociada con corticosteroides inhalados por vía oral, incluido el impacto en el adulto final altura, son desconocidos. El potencial para el crecimiento "ponerse al día" sigue la interrupción del tratamiento con corticosteroides inhalados por vía oral no ha sido adecuadamente estudiado.

El crecimiento de niños y adolescentes que reciben por vía oral los corticosteroides inhalados, incluido DULERA, deben controlarse de forma rutinaria (p. ej., v

EFECTOS ADVERSOS

El uso de LABA puede resultar en lo siguiente:

• Eventos graves relacionados con el asma: hospitalizaciones intubaciones y muerte.
• Efectos cardiovasculares y del sistema nervioso central.

El uso de corticosteroides sistémicos y locales puede resultar en el siguiendo:

• Candida albicans infección
• Inmunosupresión
• Hipercorticismo y supresión suprarrenal
• Efectos de crecimiento en pediatría
• Glaucoma y cataratas

Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Experiencia en ensayos clínicos

Los datos de seguridad descritos a continuación se basan en 3 clínicos ensayos que aleatorizaron a 1913 pacientes de 12 años de edad y mayores con asma, incluidos 679 pacientes expuestos a DULERA durante 12 a 26 semanas y 271 pacientes expuestos 1 año. DULERA se estudió en dos ensayos controlados con placebo y activos (n = 781 y n = 728, respectivamente) y en una prueba de seguridad a largo plazo de 52 semanas (n = 404). En En los ensayos clínicos de 12 a 26 semanas, la población tenía entre 12 y 84 años, 41% hombres y 59% mujeres, 73% caucásicos, 27% no caucásicos. Los pacientes recibieron dos inhalaciones dos veces al día de DULERA (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg), mometasona MDI de furoato (100 mcg o 200 mcg), MDI de formoterol (5 mcg) o placebo. En el prueba de seguridad de comparador activo a largo plazo de 52 semanas, la población tenía 12 años a 75 años de edad con asma, 37% hombres y 63% mujeres, 47% caucásicos, 53% no caucásicos y recibió dos inhalaciones dos veces al día de DULERA 100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg, o un comparador activo.

La incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento asociado con DULERA en la Tabla 2 a continuación se basa en datos agrupados de 2 ensayos clínicos de 12 a 26 semanas de duración en pacientes de 12 años o más tratado con dos inhalaciones dos veces al día de DULERA (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg), furoato de mometasona MDI (100 mcg o 200 mcg), formoterol MDI (5mcg) o placebo.

Tabla 2: Reacciones adversas emergentes del tratamiento en Grupos DULERA que ocurren con una incidencia de ≥3% y más comúnmente que Placebo

Se ha informado candidiasis oral en ensayos clínicos en una incidencia de 0.7% en pacientes que usan DULERA 100 mcg / 5 mcg, 0.8% en pacientes usando DULERA 200 mcg / 5 mcg y 0.5% en el grupo placebo.

Experiencia en ensayos clínicos a largo plazo

En un ensayo de seguridad a largo plazo en pacientes de 12 años y más viejo tratado durante 52 semanas con DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 141), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 130) o un comparador activo (n = 133), los resultados de seguridad en general fueron similar a los observados en los ensayos controlados más cortos de 12 a 26 semanas. No Se observaron muertes relacionadas con el asma. La disfonía se observó a mayor frecuencia en el ensayo de tratamiento a más largo plazo con una incidencia informada de 7/141 (5%) pacientes que reciben DULERA 100 mcg / 5 mcg y 5/130 (3.8%) pacientes que reciben DULERA 200 mcg / 5 mcg. No hay cambios clínicamente significativos en la química de la sangre se observó hematología o ECG.

Experiencia de postmarketing

Se han informado las siguientes reacciones adversas durante uso posterior a la aprobación de DULERA o uso posterior a la aprobación con mometasona inhalada furoato o fumarato de formoterol inhalado. Porque estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Trastornos cardíacos: angina de pecho, arritmias cardíacas p.ej., fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taquiarritmia inmune trastornos del sistema: reacciones de hipersensibilidad inmediatas y tardías, incluidas reacción anafiláctica, angioedema, hipotensión severa, erupción cutánea, prurito

Investigaciones: electrocardiograma QT prolongado, sangre aumento de presión (incluida la hipertensión)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipocalemia hiperglucemia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: asma agravamiento, que puede incluir tos, disnea, sibilancias y broncoespasmo

INTERACCIONES DE DROGAS

En ensayos clínicos, administración concurrente de DULERA y otras drogas, como la beta de acción corta₂-agonista e intranasal los corticosteroides no han resultado en una mayor frecuencia de fármacos adversos reacciones. No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica con DULERA Se espera que las interacciones farmacológicas de la combinación reflejen las de componentes individuales.

Inhibidores del citocromo P450 3A4

La ruta principal del metabolismo de los corticosteroides incluido el furoato de mometasona, un componente de DULERA, es a través del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4 (CYP3A4). Después de la administración oral de ketoconazol, a inhibidor fuerte de CYP3A4, la concentración plasmática media de inhalado por vía oral El furoato de mometasona aumentó. Administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 puede inhibir el metabolismo y aumentar la exposición sistémica a, furoato de mometasona. Se debe tener precaución al considerar el administración conjunta de DULERA con ketoconazol a largo plazo y otros fuertes conocidos Inhibidores de CYP3A4 (p. Ej., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina).

Agentes adrenérgicos

Si se van a administrar medicamentos adrenérgicos adicionales cualquier ruta, deben usarse con precaución porque es farmacológicamente pueden ser efectos comprensivos predecibles del formoterol, un componente de DULERA potenciado.

Derivados de xantina

El tratamiento concomitante con derivados de xantina puede potenciar cualquier efecto hipocalémico de formoterol, un componente de DULERA .

Diuréticos

El tratamiento concomitante con diuréticos puede potenciar el posible efecto hipocalémico de agonistas adrenérgicos. El ECG cambia y / o hipocalemia que puede resultar de la administración de ahorramiento de potasio los diuréticos (como los diuréticos de asa o tiazida) pueden empeorar gravemente beta-agonistas, especialmente cuando la dosis recomendada del beta-agonista es excedido. Aunque se desconoce la importancia clínica de estos efectos se recomienda precaución en la administración conjunta de DULERA con ahorcamiento de potasio diuréticos.

Inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos, y Drogas conocidas para prolongar el intervalo QTc

DULERA debe administrarse con precaución a los pacientes siendo tratado con inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos, macrólidos o medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc o dentro de las 2 semanas posteriores interrupción de dichos agentes, debido a la acción del formoterol, un componente de DULERA, en el sistema cardiovascular puede ser potenciado por estos agentes. Los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc tienen un mayor riesgo de arritmias ventriculares.

Antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos

Antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos (beta-blockers) y el formoterol puede inhibir el efecto mutuo cuando se administra simultáneamente. Los betabloqueantes no solo bloquean los efectos terapéuticos de la beta₂-agonistas, como formoterol, un componente de DULERA, pero puede producir broncoespasmo severo en pacientes con asma. Por lo tanto, los pacientes con asma normalmente no deberían serlo tratado con betabloqueantes. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, p., como profilaxis después del infarto de miocardio, puede no ser aceptable alternativas al uso de betabloqueantes en pacientes con asma. En esto Se podrían considerar los betabloqueantes cardioselectivos, aunque sí debe administrarse con precaución.

Hidrocarburos halogenados

Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes recibir anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados.

DULERA: Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados de DULERA, furoato de mometasona solamente o fumarato de formoterol solo en mujeres embarazadas. Estudios de reproducción animal de furoato de mometasona y formoterol en ratones, ratas y / o conejos revelaron evidencia de teratogenicidad y de otros efectos tóxicos para el desarrollo. Porque los estudios de reproducción animal no siempre son predictivo de la respuesta humana, DULERA debe usarse durante el embarazo solo si El beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Furoato de mometasona: efectos teratogénicos

Cuando se administra a ratones, ratas y conejos preñados El furoato de mometasona aumentó las malformaciones fetales y disminuyó el crecimiento fetal (medido por pesos fetales más bajos y / o osificación retardada). Distocía y También se observaron complicaciones relacionadas cuando se produjo furoato de mometasona administrado a ratas tarde en gestación. Sin embargo, experiencia con oral los corticosteroides sugieren que los roedores son más propensos a los efectos teratogénicos de exposición a corticosteroides que los humanos.

En un estudio de reproducción con ratones, mometasona subcutánea el furoato produjo paladar hendido a aproximadamente un tercio del máximo dosis humana diaria recomendada (MRHD) en mcg / m² y disminución del fetal supervivencia aproximadamente a la 1 vez que el MRHD. No se observó toxicidad en aproximadamente una décima parte del MRHD en mcg / m².

En un estudio de reproducción en ratas, se produjo furoato de mometasona hernia umbilical a dosis dérmicas tópicas aproximadamente 6 veces el MRHD en a mcg / m² base y retrasos en la osificación a aproximadamente 3 veces el MRHD en a mcg / m² base.

En otro estudio, las ratas recibieron dosis subcutáneas de furoato de mometasona durante el embarazo o tarde en la gestación. Animales tratados tuvo un parto prolongado y difícil, menos nacimientos vivos, menor peso al nacer y reducción de la supervivencia temprana de los cachorros a una dosis que fue aproximadamente 8 veces mayor que el MRHD un área bajo la curva (AUC) base. No se observaron efectos similares en aproximadamente 4 veces MRHD sobre una base de AUC.

En conejos, el furoato de mometasona causó múltiples malformaciones (p. ej., patas delanteras flexionadas, agenesia vesical, hernia umbilical hidrocefalia) a dosis dérmicas tópicas aproximadamente 3 veces el MRHD en a mcg / m² base. En un estudio oral, el furoato de mometasona aumentó las resorciones y causó malformaciones del paladar hendido y / o la cabeza (hidrocefalia y la cabeza abovedada) en una dosis menor que el MRHD basado en el AUC. A una dosis aproximadamente 2 veces mayor MRHD basado en AUC, la mayoría de las camadas fueron abortadas o reabsorbidas.

Efectos no teratogénicos

El hipoadrenalismo puede ocurrir en bebés nacidos de mujeres recibir corticosteroides durante el embarazo. Bebés nacidos de madres tomando Se deben controlar las dosis sustanciales de corticosteroides durante el embarazo para detectar signos de hipoadrenalismo.

Fumarato de formoterol: efectos teratogénicos

Fumarato de formoterol administrado durante toda la organogénesis no causó malformaciones en ratas o conejos después de la administración oral. Cuando se administra a ratas durante toda la organogénesis, dosis orales de aproximadamente 80 multiplicado por el MRHD en una base mcg / m² y superior a la osificación retardada del feto, y dosis de aproximadamente 2400 veces el MRHD en una base de mcg / m² y superior disminución del peso fetal. Se ha demostrado que el fumarato de formoterol causa muerte fetal y mortalidad neonatal a dosis orales de aproximadamente 2400 veces el MRHD en a mcg / m² base y superior en ratas que reciben el medicamento durante la etapa tardía de embarazo. Sin embargo, estos efectos no se produjeron a una dosis de aproximadamente 80 veces el MRHD en mcg / m².

En otro laboratorio de pruebas, se demostró que el formoterol era teratogénico en ratas y conejos. Se observó hernia umbilical, una malformación en fetos de ratas a dosis orales aproximadamente 1200 veces y mayores que el MRHD sobre una base mcg / m². Brachygnathia, una malformación esquelética, se observó en fetos de ratas a una dosis oral de aproximadamente 6100 veces el MRHD en base a mcg / m². En otro estudio en ratas, no se observaron efectos teratogénicos a dosis de inhalación de hasta aproximadamente 500 veces el MRHD en una base mcg / m². Quistes subcapsulares en el Se observó hígado en fetos de conejo a una dosis oral de aproximadamente 49,000 multiplicado por el MRHD en una base mcg / m². No se observaron efectos teratogénicos en oral dosis de hasta aproximadamente 3000 veces el MRHD en una base mcg / m².

El uso de LABA puede resultar en lo siguiente:

• Eventos graves relacionados con el asma: hospitalizaciones intubaciones y muerte.
• Efectos cardiovasculares y del sistema nervioso central.

El uso de corticosteroides sistémicos y locales puede resultar en el siguiendo:

• Candida albicans infección
• Inmunosupresión
• Hipercorticismo y supresión suprarrenal
• Efectos de crecimiento en pediatría
• Glaucoma y cataratas

Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Experiencia en ensayos clínicos

Los datos de seguridad descritos a continuación se basan en 3 clínicos ensayos que aleatorizaron a 1913 pacientes de 12 años de edad y mayores con asma, incluidos 679 pacientes expuestos a DULERA durante 12 a 26 semanas y 271 pacientes expuestos 1 año. DULERA se estudió en dos ensayos controlados con placebo y activos (n = 781 y n = 728, respectivamente) y en una prueba de seguridad a largo plazo de 52 semanas (n = 404). En En los ensayos clínicos de 12 a 26 semanas, la población tenía entre 12 y 84 años, 41% hombres y 59% mujeres, 73% caucásicos, 27% no caucásicos. Los pacientes recibieron dos inhalaciones dos veces al día de DULERA (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg), mometasona MDI de furoato (100 mcg o 200 mcg), MDI de formoterol (5 mcg) o placebo. En el prueba de seguridad de comparador activo a largo plazo de 52 semanas, la población tenía 12 años a 75 años de edad con asma, 37% hombres y 63% mujeres, 47% caucásicos, 53% no caucásicos y recibió dos inhalaciones dos veces al día de DULERA 100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg, o un comparador activo.

La incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento asociado con DULERA en la Tabla 2 a continuación se basa en datos agrupados de 2 ensayos clínicos de 12 a 26 semanas de duración en pacientes de 12 años o más tratado con dos inhalaciones dos veces al día de DULERA (100 mcg / 5 mcg o 200 mcg / 5 mcg), furoato de mometasona MDI (100 mcg o 200 mcg), formoterol MDI (5mcg) o placebo.

Tabla 2: Reacciones adversas emergentes del tratamiento en Grupos DULERA que ocurren con una incidencia de ≥3% y más comúnmente que Placebo

Se ha informado candidiasis oral en ensayos clínicos en una incidencia de 0.7% en pacientes que usan DULERA 100 mcg / 5 mcg, 0.8% en pacientes usando DULERA 200 mcg / 5 mcg y 0.5% en el grupo placebo.

Experiencia en ensayos clínicos a largo plazo

En un ensayo de seguridad a largo plazo en pacientes de 12 años y más viejo tratado durante 52 semanas con DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 141), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 130) o un comparador activo (n = 133), los resultados de seguridad en general fueron similar a los observados en los ensayos controlados más cortos de 12 a 26 semanas. No Se observaron muertes relacionadas con el asma. La disfonía se observó a mayor frecuencia en el ensayo de tratamiento a más largo plazo con una incidencia informada de 7/141 (5%) pacientes que reciben DULERA 100 mcg / 5 mcg y 5/130 (3.8%) pacientes que reciben DULERA 200 mcg / 5 mcg. No hay cambios clínicamente significativos en la química de la sangre se observó hematología o ECG.

Experiencia de postmarketing

Se han informado las siguientes reacciones adversas durante uso posterior a la aprobación de DULERA o uso posterior a la aprobación con mometasona inhalada furoato o fumarato de formoterol inhalado. Porque estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Trastornos cardíacos: angina de pecho, arritmias cardíacas p.ej., fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taquiarritmia inmune trastornos del sistema: reacciones de hipersensibilidad inmediatas y tardías, incluidas reacción anafiláctica, angioedema, hipotensión severa, erupción cutánea, prurito

Investigaciones: electrocardiograma QT prolongado, sangre aumento de presión (incluida la hipertensión)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipocalemia hiperglucemia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: asma agravamiento, que puede incluir tos, disnea, sibilancias y broncoespasmo

Signos y síntomas

DULERA: DULERA contiene furoato de mometasona y fumarato de formoterol; por lo tanto, los riesgos asociados con la sobredosis de los componentes individuales descritos a continuación se aplican a DULERA

Furoato de mometasona: Puede producirse una sobredosis crónica en signos / síntomas de hipercorticismo. Dosis orales únicas de hasta 8000 mcg de mometasona El furoato se ha estudiado en voluntarios humanos sin reacciones adversas reportado.

Fumarato de formoterol: Los signos esperados y Los síntomas con sobredosis de formoterol son los de beta-adrenérgico excesivo estimulación y / o ocurrencia o exageración de cualquiera de los siguientes signos y síntomas: angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia, con tasas de hasta 200 latidos / min., arritmias, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, convulsiones, músculos calambres, boca seca, palpitaciones, náuseas, mareos, fatiga, malestar general hipocalemia, hiperglucemia e insomnio. La acidosis metabólica también puede ocurrir. El paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con una sobredosis de formoterol.

La dosis mínima de inhalación letal aguda de formoterol el fumarato en ratas es de 156 mg / kg (aproximadamente 63,000 veces el MRHD en base a mcg / m²). La mediana de las dosis orales letales en hámsters, ratas y ratones chinos proporcionan incluso múltiplos más altos del MRHD

Tratamiento

DULERA: El tratamiento de la sobredosis consiste en interrupción de DULERA junto con la institución de sintomática apropiada y / o terapia de apoyo. El uso juicioso de un beta-receptor cardioselectivo se puede considerar el bloqueo, teniendo en cuenta que dicho medicamento puede producirse broncoespasmo. No hay evidencia suficiente para determinar si la diálisis es beneficioso para la sobredosis de DULERA. Se recomienda monitorizar el corazón en los casos de sobredosis.

Efectos cardiovasculares

DULERA: En una dosis única, doble ciego ensayo cruzado controlado con placebo en 25 pacientes con asma, dosis única tratamiento de 10 mcg de fumarato de formoterol en combinación con 400 mcg de mometasona el furoato entregado a través de DULERA 200 mcg / 5 mcg se comparó con el fumarato de formoterol 10 mcg MDI, formoterol fumarato inhalador de polvo seco de 12 mcg (DPI; dosis nominal de fumarato de formoterol administrado 10 mcg) o placebo. El grado de la broncodilatación a las 12 horas después de la administración con DULERA fue similar al formoterol fumarato entregado solo a través de MDI o DPI

Los ECG y las muestras de sangre para glucosa y potasio fueron obtenido antes de la dosificación y después de la dosis. Sin tendencia a la baja en el potasio sérico se observó y los valores estaban dentro del rango normal y parecían ser similares en todos los tratamientos durante el período de 12 horas. Apareció glucosa en sangre media similar en todos los grupos para cada punto de tiempo. No había evidencia de hipocalemia o hiperglucemia significativas en respuesta al tratamiento con formoterol.

No hay cambios relevantes en la frecuencia cardíaca o cambios en los datos de ECG fueron observados con DULERA en el ensayo. Ningún paciente tenía un QTcB (QTc corregido por la fórmula de Bazett) ≥ 500 ms durante el tratamiento.

En un ensayo cruzado de dosis única que involucra 24 sanos sujetos, dosis única de formoterol fumarato 10, 20 o 40 mcg en combinación con 400 mcg de furoato de mometasona entregado a través de DULERA fueron evaluados seguridad (ECG, cambios en el potasio en sangre y glucosa). ECG y muestras de sangre para glucosa y potasio se obtuvieron al inicio y después de la dosis. Disminución de la media el potasio sérico fue similar en los tres grupos de tratamiento (aproximadamente 0.3 mmol / L) y los valores estaban dentro del rango normal. No clínicamente significativo Se observaron aumentos en los valores medios de glucosa en sangre o la frecuencia cardíaca. Sin asignaturas tuvo un QTcB> 500 ms durante el tratamiento.

Tres ensayos activos y controlados con placebo (estudio duración que van desde 12, 26 y 52 semanas) evaluó 1913 pacientes de 12 años de edad y mayores con asma. No se observaron cambios clínicamente significativos en valores de potasio y glucosa, signos vitales o parámetros de ECG en pacientes recibiendo DULERA .

Efectos del eje HPA

Los efectos del furoato de mometasona inhalado administrado a través de DULERA en función suprarrenal se evaluaron en dos ensayos clínicos en pacientes con asma. La función del eje HPA se evaluó mediante cortisol plasmático las 24 horas AUC. Aunque ambas pruebas tienen un diseño abierto y contienen un pequeño número de sujetos por brazo de tratamiento, resultados de estos ensayos tomados juntos supresión demostrada de AUC de cortisol en plasma las 24 horas para DULERA 200 mcg / 5 mcg en comparación con placebo consistente con los efectos sistémicos conocidos de inhalado corticosteroide.

En 42 días, abierto, placebo y controlado activo estudiar 60 pacientes con asma de 18 años de edad y mayores fueron asignados al azar recibir dos inhalaciones dos veces al día de 1 de los siguientes tratamientos: DULERA 100 mcg / 5 mcg, DULERA 200 mcg / 5 mcg, propionato de fluticasona / salmeterol xinafoato 230 mcg / 21 mcg, o placebo. En el día 42, el cambio medio desde el inicio El AUC de cortisol plasmático (0-24 h) fue 8%, 22% y 34% más bajo en comparación con el placebo DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 13), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 15) y fluticasona grupos de tratamiento de propionato / salmeterol xinafoato 230 mcg / 21 mcg (n = 16) respectivamente.

En un estudio de seguridad abierto de 52 semanas, análisis primario del cortisol plasmático se realizó AUC las 24 horas en 57 pacientes con asma que recibió 2 inhalaciones dos veces al día de DULERA 100 mcg / 5 mcg, DULERA 200 mcg / 5 mcg, propionato de fluticasona / salmeterol xinafoato 125/25 mcg, o fluticasona propionato / salmeterol xinafoato 250/25 mcg. En la semana 52, el plasma medio El AUC de cortisol (0-24 h) fue 2.2%, 29.6%, 16.7% y 32.2% más bajo desde el inicio DULERA 100 mcg / 5 mcg (n = 18), DULERA 200 mcg / 5 mcg (n = 20), fluticasona propionato / salmeterol xinafoato 125/25 mcg (n = 8) y fluticasona grupos de tratamiento de propionato / salmeterol xinafoato 250/25 mcg (n = 11) respectivamente.

Otros productos de mometasona

Efectos del eje HPA

El efecto potencial del furoato de mometasona a través de un seco el inhalador de polvo (DPI) en el eje HPA se evaluó en un estudio de 29 días. Un total de 64 pacientes adultos con asma leve a moderada fueron asignados al azar a uno de los 4 grupos de tratamiento: furoato de mometasona DPI 440 mcg dos veces al día, mometasona furoato DPI 880 mcg dos veces al día, prednisona oral 10 mg una vez al día o placebo. La concentración sérica de cortisol después de la estimulación con cosintropina de 30 minutos en día 29 fue de 23,2 mcg / dl para el grupo de furoato de mometasona DPI 440 mcg dos veces al día y 20.8 mcg / dl para el grupo de furoato de mometasona DPI 880 mcg dos veces al día, en comparación a 14.5 mcg / dl para el grupo oral de prednisona 10 mg y 25 mcg / dl para el grupo placebo. La diferencia entre el furoato de mometasona DPI 880 mcg dos veces diariamente (el doble de la dosis máxima recomendada) y placebo fue estadísticamente significativo.

Absorción

Furoato de mometasona: sujetos sanos: El sistémico exposiciones a furoato de mometasona de DULERA versus furoato de mometasona entregadas a través de DPI fueron comparados. Después de la inhalación oral de dosis únicas y múltiples del DULERA, el furoato de mometasona se absorbió en sujetos sanos con mediana Valores de Tmax que varían de 0.50 a 4 horas. Después de la administración de dosis única de dosis superior a la recomendada de DULERA (4 inhalaciones de DULERA 200 mcg / 5 mcg) en sujetos sanos, la media aritmética (CV%) Cmax y los valores de AUC (0-12 h) para MF fueron 67.8 (49) pg / ml y 650 (51) pg • hr / mL, respectivamente, mientras que el estimaciones correspondientes después de 5 días de dosificación BID de DULERA 800 mcg / 20 mcg fueron 241 (36) pg / ml y 2200 (35) pg • hr / ml. Exposición al furoato de mometasona aumentó con el aumento de la dosis inhalada de DULERA 100 mcg / 5 mcg a 200 mcg / 5 mcg. Se han demostrado estudios que utilizan la dosificación oral de fármaco etiquetado y no etiquetado que la biodisponibilidad sistémica oral del furoato de mometasona es insignificante (<1%).

El estudio anterior demostró que la exposición sistémica para el furoato de mometasona (basado en AUC) fue aproximadamente 52% y 25% más bajo en el día 1 y día 5, respectivamente, después de la administración de DULERA en comparación con la mometasona furoato a través de un DPI .

Pacientes con asma: Después de la inhalación oral de dosis únicas y múltiples de DULERA, se absorbió furoato de mometasona pacientes con asma con valores medios de Tmax que varían de 1 a 2 horas. Siguiendo administración de dosis única de DULERA 400 mcg / 10 mcg, la media aritmética (CV%) Los valores de Cmax y AUC (0-12 h) para MF fueron 20 (88) pg / mL y 170 (94) pg • hr / mL respectivamente, mientras que las estimaciones correspondientes después de la dosificación BID de DULERA 400 mcg / 10 mcg en estado estacionario fueron 60 (36) pg / ml y 577 (40) pg • hr / ml .

Fumarato de formoterol: sujetos sanos: Cuando DULERA se administró a sujetos sanos, el formoterol se absorbió con valores medios de Tmax que van desde 0.167 a 0.5 horas. En un estudio de dosis única con DULERA 400 mcg / 10 mcg en sujetos sanos, Cmax media aritmética (CV%) y AUC para formoterol fueron 15 (50) pmol / L y 81 (51) pmol * h / L, respectivamente. Sobre el rango de dosis de 10 a 40 mcg para formoterol de DULERA, la exposición al formoterol fue dosis proporcional.

Pacientes con asma: Cuando se administró DULERA a pacientes con asma, el formoterol se absorbió con valores medios de Tmax que varían de 0.58 a 1.97 horas. En un estudio de dosis única con DULERA 400 mcg / 10 mcg in pacientes con asma, media aritmética (CV%) Cmax y AUC (0-12 h) para el formoterol fue 22 (29) pmol / L y 125 (42) pmol * h / L, respectivamente. Siguiendo administración de dosis múltiples de DULERA 400 mcg / 10 mcg, el estado estacionario media aritmética (CV%) Cmax y AUC (0-12 h) para formoterol fueron 41 (59) pmol / L y 226 (54) pmol * hr / L .

Distribución

Furoato de mometasona: Basado en el estudio empleando a Dosis inhalada de 1000 mcg de polvo de inhalación de furoato de mometasona tritiada humanos, no hay acumulación apreciable de furoato de mometasona en la sangre roja se encontraron células. Después de una dosis intravenosa de 400 mcg de furoato de mometasona, Las concentraciones plasmáticas mostraron una disminución bifásica, con un estado estacionario medio volumen de distribución de 152 litros. Los in vitro unión a proteínas para se informó que el furoato de mometasona fue del 98% al 99% (en un rango de concentración de 5 a 500 ng / ml).

Fumarato de formoterol: La unión del formoterol a proteínas plasmáticas humanas in vitro fue del 61% al 64% a concentraciones de 0.1 a 100 ng / ml. Unión a la albúmina sérica humana in vitro fue del 31% al 38% en un rango de 5 a 500 ng / ml. Las concentraciones de formoterol utilizadas para evaluar el plasma la unión a proteínas fue mayor que las logradas en plasma después de la inhalación de una sola dosis de 120 mcg.

Metabolismo

Furoato de mometasona: Los estudios lo han demostrado El furoato de mometasona se metaboliza principalmente y ampliamente en el hígado de todos especies investigadas y sufren un metabolismo extenso a múltiples metabolitos. Los estudios in vitro han confirmado el papel principal del hígado humano citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) en el metabolismo de este compuesto, sin embargo, no Se identificaron los principales metabolitos. El hígado humano CYP3A4 metaboliza la mometasona furoato a furoato de 6-beta hidroxi-mometasona.

Fumarato de formoterol: El formoterol se metaboliza principalmente por glucuronidación directa en el fenólico o alifático grupo hidroxilo y O-desmetilación seguido de conjugación de glucurónido en ya sea grupos hidroxilo fenólicos. Las vías menores implican la conjugación de sulfato de formoterol y deformilación seguido de conjugación de sulfato. El mas La vía prominente implica la conjugación directa en el grupo hidroxilo fenólico. La segunda vía principal implica la O-desmetilación seguida de la conjugación en El grupo fenólico 2'-hidroxilo. Cuatro isoenzimas del citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 y CYP2A6) están involucrados en la Odemetilación de formoterol. Formoterol no inhibió las enzimas CYP450 a concentraciones terapéuticamente relevantes. Algunos los pacientes pueden ser deficientes en CYP2D6 o 2C19 o ambos. Si una deficiencia en una o ambas isoenzimas dan como resultado una exposición sistémica elevada a el formoterol o los efectos adversos sistémicos no se han explorado adecuadamente.

Excreción

Furoato de mometasona: Después de un intravenoso dosificación, se informó que la vida media terminal era de aproximadamente 5 horas. Siguiendo el dosis inhalada de furoato tritiado de mometasona de 1000 mcg, la radiactividad es excretado principalmente en las heces (una media del 74%), y en pequeña medida en el orina (una media del 8%) hasta 7 días. No se asoció radiactividad furoato de mometasona sin cambios en la orina. El furoato de mometasona absorbido es libre de plasma a una velocidad de aproximadamente 12.5 ml / min / kg, independiente de dosis. La t½ efectiva para furoato de mometasona después de la inhalación con DULERA fue de 25 horas en sujetos sanos y en pacientes con asma.

Fumarato de formoterol: Después de la administración oral de 80 mcg de formoterol fumarato radiomarcado a 2 sujetos sanos, del 59% al 62% de la radiactividad se eliminó en la orina y del 32% al 34% en las heces durante un período de 104 horas. En un estudio de inhalación oral con DULERA, renal el aclaramiento de formoterol de la sangre fue de 217 ml / min. En estudios de dosis única, los valores medios de t½ para formoterol en plasma fueron de 9.1 horas y 10.8 horas a partir de Los datos de excreción urinaria. La acumulación de formoterol en plasma después la administración de dosis múltiples fue consistente con el aumento esperado con a droga que tiene una t½ terminal de 9 a 11 horas.

Después de dosis únicas inhaladas que varían de 10 a 40 mcg para sujetos sanos del MFP MDI, 6.2% a 6.8% de la dosis de formoterol fue excretado en orina sin cambios. Los enantiómeros (R, R) y (S, S) representaron respectivamente, para el 37% y el 63% del formoterol recuperado en la orina. Desde tasas de excreción urinaria medidas en sujetos sanos, la terminal media se determinó que las vidas medias de eliminación para los enantiómeros (R, R) y (S, S) eran 13 y 9.5 horas, respectivamente. La proporción relativa de los dos enantiómeros permaneció constante en el rango de dosis estudiado.