Downoprazol

Downoprazol

Omeprazol, bicarbonato de sodio

Úlcera Duodenal

Downoprazol (omeprazol / bicarbonato de sodio) está indicado para el tratamiento a corto plazo de la úlcera duodenal activa. La mayoría de los pacientes se curan en cuatro semanas. Algunos pacientes pueden requerir cuatro semanas adicionales de terapia.

Úlcera gástrica

Downoprazol está indicado para el tratamiento a corto plazo (4-8 semanas) de la úlcera gástrica benigna activa.

Tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

GERD sintomático

Downoprazol está indicado para el tratamiento de la acidez estomacal y otros síntomas asociados con ERGE por hasta 4 semanas.

Esofagitis erosiva

Downoprazol está indicado para el tratamiento a corto plazo (4-8 semanas) de la esofagitis erosiva que ha sido diagnosticada por endoscopia.

No se ha establecido la eficacia de Downoprazol utilizado durante más de 8 semanas en estos pacientes. Si un paciente no responde a 8 semanas de tratamiento, puede ser útil renunciar a 4 semanas de tratamiento adicionales. Si hay recurrencia de esofagitis erosiva o síntomas de ERGE (por ejemplo, acidez estomacal), se pueden considerar cursos adicionales de Downoprazol de 4 a 8 semanas.

Mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva

Downoprazol está indicado para mantener la curación de la esofagitis erosiva. Los estudios controlados no se extienden más allá de 12 meses.

Reducción del riesgo de sangrado gastrointestinal superior en pacientes críticamente enfermos (solo suspensión oral de 40 mg)

Downoprazol Powder for Oral Suspension 40 mg/1680 mg está indicado para la reducción del riesgo de hemorragia gastrointestinal superior en pacientes críticamente enfermos.

Downoprazol (omeprazol/bicarbonato de sodio) está disponible como una cápsula y como un polvo para suspensión oral en 20 mg y 40 mg de omeprazol para uso en adultos. Las instrucciones de uso para cada indicación se resumen en la Tabla 1. Todas las dosis recomendadas a lo largo del etiquetado se basan en omeprazol.

Dado que los paquetes de suspensión oral de 20 mg y 40 mg contienen la misma cantidad de bicarbonato de sodio (1680 mg), dos paquetes de 20 mg no son equivalentes a un paquete de Downoprazol 40 mg, por lo tanto, dos paquetes de 20 mg de Downoprazol no deben sustituirse por un paquete de Downoprazol 40 mg.

Dado que las cápsulas de 20 mg y 40 mg contienen la misma cantidad de bicarbonato de sodio (1100 mg), dos cápsulas de 20 mg no son equivalentes a una cápsula de Downoprazol 40 mg, por lo tanto, dos cápsulas de 20 mg de Downoprazol no deben sustituirse por una cápsula de Downoprazol 40 mg.

Downoprazol debe tomarse con el estómago vacío al menos una hora antes de una comida.

Para los pacientes que reciben alimentación continua con sonda nasogástrica (NG)/orogástrica (OG), la alimentación enteral debe suspenderse aproximadamente 3 horas antes y 1 hora después de la administración de Downoprazol en polvo para suspensión oral.

Tabla 1: Dosis recomendadas de Downoprazol por indicación para adultos mayores de 18 años

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Considere la reducción de la dosis, particularmente para el mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva.

Administración de cápsulas

Las cápsulas de Downoprazol se deben tragar intactas con agua. NO UTILICE OTROS LÍQUIDOS. NO ABRA LA CÁPSULA Y ROCIE EL CONTENIDO EN LOS ALIMENTOS.

Preparación y administración de la suspensión

Modo de empleo: Vacíe el contenido del paquete en una taza pequeña que contenga 1-2 cucharadas de agua. NO UTILICE OTROS LÍQUIDOS O ALIMENTOS. Revuelva bien y beba inmediatamente. Vuelva a llenar la taza con agua y beba.

Si Downoprazol se va a administrar a través de una sonda nasogástrica (NG) u orogástrica (OG), la suspensión debe estar constituida con aproximadamente 20 ml de agua. NO UTILICE OTROS LÍQUIDOS O ALIMENTOS. Revuelva bien y administre inmediatamente. Se debe usar una jeringa de tamaño adecuado para instilar la suspensión en el tubo. La suspensión debe lavarse a través del tubo con 20 ml de agua.

Downoprazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir anafilaxia, shock anafiláctico, angioedema, broncoespasmo, nefritis intersticial aguda y urticaria.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Malignidad Gástrica Concomitante

La respuesta sintomática a la terapia con omeprazol no excluye la presencia de malignidad gástrica.

Gastritis atrófica

La gastritis atrófica se ha observado ocasionalmente en las biopsias del cuerpo gástrico de pacientes tratados a largo plazo con omeprazol.

Nefritis intersticial aguda

Se ha observado nefritis intersticial aguda en pacientes que toman IBP, incluido Downoprazol. La nefritis intersticial aguda puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con IBP y generalmente se atribuye a una reacción de hipersensibilidad idiopática. Suspenda Downoprazol si se desarrolla nefritis intersticial aguda..

Deficiencia de Cyanocobalamin (vitamina B-12)

El tratamiento diario con cualquier medicamento supresor de ácido durante un largo período de tiempo (por ejemplo, más de 3 años) puede provocar una mala absorción de cianocobalamina (vitamina B-12) causada por hipo o aclorhidria. En la literatura se han notificado informes raros de deficiencia de cianocobalamina que ocurre con la terapia supresora de ácido. Este diagnóstico debe considerarse si se observan síntomas clínicos consistentes con la deficiencia de cianocobalamina.

Contenido del búfer

Cada cápsula de Downoprazol contiene 1100 mg (13 mEq) de bicarbonato de sodio. El contenido total de sodio en cada cápsula es de 304 mg.

Cada paquete de Downoprazol Powder for Oral Suspension contiene 1680 mg (20 mEq) de bicarbonato de sodio (equivalente a 460 mg de Na).

El contenido de sodio de los productos de Downoprazol debe tenerse en cuenta cuando se administra a pacientes con una dieta restringida de sodio.

Debido a que los productos de Downoprazol contienen bicarbonato de sodio, deben usarse con precaución en pacientes con síndrome de Bartter, hipocalemia, hipocalcemia y problemas con el equilibrio ácido-base. La administración a largo plazo de bicarbonato con calcio o leche puede causar el síndrome de leche-álcali.

El uso crónico de bicarbonato de sodio puede conducir a la alcalosis sistémica y el aumento de la ingesta de sodio puede producir edema y aumento de peso.

Clostridium Difficile Diarrea Asociada

Los estudios observacionales publicados sugieren que la terapia de IBP como Downoprazol puede estar asociada con un mayor riesgo de Clostridium difficile diarrea asociada, especialmente en pacientes hospitalizados. Este diagnóstico debe considerarse para la diarrea que no mejora.

Los pacientes deben usar la dosis más baja y la duración más corta del tratamiento con IBP adecuada a la afección que se está tratando.

Interacción Con Clopidogrel

Evite el uso concomitante de Downoprazol con clopidogrel. Clopidogrel es un profármaco. La inhibición de la agregación plaquetaria por clopidogrel se debe completamente a un metabolito activo. El metabolismo de clopidogrel a su metabolito activo puede verse afectado por el uso con medicamentos concomitantes, como omeprazol, que interfieren con la actividad de CYP2C19. El uso concomitante de clopidogrel con 80 mg de omeprazol reduce la actividad farmacológica de clopidogrel, incluso cuando se administra con 12 horas de diferencia. Al usar Downoprazol, considere la terapia antiplaquetaria alternativa.

Fractura ósea

Varios estudios observacionales publicados sugieren que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (PPI) puede estar asociado con un mayor riesgo de fracturas de cadera, muñeca o columna vertebral relacionadas con la osteoporosis. El riesgo de fractura aumentó en pacientes que recibieron dosis altas, definidas como dosis diarias múltiples, y terapia de PPI a largo plazo (un año o más). Los pacientes deben usar la dosis más baja y la duración más corta del tratamiento con IBP adecuada a la afección que se está tratando. Los pacientes con riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis deben tratarse de acuerdo con las pautas de tratamiento establecidas.

Hipomagnesemia

Hipomagnesemia, sintomática y asintomática, se ha notificado raramente en pacientes tratados con IBP durante al menos tres meses, en la mayoría de los casos después de un año de tratamiento. Los eventos adversos graves incluyen tetania, arritmias y convulsiones. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento de la hipomagnesemia requirió el reemplazo del magnesio y la interrupción del PPI.

Para los pacientes que se espera que estén en tratamiento prolongado o que tomen IBP con medicamentos como digoxina o medicamentos que pueden causar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), los profesionales de la salud pueden considerar monitorear los niveles de magnesio antes de iniciar el tratamiento con IBP y periódicamente.

Uso concomitante de Downoprazol con hierba de San Juan o rifampina

Los medicamentos que inducen CYP2C19 O CYP34A (como la hierba de San Juan o la rifampina) pueden disminuir sustancialmente las concentraciones de omeprazol. Evite el uso concomitante de Downoprazol con hierba de San Juan o rifampina.

Interacciones con investigaciones para tumores neuroendocrinos

Los niveles séricos de cromogranina A (CgA) aumentan secundarios a disminuciones de la acidez gástrica inducidas por fármacos. El aumento del nivel de CgA puede causar resultados falsos positivos en las investigaciones diagnósticas de tumores neuroendocrinos. Los proveedores deben suspender temporalmente el tratamiento con omeprazol antes de evaluar los niveles de CgA y considerar repetir la prueba si los niveles iniciales de CgA son altos. Si se realizan pruebas en serie (por ejemplo, para la supervisión), se debe utilizar el mismo laboratorio comercial para las pruebas, ya que los rangos de referencia entre las pruebas pueden variar..

Uso concomitante de Downoprazol con Methotrexate

La literatura sugiere que el uso concomitante de IBP con metotrexato (principalmente a dosis altas, ver información de prescripción de metotrexato) puede elevar y prolongar los niveles séricos de metotrexato y/o su metabolito, lo que puede conducir a toxicidades de metotrexato. En la administración de metotrexato en dosis altas, se puede considerar la retirada temporal del IBP en algunos pacientes..

Información de asesoramiento del paciente

Ver Guía de medicamentos aprobada por la FDA.

Indique a los pacientes que Downoprazol debe tomarse con el estómago vacío al menos una hora antes de una comida.

Instruya a los pacientes en las instrucciones de uso de la siguiente manera:

Cápsulas: Trague la cápsula intacta con agua. NO UTILICE OTROS LÍQUIDOS. NO ABRA LA CÁPSULA Y ROCIE EL CONTENIDO EN LOS ALIMENTOS.

Polvo para Suspensión Oral: Vacíe el contenido del paquete en una taza pequeña que contenga 1-2 cucharadas de agua. NO UTILICE OTROS LÍQUIDOS O ALIMENTOS. Revuelva bien y beba inmediatamente. Vuelva a llenar la taza con agua y beba.

Downoprazol está disponible como 40 mg o 20 mg cápsulas con 1100 mg de bicarbonato de sodio. Downoprazol también está disponible en paquetes de dosis única de 40 mg o 20 mg de polvo para suspensión oral con 1680 mg de bicarbonato de sodio.

Se debe indicar a los pacientes que no sustituyan las cápsulas de Downoprazol o la suspensión por otras formas de dosificación de Downoprazol porque las diferentes formas de dosificación contienen diferentes cantidades de bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio.

Se debe advertir a los pacientes que dado que los paquetes de suspensión oral de 20 mg y 40 mg contienen la misma cantidad de bicarbonato sódico (1680 mg), dos paquetes de 20 mg no son equivalentes a un paquete de Downoprazol 40 mg, por lo tanto, dos paquetes de 20 mg de Downoprazol no deben sustituirse por un paquete de Downoprazol 40 mg. A la inversa, la mitad de un paquete de 40 mg no debe sustituirse por un paquete de 20 mg.

Se debe advertir a los pacientes que, dado que tanto las cápsulas de 20 mg como las de 40 mg contienen la misma cantidad de bicarbonato sódico (1100 mg), dos cápsulas de 20 mg no son equivalentes a una cápsula de Downoprazol 40 mg, por lo tanto, dos cápsulas de 20 mg de Downoprazol no deben sustituirse por una cápsula de Downoprazol 40 mg. Se debe advertir a los pacientes que este medicamento no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años.

Los pacientes con una dieta restringida en sodio o los pacientes con riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) deben ser informados del contenido de sodio de Downoprazol Capsules (304 mg por cápsula) y Downoprazol Powder (460 mg por paquete). Se debe informar a los pacientes que el uso crónico de bicarbonato de sodio puede causar problemas y un aumento en la ingesta de sodio puede causar hinchazón y aumento de peso. Si esto ocurre, deben comunicarse con su proveedor de atención médica.

Se debe informar a los pacientes que las reacciones adversas más frecuentes asociadas con Downoprazol incluyen dolor de cabeza, dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos y flatulencia.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que no se puede descartar un efecto nocivo de Downoprazol en el feto y que el medicamento debe usarse con precaución durante el embarazo.

Se debe aconsejar a los pacientes que usen este medicamento con precaución si toman regularmente suplementos de calcio.

Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente y busquen atención para la diarrea que no mejora. Esto puede ser un signo de Clostridium difficile diarrea asociada.

Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente y busquen atención para cualquier síntoma cardiovascular o neurológico, como palpitaciones, mareos, convulsiones y tetania, ya que pueden ser signos de hipomagnesemia.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En dos estudios de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, omeprazol a dosis diarias de 1.7, 3.4, 13.8, 44.0 y 140.8 mg/kg/día (aproximadamente 0.4 a 34.2 veces la dosis humana de 40 mg / día en una base de superficie corporal) produjo carcinoides de células ECL gástricas de manera relacionada con la dosis en ratas macho y hembra, la incidencia de este efecto fue marcadamente mayor en ratas hembra, que tenían niveles sanguíneos más altos de omeprazol. Los carcinoides gástricos rara vez ocurren en la rata no tratada. Además, la hiperplasia celular ECL estuvo presente en todos los grupos tratados de ambos sexos. En uno de estos estudios, las ratas hembras fueron tratadas con 13.8 mg de omeprazol/kg/día (aproximadamente 3.36 veces la dosis humana de 40 mg / día sobre una base de superficie corporal) durante un año, luego seguido por un año adicional sin la droga. No se observaron carcinoides en estas ratas. Se observó un aumento de la incidencia de hiperplasia celular ECL relacionada con el tratamiento al final de un año (94% tratados versus 10% controles). En el segundo año, la diferencia entre las ratas tratadas y control fue mucho menor (46% versus 26%), pero aún mostró más hiperplasia en el grupo tratado. Se observó adenocarcinoma gástrico en una rata (2%). No se observó un tumor similar en ratas macho o hembra tratadas durante dos años. Para esta cepa de rata no se ha observado ningún tumor similar históricamente, pero un hallazgo que involucra solo un tumor es difícil de interpretar. En un estudio de toxicidad de 52 semanas en ratas Sprague-Dawley, se encontraron astrocitomas cerebrales en un pequeño número de machos que recibieron omeprazol a niveles de dosis de 0.¿Cuáles son los medicamentos?.1 a 3.9 veces la dosis humana de 40 mg/día sobre una base de superficie corporal). No se observaron astrocitomas en ratas hembras en este estudio. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas Sprague-Dawley, no se encontraron astrocitomas en machos y hembras con la dosis alta de 140.8 mg/kg/día (aproximadamente 34 veces la dosis humana de 40 mg/día sobre una base de superficie corporal). Un estudio de carcinogenicidad de omeprazol en ratones de 78 semanas no mostró un aumento en la aparición de tumores, pero el estudio no fue concluyente. Un estudio de carcinogenicidad de ratón transgénico p53 ( /-) de 26 semanas no fue positivo

Omeprazol fue positivo para los efectos clastogénicos en un Inicio ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos, en uno de dos en vivo pruebas de micronúcleo del ratón, y en un en vivo Ensayo de aberración cromosómica de células de médula ósea. Omeprazol fue negativo en la prueba in vitro de Ames, un Inicio ensayo de mutación hacia adelante de células de linfoma de ratón y un ensayo in vivo de daño en el ADN del hígado de rata.

En estudios de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, se observó un aumento significativo relacionado con la dosis de tumores carcinoides gástricos e hiperplasia celular ECL en animales machos y hembras. También se han observado tumores carcinoides en ratas sometidas a fundectomía o tratamiento a largo plazo con otros inhibidores de la bomba de protones o dosis altas de antagonistas del receptor H2.

Omeprazol a dosis orales de hasta 138 mg/kg/día (aproximadamente 33,6 veces la dosis humana de 40 mg/día en una superficie corporal) no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo general en ratas.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

Resumen del riesgo

No hay estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Downoprazol en mujeres embarazadas. Los datos epidemiológicos disponibles no demuestran un mayor riesgo de malformaciones congénitas importantes u otros resultados adversos del embarazo con el uso de omeprazol en el primer trimestre. No se observó teratogenicidad en estudios de reproducción animal con administración de magnesio esomeprazol oral en ratas y conejos con dosis aproximadamente68 veces y 42 veces, respectivamente, una dosis oral humana de 40 mg (basada en una base de área de superficie corporal para una persona de 60 kg). Sin embargo, se observaron cambios en la morfología ósea en descendientes de ratas dosificadas durante la mayor parte del embarazo y la lactancia a dosis iguales o superiores a aproximadamente 33.6 veces una dosis oral humana de 40 mg (ver Datos de animales). Debido al efecto observado a dosis altas de magnesio esomeprazol en el desarrollo de hueso en estudios con ratas, Downoprazol debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos humanos Cuatro estudios epidemiológicos publicados compararon la frecuencia de anomalías congénitas entre los bebés nacidos de mujeres que usaron omeprazol durante el embarazo con la frecuencia de anomalías entre los bebés de mujeres expuestas a antagonistas del receptor H2 u otros controles.

Un estudio epidemiológico de cohortes retrospectivo basado en la población del Registro Médico de Nacimientos de Suecia, que cubre aproximadamente el 99% de los embarazos, entre 1995 y 1999, informó sobre 955 lactantes (824 expuestos durante el primer trimestre, 39 de ellos expuestos más allá del primer trimestre y 131 expuestos después del primer trimestre) cuyas madres usaron omeprazol durante el embarazo. El número de lactantes expuestos en el útero a omeprazol que tenían alguna malformación, bajo peso al nacer, bajo puntaje de Apgar u hospitalización fue similar al número observado en esta población. El número de recién nacidos con defectos del tabique ventricular y el número de recién nacidos muertos fue ligeramente mayor en los recién nacidos expuestos a omeprazol que el número esperado en esta población

Un estudio de cohortes retrospectivo basado en la población que cubría todos los nacidos vivos en Dinamarca de 1996 a 2009, informó sobre 1.800 nacidos vivos cuyas madres usaron omeprazol durante el primer trimestre del embarazo y 837.317 nacidos vivos cuyas madres no usaron ningún inhibidor de la bomba de protones. La tasa global de defectos de nacimiento en lactantes nacidos de madres con exposición al omeprazol en el primer trimestre fue del 2,9% y del 2,6% en lactantes nacidos de madres que no estuvieron expuestas a ningún inhibidor de la bomba de protones durante el primer trimestre.

Un estudio retrospectivo de cohortes informó sobre 689 mujeres embarazadas expuestas a bloqueadores H2 u omeprazol en el primer trimestre (134 expuestas a omeprazol) y 1.572 mujeres embarazadas no expuestas a ninguno durante el primer trimestre. La tasa global de malformación en descendientes nacidos de madres con exposición al primer trimestre a omeprazol, un bloqueador H2, o no expuestos fue del 3,6%, 5,5% y 4,1%, respectivamente.

Un pequeño estudio observacional prospectivo de cohortes siguió a 113 mujeres expuestas a omeprazol durante el embarazo (89% de exposiciones al primer trimestre). La tasa notificada de malformaciones congénitas mayores fue del 4% en el grupo de omeprazol, del 2% en los controles expuestos a no teratógenos y del 2,8% en los controles relacionados con la enfermedad. Las tasas de abortos espontáneos y electivos, partos prematuros, edad gestacional al parto y peso medio al nacer fueron similares entre los grupos.

Varios estudios no han notificado efectos adversos aparentes a corto plazo en el lactante cuando se administró omeprazol oral o intravenoso a más de 200 mujeres embarazadas como premedicación para la cesárea bajo anestesia general.

Datos de animales

Estudios reproductivos realizados con omeprazol en ratas a dosis orales de hasta 138 mg/kg/día (aproximadamente 33.6 veces una dosis oral humana de 40 mg sobre una base de superficie corporal) y en conejos a dosis de hasta 69 mg/kg/día (aproximadamente 33.6 veces una dosis oral humana de 40 mg sobre una base de superficie corporal) no reveló ninguna evidencia de un potencial teratogénico de omeprazol. En conejos, omeprazol en un rango de dosis de 6.De 9 a 69.1 mg/kg/día (aproximadamente 3.De 36 a 33.6 veces una dosis humana oral de 40 mg sobre una base de superficie corporal) produjo aumentos relacionados con la dosis en la letalidad embrionaria, las reabsorciones fetales y las interrupciones del embarazo. En ratas, se observó toxicidad embrionaria/fetal relacionada con la dosis y toxicidad del desarrollo postnatal en descendientes resultantes de padres tratados con omeprazol a los 13 años.De 8 a 138.¿Cuál es la dosis?.De 36 a 33.6 veces una dosis humana oral de 40 mg sobre una base de superficie corporal)

Se han realizado estudios de reproducción con esomeprazol magnesio en ratas a dosis orales de hasta 280 mg/kg/día (aproximadamente 68 veces una dosis oral humana de 40 mg en base a la superficie corporal) y en conejos a dosis orales de hasta 86 mg/kg/día (aproximadamente 42 veces una dosis oral humana de 40 mg en base a la superficie corporal)

Se realizó un estudio de toxicidad del desarrollo pre y postnatal en ratas con valores de valoración adicionales para evaluar el desarrollo óseo con el S-enantiómero, esomeprazol magnesio a dosis orales de 14 a 280 mg/kg/día (aproximadamente 3.4 a 68 veces una dosis humana oral de 40 mg de esomeprazol sobre una base de superficie corporal). La supervivencia neonatal/postnatal temprana (del nacimiento al destete) disminuyó a dosis iguales o superiores a 138 mg/kg/día (aproximadamente 33.6 veces una dosis humana oral de 40 mg sobre una base de superficie corporal). El peso corporal y el aumento de peso corporal se redujeron y los retrasos neuroconductuales o generales del desarrollo en el período de tiempo inmediato posterior al destete fueron evidentes a dosis iguales o superiores a 69 mg / kg / día (aproximadamente 16.8 veces una dosis humana oral de 40 mg sobre una base de superficie corporal). Además, se observó una disminución de la longitud del fémur, el ancho y el grosor del hueso cortical, una disminución del grosor de la placa de crecimiento tibial y una hipocelularidad de mínima a leve de la médula ósea a dosis de esomeprazol magnesio iguales o superiores a 14 mg/kg/día (aproximadamente 3.4 veces una dosis humana oral de 40 mg sobre una base de superficie corporal). Se observó displasia fisaria en el fémur en descendientes de ratas tratadas con dosis orales de esomeprazol magnesio a dosis iguales o superiores a 138 mg/kg/día (aproximadamente 33.6 veces una dosis humana oral de 40 mg sobre una base de superficie corporal)

Se observaron efectos sobre el hueso materno en ratas gestantes y lactantes en un estudio de toxicidad pre y postnatal cuando se administró esomeprazol magnesio a dosis orales de 14 a 280 mg/kg/día (aproximadamente 3,4 a 68 veces una dosis oral humana de 40 mg sobre una base de superficie corporal). Cuando se administraron ratas desde el día gestacional 7 hasta el destete el día postnatal 21, se observó una disminución estadísticamente significativa en el peso del fémur materno de hasta el 14% (en comparación con el tratamiento con placebo) a dosis de esomeprazol magnesio iguales o superiores a 138 mg/kg/día (aproximadamente 33,6 veces una dosis oral humana de 40 mg

Un estudio de desarrollo pre y post natal en ratas con estroncio de esomeprazol (utilizando dosis equimolares en comparación con el estudio de magnesio de esomeprazol) produjo resultados similares en diques y cachorros como se describió anteriormente.

Madres lactantes

Las concentraciones de omeprazol se han medido en la leche materna de una mujer tras la administración oral de 20 mg. La concentración máxima de omeprazol en la leche materna fue inferior al 7% de la concentración sérica máxima. La concentración corresponderá a 0.004 mg de omeprazol en 200 ml de leche. Debido a que el omeprazol se excreta en la leche humana, debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes a causa de omeprazol, y debido a la posibilidad de tumorigenicidad mostrada para omeprazol en estudios de carcinogenicidad en ratas, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la. Además, el bicarbonato de sodio debe usarse con precaución en madres lactantes

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de Downoprazol no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Datos en animales juveniles En un estudio de toxicidad en ratas juveniles, se administró esomeprazol con sales de magnesio y estroncio a dosis orales de aproximadamente 34 a 68 veces una dosis diaria en humanos de 40 mg sobre una base de superficie corporal. Se observaron aumentos en la muerte en la dosis alta, y en todas las dosis de esomeprazol, hubo disminuciones en el peso corporal, el aumento de peso corporal, el peso del fémur y la longitud del fémur, y disminuciones en el crecimiento general.

Uso geriátrico

Omeprazol se administró a más de 2000 personas de edad avanzada (≥ 65 años de edad) en ensayos clínicos en los Estados Unidos y Europa. No hubo diferencias en seguridad y efectividad entre los sujetos ancianos y más jóvenes. Otra experiencia clínica notificada no ha identificado diferencias en la respuesta entre los ancianos y los sujetos más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.

Los estudios farmacocinéticos con omeprazol tamponado han demostrado que la tasa de eliminación disminuyó algo en los ancianos y aumentó la biodisponibilidad. El aclaramiento plasmático de omeprazol fue de 250 ml/min (aproximadamente la mitad que en los sujetos jóvenes). La semivida plasmática promedió una hora, aproximadamente el doble que en sujetos sanos no ancianos que tomaron Downoprazol. Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis en los ancianos.

Deterioro hepático

Considere la reducción de la dosis, particularmente para el mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva.

Insuficiencia Renal

No es necesario reducir la dosis.

Población asiática

Recomiende la reducción de la dosis, particularmente para el mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

En la población de ensayos clínicos de Estados Unidos de 465 pacientes, se notificó que las reacciones adversas resumidas en la Tabla 2 ocurrieron en el 1% o más de los pacientes en tratamiento con omeprazol. Los números entre paréntesis indican porcentajes de las reacciones adversas consideradas por los investigadores como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con el medicamento.

Tabla 2: Reacciones adversas que ocurren en 1% o más de pacientes en tratamiento con omeprazol

La Tabla 3 resume las reacciones adversas que se produjeron en el 1% o más de los pacientes tratados con omeprazol procedentes de ensayos clínicos internacionales doble ciego y abiertos en los que 2.631 pacientes y sujetos recibieron omeprazol.

Tabla 3: Incidencia de reacciones adversas ≥ 1% Relación causal no evaluada

Se realizó un ensayo clínico controlado en 359 pacientes críticamente enfermos, comparando Downoprazol 40 mg/1680 mg suspensión una vez al día con I.V. cimetidina 1200 mg/día durante un máximo de 14 días. La incidencia y el número total de EA experimentados por ≥ 3% de los pacientes en cualquiera de los grupos se presentan en la Tabla 4 por sistema corporal y término preferido.

Tabla 4: Número (%) de pacientes con enfermedades críticas con eventos adversos frecuentes (≥ 3%) por sistema corporal y término preferido

Experiencia de Postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de omeprazol. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia real o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Cuerpo como un todo: Reacciones de hipersensibilidad, incluso anafilaxia, choque anafiláctico, angioedema, bronchospasm, nefritis intersticial, urticaria (ver también la piel a continuación), fiebre, dolor, fatiga, malestar.

Cardiovascular: Dolor en el pecho o angina de pecho, taquicardia, bradicardia, palpitaciones, presión arterial elevada y edema periférico.

Digestivo: Pancreatitis (algunos fatales), anorexia, colon irritable, flatulencia, decoloración fecal, candidiasis esofágica, atrofia de la mucosa de la lengua, sequedad de boca, estomatitis e hinchazón abdominal. Durante el tratamiento con omeprazol, los pólipos de la glándula fúngica gástrica se han observado raramente. Estos pólipos son benignos y parecen ser reversibles cuando se interrumpe el tratamiento. Gastroduodenal carcinoides han sido reportados en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison en el tratamiento a largo plazo con omeprazol. Se cree que este hallazgo es una manifestación de la afección subyacente, que se sabe que está asociada con tales tumores.

Hepático: Aumentos leves y, raramente, marcados de las pruebas de función hepática [ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina (ictericia)]. En raras ocasiones, se ha producido una enfermedad hepática manifiesta, incluyendo hepatitis hepatocelular, colestásica o mixta, necrosis hepática (algunas mortales), insuficiencia hepática (algunas mortales) y encefalopatía hepática.

Infecciones e infestaciones: Clostridium difficile diarrea asociada.

Metabolismo y trastornos nutricionales: Hiponatremia, hipoglucemia, hipomagnesemia y aumento de peso.

Musculoesquelético: Calambres musculares, mialgia, debilidad muscular, dolor en las articulaciones, fractura ósea y dolor en las piernas.

Sistema nervioso/psiquiátrico: Trastornos psíquicos que incluyen depresión, agitación, agresión, alucinaciones, confusión, insomnio, nerviosismo, temblores, apatía, somnolencia, ansiedad, anormalidades en los sueños, vértigo, parestesia y disestesia hemifacial.

Respiratorio: Epistaxis, dolor faríngeo.

Piel: Reacciones cutáneas generalizadas graves que incluyen necrólisis epidérmica tóxica (TEN, algunas mortales), síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme (algunos graves), púrpura y/o petequias (algunas con reexamen), inflamación de la piel, urticaria, angioedema, prurito, fotosensibilidad, alopecia, piel seca e hiperhidrosis.

Sentidos especiales: Tinnitus, perversión del gusto.

Ocular: Visión borrosa, irritación ocular, síndrome del ojo seco, atrofia óptica, neuropatía óptica isquémica anterior, neuritis óptica y visión doble.

Urogenital: Nefritis intersticial (algunas con reexamen positivo), infección del tracto urinario, piuria microscópica, frecuencia urinaria, creatinina sérica elevada, proteinuria, hematuria, glucosuria, dolor testicular y ginecomastia.

Hematológico: Se han notificado casos raros de pancitopenia, agranulocitosis (algunos mortales), trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia, leucocitosis y anemia hemolítica.

La incidencia de experiencias adversas clínicas en pacientes mayores de 65 años de edad fue similar a la de pacientes de 65 años de edad o menos.

Las reacciones adversas adicionales que podrían ser causadas por el bicarbonato de sodio incluyen alcalosis metabólica, convulsiones y tetania.

Se han recibido informes de sobredosis con omeprazol en humanos. Las dosis variaron hasta 2400 mg (120 veces la dosis clínica recomendada habitual). Las manifestaciones fueron variables, pero incluyeron confusión, somnolencia, visión borrosa, taquicardia, náuseas, vómitos, diaforesis, enrojecimiento, dolor de cabeza, sequedad de boca y otras reacciones adversas similares a las observadas en la experiencia clínica normal. Los síntomas fueron transitorios y no se han notificado resultados clínicos graves cuando se tomó omeprazol solo. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de omeprazol. El omeprazol está ampliamente unido a proteínas y, por lo tanto, no es fácilmente dializable. En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo

Al igual que con el tratamiento de cualquier sobredosis, se debe considerar la posibilidad de ingestión múltiple de medicamentos. Para obtener información actualizada sobre el tratamiento de cualquier sobredosis de drogas, se debe contactar a un Centro Regional de Control de Envenenamiento certificado. Los números de teléfono se enumeran en la guía telefónica local (PDR) o en la guía telefónica local.

Las dosis orales únicas de omeprazol a 1350, 1339 y 1200 mg / kg fueron letales para ratones, ratas y perros, respectivamente. Los animales que recibieron estas dosis mostraron sedación, ptosis, temblores, convulsiones y disminución de la actividad, temperatura corporal y frecuencia respiratoria y aumento de la profundidad de la respiración.

Además, una sobredosis de bicarbonato de sodio puede causar hipocalcemia, hipocalemia, hipernatremia y convulsiones.

Actividad antisecretora

En la Tabla 5 a continuación se muestran los resultados de un estudio PK/PD del efecto antisecretor de la administración repetida una vez al día de 40 mg y 20 mg de Downoprazol Oral Suspension en sujetos sanos.

Tabla 5: Efecto de Downoprazol Oral Suspension sobre el pH intragástrico, Día 7

Los resultados de un estudio de PK/PD separado sobre el efecto antisecretor en la dosis repetida una vez al día de 40 mg/1100 mg y 20 mg/1100 mg de Downoprazol Capsules en sujetos sanos muestran efectos similares en general sobre los tres parámetros de PD anteriores a los de Downoprazol 40 mg/1680 mg y 20 mg/1680 mg de Suspensión

El efecto antisecretor dura más de lo que cabría esperar de la semivida plasmática muy corta (1 hora), aparentemente debido a la unión irreversible a la enzima parietal H /K ATPasa.

Efectos celulares similares a la enterocromafina (ECL)

En estudios de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, se observó un aumento significativo relacionado con la dosis en los tumores carcinoides gástricos e hiperplasia celular ECL en animales machos y hembras. También se han observado tumores carcinoides en ratas sometidas a fundectomía o tratamiento a largo plazo con otros inhibidores de la bomba de protones o altas dosis de antagonistas del receptor H2. Se han obtenido muestras de biopsia gástrica en humanos de más de 3000 pacientes tratados con omeprazol en ensayos clínicos a largo plazo. La incidencia de hiperplasia celular ECL en estos estudios aumentó con el tiempo, sin embargo, no se ha encontrado ningún caso de carcinoides celulares ECL, displasia o neoplasia en estos pacientes. Estos estudios son de duración y tamaño insuficientes para descartar la posible influencia de la administración a largo plazo de omeprazol en el desarrollo de cualquier condición premaligna o maligna

Efectos de gastrina en suero

En estudios con más de 200 pacientes, los niveles de gastrina sérica aumentaron durante las primeras 1 a 2 semanas de administración una vez al día de dosis terapéuticas de omeprazol en paralelo con la inhibición de la secreción de ácido. No se produjo ningún aumento adicional en la gastrina sérica con el tratamiento continuado. En comparación con los antagonistas de los receptores H2 de histamina, los aumentos medios producidos por dosis de 20 mg de omeprazol fueron mayores (1,3 a 3,6 veces frente a 1,1 a 1,8 veces aumento). Los valores de gastrina volvieron a los niveles previos al tratamiento, generalmente dentro de 1 a 2 semanas después de la interrupción del tratamiento.

El aumento de la gastrina causa hiperplasia celular similar a la enterocromafina y aumento de los niveles séricos de cromogranina A (CgA). El aumento de los niveles de CgA puede causar resultados falsos positivos en las investigaciones diagnósticas de tumores neuroendocrinos.

Otros efectos

Los efectos sistémicos del omeprazol en los sistemas CNS, cardiovascular y respiratorio no se han encontrado hasta la fecha. Omeprazol, administrado en dosis orales de 30 o 40 mg durante 2 a 4 semanas, no tuvo ningún efecto sobre la función tiroidea, el metabolismo de los carbohidratos o los niveles circulantes de hormona paratiroidea, cortisol, estradiol, testosterona, prolactina, colecistoquinina o secretina. No se demostró ningún efecto sobre el vaciado gástrico de los componentes sólidos y líquidos de una comida de prueba después de una dosis única de omeprazol 90 mg. En sujetos sanos, un solo I.Vídeo. dosis de omeprazol (0.35 mg/kg) no tuvo ningún efecto sobre la secreción intrínseca del factor. No se ha observado un efecto sistemático dependiente de la dosis en la producción de pepsina basal o estimulada en humanos. Sin embargo, cuando el pH intragástrico se mantiene en 4.0 o superior, la producción de pepsina basal es baja y la actividad de pepsina disminuye

Al igual que otros agentes que elevan el pH intragástrico, el omeprazol administrado durante 14 días en sujetos sanos produjo un aumento significativo en las concentraciones intragástricas de bacterias viables. El patrón de las especies bacterianas no se modificó con respecto al que se encuentra comúnmente en la saliva. Todos los cambios se resolvieron dentro de los tres días posteriores a la interrupción del tratamiento.

El curso del esófago de Barrett en 106 pacientes se evaluó en una U.S. doble ciego estudio controlado de omeprazol 40 mg b.me.d. durante 12 meses seguido de 20 mg b.me.d. durante 12 meses o ranitidina 300 mg b.me.d. durante 24 meses. No se observó ningún impacto clínicamente significativo en la mucosa de Barrett por terapia antisecretora. Aunque el epitelio neosquamoso se desarrolló durante la terapia antisecretora, no se logró la eliminación completa de la mucosa de Barrett. No se observó ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en el desarrollo de displasia en la mucosa de Barrett y ningún paciente desarrolló carcinoma esofágico durante el tratamiento. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el desarrollo de hiperplasia celular ECL, gastritis atrófica del cuerpo, metaplasia intestinal del cuerpo o pólipos de colon superiores a 3 mm de diámetro

Absorción

En separado en vivo En los estudios de biodisponibilidad, cuando Downoprazol Oral Suspension and Capsules se administran con el estómago vacío 1 hora antes de una comida, la absorción de omeprazol es rápida, con niveles plasmáticos máximos medios (% CV) de omeprazol que son 1954 ng/mL (33%) y 1526 ng/mL (49%), respectivamente, y el tiempo hasta el pico de aproximadamente 30 minutos (rango 10-90 min). Biodisponibilidad absoluta de Downoprazol en polvo para suspensión oral (en comparación con I.Vídeo. administración) es de aproximadamente 30-40% en dosis de 20 - 40 mg, debido en gran parte al metabolismo presistémico. Cuando se administró Downoprazol Oral Suspension 40 mg/1680 mg en un régimen de carga de dos dosis, el AUC de omeprazol (0-inf) (ng•hr/mL) fue 1665 después de la Dosis 1 y 3356 después de la Dosis 2, mientras que la Tmax fue de aproximadamente 30 minutos tanto para la Dosis 1 como para la Dosis 2

Después de una dosis única o repetida una vez al día, las concentraciones plasmáticas máximas de omeprazol de Downoprazol son aproximadamente proporcionales de 20 a 40 mg de dosis, pero se observa un AUC medio mayor que lineal (aumento de tres veces) al duplicar la dosis a 40 mg. La biodisponibilidad de omeprazol de Downoprazol aumenta con la administración repetida.

Cuando se administra Downoprazol 1 hora después de una comida, el AUC de omeprazol se reduce en aproximadamente un 24% en relación con la administración 1 hora antes de una comida.

Distribución

El omeprazol está unido a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas es de aproximadamente 95%.

Metabolismo

Después de la administración oral de dosis única de omeprazol, la mayoría de la dosis (aproximadamente 77%) se elimina en la orina como al menos seis metabolitos. Se han identificado dos metabolitos como hidroxiomeprazol y el correspondiente ácido carboxílico. El resto de la dosis fue recuperable en heces. Esto implica una excreción biliar significativa de los metabolitos de omeprazol. Se han identificado tres metabolitos en el plasma: los derivados de sulfuro y sulfona de omeprazol e hidroxiomeprazol. Estos metabolitos tienen muy poca o ninguna actividad antisecretora.

Excreción

Después de la administración oral de dosis única de omeprazol, poco o ningún fármaco inalterado se excreta en la orina. La semivida plasmática media de omeprazol en sujetos sanos es de aproximadamente 1 hora (intervalo de 0,4 a 3,2 horas) y el aclaramiento corporal total es de 500-600 ml/min.

Uso concomitante con Clopidogrel

En un ensayo clínico cruzado, a 72 sujetos sanos se les administró clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg por día) solo y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) durante 5 días. La exposición al metabolito activo de clopidogrel disminuyó en 46% (Día 1) y 42% (Día 5) cuando se administraron juntos clopidogrel y omeprazol. Los resultados de otro estudio cruzado en sujetos sanos mostraron una interacción farmacocinética similar entre clopidogrel (dosis de carga de 300 mg/dosis diaria de mantenimiento de 75 mg) y omeprazol 80 mg al día cuando se administra de forma conjunta durante 30 días. La exposición al metabolito activo de clopidogrel se redujo en 41% a 46% durante este período de tiempo

En otro estudio, 72 sujetos sanos recibieron las mismas dosis de clopidogrel y 80 mg de omeprazol, pero los fármacos se administraron con 12 horas de diferencia, los resultados fueron similares, lo que indica que la administración de clopidogrel y omeprazol en diferentes momentos no impide su interacción.

Uso concomitante con Mycophenolate Mofetil

La administración de omeprazol 20 mg dos veces al día durante 4 días y una dosis única de 1000 mg de MMF aproximadamente una hora después de la última dosis de omeprazol a 12 sujetos sanos en un estudio cruzado dio lugar a una reducción del 52% en la Cmax y una reducción del 23% en el AUC de MPA.