Dosier

Dosier

Ticlopidina

Dosier (ticlopidine hcl) está indicado

• Para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular trombótico (fatal o no mortal) en pacientes que han experimentado precursores de accidente cerebrovascular, y en pacientes que han tenido un accidente cerebrovascular trombótico completado. Debido a que Dosier (ticlopidine hcl) se asocia con un riesgo de discrasias sanguíneas potencialmente mortales, incluida la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), neutropenia / agranulocitosis y anemia aplásica (ver ADVERTENCIA EN CAJA y ADVERTENCIA), Dosier (ticlopidine hcl) debe reservarse para pacientes que son intolerantes o alérgicos al tratamiento con aspirina o que han fallado el tratamiento con aspirina.
• como terapia adyuvante con aspirina para reducir la incidencia de trombosis subaguda del stent en pacientes sometidos a implantación exitosa del stent coronario (ver clínico).

Trazo: La dosis recomendada de Dosier (ticlopidine hcl) es de 250 mg bid tomada con alimentos. No se han estudiado otras dosis en ensayos controlados para estas indicaciones.

Stent de la arteria coronaria: La dosis recomendada de Dosier (ticlopidina hcl) es de 250 mg bid tomada con alimentos junto con dosis antiplaquetarias de aspirina durante un máximo de 30 días de tratamiento después de la implantación exitosa del stent.

El uso de Dosier (ticlopidine hcl) está contraindicado en las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad a la droga
• Presencia de trastornos hematopoyéticos como neutropenia y trombocitopenia o antecedentes pasados de TTP o anemia aplásica
• Presencia de un trastorno hemostático o hemorragia patológica activa (como hemorragia de úlcera péptica o hemorragia intracraneal)
• Pacientes con insuficiencia hepática grave

ADVERTENCIA

Reacciones adversas hematológicas: Neutropenia: La neutropenia puede ocurrir repentinamente. El examen de médula ósea generalmente muestra una reducción en los precursores de glóbulos blancos. Después de la retirada de la ticlopidina, el recuento de neutrófilos generalmente aumenta a !³ de 1200/mm en el plazo de 1 a 3 semanas.

Trombocitopenia: En raras ocasiones, la trombocitopenia puede ocurrir de forma aislada o junto con neutropenia.

Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP): La TTP se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (esquistocitos [RBCs fragmentados] observados en el frotis periférico), hallazgos neurológicos, disfunción renal y fiebre. Los signos y síntomas pueden ocurrir en cualquier orden, en particular, los síntomas clínicos pueden preceder a los hallazgos de laboratorio por horas o días. Con pedir tratamiento (a menudo incluyendo plasmaféresis), 70% a 80% de los pacientes sobrevivirán con secuelas mínimas o ninguna. Debido a que las transfusiones de plaquetas pueden acelerar la trombosis en pacientes con TTP con ticlopidina, deberían evitarse, si es posible.

Anemia Aplásica: La anemia aplásica se caracteriza por anemia, trombocitopenia y neutropenia junto con un examen de la médula ósea que muestra disminuciones en las células precursoras de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Los pacientes pueden presentar signos o síntomas sugestivos de infección, en asociación con bajos recuentos de glóbulos blancos y plaquetas. Pedir , que puede incluir el uso de medicamentos para estimular la médula ósea, puede minimizar la mortalidad asociada con la anemia aplásica.

Monitoreo de reacciones adversas hematológicas: Comenzando justo antes de iniciar el tratamiento y continuando hasta el tercer mes de tratamiento, los pacientes que reciben Dosier (ticlopidina hcl) deben ser monitoreados cada 2 semanas. Debido a la interrupción de la ticlopidina durante este período de 3 meses debe continuar siendo monitoreado durante 2 semanas después de la interrupción. La monitorización más frecuente y la monitorización después de los primeros 3 meses de tratamiento, es necesaria solo en pacientes con signos clínicos (p. Ej., Signos o síntomas sugestivos de infección) o signos de laboratorio (p. Ej., Recuento de neutrófilos menos del 70% del recuento basal, disminución del hematocrito o recuento de plaquetas) que sugieren reacciones adversas hematológicas incipientes

Clínicamente, la fiebre puede sugerir neutropenia, TTP o anemia aplásica, TTP también puede ser sugerido por debilidad, palidez, petequias o púrpura, orina oscura (debido a sangre, pigmentos biliares o hemoglobina) o ictericia, o cambios neurológicos. Se debe indicar a los pacientes que interrumpan la administración de Dosier (ticlopidina hcl) y que se pongan en contacto con el médico inmediatamente después de la aparición de cualquiera de estos hallazgos.

El monitoreo de laboratorio debe incluir un hemograma completo, prestando especial atención al recuento absoluto de neutrófilos (WBC x % de neutrófilos), el recuento de plaquetas y la aparición del frotis periférico. La ticlopidina se asocia ocasionalmente con trombocitopenia no relacionada con TTP o anemia aplásica. Cualquier reducción aguda e inexplicable en hemoglobina o recuento de plaquetas debe provocar una investigación adicional para un diagnóstico de TTP, y la aparición de esquistocitos (RBCs fragmentados) en el frotis debe tratarse como evidencia presunta de TTP. Una disminución simultánea en el recuento de plaquetas y el recuento de glóbulos blancos debería provocar una investigación adicional para un diagnóstico de anemia aplásica. Si hay signos de laboratorio de TTP o anemia aplásica, o si se confirma que el recuento de neutrófilos es < 1200/mm³, entonces Dosier (ticlopidina hcl) debe suspenderse inmediatamente.

Otros efectos hematológicos: En la experiencia posterior a la comercialización se han notificado casos raros de agranulocitosis, pancitopenia o leucemia, algunos de los cuales han sido mortales. Todas las formas de reacciones adversas hematológicas son potencialmente mortales.

Elevación del colesterol: Dosier (ticlopidine hcl) terapia causa aumento del colesterol sérico y triglicéridos. Los niveles de colesterol total sérico aumentan del 8% al 10% dentro de 1 mes de la terapia y persisten en ese nivel. Las proporciones de las subfracciones de lipoproteínas no se modifican.

Medicamentos anticoagulantes: No se ha establecido la tolerancia y la seguridad a largo plazo de la administración conjunta de Dosier (ticlopidina hcl) con heparina, anticoagulantes orales o agentes fibrinolíticos. En los ensayos para la colocación de stent cardíaco, los pacientes recibieron heparina y Dosier (ticlopidina hcl) concomitantemente durante aproximadamente 12 horas. Si un paciente se cambia de un fármaco anticoagulante o fibrinolítico a Dosier (ticlopidina hcl), el fármaco anterior debe suspenderse antes de la administración de Dosier (ticlopidina hcl).

PRECAUCIONES

General: Dosier (ticlopidine hcl) debe usarse con precaución en pacientes que pueden estar en riesgo de aumento de la hemorragia por trauma, cirugía o condiciones patológicas. Si se desea eliminar los efectos antiplaquetarios de Dosier (ticlopidina hcl) antes de la cirugía electiva, el medicamento debe suspenderse de 10 a 14 días antes de la cirugía. Varios estudios clínicos controlados han encontrado una mayor pérdida de sangre quirúrgica en pacientes sometidos a cirugía durante el tratamiento con ticlopidina. En TASS y CATS se recomendó que los pacientes se suspendieran la ticlopidina antes de la cirugía electiva. Varios cientos de pacientes se sometieron a cirugía durante los ensayos, y no se informó ningún sangrado quirúrgico excesivo

El tiempo de sangrado prolongado se normaliza dentro de las 2 horas posteriores a la administración de 20 mg de metilprednisolona IV. Las transfusiones de plaquetas también se pueden usar para revertir el efecto de Dosier (ticlopidina hcl) sobre el sangrado. Debido a que las transfusiones de plaquetas pueden acelerar la trombosis en pacientes con TTP con ticlopidina, deberían evitarse, si es posible.

GI Sangrado: Dosier (ticlopidine hcl) prolonga el tiempo de sangrado de la plantilla. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que tienen lesiones con propensión a sangrar (como úlceras). Los medicamentos que podrían inducir tales lesiones deben usarse con precaución en pacientes con Dosier (ver CONTRAINDICACIONES).

Uso en pacientes con discapacidad hepática: Dado que la ticlopidina es metabolizada por el hígado, la dosificación de Dosier (ticlopidina hcl) u otras drogas metabolizadas en el hígado puede requerir un ajuste al iniciar o detener la terapia concomitante. Debido a la experiencia limitada en pacientes con enfermedad hepática grave, que pueden tener diátesis hemorrágicas, no se recomienda el uso de Dosier (ticlopidina hcl) en esta población (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y CONTRAINDICACIONES).

Uso en pacientes con discapacidad renal: Existe una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal. Puede ocurrir una disminución del aclaramiento plasmático, un aumento de los valores de AUC y tiempos de sangrado prolongados en pacientes con deterioro renal. En ensayos clínicos controlados no se han encontrado problemas inesperados en pacientes con insuficiencia renal leve, y no hay experiencia con el ajuste de la dosis en pacientes con mayores grados de insuficiencia renal. Sin embargo, para los pacientes con discapacidad renal, puede ser necesario reducir la dosis de ticlopidina o suspenderla por completo si se encuentran problemas hemorrágicos o hematopoyéticos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Información para el paciente

(Ver prospecto del paciente) Se debe informar a los pacientes que puede producirse una disminución en el número de glóbulos blancos (neutropenia) o plaquetas (trombocitopenia) con Dosier (ticlopidina hcl), especialmente durante los primeros 3 meses de tratamiento y que la neutropenia, si es grave, puede provocar un mayor riesgo de infección. Se les debe decir que es críticamente importante obtener los análisis de sangre programados para detectar neutropenia o trombocitopenia. También se debe recordar a los pacientes que se pongan en contacto con sus médicos si experimentan alguna indicación de infección, como fiebre, escalofríos o dolor de garganta, cualquiera de los cuales podría ser consecuencia de neutropenia. La trombocitopenia puede ser parte de un síndrome llamado TTP. Los síntomas y signos de TTP, como fiebre, debilidad, dificultad para hablar, convulsiones, coloración amarillenta de la piel u ojos, orina oscura o con sangre, palidez o petequias (manchas hemorrágicas puntuales en la piel), deben notificarse inmediatamente

Se debe informar a todos los pacientes que puede tardar más de lo habitual en detener el sangrado cuando toman Dosier (ticlopidina hcl) y que deben informar cualquier hemorragia inusual a su médico. Los pacientes deben informar a los médicos y dentistas que están tomando Dosier (ticlopidina hcl) antes de programar cualquier cirugía y antes de recetar cualquier medicamento nuevo.

Se debe indicar a los pacientes que informen rápidamente los efectos secundarios de Dosier (ticlopidina hcl) como diarrea grave o persistente, erupciones cutáneas o hemorragia subcutánea o cualquier signo de colestasis, como piel amarilla o esclerótica, orina oscura o heces de color claro.

Se debe indicar a los pacientes que tomen Dosier (ticlopidine hcl) con alimentos o justo después de comer para minimizar las molestias gastrointestinales.

Pruebas de laboratorio: Función hepática: El tratamiento de Dosier (ticlopidine hcl) se ha asociado con elevaciones de fosfatasa alcalina, bilirrubina y transaminasas, que generalmente ocurrieron dentro de 1 a 4 meses de inicio del tratamiento. En ensayos clínicos controlados en pacientes con accidente cerebrovascular, la incidencia de fosfatasa alcalina elevada (más de dos veces el límite superior de lo normal) fue 7.6% en pacientes con ticlopidina, 6% en pacientes con placebo y 2.5% en pacientes con aspirina. La incidencia de AST elevada (SGOT) (más de dos veces el límite superior de la normalidad) fue de 3.1% en pacientes con ticlopidina, 4% en pacientes con placebo y 2.1% en pacientes con aspirina. No se observaron aumentos progresivos en ensayos clínicos estrechamente monitoreados (p. Ej., No se observó ninguna transaminasa mayor que 10 veces el límite superior de la normalidad), pero la mayoría de los pacientes con estas anomalías tuvieron interrupción del tratamiento. Ocasionalmente, los pacientes habían desarrollado elevaciones leves en la bilirrubina

La experiencia posterior a la comercialización incluye individuos raros con elevaciones en sus transaminasas y bilirrubina a > 10X por encima de los límites superiores de lo normal. Basándose en la experiencia postcomercialización y en ensayos clínicos, se deben considerar pruebas de función hepática, incluyendo ALT, AST y GGT, siempre que se sospeche una disfunción hepática, especialmente durante los primeros 4 meses de tratamiento.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratas, la ticlopidina a dosis diarias de hasta 100 mg/kg (610 mg/m²) no fue tumorigénica. Para una persona de 70 kg (1,73 m² de superficie corporal), la dosis representa 14 veces la dosis clínica recomendada en base a mg/kg y dos veces la dosis clínica en base a la superficie corporal. En un estudio de carcinogenicidad oral de 78 semanas en ratones, la ticlopidina a dosis diarias de hasta 275 mg/kg (1180 mg/m²) no fue tumorigénica. La dosis representa 40 veces la dosis clínica recomendada en base a mg/kg y cuatro veces la dosis clínica en base a la superficie corporal.

La ticlopidina no fue mutagénica in vitro en la prueba de Ames, el ensayo de reparación de ADN de hepatocitos de rata, o la prueba de aberración cromosómica de fibroblastos de hámster chino, o in vivo en la prueba de morfología de espermatozoides de ratón, la prueba de micronúcleos de hámster chino o la prueba de intercambio de cromátida hermana de médula ósea Se encontró que la ticlopidina no tiene ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 400 mg/kg/día.

Embarazo:Efectos teratogénicos: Embarazo: Categoría B. Se han realizado estudios teratológicos en ratones (dosis de hasta 200 mg/kg/día), ratas (dosis de hasta 400 mg/kg/día) y conejos (dosis de hasta 200 mg/kg/día). Las dosis de 400 mg/kg en ratas, 200 mg/kg/día en ratones y 100 mg/kg en conejos produjeron toxicidad materna, así como toxicidad fetal, pero no hubo evidencia de un potencial teratogénico de ticlopidina. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de una respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Madres lactantes: Los estudios en ratas han demostrado que la ticlopidina se excreta en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en bebés lactantes a partir de ticlopidina, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: La liquidación de ticlopidina es algo menor en pacientes de edad avanzada y los niveles mínimos aumentan. Los principales ensayos clínicos con Dosier (ticlopidine hcl) en pacientes con accidente cerebrovascular se llevaron a cabo en una población de edad avanzada con una edad promedio de 64 años. Del total de pacientes en los ensayos terapéuticos, el 45% de los pacientes tenían más de 65 años y el 12% tenían más de 75 años. No se observaron diferencias generales en la efectividad o seguridad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada

Las reacciones adversas en pacientes con accidente cerebrovascular fueron relativamente frecuentes y más del 50% de los pacientes informaron al menos una. La mayoría (30% a 40%) involucró el tracto gastrointestinal. La mayoría de los efectos adversos son leves, pero el 21% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a un evento adverso, principalmente diarrea, erupción cutánea, náuseas, vómitos, dolor gastrointestinal y neutropenia. La mayoría de los efectos adversos ocurren temprano en el curso del tratamiento, pero un nuevo inicio de efectos adversos puede ocurrir después de varios meses.

Las tasas de incidencia de eventos adversos enumerados en la siguiente tabla se derivaron de ensayos clínicos multicéntricos controlados en pacientes con accidente cerebrovascular descritos anteriormente comparando Dosier (ticlopidine hcl), placebo y aspirina durante períodos de estudio de hasta 5.8 años. Los acontecimientos adversos considerados por el investigador probablemente relacionados con el fármaco que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes tratados con Dosier (ticlopidina hcl) se muestran en la siguiente tabla:

Porcentaje de pacientes con eventos adversos en estudios controlados (TASS y CATS)

La incidencia de la interrupción, independientemente de la relación con la terapia, se muestra entre paréntesis.

Hematológico: Neutropenia/trombocitopenia, TTP, anemia aplásica (ver ADVERTENCIA EN CAJA y ADVERTENCIA), se han notificado leucemia, agranulocitosis, eosinofilia, pancitopenia, trombocitosis y depresión de médula ósea.

Digestivo: La terapia de Dosier (ticlopidine hcl) se ha asociado con una variedad de quejas gastrointestinales incluyendo diarrea y náuseas. La mayoría de los casos son leves, pero aproximadamente el 13% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a estos. Por lo general, ocurren dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento y generalmente se resuelven dentro de 1 a 2 semanas sin interrumpir el tratamiento. Si el efecto es severo o persistente, la terapia debe suspenderse. En algunos casos de diarrea severa o sanguinolenta, la colitis se diagnosticó más tarde.

Hemorrágico: Dosier (ticlopidine hcl) se ha asociado con sangrado aumentado, sangrado postraumático espontáneo y sangrado perioperatorio incluyendo, pero no limitado a, sangrado gastrointestinal. También se ha asociado con una serie de complicaciones hemorrágicas como equimosis, epistaxis, hematuria y hemorragia conjuntival.

La hemorragia intracerebral fue rara en ensayos clínicos en pacientes con accidente cerebrovascular con Dosier (ticlopidina hcl), con una incidencia no mayor que la observada con agentes comparadores (ticlopidina 0.5%, aspirina 0.6%, placebo 0.75%). También se ha informado después de la comercialización.

Erupción: La ticlopidina se ha asociado con una erupción maculopapular o urticarial (a menudo con prurito). La erupción generalmente ocurre dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento con un tiempo de inicio medio de 11 días. Si el preparado se interrumpe, la recuperación ocurre dentro de varios días. Muchas erupciones no se repiten en la reexposición de drogas. Ha habido informes raros de erupciones graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y dermatitis exfoliativa.

Reacciones adversas menos frecuentes (probablemente relacionadas): Las experiencias adversas clínicas que ocurren en 0.5% a 1.0% de los pacientes con accidente cerebrovascular en ensayos controlados incluyen: Sistema digestivo: GI plenitud

Piel y Apéndices: urticaria

Sistema nervioso: dolor

Cuerpo como un todo: astenia, dolor

Sistema hemostático: epistaxis

Sentidos especiales: tinnitus

Además, los acontecimientos más raros, relativamente graves y potencialmente mortales asociados con el uso de Dosier (ticlopidine hcl) también se han notificado de la experiencia de postcomercialización: Anemia hemolítica con reticulocitosis, trombocitopenia inmune, hepatitis, ictericia hepatocelular, ictericia colestática, necrosis hepática, insuficiencia hepática, úlcera péptica, insuficiencia renal, síndrome nefrótico, hiponatremia, vasculitis, sepsis, reacciones alérgicas (incluyendo angioedema, alérgiconeumonitis y anafilaxia), lupus sistémico (ANA positiva), neuropatía periférica, enfermedad del suero, artropatía y miositis.

Un caso de sobredosis deliberada con Dosier (ticlopidina hcl) ha sido reportado por un programa de vigilancia postcomercialización extranjero. Un varón de 38 años tomó una dosis única de 6000 mg de Dosier (ticlopidina hcl) (equivalente a 24 comprimidos estándar de 250 mg). Las únicas anomalías reportadas fueron un aumento del tiempo de sangrado y un aumento del SGPT. No se instituyó ninguna terapia especial y el paciente se recuperó sin secuelas.

Las dosis orales únicas de ticlopidina a 1600 mg/kg y 500 mg/kg fueron letales para ratas y ratones, respectivamente. Los síntomas de toxicidad aguda fueron hemorragia gastrointestinal, convulsiones, hipotermia, disnea, pérdida de equilibrio y marcha anormal.

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