Composición:
Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
DOVATO está indicado como un régimen completo para el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en adultos sin antecedentes de tratamiento antirretroviral y sin sustituciones conocidas asociadas con la resistencia a los componentes individuales de DOVATO
Pruebas previas o al iniciar el tratamiento con Dovato
Antes o al iniciar DOVATO, pruebe a los pacientes para detectar infección por VHB .
Realice pruebas de embarazo antes de iniciar DOVATO en personas en edad fértil .
Dosis recomendada
DOVATO es un producto combinado de dosis fija que contiene 50 mg de dolutegravir y 300 mg de lamivudina. El régimen de dosificación recomendado de DOVATO en adultos es una tableta tomada por vía oral una vez al día con o sin alimentos .
Dosis recomendada con ciertos medicamentos administrados conjuntamente
La dosis de dolutegravir (50 mg) en DOVATO es insuficiente cuando se administra conjuntamente con los medicamentos enumerados en la Tabla 1 que pueden disminuir las concentraciones de dolutegravir; Se recomienda el siguiente régimen de dosificación de dolutegravir.
Tabla 1. Recomendaciones de dosificación para DOVATO con medicamentos administrados conjuntamente
| Droga coadministrada | Recomendación de dosificación |
| Carbamazepina, rifampicina | Se debe tomar una tableta adicional de 50 mg de dolutegravir, separada por 12 horas de DOVATO. |
No recomendado en pacientes con insuficiencia renal
Debido a que DOVATO es una tableta de dosis fija y no se puede ajustar la dosis, no se recomienda DOVATO en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml por minuto .
No recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave
DOVATO no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Score C) .
DOVATO está contraindicado en pacientes:
- con reacción de hipersensibilidad previa a dolutegravir o lamivudina.
- recibir dofetilida, debido al potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de dofetilida y al riesgo de eventos graves y / o potencialmente mortales .
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB
Aparición del VHB resistente a la lamivudina y riesgo de exacerbaciones posteriores al tratamiento del VHB
Todos los pacientes con VIH-1 deben someterse a pruebas de presencia de VHB antes o al iniciar DOVATO
Aparición del VHB resistente a la lamivudina
No se ha establecido la seguridad y eficacia de lamivudina para el tratamiento del VHB crónico en sujetos infectados por el VIH-1 y el VHB. Se ha informado de la aparición de variantes de VHB asociadas con la resistencia a la lamivudina en sujetos infectados con VIH-1 que han recibido regímenes antirretrovirales que contienen lamivudina en presencia de infección concurrente con VHB. Si se toma la decisión de administrar DOVATO a pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB, Se debe considerar un tratamiento adicional para el tratamiento apropiado del VHB crónico; de lo contrario, considerar un régimen alternativo.
Exacerbaciones agudas severas del VHB en pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB
Se han notificado exacerbaciones agudas graves del VHB en pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB y que han descontinuado los productos que contienen lamivudina, y puede ocurrir con la interrupción de DOVATO. Los pacientes que están coinfectados con VIH-1 y VHB que suspenden DOVATO deben ser monitoreados de cerca con seguimiento clínico y de laboratorio durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento con DOVATO. Si es apropiado, El inicio de la terapia anti-VHB puede estar justificado, especialmente en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis después del tratamiento puede provocar descompensación hepática e insuficiencia hepática.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han informado reacciones de hipersensibilidad con el uso de dolutegravir, un componente de DOVATO, y se caracterizaron por erupción cutánea, hallazgos constitucionales y, a veces, disfunción orgánica, incluida la lesión hepática. Estos eventos se informaron en <1% de los sujetos que recibieron dolutegravir en ensayos clínicos de Fase 3.
Suspenda DOVATO inmediatamente si se desarrollan signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, entre otros, erupción cutánea o erupción cutánea grave acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas o descamación de la piel, ampollas o lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema, dificultad para respirar). El estado clínico, incluidas las aminotransferasas hepáticas, debe controlarse e iniciarse la terapia adecuada. El retraso en la interrupción del tratamiento con DOVATO u otros agentes sospechosos después del inicio de la hipersensibilidad puede provocar una reacción potencialmente mortal .
Hepatotoxicidad
Se han informado eventos adversos hepáticos en pacientes que reciben un régimen que contiene dolutegravir . Los pacientes con hepatitis B o C subyacente pueden tener un mayor riesgo de empeoramiento o desarrollo de elevaciones de transaminasas con el uso de DOVATO . En algunos casos, las elevaciones en las transaminasas fueron consistentes con el síndrome de reconstitución inmune o la reactivación del VHB, particularmente en el entorno en que se retiró la terapia contra la hepatitis. También se han notificado casos de toxicidad hepática, incluidas bioquímicas hepáticas elevadas en suero, hepatitis e insuficiencia hepática aguda, en pacientes que recibieron un régimen que contenía dolutegravir que no tenían enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificables. Se ha informado lesión hepática inducida por fármacos que conduce a un trasplante de hígado con TRIUMEQ (abacavir, dolutegravir y lamivudina). Se recomienda controlar la hepatotoxicidad.
Toxicidad embrio-fetal
Los datos preliminares de un estudio observacional mostraron que dolutegravir, un componente de DOVATO, se asoció con un mayor riesgo de defectos del tubo neural cuando se administró en el momento de la concepción y al comienzo del embarazo. Como existe una comprensión limitada de los tipos reportados de defectos del tubo neural asociados con el uso de dolutegravir y debido a que la fecha de concepción no puede determinarse con precisión, evite el uso de DOVATO en el momento de la concepción hasta el primer trimestre del embarazo .
Si hay planes para quedar embarazada o si el embarazo se confirma dentro del primer trimestre mientras está en DOVATO, si es posible, cambie a un régimen alternativo.
Realice pruebas de embarazo antes del inicio de DOVATO en personas en edad fértil para excluir el uso de DOVATO durante el primer trimestre del embarazo .
Asesorar a las personas en edad fértil para que utilicen constantemente métodos anticonceptivos efectivos .
Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis
Se ha informado de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluidos casos fatales, con el uso de análogos de nucleósidos, incluida la lamivudina (un componente de DOVATO). La mayoría de estos casos han sido en mujeres. El sexo femenino y la obesidad pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis en pacientes tratados con análogos de nucleósidos antirretrovirales. Monitoree de cerca cuando administre DOVATO a cualquier paciente con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. El tratamiento con DOVATO debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada, que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de elevaciones marcadas de transaminasas.
Riesgo de reacciones adversas o pérdida de respuesta virológica debido a interacciones con medicamentos
La administración conjunta de DOVATO y otros medicamentos puede dar lugar a interacciones farmacológicas conocidas o potencialmente significativas, algunas de las cuales pueden conducir a:
- Pérdida del efecto terapéutico de DOVATO y posible desarrollo de resistencia.
- Posibles reacciones adversas clínicamente significativas de mayores exposiciones de medicamentos administrados conjuntamente.
Síndrome de Reconstitución Inmune
Se ha informado síndrome de reconstitución inmunitaria en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluido DOVATO. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como Mycobacterium avium infección, citomegalovirus Pneumocystis jirovecii neumonía (PCP) o tuberculosis), que puede requerir una evaluación y tratamiento adicionales.
También se ha informado que los trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) ocurren en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Información de asesoramiento del paciente
Informe al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).
Aparición del VHB resistente a la lamivudina en la coinfección por hepatitis B
Informe a todos los pacientes con VIH-1 que se someterán a pruebas para detectar la presencia de VHB antes o al iniciar DOVATO. Informe a los pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB que se ha informado la aparición de variantes de VHB asociadas con la resistencia a la lamivudina en sujetos infectados con VIH-1 que han recibido regímenes antirretrovirales que contienen lamivudina. Asesorar a los pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB que están siendo tratados con DOVATO para discutir con su proveedor de atención médica si se debe considerar un tratamiento adicional para el tratamiento adecuado del VHB crónico .
Exacerbaciones agudas graves de la hepatitis en pacientes con coinfección por VHB
Informe a todos los pacientes con VIH-1 que se someterán a pruebas para detectar la presencia de VHB antes o al iniciar DOVATO. Informe a los pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB que se ha producido un empeoramiento de la enfermedad hepática en algunos casos cuando se suspendió el tratamiento con lamivudina. Aconseje a los pacientes que discutan cualquier cambio en el régimen con su proveedor de atención médica .
Reacciones de hipersensibilidad
Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto inmediatamente con su proveedor de atención médica si desarrollan una erupción cutánea. Indique a los pacientes que dejen de tomar DOVATO de inmediato y busquen atención médica si desarrollan una erupción cutánea asociada con alguno de los siguientes síntomas, ya que puede ser un signo de una reacción más grave, como hipersensibilidad severa: fiebre; generalmente mal presentimiento; cansancio extremo; dolores musculares o articulares; ampollas o descamación de la piel; ampollas orales o lesiones; inflamación ocular; hinchazón facial; hinchazón de los ojos, labios, lengua, o boca; dificultad para respirar; y / o signos y síntomas de problemas hepáticos (p.ej., coloración amarillenta de la piel o del blanco de los ojos; orina oscura o de color té; heces de color pálido o deposiciones; náuseas vómitos pérdida de apetito; o dolor, dolor o sensibilidad en el lado derecho debajo de las costillas). Informe a los pacientes que si se produce hipersensibilidad, serán monitoreados de cerca, se ordenarán pruebas de laboratorio y se iniciará la terapia adecuada .
Hepatotoxicidad
Informe a los pacientes que se ha informado de hepatotoxicidad con dolutegravir, un componente de DOVATO . Informe a los pacientes que se recomienda controlar la hepatotoxicidad durante la terapia con DOVATO.
Toxicidad embrio-fetal
Aconseje a las personas en edad fértil que eviten el uso de DOVATO en el momento de la concepción hasta el primer trimestre del embarazo. Informe a las personas en edad fértil que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si planean quedar embarazadas, quedar embarazadas o si se sospecha un embarazo durante el tratamiento con DOVATO .
Asesorar a las personas en edad fértil que toman DOVATO para usar constantemente métodos anticonceptivos efectivos .
Acidosis láctica / Hepatomegalia con esteatosis
Informe a los pacientes que algunos medicamentos contra el VIH, incluido DOVATO, pueden causar una afección rara pero grave llamada acidosis láctica con agrandamiento del hígado (hepatomegalia) .
Interacciones farmacológicas
DOVATO puede interactuar con muchos medicamentos; por lo tanto, aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre el uso de cualquier otro medicamento recetado o sin receta o productos herbales, incluido St. La hierba de John .
Síndrome de Reconstitución Inmune
Informe a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica de inmediato sobre cualquier signo y síntoma de infección, ya que la inflamación de la infección previa puede ocurrir poco después de que se inicie la terapia antirretroviral combinada, incluido DOVATO .
Registro de embarazo
Informe a los pacientes que existe un registro de embarazo antirretroviral para controlar los resultados fetales en las personas expuestas a DOVATO durante el embarazo .
Lactancia
Indique a las madres con infección por VIH-1 que no amamanten porque el VIH-1 puede transmitirse al bebé en la leche materna .
Dosis perdida
Indique a los pacientes que si omiten una dosis de DOVATO, que la tomen tan pronto como lo recuerden. Informe a los pacientes que no dupliquen su próxima dosis o tomen más de la dosis prescrita .
DOVATO, EPIVIR, TIVICAY y TRIUMEQ son marcas comerciales propiedad o con licencia del grupo de compañías ViiV Healthcare.
La otra marca que figura en la lista es una marca comercial propiedad o autorizada de su respectivo propietario y no es propiedad ni está autorizada del grupo de compañías ViiV Healthcare. El fabricante de esta marca no está afiliado y no respalda al grupo de compañías ViiV Healthcare ni a sus productos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogenicidad
Dolutegravir
Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años en ratones y ratas con dolutegravir. A los ratones se les administraron dosis de hasta 500 mg / kg, y a las ratas se les administraron dosis de hasta 50 mg / kg. En ratones, no se observaron aumentos significativos en la incidencia de neoplasias relacionadas con el fármaco a las dosis más altas probadas, lo que resultó en exposiciones a AUC de dolutegravir aproximadamente 26 veces más altas que las de los humanos a la dosis recomendada. En ratas, no se observaron aumentos en la incidencia de neoplasias relacionadas con el fármaco a la dosis más alta probada, lo que resultó en exposiciones a AUC de dolutegravir 17 veces más altas que las de los humanos a la dosis recomendada.
Lamivudina
Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina en ratones y ratas no mostraron evidencia de potencial carcinogénico en exposiciones de hasta 12 veces (ratones) y 57 veces (ratas) las exposiciones humanas a la dosis recomendada.
Mutagenicidad
Dolutegravir
Dolutegravir no fue genotóxico en el ensayo de mutación inversa bacteriana, en un ensayo de linfoma de ratón o en el in vivo ensayo de micronúcleos de roedores.
Lamivudina
La lamivudina fue mutagénica en un ensayo de linfoma de ratón L5178Y y clastogénica en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos cultivados. La lamivudina no fue mutagénica en un ensayo de mutagenicidad microbiana, en un in vitro ensayo de transformación celular, en una prueba de micronúcleos de rata, en un ensayo citogenético de médula ósea de rata, y en un ensayo para síntesis de ADN no programada en hígado de rata.
Deterioro de la fertilidad
Dolutegravir o lamivudina no afectaron la fertilidad masculina o femenina en ratas a dosis asociadas con exposiciones aproximadamente 44 o 112 veces, respectivamente, superiores a las exposiciones en humanos a la dosis recomendada.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Registro de exposición al embarazo
Hay un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en personas expuestas a DOVATO durante el embarazo. Se alienta a los proveedores de atención médica a registrar pacientes llamando al Registro de Embarazo Antirretroviral (APR) al 1-800-258-4263.
Resumen de riesgos
Los datos preliminares de un estudio observacional han identificado un posible aumento del riesgo de defectos del tubo neural cuando dolutegravir, un componente de DOVATO, se administra en el momento de la concepción en comparación con los regímenes antirretrovirales que no contienen dolutegravir. Como los defectos relacionados con el cierre del tubo neural ocurren desde la concepción hasta las primeras 6 semanas de gestación, los embriones expuestos a dolutegravir desde el momento de la concepción hasta las primeras 6 semanas de gestación están en riesgo potencial. Además, 2 de los 4 defectos congénitos (encefalocele e iniencefalia) que se han observado con el uso de dolutegravir, aunque a menudo se denominan defectos del tubo neural, pueden ocurrir después del cierre del tubo neural, cuyo período de tiempo puede ser posterior a 6 semanas de gestación, pero dentro del primer trimestre. Debido a la comprensión limitada de los tipos de defectos del tubo neural informados asociados con el uso de dolutegravir y debido a que la fecha de concepción no puede determinarse con precisión, evite el uso de DOVATO en el momento de la concepción hasta el primer trimestre del embarazo. No se han reportado defectos del tubo neural en bebés nacidos de madres que han comenzado dolutegravir después del primer trimestre del embarazo .
Si hay planes para quedar embarazada o si se confirma el embarazo mientras está en DOVATO durante el primer trimestre, si es posible, cambie a un régimen alternativo. Asesorar a las personas embarazadas sobre el riesgo potencial para el embrión expuesto a DOVATO desde el momento de la concepción hasta el primer trimestre del embarazo.
No hay datos humanos suficientes sobre el uso de DOVATO durante el embarazo para evaluar definitivamente un riesgo asociado a los medicamentos para defectos de nacimiento y aborto espontáneo. Se desconoce el riesgo de fondo para defectos congénitos importantes para la población indicada. En la población general de EE. UU., La tasa de antecedentes estimada para defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.
En estudios de reproducción en animales, no se observó evidencia de resultados adversos del desarrollo con dolutegravir a exposiciones sistémicas (AUC) menos de (conejos) y 50 veces (ratas) la exposición en humanos a la dosis humana recomendada (RHD) . La administración oral de lamivudina a conejos preñados durante la organogénesis resultó en embrioletalidad a exposición sistémica (AUC) similar a la RHD; sin embargo, no se observaron efectos adversos del desarrollo con la administración oral de lamivudina a ratas preñadas durante la organogénesis a concentraciones plasmáticas (Cmáx) 35 veces el RHD .
Datos
Datos humanos
Dolutegravir
A partir de mayo de 2018, en un estudio de vigilancia de resultados de nacimientos en curso en Botswana, se han reportado 4 casos de defectos del tubo neural de 426 nacimientos (0.94%) a madres que estuvieron expuestas a regímenes que contienen dolutegravir en el momento de la concepción. En comparación, las tasas de prevalencia de defectos del tubo neural fueron de 0.12% (14 / 11,300) en el brazo sin gravir absoluto y de 0.09% (61 / 66,057) en el brazo no infectado por el VIH. Cuatro casos reportados con dolutegravir incluyeron un caso de encefalocele, anencefalia, mielomeningocele e iniencefalia. Ningún bebé nacido de una mujer que comenzó a dolutegravir durante el embarazo tuvo un defecto del tubo neural (n = 2,812).
Los datos analizados hasta la fecha de otras fuentes, incluido el APR, los ensayos clínicos y los datos posteriores a la comercialización, son insuficientes para abordar el riesgo de defectos del tubo neural con dolutegravir.
Lamivudina
Basado en informes prospectivos al APR de más de 12,000 exposiciones a lamivudina durante el embarazo que resultan en nacimientos vivos (incluyendo más de 5,000 expuestos en el primer trimestre) no hubo diferencia entre el riesgo general de defectos congénitos de lamivudina en comparación con la tasa de defectos congénitos en el fondo del 2,7% en la población de referencia estadounidense del MACDP. La prevalencia de defectos en nacimientos vivos fue del 3,0% (IC del 95%: 2.6% a 3.5%) después de la exposición del primer trimestre a regímenes que contienen lamivudina y 2.9% (IC del 95%: 2.5%, 3.3%) después de la exposición del segundo / tercer trimestre a regímenes que contienen lamivudina.
La farmacocinética de lamivudina se estudió en mujeres embarazadas durante 2 ensayos clínicos realizados en Sudáfrica. Los ensayos evaluaron la farmacocinética en 16 mujeres a las 36 semanas de gestación usando lamivudina 150 mg dos veces al día con zidovudina, 10 mujeres a las 38 semanas de gestación con lamivudina 150 mg dos veces al día con zidovudina, y 10 mujeres a las 38 semanas de gestación con lamivudina 300 mg dos veces al día sin otros antirretrovirales. Estos ensayos no fueron diseñados ni impulsados para proporcionar información de eficacia. Las concentraciones de lamivudina fueron generalmente similares en muestras de suero de cordón materno, neonatal y umbilical. En un subconjunto de sujetos, se recolectaron muestras de líquido amniótico después de la ruptura natural de las membranas y se confirmó que la lamivudina cruza la placenta en humanos. Según datos limitados en el momento del parto, las concentraciones medias (rango) de líquido amniótico de lamivudina fueron 3.9 veces (1.2 a 12.8 veces) mayores en comparación con la concentración sérica materna emparejada (n = 8).
Datos animales
Dolutegravir
Dolutegravir se administró por vía oral a ratas y conejos preñados (hasta 1,000 mg / kg / día) en los días de gestación 6 a 17 y 6 a 18, respectivamente, y también a ratas en el día de gestación 6 a Lactancia / Postparto Día 20. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal (ratas y conejos) o pre / postnatal (ratas) hasta la dosis más alta probada. Durante la organogénesis, exposiciones sistémicas (AUC) dolutegravir en conejos fue menor que la exposición en humanos en el RHD y en ratas fue aproximadamente 50 veces la exposición en humanos en el RHD. En el estudio de desarrollo pr / postnatal de ratas, Se observó una disminución del peso corporal de la descendencia en desarrollo durante la lactancia a una dosis tóxica para la madre (aproximadamente 50 veces la exposición humana en el RHD).
Lamivudina
La lamivudina se administró por vía oral a ratas preñadas (a 90, 600 y 4,000 mg / kg / día) y conejos (a 90, 300 y 1,000 mg / kg / día y a 15, 40 y 90 mg / kg / día) durante la organogénesis (en los días de gestación 7 a 16 (. No se observó evidencia de malformaciones fetales debido a lamivudina en ratas y conejos a dosis que produjeran concentraciones plasmáticas (Cmax) aproximadamente 35 veces mayor que la exposición humana en el RHD. Se observó evidencia de embrioletalidad temprana en el conejo a exposiciones sistémicas (AUC) similar a los observados en humanos, pero no había indicios de este efecto en la rata a concentraciones plasmáticas (Cmax) 35 veces mayor que la exposición humana en el RHD. Los estudios en ratas preñadas mostraron que la lamivudina se transfiere al feto a través de la placenta. En el estudio de fertilidad / desarrollo pre y postnatal en ratas, lamivudina se administró por vía oral a dosis de 180, 900 y 4,000 mg / kg / día (desde antes del apareamiento hasta el día 20 postnatal). En el estudio, el desarrollo de la descendencia, incluida la fertilidad y el rendimiento reproductivo, no se vio afectado por la administración materna de lamivudina.
Lactancia
Resumen de riesgos
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas con VIH-1 en los Estados Unidos no amamanten a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal de la infección por VIH-1.
La lamivudina, un componente de DOVATO, está presente en la leche humana. No se sabe si dolutegravir, un componente de DOVATO, está presente en la leche humana. Cuando se administró a ratas lactantes, dolutegravir estaba presente en la leche . No hay información sobre los efectos de DOVATO o los componentes de DOVATO en el lactante o los efectos de los medicamentos en la producción de leche.
Debido al potencial de (1) transmisión del VIH-1 (en bebés VIH negativos), (2) desarrollar resistencia viral (en bebés VIH positivos) y (3) reacciones adversas en un bebé amamantado similar a las observadas en adultos, instruir a las madres a no amamantar si están recibiendo DOVATO
Datos
Datos animales
Dolutegravir fue el componente primario relacionado con el fármaco excretado en la leche de ratas lactantes después de una dosis oral única de 50 mg / kg el día de lactancia 10, con concentraciones de leche de hasta aproximadamente 1.3 veces mayores que las concentraciones plasmáticas maternas observadas 8 horas después de la dosis.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Pruebas de embarazo
Realice pruebas de embarazo en personas en edad fértil antes del inicio de DOVATO
Anticoncepción
Las personas en edad fértil deben evitar el uso de DOVATO en el momento de la concepción hasta el primer trimestre del embarazo debido al riesgo potencial de defectos del tubo neural .
Aconseje a las personas en edad fértil que están tomando DOVATO para usar constantemente métodos anticonceptivos efectivos.
Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de DOVATO no se han establecido en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Los ensayos clínicos de DOVATO no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, se debe tener precaución en la administración de DOVATO en pacientes de edad avanzada que refleje la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica .
Deterioro renal
DOVATO no se recomienda para pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml / min porque DOVATO es una combinación de dosis fija y la dosis de los componentes individuales no se puede ajustar. Si se requiere una reducción de la dosis de lamivudina, un componente de DOVATO, para pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml / min, entonces se deben usar los componentes individuales.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de DOVATO en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (puntaje A o B de Child-Pugh). Dolutegravir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Score C); por lo tanto, DOVATO no se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática grave.
Administración conjunta con otros medicamentos antirretrovirales
DOVATO es un régimen completo para el tratamiento de la infección por VIH-1; por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1 . No se proporciona información sobre posibles interacciones farmacológicas con otros medicamentos antirretrovirales .
Potencial para que Dovato afecte a otras drogas
Dolutegravir, un componente de DOVATO, inhibe los transportadores de cationes orgánicos renales (OCT) 2 y el transportador de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE) 1; por lo tanto, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos eliminados a través de OCT2 o MATE1, como la dofetilida y la metformina .
Potencial para que otras drogas afecten a los componentes de Dovato
Dolutegravir se metaboliza por uridina difosfato (UDP) -glucuronosil transferasa (UGT) 1A1 con alguna contribución del citocromo P450 (CYP) 3A. Dolutegravir también es un sustrato de UGT1A3, UGT1A9, proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y P-glucoproteína in vitro.
Los medicamentos que inducen esas enzimas y transportadores pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de dolutegravir y reducir el efecto terapéutico de DOVATO . La administración conjunta de DOVATO y otros medicamentos que inhiben estas enzimas puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dolutegravir.
La administración conjunta de dolutegravir con productos polivalentes que contienen cationes puede conducir a una disminución de la absorción de dolutegravir .
Establecidas y otras interacciones farmacológicas potencialmente significativas
No se realizaron estudios de interacción farmacológica con DOVATO. Las interacciones farmacológicas descritas se basan en estudios realizados con dolutegravir o lamivudina cuando se administran solos . La información sobre posibles interacciones farmacológicas con DOVATO se proporciona en la Tabla 5. Estas recomendaciones se basan en ensayos de interacción farmacológica o interacciones predichas debido a la magnitud esperada de interacción y el potencial de eventos adversos graves o pérdida de eficacia .
Tabla 5. Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas para DOVATO: las alteraciones en la dosis pueden recomendarse en función de ensayos de interacción farmacológica o interacciones previstas
| Clase de medicamentos administrados conjuntamente: Nombre de la droga |
Efecto sobre la concentración | Comentario clínico |
| Antiarrítmico: Dofetilida |
↑ Dofetilida | La administración conjunta está contraindicada con DOVATO . |
| Anticonvulsivo : Carbamazepinaa |
↓Dolutegravir | Se debe tomar una dosis adicional de 50 mg de dolutegravir, separada por 12 horas de DOVATO . |
| Anticonvulsivos : Oxcarbazepina Fenitoína Fenobarbital |
↓Dolutegravir | Evite la administración conjunta con DOVATO porque no hay datos suficientes para hacer recomendaciones de dosificación |
| Antidiabético: Metforminaa |
↑ Metformina | Consulte la información de prescripción de metformina para evaluar el beneficio y el riesgo del uso concomitante de DOVATO y metformina. |
| Antimicobacteriano: Rifampinaa |
↓Dolutegravir | Se debe tomar una dosis adicional de 50 mg de dolutegravir, separada por 12 horas de DOVATO . |
| Producto a base de hierbas: S t. Hierba de John (Hypericum perforatum) |
↓Dolutegravir | Evite la administración conjunta con DOVATO porque no hay datos suficientes para hacer recomendaciones de dosificación. |
| Medicamentos que contienen cationes polivalentes (p. ej., Mg o Al) : Antiácidos que contienen cationesa o laxantes Sucralfato Medicamentos tamponados |
↓Dolutegravir | Administre DOVATO 2 horas antes o 6 horas después de tomar medicamentos que contengan cationes polivalentes. |
| Suplementos orales de calcio y hierro incluyendo multivitaminas que contienen calcio o hierroa | ↓Dolutegravir | Cuando se toma con alimentos, se pueden tomar DOVATO y suplementos o multivitaminas que contienen calcio o hierro al mismo tiempo. En condiciones de ayuno, DOVATO debe tomarse 2 horas antes o 6 horas después de tomar suplementos que contengan calcio o hierro. |
| Sorbitola | ↓ Lamivudina | Cuando sea posible, evite el uso de medicamentos que contengan sorbitol con DOVATO |
| ↑ = Aumentar, ↓ = Disminuir. a | ||
Las siguientes reacciones adversas se analizan en otras secciones del etiquetado:
- Pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB .
- Reacciones de hipersensibilidad .
- Hepatotoxicidad .
- Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis .
- Síndrome de reconstitución inmune .
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
La evaluación de seguridad de DOVATO en adultos infectados con VIH-1 sin historial de tratamiento antirretroviral y con una carga viral plasmática ≤500,000 copias de ARN / ml de VIH-1 en la visita de detección, se basa en los análisis de datos de la semana 48 primaria de 2 idénticos , ensayos multicéntricos, doble ciego, controlados, GEMINI-1 y GEMINI-2. Un total de 1,433 adultos infectados por VIH-1 sin antecedentes de tratamiento antirretroviral fueron asignados al azar a dolutegravir (TIVICAY) 50 mg más lamivudina (EPIVIR) 300 mg, como un régimen completo una vez al día, o TIVICAY 50 mg más dosis fija combinación tenDFovir disoproxil fumarato (T.
Las tasas de eventos adversos que llevaron a la interrupción en el análisis agrupado fueron del 2% de los sujetos en ambos brazos de tratamiento. Los eventos adversos más comunes que condujeron a la interrupción fueron los trastornos psiquiátricos: <1% de los sujetos en ambos brazos de tratamiento.
Las reacciones adversas (todos los grados) observadas en al menos el 2% de los sujetos en cualquiera de los brazos de tratamiento del análisis agrupado de la semana 48 de los ensayos GEMINI-1 y GEMINI-2 se proporcionan en la Tabla 2.
Las reacciones adversas observadas para TIVICAY más EPIVIR en el análisis de la semana 48 de los datos agrupados de GEMINI-1 y GEMINI-2 fueron generalmente consistentes con los perfiles de reacciones adversas y las severidades para los componentes individuales cuando se administran con otros agentes antirretrovirales.
Tabla 2. Reacciones adversas (todos los grados) informadas en ≥2% de los sujetos en cualquier grupo de tratamiento en adultos sin historial de tratamiento antirretroviral en GEMINI-1 y GEMINI-2 (análisis agrupado de la semana 48)
| Reacción adversa | TIVICAY más EPIVIR (n = 716) |
TIVICAY más TRUVADA (n = 717) |
| Dolor de cabezaa | 3% | 4% |
| Náuseas | 2% | 5% |
| Diarrea | 2% | 3% |
| Insomnio | 2% | 3% |
| Fatigab | 2% | 2% |
| Mareo | 1% | 2% |
| a La única reacción adversa de Grado 2 o mayor que ocurrió en ≥1% de los sujetos tratados con TIVICAY más EPIVIR fue dolor de cabeza (1%). b Fatiga: incluye fatiga, astenia y malestar general. |
||
Reacciones adversas menos comunes
Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en <2% de los sujetos que recibieron dolutegravir más lamivudina o son de estudios descritos en la información de prescripción de los componentes individuales, TIVICAY (dolutegravir) y EPIVIR (lamivudina). Algunos eventos se han incluido debido a su seriedad y evaluación de la posible relación causal.
Trastornos de la sangre y los sistemas linfáticos : Anemia, neutropenia, trombocitopenia.
Trastornos gastrointestinales : Molestias abdominales, dolor abdominal, flatulencia, dolor abdominal superior, vómitos.
General: Fiebre.
Trastornos hepatobiliares : Hepatitis.
Trastornos del sistema inmunitario: Hipersensibilidad, síndrome de reconstitución inmune.
Trastornos musculoesqueléticos : Miositis.
Trastornos del sistema nervioso : Somnolencia.
Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, sueños anormales, depresión. Ideación suicida, intento, comportamiento o finalización; Estos eventos se observaron principalmente en sujetos con antecedentes preexistentes de depresión u otras enfermedades psiquiátricas.
Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito, erupción cutánea.
Anomalías de laboratorio
En la Tabla 3 se presentan anormalidades de laboratorio seleccionadas con un grado de empeoramiento desde el inicio y que representan la toxicidad de peor grado en ≥2% de los sujetos. El cambio medio desde el inicio observado para los valores lipídicos seleccionados se presenta en la Tabla 4.
Tabla 3. Anomalías de laboratorio seleccionadas (Grados 2 a 4; Análisis agrupados de la semana 48) en ensayos GEMINI-1 y GEMINI-2
| Parámetro de laboratorio Término preferido |
TIVICAY más EPIVIR (n = 716) |
TIVICAY más TRUVADA (n = 717) |
| ALT | ||
| Grado 2 (> 2.5-5.0 x ULN) | 2% | 3% |
| Grado 3 a 4 (> 5.0 x ULN) | 3% | 3% |
| AST | ||
| Grado 2 (> 2.5-5.0 x ULN) | 3% | 3% |
| Grado 3 a 4 (> 5.0 x ULN) | 2% | 3% |
| Bilirrubina total | ||
| Grado 2 (1.6-2.5 x ULN) | 1% | 2% |
| Grado 3 a 4 (> 2.5 x ULN) | <1% | <1% |
| Creatina quinasa | ||
| Grado 2 (6.0-9.9 x ULN) | 4% | 3% |
| Grado 3 a 4 (≥10.0 x ULN) | 4% | 5% |
| Hiperglucemia | ||
| Grado 2 (126-250 mg / dL) | 7% | 4% |
| Grado 3 a 4 (> 250 mg / dL) | <1% | <1% |
| Hipofosfatemia (fosfato) | ||
| Grado 2 (1.4 a <2.0 mg / dL) | 7% | 8% |
| Grado 3 a 4 (<1.4 mg / dL) | <1% | <1% |
| Lipasa | ||
| Grado 2 (> 1.5-3.0 x ULN) | 5% | 5% |
| Grado 3 a 4 (> 3.0 x ULN) | <1% | 3% |
| ULN = límite superior de la normalidad. | ||
Tabla 4. Cambio medio de la línea de base en valores de lípidos desperdiciados (semana 48 análisis agrupadosa) en ensayos GEMINI-1 y GEMINI-2
| Parámetro de laboratorio Término preferido |
TIVICAY más EPIVIR (n = 716) |
TIVICAY más TRUVADA (n = 717) |
| Colesterol (mg / dL) | 13.3 | -6.9 |
| Colesterol HDL (mg / dL) | 5.6 | 0.8 |
| Colesterol LDL (mg / dL) | 7.5 | -6.3 |
| Triglicéridos (mg / dL) | 3.7 | -6.9 |
| Relación colesterol total / colesterol HDL | -0.1 | -0.3 |
| a Se excluyen los sujetos en agentes hipolipemiantes al inicio del estudio (TIVICAY más EPIVIR, n = 29; TIVICAY más TRUVADA, n = 23). La última observación lipídica transportada datos se utilizó de manera que el último valor lipídico en ayunas disponible antes del inicio de un agente hipolipemiante se use en lugar de los valores observados futuros. Un total de 23 y 13 sujetos que recibieron TIVICAY más EPIVIR y TIVICAY más TRUVADA, respectivamente, iniciaron agentes hipolipemiantes después de la línea de base. | ||
Cambios en la creatinina sérica
Se ha demostrado que Dolutegravir aumenta la creatinina sérica debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina sin afectar la función glomerular renal . Los aumentos en la creatinina sérica ocurrieron dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento en ambos brazos y se mantuvieron estables durante 48 semanas. Se observó un cambio medio desde el inicio de 0.116 mg / dL y 0.154 mg / dL después de 48 semanas de tratamiento con TIVICAY más EPIVIR y TIVICAY más TRUVADA, respectivamente. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización en pacientes que reciben un régimen que contiene dolutegravir o lamivudina. Debido a que las reacciones posteriores a la comercialización se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
El cuerpo como un todo
Redistribución / acumulación de grasa corporal.
Endocrino y Metabólico
Hiperglucemia.
General
Debilidad.
Hemica y linfática
Anemia (incluida la aplasia pura de glóbulos rojos y anemias graves que progresan en la terapia).
Hepático y pancreático
Acidosis láctica y esteatosis hepática, pancreatitis, exacerbaciones posteriores al tratamiento del VHB .
Trastornos hepatobiliares
Insuficiencia hepática aguda, hepatotoxicidad.
Hipersensibilidad
Anafilaxia, urticaria.
Investigaciones
Peso aumentado.
Musculoesquelético
Artralgia, elevación de CPK, debilidad muscular, mialgia, rabdomiólisis.
Sistema nervioso
Parestesia, neuropatía periférica.
Piel
Alopecia.
No se conoce un tratamiento específico para una sobredosis con DOVATO. Si se produce una sobredosis, se debe controlar al paciente y aplicar un tratamiento de soporte estándar según sea necesario.
Dolutegravir
Como el dolutegravir está altamente unido a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine significativamente por diálisis.
Lamivudina
Debido a que se eliminó una cantidad insignificante de lamivudina a través de hemodiálisis (4 horas), diálisis peritoneal ambulatoria continua y diálisis peritoneal automatizada, no se sabe si la hemodiálisis continua proporcionaría un beneficio clínico en un evento de sobredosis de lamivudina.
Mechanism Of Action
DOVATO is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents, dolutegravir and lamivudine .
Pharmacodynamics
Cardiac Electrophysiology
The effect of combination therapy as DOVATO or lamivudine given alone on the QT interval has not been studied. At a 250-mg suspension dose (exposures approximately 3–fold that of the 50-mg once-daily dose at steady state), dolutegravir given alone did not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.
Effects Of Dolutegravir On Renal Function
No clinically significant dolutegravir exposure-response relationship on the glomerular filtration rate or effective renal plasma flow was observed. The effect of dolutegravir on renal function was evaluated in an open-label, randomized, 3-arm, parallel, placebo-controlled trial in healthy subjects (n = 37) who received dolutegravir 50 mg once daily (n = 12), dolutegravir 50 mg twice daily (n = 13), or placebo once daily (n = 12) for 14 days.
Pharmacokinetics
The Cmax, Ctrough, and AUCtau parameters of the components of DOVATO are provided in Table 6.
Table 6. Multiple-Dose Pharmacokinetic Parameters of the Components of DOVATO
| Parameter Mean (%CV) | Dolutegravira | Lamivudineb |
| Cmax (mcg/mL) | 3.67 (20%) | 2.04 (26%) |
| Ctrough (mcg/mL) | 1.11 (46%) | 0.042 (38%) |
| AUCtau (mcg/h/mL) | 53.6 (27%) | 8.87 (21%) |
|
a Based on dolutegravir 50-mg once-daily dosage administered to antiretroviral (ART) treatment-naive adults. b Based on lamivudine 300-mg once-daily dosage administered to healthy subjects. Cmax = Maximum concentration; Ctrough = Lowest concentration before administration of the next dose; AUCtau = Area under the concentration-time curve integrated across the dosing interval. |
||
The absorption, distribution, and elimination pharmacokinetic parameters of the components of DOVATO are provided in Table 7.
Table 7. Pharmacokinetic Properties of the Components of DOVATO
| Pharmacokinetic Parameters | Dolutegravir | Lamivudine |
| Absorption | ||
| Tmax (h), mediana | 2.5 | 1 |
| Effect of Food | ||
| High-fat mealb (relative to fasting) | No clinically significant differences in the pharmacokinetics of either component (after administration of DOVATO) were observedc | |
| Distribution | ||
| Plasma protein bindingd | Approximately 99% | 36% |
| Blood-to-plasma ratio | 0.44 - 0.54 | 1.1 - 1.2 |
| Elimination | ||
| t½ (h) | Approximately 14 | 13 - 19 |
| Metabolism | ||
| Metabolic pathways | UGT1A1 (primary) CYP3A (minor) |
Not significantly metabolized |
| Excretion | ||
| Major route of elimination | Metabolism | Renal, by OCT system |
| Urine (unchanged) | 31% (<1%)e | Approximately 70%f |
| Feces (unchanged) | 64% (53%)e | − |
|
a After administration of DOVATO (fasted state). b High-fat meal is approximately 900 kcal, 56% fat. c The geometric mean (90% confidence interval) AUC ratio (fed/fasted) of dolutegravir and lamivudine is 1.33 (1.18, 1.48) and 0.91 (0.87, 0.96), respectively. d Based on in vitro data. e Based on single-dose, mass balance study of radiolabeled dolutegravir. f Based on 24-hour urine collection obtained after oral or IV administration. Tmax = Time to maximum concentration (Cmax); t½ = Elimination half-life. |
||
Specific Populations
No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the components of DOVATO were observed based on age, sex, or race. Pharmacokinetic data for dolutegravir and lamivudine in subjects aged 65 years and older are limited. The effect of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of DOVATO is unknown.
Drug Interaction Studies
Clinical Studies
No drug interaction studies were conducted with DOVATO. The drug interaction studies described below were conducted with dolutegravir or lamivudine when used alone. Table 8 summarizes the effects of dolutegravir on the pharmacokinetics of coadministered drugs. Table 9 summarizes the effect of other drugs on the pharmacokinetics of dolutegravir when used alone and Table 10 summarizes the effect of sorbitol on the pharmacokinetics of lamivudine when used alone.
Table 8. Effect of Dolutegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs
| Coadministered Drug(s) and Dose(s) |
Dose of Dolutegravir | Geometric Mean Ratio (90% CI) of Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug with/without Dolutegravir No Effect = 1.00 |
||
| Cmax | AUC | Ctau or C24 | ||
| Daclatasvir 60 mg once daily |
50 mg once daily |
1.03 (0.84 to 1.25) |
0.98 (0.83 to 1.15) |
1.06 (0.88 to 1.29) |
| Ethinyl estradiol 0.035 mg |
50 mg twice daily |
0.99 (0.91 to 1.08) |
1.03 (0.96 to 1.11) |
1.02 (0.93 to 1.11) |
| Grazoprevir 200 mg once daily |
50 mg single dose |
0.64 (0.44, 0.93) |
0.81 (0.67, 0.97) |
0.86 (0.79, 0.93) |
| Metformina 500 mg twice daily |
50 mg once daily |
1.66 (1.53 to 1.81) |
1.79 (1.65 to 1.93) |
_ |
| Metformina 500 mg twice daily |
50 mg twice daily |
2.11 (1.91 to 2.33) |
2.45 (2.25 to 2.66) |
_ |
| Methadone 16 to 150 mg |
50 mg twice daily |
1.00 (0. 94 to 1.06) |
0.98 (0.91 to 1.06) |
0.99 (0.91 to 1.07) |
| Midazolam 3 mg |
25 mg once daily |
_ | 0.95 (0.79 to 1.15) |
_ |
| Norelgestrominb 0.25 mg |
50 mg twice daily |
0.89 (0.82 to 0.97) |
0.98 (0.91 to 1.04) |
0.93 (0.85 to 1.03) |
| Sofosbuvir 400 mg once daily Metabolite (GS-331007) |
50 mg once daily |
0.88 (0.80, 0.98) |
0.92 (0.85, 0.99) |
NA |
| 1.01 (0.93, 1.10) |
0.99 (0.97, 1.01) |
0.99 (0.97, 1.01) |
||
| Velpatasvir 100 mg once daily |
50 mg once daily |
0.94 (0.86, 1.02) |
0.91 (0.84, 0.98) |
0.88 (0.82, 0.94) |
| a OCT2 or MATE1 substrate. b Norelgestromin is the active metabolite of norgestimate. |
||||
No clinically significant differences in the pharmacokinetics of tenofovir (organic anion transporter (OAT)1 and OAT3 substrates) or para-amino hippurate (OAT1 and OAT3 substrates) were observed when coadministered with dolutegravir.
No clinically significant differences in the pharmacokinetics of trimethoprim/sulfamethoxazole were observed when coadministered with lamivudine.
Table 9. Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Dolutegravir
| Coadministered Drug(s) and Dose(s) |
Dose of Dolutegravir | Geometric Mean Ratio (90% CI) of Dolutegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drugs No Effect = 1.00 |
||
| Cmax | AUC | Cτau or C24 | ||
| Antacid (MAALOX) simultaneous administration |
50-mg single dose |
0.28 (0.23 to 0.33) |
0.26 (0.22 to 0.32) |
0.26 (0.21 to 0.31) |
| Antacid (MAALOX) 2 h after dolutegravir |
50-mg single dose |
0.82 (0.69 to 0.98) |
0.74 (0.62 to 0.90) |
0.70 (0.58 to 0.85) |
| Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fasted) |
50-mg single dose |
0.63 (0.50 to 0.81) |
0.61 (0.47 to 0.80) |
0.61 (0.47 to 0.80) |
| Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fed) |
50-mg single dose |
1.07 (0.83 to 1.38) |
1.09 (0.84 to 1.43) |
1.08 (0.81 to 1.42) |
| Calcium carbonate 1,200 mg 2 h after dolutegravir |
50-mg single dose |
1.00 (0.78 to 1.29) |
0.94 (0.72 to 1.23) |
0.90 (0.68 to 1.19) |
| Carbamazepine 300 mg twice daily |
50 mg once daily |
0.67 (0.61 to 0.73) |
0.51 (0.48 to 0.55) |
0.27 (0.24 to 0.31) |
| Daclatasvir 60 mg once daily |
50 mg once daily |
1.29 (1.07 to 1.57) |
1.33 (1.11 to 1.59) |
1.45 (1.25 to 1.68) |
| Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fasted) |
50-mg single dose |
0.43 (0.35 to 0.52) |
0.46 (0.38 to 0.56) |
0.44 (0.36 to 0.54) |
| Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fed) |
50-mg single dose |
1.03 (0.84 to 1.26) |
0.98 (0.81 to 1.20) |
1.00 (0.81 to 1.23) |
| Ferrous fumarate 324 mg 2 h after dolutegravir |
50-mg single dose |
0.99 (0.81 to 1.21) |
0.95 (0.77 to 1.15) |
0.92 (0.74 to 1.13) |
| Multivitamin (One-A-Day) simultaneous administration |
50-mg single dose |
0.65 (0.54 to 0.77) |
0.67 (0.55 to 0.81) |
0.68 (0.56 to 0.82) |
| Omeprazole 40 mg once daily |
50-mg single dose |
0.92 (0.75 to 1.11) |
0.97 (0.78 to 1.20) |
0.95 (0.75 to 1.21) |
| Prednisone 60 mg once daily with taper |
50 mg once daily |
1.06 (0.99 to 1.14) |
1.11 (1.03 to 1.20) |
1.17 (1.06 to 1.28) |
| Rifampina 600 mg once daily |
50 mg twice daily |
0.57 (0.49 to 0.65) |
0.46 (0.38 to 0.55) |
0.28 (0.23 to 0.34) |
| Rifampinb 600 mg once daily |
50 mg twice daily |
1.18 (1.03 to 1.37) |
1.33 (1.15 to 1.53) |
1.22 (1.01 to 1.48) |
| Rifabutin 300 mg once daily |
50 mg once daily |
1.16 (0.98 to 1.37) |
0.95 (0.82 to 1.10) |
0.70 (0.57 to 0.87) |
| a Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg twice daily. b Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg once daily. |
||||
Table 10. Effect of Sorbitol on the Pharmacokinetics of Lamivudine
| Coadministered Drug and Dosea | Lamivudine Pharmacokinetic Parameters (% Decreased) |
|||
| Cmax | AUC0-24 | AUCinf | ||
| Sorbitol (Excipient) |
3.2 grams | 28% | 20% | 14% |
| 10.2 grams | 52% | 39% | 32% | |
| 13.4 grams | 55% | 44% | 36% | |
| a Coadministered with a single dose of lamivudine 300 mg. Cmax = Maximum concentration; AUC(0-24) = Area under the concentration-time curve integrated from time of administration to 24 hours; AUC(inf) = Area under the concentration-time curve from the time of administration to infinity. |
||||
No clinically significant differences in the pharmacokinetics of lamivudine were observed when coadministered with trimethoprim (MATE1, MATE2-K, and OCT2 inhibitor)/sulfamethoxazole, interferon alfa, or ribavirin.
In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential Was Not Further Evaluated Clinically
Dolutegravir
Dolutegravir does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A. Dolutegravir does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4.
Dolutegravir is a substrate of UGT1A3 and UGT1A9. Dolutegravir does not inhibit UGT1A1 or UGT2B7.
Dolutegravir is a substrate of BCRP and P-gp. Dolutegravir does not inhibit P-gp, BCRP, bile salt export pump (BSEP), organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, multidrug resistance protein (MRP)2, or MRP4. Dolutegravir is not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.
Lamivudine
Lamivudine is a substrate of P-gp and BCRP. Lamivudine does not inhibit OATP1B1/3, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2, or OCT3.
Microbiology
Mechanism Of Action
Dolutegravir
Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. Strand transfer biochemical assays using purified recombinant HIV-1 integrase and pre-processed substrate DNA resulted in IC50 values of 2.7 nM and 12.6 nM.
Lamivudine
Lamivudine is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5’-triphosphate metabolite, lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.
Antiviral Activity In Cell Culture
Dolutegravir
Dolutegravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean concentrations of drug necessary to effect viral replication by 50 percent (EC50) values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and MT-4 cells.
Dolutegravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutegravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M (clades A-G), and 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM for HIV-1. Dolutegravir EC50 values against three HIV-2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM.
Lamivudine
The antiviral activity of lamivudine against HIV-1 was assessed in a number of cell lines including monocytes and PBMCs using standard susceptibility assays. EC50 values were in the range of 3 to 15,000 nM (1 nM = 230 ng/mL). The EC50 values of lamivudine against different HIV-1 clades (A-G) and group O viruses ranged from 1 to 120 nM, and against HIV-2 isolates from 3 to 120 nM in PBMCs.
Antiviral Activity In Combination With Other Antiviral Agents
Neither dolutegravir nor lamivudine were antagonistic to all tested anti-HIV agents.
Resistance
Cell Culture
Dolutegravir
Dolutegravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains and clades. Amino acid substitutions emerged in different passages; the substitution G118R emergence conferred decreased susceptibility to dolutegravir of 10-fold, while substitutions E92Q, S153F or Y, G193E, or R263K conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.
Lamivudine
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V or M184I amino acid change close to the active site of the viral RT. This variant arises both in cell culture and in HIV-1–infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy. Substitutions M184V or I confer high-level resistance to lamivudine.
Clinical Subjects
At Week 48, none of the 6 subjects in the dolutegravir plus lamivudine group or the 4 subjects in the dolutegravir plus TDF/FTC group who met the protocol-defined confirmed virologic withdrawal criteria across the pooled GEMINI-1 and GEMINI-2 trials had emergent INSTI- or NRTI-resistance substitutions.
Cross-Resistance
Dolutegravir
The susceptibility of dolutegravir was tested against 60 INSTI-resistant site-directed mutant HIV-1 viruses (28 with single substitutions and 32 with 2 or more substitutions). The single INSTI-resistance substitutions T66K, I151L, and S153Y conferred a >2-fold decrease in dolutegravir susceptibility (range: 2.3-fold to 3.6-fold from reference). Combinations of multiple substitutions T66K/L74M; E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H, R or K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148, and substitutions at E138/G140/Q148 showed a >2-fold decrease in dolutegravir susceptibility (range: 2.5-fold to 21-fold from reference).
Lamivudine
Cross-resistance conferred by the M184V or I RT has been observed within the NRTI class of antiretroviral agents. The M184V or I substitution confers resistance to emtricitabine and to abacavir, which selects M184V or I plus additional RT substitutions K65R, L74V, and Y115F. Zidovudine maintains its antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1. Abacavir and tenofovir maintain antiretroviral activity against lamivudine-resistant HIV-1 harboring only the M184V or I substitution.
Clinical Studies
Clinical Trials In Adult Subjects
The efficacy of DOVATO is supported by data from 2 randomized, double-blind, controlled trials (GEMINI-1 (NCT02831673) and GEMINI-2 (NCT02831764)) in HIV–1-infected adults with no antiretroviral treatment history.
GEMINI-1 and GEMINI-2 are identical 148-week, Phase 3, randomized, multicenter, parallel-group, non-inferiority trials. A total of 1,433 HIV-1–infected adults with no antiretroviral treatment history received treatment in the trials. Subjects were enrolled with a screening plasma HIV-1 RNA of 1,000 to ≤500,000 copies/mL and without evidence of major resistance-associated mutations or evidence of HBV infection. Subjects were randomized to receive a 2-drug regimen of TIVICAY 50 mg plus EPIVIR 300 mg administered once daily or TIVICAY 50 mg plus fixed-dose TRUVADA administered once daily. The primary efficacy endpoint for each GEMINI trial was the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 (Snapshot algorithm) who were randomized and treated.
At baseline, in the pooled analysis, the median age of subjects was 33 years, 15% female, 68% white, 9% were CDC Stage 3 (AIDS), the median plasma HIV-1 RNA was 4.4 log10 copies/mL, 20% had HIV-1 RNA >100,000 copies/mL, the median CD4+ cell count was 432 cells/mm3, and 8% had CD4+ cell count ≤200 cells/mm3; these characteristics were similar between trials and treatment arms within each trial.
The primary endpoint and other outcomes (including outcomes by key baseline covariates) for the pooled GEMINI-1 and GEMINI-2 trials are shown in Table 11. The results of the pooled analysis are consistent with the results from the individual trials, for which the primary endpoint (difference in proportion <50 copies/mL plasma HIV-1 RNA at Week 48 based on the Snapshot algorithm for TIVICAY plus EPIVIR versus TIVICAY plus TRUVADA) was met. The adjusted difference was -2.6 (95% CI: -6.7; 1.5) for GEMINI-1 and -0.7 (95% CI: -4.3; 2.9) for GEMINI-2 with a prespecified non-inferiority margin of 10%. At Week 48, no subjects had any detectable treatment-emergent substitutions associated with resistance to dolutegravir or NRTIs.
Table 11. Pooled Virologic Outcomes of Randomized Treatment of HIV-1–Infected Adults with No Antiretroviral Treatment History in GEMINI-1 and GEMINI-2 Trials at Week 48 (Snapshot Algorithm)
| Virologic Outcomes | GEMINI-1 and GEMINI-2 Pooled Data | |
| TIVICAY plus EPIVIR (n = 716) |
TIVICAY plus TRUVADA (n = 717) |
|
| HIV-1 RNA <50 copies/mL | 91% | 93% |
| Treatment Differencea | -1.7% (95% CI: -4.4%, 1.1%) |
|
| Virologic nonresponse | 3% | 2% |
| Reasons | ||
| Data in window not <50 copies/mL | 1% | <1% |
| Discontinued for lack of efficacy | <1% | <1% |
| Discontinued for other reasons and ≥50 copies/mL | <1% | <1% |
| Change in ART | <1% | <1% |
| No virologic data at Week 48 window | 6% | 5% |
| Reasons | ||
| Discontinued trial due to adverse event or death | 1% | 2% |
| Discontinued trial for other reasons | 4% | 3% |
| Missing data during window but on trial | <1% | 0% |
| Proportion (%) of Subjects with HIV-1 RNA <50 copies/mL by Baseline Category | ||
| % (n/N) | % (n/N) | |
| Plasma Viral Load (copies/mL) | ||
| ≤100,000 | 91% (526/576) | 94% (531/564) |
| >100,000 | 92% (129/140) | 90% (138/153) |
| CD4+ (cells/mm3) | ||
| ≤200 | 79% (50/63) | 93% (51/55) |
| >200 | 93% (605/653) | 93% (618/662) |
| Gender | ||
| Male | 92% (555/603) | 94% (580/619) |
| Female | 88% (100/113) | 91% (89/98) |
| Race | ||
| White | 93% (447/480) | 95% (471/497) |
| African-American/African Heritage | 84% (83/99) | 84% (64/76) |
| Asian | 94% (67/71) | 94% (68/72) |
| Other | 88% (58/66) | 92% (66/72) |
| Ethnicity | ||
| Hispanic or Latino | 90% (193/215) | 93% (216/232) |
| Not Hispanic or Latino | 92% (462/501) | 93% (453/485) |
| Age (years) | ||
| <50 | 92% (597/651) | 94% (597/637) |
| ≥50 | 89% (58/65) | 90% (72/80) |
| a Based on Cochran–Mantel–Haenszel-stratified analysis adjusting for the following baseline stratification factors: plasma HIV-1 RNA (≤100,000 copies/mL versus >100,000 copies/mL) and CD4+ cell count (≤200 cells/mm3 versus >200 cells/mm3). Pooled analysis also stratified by trial. Assessed using a non-inferiority margin of 10%. | ||
Virologic outcomes by baseline CD4+ (cells/mm3) in GEMINI-1 and GEMINI-2 are shown in Table 12. In both trials, lower response rates (HIV-1 RNA <50 copies/mL) were observed in subjects with baseline CD4+ ≤200 cells/mm3. These findings were seen irrespective of baseline plasma HIV-1 RNA.
Table 12. Virologic Outcomes by Baseline CD4+ in GEMINI-1 and GEMINI-2 Trials at Week 48 (Snapshot Algorithm)
| GEMINI-1 | GEMINI-2 | |||
| TIVICAY plus EPIVIR (n = 356) |
TIVICAY plus TRUVADA (n = 358) |
TIVICAY plus EPIVIR (n = 360) |
TIVICAY plus TRUVADA (n = 359) |
|
| Proportion (%) of Subjects with HIV-1 RNA <50 copies/mL | ||||
| Baseline CD4+ (cells/mm3) ≤200 |
81% (25/31)a | 90% (26/29) | 78% (25/32)a | 96% (25/26) |
| >200 | 91% (295/325) | 93% (306/329) | 95% (310/328) | 94% (312/333) |
| a With the exception of one subject treated with TIVICAY plus EPIVIR in GEMINI-1 who was withdrawn due to confirmed loss of virologic response, none of the subjects treated with TIVICAY plus EPIVIR who did not have HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 (based on Snapshot Algorithm) were discontinued for treatment-related reasons by Week 48. A subject in GEMINI-1 whose last HIV-1 RNA was 64,366 copies/mL was lost to follow-up. | ||||
3 para el grupo que recibe TIVICAY más EPIVIR y 217 celdas / mm3 para el grupo que recibe TIVICAY más TRUVADA .
Formas de dosificación y fortalezas
Los comprimidos DOVATO son comprimidos ovales, biconvexos, blancos, recubiertos con película, grabados con "SV 137" en una cara. Cada comprimido contiene 50 mg de dolutegravir y 300 mg de lamivudina.
Almacenamiento y manejo
Cada comprimido de DOVATO contiene 50 mg de dolutegravir como dolutegravir sódico y 300 mg de lamivudina y es un comprimido ovalado, biconvexo, blanco, recubierto con película, grabado con "SV 137" en una cara.
Botella de 30 tabletas con cierre a prueba de niños NDC 49702-246-13.
Almacenar por debajo de 30 ° C (86 ° F).
Fabricado para: gsk, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709. Revisado: abril de 2019