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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 20.03.2022
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Doloprotec, una combinación de naproxeno y esomeprazol magnesio, está indicado en pacientes adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores que pesen al menos 38 kg, lo que requiere naproxeno para el alivio sintomático de la artritis y el esomeprazol magnesio para disminuir el riesgo de desarrollar úlceras gástricas asociadas al naproxeno. .
El componente naproxeno de Doloprotec está indicado para el alivio de signos y síntomas de:
- osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante en adultos.
- artritis idiopática juvenil (AIS) en pacientes adolescentes.
El componente de esomeprazol magnesio de Doloprotec está indicado para disminuir el riesgo de desarrollar úlceras gástricas asociadas a naproxeno.
Limitaciones de uso
- No sustituya Doloprotec con los productos de un solo ingrediente de naproxeno y esomeprazol magnesio.
- Doloprotec no se recomienda para el tratamiento inicial del dolor agudo porque la absorción de naproxeno se retrasa en comparación con la absorción de otros productos que contienen naproxeno.
- Los estudios controlados no se extienden más allá de los 6 meses.
Instrucciones de administración importantes
- Use la dosis más baja de naproxeno para la menor duración consistente con los objetivos individuales de tratamiento del paciente.
- Considere cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos de Doloprotec y otras opciones de tratamiento antes de decidir usar Doloprotec.
- Doloprotec no permite la administración de una dosis diaria más baja de esomeprazol magnesio. Si una dosis diaria total de menos de 40 mg de esomeprazol es más apropiada, se debe considerar un tratamiento diferente.
- Trague las tabletas Doloprotec enteras con líquido. No divida, mastique, triture ni disuelva la tableta. Tome Doloprotec al menos 30 minutos antes de las comidas.
- Se debe indicar a los pacientes que si se omite una dosis, se debe tomar lo antes posible. Sin embargo, si se debe pagar la siguiente dosis programada, el paciente no debe tomar la dosis omitida y se le debe indicar que tome la siguiente dosis a tiempo. Se debe indicar a los pacientes que no tomen 2 dosis a la vez para compensar la dosis olvidada.
- Se pueden usar antiácidos mientras toma Doloprotec.
Dosis recomendada
La dosis recomendada de VIMVO por indicación se muestra en la tabla:
Indicación | Población del paciente | Dosis recomendada |
Artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante | Adultos | Una tableta de Doloprotec dos veces al día de: 375 mg de naproxeno / 20 mg de esomeprazol; o 500 mg de naproxeno / 20 mg de esomeprazol |
Artritis idiopática juvenil en pacientes adolescentes de 12 años de edad y mayores y con un peso mínimo de 38 kg | Mayor de 50 kg | |
38 kg a menos de 50 kg | Una tableta de Doloprotec dos veces al día de: 375 mg de naproxeno / 20 mg de esomeprazol |
Uso en insuficiencia renal o insuficiencia hepática
Deterioro renal
No se recomienda el uso de productos que contienen naproxeno en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave o grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min).
Insuficiencia hepática
Monitoree de cerca a los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada y considere una posible reducción de la dosis en función del componente de naproxeno de Doloprotec.
Doloprotec debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Doloprotec está contraindicado en los siguientes pacientes:
- Hipersensibilidad conocida (p. Ej., reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) al naproxeno, esomeprazol magnesio, benzimidazoles sustituidos o a cualquier componente del medicamento, incluido el omeprazol. Las reacciones de hipersensibilidad al esomeprazol pueden incluir anafilaxia, shock anafiláctico, angioedema, broncoespasmo, nefritis intersticial aguda y urticaria.
- Antecedentes de asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina u otros AINE. Se han informado reacciones anafilácticas graves, a veces fatales, a los AINE en dichos pacientes.
- En el contexto de la cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG).
- Los inhibidores de la bomba de protones (IPP), incluido el esomeprazol magnesio, están contraindicados en pacientes que reciben productos que contienen rilpivirina.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Eventos trombóticos cardiovasculares
Los ensayos clínicos de varios AINE selectivos y no selectivos de COX-2 de hasta tres años de duración han demostrado un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves (CV), incluido el infarto de miocardio (IM) y el accidente cerebrovascular, que pueden ser fatales. Basado en datos disponibles, No está claro que el riesgo de eventos trombóticos CV sea similar para todos los AINE. El aumento relativo en los eventos trombóticos CV graves sobre el valor inicial conferido por el uso de AINE parece ser similar en aquellos con y sin enfermedad CV conocida o factores de riesgo para la enfermedad CV. Sin embargo, los pacientes con enfermedad CV conocida o factores de riesgo tuvieron una mayor incidencia absoluta de eventos trombóticos CV excesivamente graves, debido a su mayor tasa de referencia. Algunos estudios observacionales encontraron que este mayor riesgo de eventos trombóticos CV graves comenzó ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento en el riesgo trombótico CV se ha observado de manera más consistente a dosis más altas.
Para minimizar el riesgo potencial de un evento CV adverso en pacientes tratados con AINE, use la dosis efectiva más baja para la menor duración posible. Los médicos y los pacientes deben permanecer alertas por el desarrollo de tales eventos, durante todo el curso de tratamiento, incluso en ausencia de síntomas de CV previos. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de los eventos graves de CV y los pasos a seguir si ocurren.
No hay evidencia consistente de que el uso concurrente de aspirina mitigue el mayor riesgo de eventos trombóticos CV graves asociados con el uso de AINE. El uso concurrente de aspirina y un AINE, como el naproxeno, aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales (GI) graves.
Cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) de estado
Dos ensayos clínicos grandes y controlados de un AINE selectivo de COX-2 para el tratamiento del dolor en los primeros 10-14 días después de la cirugía CABG encontraron una mayor incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Los AINE están contraindicados en el establecimiento de CABG
Pacientes post-MI
Los estudios de observación realizados en el Registro Nacional de Dinamarca han demostrado que los pacientes tratados con AINE en el período posterior al MI tenían un mayor riesgo de reinfarto, muerte relacionada con CV y mortalidad por todas las causas a partir de la primera semana de tratamiento. En esta misma cohorte, la incidencia de muerte en el primer año después del MI fue de 20 por 100 personas años en pacientes tratados con AINE en comparación con 12 por 100 personas años en pacientes no expuestos a AINE. Aunque la tasa absoluta de muerte disminuyó un poco después del primer año posterior al MI, el mayor riesgo relativo de muerte en los usuarios de AINE persistió durante al menos los próximos cuatro años después del seguimiento.
Evite el uso de Doloprotec en pacientes con un IM reciente a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de eventos trombóticos CV recurrentes. Si Doloprotec se usa en pacientes con un IM reciente, controle a los pacientes para detectar signos de isquemia cardíaca.
Sangrado gastrointestinal, ulceración y perforación
Los AINE, incluido el naproxeno, pueden causar eventos adversos gastrointestinales (GI) graves, como inflamación, sangrado, ulceración y perforación del esófago, el estómago, el intestino delgado o el intestino grueso, que pueden ser fatales. Estos eventos adversos graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas de advertencia, en pacientes tratados con AINE. Solo uno de cada cinco pacientes que desarrollan un evento adverso grave de IG superior en la terapia con AINE es sintomático. Las úlceras gastrointestinales superiores, el sangrado bruto o la perforación causada por los AINE ocurrieron en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3-6 meses, y en aproximadamente el 2% al 4% de los pacientes tratados durante un año. Sin embargo, incluso la terapia con AINE a corto plazo no está exenta de riesgos.
Factores de riesgo para sangrado, ulceración y perforación GI
Los pacientes con antecedentes previos de enfermedad de úlcera péptica y / o hemorragia gastrointestinal que usaron AINE tuvieron un riesgo mayor de 10 veces mayor de desarrollar una hemorragia gastrointestinal en comparación con los pacientes sin estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal en pacientes tratados con AINE incluyen una mayor duración de la terapia con AINE; uso concomitante de corticosteroides orales, aspirina, anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS); fumar; uso de alcohol; edad mayor; y mal estado de salud general. La mayoría de los informes posteriores a la comercialización de eventos gastrointestinales son en pacientes de edad avanzada o debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática avanzada y / o coagulopatía tienen un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal.
Estrategias para minimizar los riesgos de IG en pacientes tratados con AINE:
- Use la dosis efectiva más baja para la menor duración posible.
- Evite la administración de más de un AINE a la vez.
- Evite su uso en pacientes con mayor riesgo a menos que se espere que los beneficios superen el mayor riesgo de sangrado. Para pacientes como los pacientes, así como para aquellos con hemorragia gastrointestinal activa, considere terapias alternativas que no sean AINE.
- Permanezca alerta ante los signos y síntomas de ulceración y sangrado gastrointestinal durante la terapia con AINE.
- Si se sospecha un evento adverso grave de IG, inicie rápidamente la evaluación y el tratamiento, y suspenda Doloprotec hasta que se descarte un evento adverso grave de IG.
- En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de aspirina para la profilaxis cardíaca, controle más a los pacientes para detectar evidencia de hemorragia gastrointestinal.
Los AINE deben administrarse con cuidado a pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) ya que su condición puede verse exacerbada.
Hepatotoxicidad
Se han informado elevaciones de ALT o AST (tres o más veces el límite superior de la normalidad [ULN]) en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con AINE en ensayos clínicos. Además, se han notificado casos raros, y a veces fatales, de lesión hepática grave, que incluyen ictericia y hepatitis fulminante fatal, necrosis hepática e insuficiencia hepática.
Pueden producirse elevaciones de ALT o AST (menos de tres veces ULN) en hasta el 15% de los pacientes tratados con AINE, incluido el naproxeno.
Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de advertencia de hepatotoxicidad (p. Ej., náuseas, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho y síntomas "similares a la gripe"). Si se desarrollan signos y síntomas clínicos consistentes con enfermedad hepática, o si se producen manifestaciones sistémicas (p. Ej., eosinofilia, erupción cutánea, etc.), suspenda Doloprotec inmediatamente y realice una evaluación clínica del paciente.
Doloprotec debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Hipertensión
Los AINE, incluido Doloprotec, pueden provocar un nuevo inicio de hipertensión o empeoramiento de la hipertensión preexistente, lo que puede contribuir a una mayor incidencia de eventos de CV.
Los pacientes que toman inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa pueden tener una respuesta deficiente a estas terapias al tomar AINE.
Monitoree la presión arterial (PB) durante el inicio del tratamiento con AINE y durante el curso de la terapia.
Insuficiencia cardíaca y edema
El metaanálisis de colaboración de los ensayos con coxib y los ensayos tradicionales de AINE de ensayos controlados aleatorios demostró un aumento de aproximadamente dos veces en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados selectivos con COX-2 y pacientes no selectivos tratados con AINE en comparación con pacientes tratados con placebo. En un estudio del Registro Nacional Danés de pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de AINE aumentó el riesgo de IM, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.
Además, se han observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes tratados con AINE. El uso de naproxeno puede mitigar los efectos de CV de varios agentes terapéuticos utilizados para tratar estas afecciones médicas (p. Ej., diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina [ARB]).
Evite el uso de Doloprotec en pacientes con insuficiencia cardíaca grave a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si se usa Doloprotec en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, controle a los pacientes si hay signos y síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
Toxicidad renal e hipercalemia
Toxicidad renal
La administración a largo plazo de AINE ha resultado en necrosis papilar renal y otras lesiones renales. También se ha observado toxicidad renal en pacientes en los que las prostaglandinas renales tienen un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un AINE puede causar una reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas y, en segundo lugar, en el flujo sanguíneo renal, que puede precipitar una descompensación renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción son aquellos con insuficiencia renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos e inhibidores de la ECA o ARB, y los ancianos. La interrupción de la terapia con AINE generalmente fue seguida por la recuperación al estado de pretratamiento.
No hay información disponible de estudios clínicos controlados sobre el uso de Doloprotec en pacientes con enfermedad renal avanzada. Los efectos renales de Doloprotec pueden acelerar la progresión de la disfunción renal en pacientes con enfermedad renal preexistente.
Corrija el estado del volumen en pacientes deshidratados o hipovolémicos antes de iniciar Doloprotec. Monitoree la función renal en pacientes con insuficiencia renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia durante el uso de Doloprotec. Evite el uso de Doloprotec en pacientes con enfermedad renal avanzada a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia renal. Si se usa Doloprotec en pacientes con enfermedad renal avanzada, controle a los pacientes si hay signos de empeoramiento de la función renal.
Hipercalemia
Se han informado aumentos en la concentración sérica de potasio, incluida la hipercalemia, con el uso de AINE, incluso en algunos pacientes sin insuficiencia renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se han atribuido a un estado de hipoaldosteronismo hipereninemico.
Reacciones anafilácticas
El naproxeno se ha asociado con reacciones anafilácticas en pacientes con y sin hipersensibilidad conocida al naproxeno y en pacientes con asma sensible a la aspirina.
Busque ayuda de emergencia si ocurre una reacción anafiláctica.
Exacerbación del asma relacionada con la sensibilidad a la aspirina
Una subpoblación de pacientes con asma puede tener asma sensible a la aspirina, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada por pólipos nasales; broncoespasmo severo y potencialmente mortal; y / o intolerancia a la aspirina y otros AINE. Debido a que se ha informado de reactividad cruzada entre aspirina y otros AINE en pacientes sensibles a la aspirina, Doloprotec está contraindicado en pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina. Cuando Doloprotec se usa en pacientes con asma preexistente (sin sensibilidad a la aspirina conocida), controle a los pacientes para detectar cambios en los signos y síntomas del asma.
Reacciones cutáneas graves
Los AINE, incluido el naproxeno, pueden causar eventos adversos graves en la piel, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), que puede ser fatal. Estos eventos graves pueden ocurrir sin previo aviso. Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y suspenda el uso de Doloprotec en la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Doloprotec está contraindicado en pacientes con reacciones cutáneas graves previas a los AINE.
Cierre prematuro de Fetal Ductus Arteriosus
El naproxeno puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Evite el uso de AINE, incluido Doloprotec, en mujeres embarazadas a partir de las 30 semanas de gestación (tercer trimestre).
Toxicidad hematológica
Se ha producido anemia en pacientes tratados con AINE. Esto puede deberse a pérdida de sangre oculta o grave, retención de líquidos o un efecto descrito de forma incompleta sobre la eritropoyesis. Si un paciente tratado con Doloprotec tiene signos o síntomas de anemia, controle la hemoglobina o el hematocrito.
Los AINE, incluido Doloprotec, pueden aumentar el riesgo de eventos hemorrágicos. Condiciones comórbidas, como trastornos de la coagulación o uso concomitante de warfarina y otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (p. Ej., aspirina) e inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina norepinefrina (IRSN) pueden aumentar el riesgo. Monitoree a estos pacientes en busca de signos de sangrado.
Enmascaramiento de inflamación y fiebre
La actividad farmacológica de Doloprotec para reducir la inflamación y posiblemente la fiebre puede disminuir la utilidad de los signos de diagnóstico para detectar infecciones.
Monitoreo de laboratorio
Debido a que el sangrado gastrointestinal grave, la hepatotoxicidad y la lesión renal pueden ocurrir sin síntomas de advertencia o signos, considere monitorear a los pacientes en el tratamiento de AINE a largo plazo con un CBC y un perfil químico periódicamente.
Los pacientes con valores iniciales de hemoglobina de 10 go menos que recibirán terapia a largo plazo deben tener valores de hemoglobina determinados periódicamente.
Sangrado activo
Cuando se produce un sangrado activo y clínicamente significativo de cualquier fuente en pacientes que reciben Doloprotec, el tratamiento debe retirarse.
Uso concomitante de AINE
Doloprotec contiene naproxeno como uno de sus ingredientes activos. No debe usarse con otros productos que contienen naproxeno, ya que todos circulan en el plasma como el anión naproxeno.
Se debe evitar el uso concomitante de Doloprotec con cualquier dosis de un AINE sin aspirina debido al potencial de un mayor riesgo de reacciones adversas.
Presencia de malignidad gástrica
En adultos, la respuesta a los síntomas gástricos con Doloprotec no excluye la presencia de malignidad gástrica. Considere un seguimiento gastrointestinal adicional y pruebas de diagnóstico en pacientes adultos que experimentan síntomas gástricos durante el tratamiento con Doloprotec o tienen una recaída sintomática después de completar el tratamiento. En pacientes mayores, también considere una endoscopia.
Nefritis intersticial aguda
Se ha observado nefritis intersticial aguda en pacientes que toman IPP, incluido Doloprotec. La nefritis intersticial aguda puede ocurrir en cualquier momento durante la terapia con PPI y generalmente se atribuye a una reacción de hipersensibilidad idiopática. Suspenda Doloprotec si se desarrolla nefritis intersticial aguda.
Clostridium Diarrea asociada a difficiles
Estudios observacionales publicados sugieren que la terapia con inhibidores de la bomba de protones (IPP) como Doloprotec puede estar asociada con un mayor riesgo de Clostridium difficile diarrea asociada, especialmente en pacientes hospitalizados. Este diagnóstico debe considerarse para la diarrea que no mejora.
Los pacientes deben usar la dosis más baja y la duración más corta de la terapia con PPI apropiada para la afección a tratar.
Fractura ósea
Varios estudios observacionales publicados sugieren que la terapia con PPI puede estar asociada con un mayor riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis de la cadera, la muñeca o la columna vertebral. El riesgo de fractura aumentó en pacientes que recibieron dosis altas, definidas como dosis diarias múltiples, y terapia con PPI a largo plazo (un año o más). Los pacientes deben usar la dosis más baja y la duración más corta de la terapia con PPI apropiada para la afección a tratar. Los pacientes con riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis deben controlarse de acuerdo con las pautas de tratamiento establecidas.
Doloprotec (una combinación PPI / AINE) está aprobado para su uso dos veces al día y no permite la administración de una dosis diaria más baja del PPI
Lupus eritematoso cutáneo y sistémico
Se han notificado lupus eritematoso cutáneo (LEC) y lupus eritematoso sistémico (LES) en pacientes que toman IPP, incluido el esomeprazol. Estos eventos han ocurrido tanto como un nuevo inicio como una exacerbación de la enfermedad autoinmune existente. La mayoría de los casos eritematosos de lupus inducidos por PPI fueron LES
La forma más común de LME informada en pacientes tratados con PPI fue LINEA subaguda (LES) y ocurrió dentro de semanas a años después de la terapia continua con medicamentos, desde bebés hasta ancianos. En general, se observaron hallazgos histológicos sin afectación de órganos.
SLE se informa con menos frecuencia que CLE en pacientes que reciben PPI. El LES asociado a PPI suele ser más leve que el LES no inducido por fármacos. El inicio del LES generalmente ocurrió dentro de días a años después de iniciar el tratamiento principalmente en pacientes que van desde adultos jóvenes hasta ancianos. La mayoría de los pacientes presentaron erupción cutánea; sin embargo, también se informaron artralgia y citopenia.
Evite la administración de PPI por más tiempo del indicado médicamente. Si se observan signos o síntomas consistentes con CLE o SLE en pacientes que reciben Doloprotec, suspenda el medicamento y remita al paciente al especialista apropiado para su evaluación. La mayoría de los pacientes mejoran con la interrupción del IPP solo en 4 a 12 semanas. Pruebas serológicas (p. Ej., ANA) puede ser positivo y los resultados elevados de las pruebas serológicas pueden tardar más en resolverse que las manifestaciones clínicas.
Interacción con Clopidogrel
Evite el uso concomitante de esomeprazol con clopidogrel. Clopidogrel es un profármaco. La inhibición de la agregación plaquetaria por clopidogrel se debe completamente a un metabolito activo. El metabolismo de clopidogrel a su metabolito activo puede verse afectado por el uso con medicamentos concomitantes, como el esomeprazol, que inhiben la actividad de CYP2C19. El uso concomitante de clopidogrel con 40 mg de esomeprazol reduce la actividad farmacológica de clopidogrel. Cuando use esomeprazol, un componente de Doloprotec, considere la terapia alternativa antiplaquetaria.
Cianocobalamina (vitamina B-12) Deficiencia
Tratamiento diario con cualquier medicamento supresor de ácido durante un largo período de tiempo (p. Ej., más de 3 años) puede provocar la malabsorción de cianocobalamina (vitamina B-12) causada por hipo-o aclorhidria. En la literatura se han informado informes raros de deficiencia de cianocobalamina que ocurre con la terapia de supresión de ácido. Este diagnóstico debe considerarse si se observan síntomas clínicos consistentes con deficiencia de cianocobalamina.
Hipomagnesemia
Se ha informado raramente de hipomagnesemia, sintomática y asintomática, en pacientes tratados con IPP durante al menos tres meses, en la mayoría de los casos después de un año de terapia. Los eventos adversos graves incluyen tetanía, arritmias y convulsiones. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento de la hipomagnesemia requirió reemplazo de magnesio y interrupción del PPI
Para los pacientes que se espera que estén en tratamiento prolongado o que tomen IPP con medicamentos como digoxina o medicamentos que pueden causar hipomagnesemia (p. Ej., diuréticos), los profesionales de la salud pueden considerar monitorear los niveles de magnesio antes del inicio del tratamiento con PPI y periódicamente.
Uso concomitante de St. Hierba de John o rifampicina con Doloprotec
Medicamentos que inducen CYP2C19 o CYP3A4 (como St. La hierba de John o la rifampicina) pueden disminuir sustancialmente las concentraciones de esomeprazol. Evite el uso concomitante de Doloprotec con St. Hierba de John o rifampicina.
Interacciones con investigaciones de diagnóstico para tumores neuroendocrinos
Los niveles séricos de cromogranina A (CgA) aumentan en forma secundaria a las disminuciones inducidas por fármacos en la acidez gástrica. El aumento del nivel de CgA puede causar resultados falsos positivos en las investigaciones de diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Los proveedores deben suspender temporalmente el tratamiento con esomeprazol al menos 14 días antes de evaluar los niveles de CgA y considerar repetir la prueba si los niveles iniciales de CgA son altos. Si se realizan pruebas en serie (p. Ej. para el monitoreo), se debe usar el mismo laboratorio comercial para las pruebas, ya que los rangos de referencia entre las pruebas pueden variar.
Uso concomitante de Doloprotec con metotrexato
La literatura sugiere que el uso concomitante de PPI con metotrexato (principalmente a dosis altas; ver información de prescripción de metotrexato) puede elevar y prolongar los niveles séricos de metotrexato y / o su metabolito, lo que posiblemente conduzca a toxicidades por metotrexato. En la administración de dosis altas de metotrexato, se puede considerar un retiro temporal del IPP en algunos pacientes.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Informe a los pacientes, familias o cuidadores de los siguientes antes de iniciar la terapia con Doloprotec y periódicamente durante el curso de la terapia continua.
Eventos trombóticos cardiovasculares
Aconseje a los pacientes que estén alertas por los síntomas de eventos trombóticos cardiovasculares, que incluyen dolor en el pecho, falta de aliento, debilidad o dificultad para hablar, y que informen cualquiera de estos síntomas a su proveedor de atención médica de inmediato.
Sangrado gastrointestinal, ulceración y perforación
Aconseje a los pacientes que informen síntomas de ulceraciones y sangrado, incluido dolor epigástrico, dispepsia, melena y hematemesis a su proveedor de atención médica. En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de aspirina para la profilaxis cardíaca, informe a los pacientes sobre el mayor riesgo y los signos y síntomas de hemorragia gastrointestinal.
Hepatotoxicidad
Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de advertencia de hepatotoxicidad (p. Ej., náuseas, fatiga, letargo, prurito, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho y síntomas "similares a la gripe"). Si esto ocurre, indique a los pacientes que detengan Doloprotec y busquen terapia médica inmediata.
Insuficiencia cardíaca y edema
Aconseje a los pacientes que estén alertas por los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, incluida la falta de aliento, el aumento de peso inexplicable o el edema, y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si se presentan dichos síntomas.
Reacciones anafilácticas
Informar a los pacientes sobre los signos de una reacción anafiláctica (p. Ej., dificultad para respirar, hinchazón de la cara o la garganta). Si esto ocurre, se debe indicar a los pacientes que busquen ayuda inmediata de emergencia.
Reacciones cutáneas graves
Aconseje a los pacientes que dejen de usar Doloprotec inmediatamente si desarrollan algún tipo de erupción cutánea y comuníquese con su proveedor de atención médica lo antes posible.
Toxicidad fetal
Informe a las mujeres embarazadas que eviten el uso de Doloprotec y otros AINE a partir de las 30 semanas de gestación debido al riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal.
Infertilidad
Informe a las mujeres sobre el potencial reproductivo que los AINE, incluido Doloprotec, pueden estar asociados con infertilidad reversible.
Malignidad gástrica
Para volver a su proveedor de atención médica si tienen síntomas gástricos mientras toman Doloprotec o después de completar el tratamiento.
Nefritis intersticial aguda
Aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si experimentan una disminución en la cantidad que orinan o tienen sangre en la orina.
Clostridium Diarrea asociada a difficiles
Aconseje a los pacientes que informen de inmediato y busquen diarrea que no mejore. Esto puede ser una señal de Clostridium difficile diarrea asociada.
Fractura ósea
Aconseje a los pacientes que informen cualquier signo o síntoma de osteoporosis (p. Ej., fractura ósea reciente, baja densidad ósea) a su proveedor de atención médica.
Lupus eritematoso cutáneo y sistémico
Aconseje a los pacientes que llamen inmediatamente a su proveedor de atención médica cualquier nuevo o empeoramiento de los síntomas asociados con el lupus eritematoso cutáneo o sistémico.
Deficiencia de cianocobalamina (vitamina B-12)
Aconseje a los pacientes que toman Doloprotec durante largos períodos de tiempo, que informen a su proveedor de atención médica si experimentan debilidad, cansancio o aturdimiento o latidos cardíacos rápidos y respiración o piel pálida.
Hipomagnesemia
Aconseje a los pacientes que informen y busquen atención de inmediato para detectar síntomas cardiovasculares o neurológicos, como palpitaciones, mareos, convulsiones y tetanía, ya que estos pueden ser signos de hipomagnesemia.
Interacciones farmacológicas
- Informe a los pacientes que el uso concomitante de Doloprotec con otros AINE o salicilatos (p. Ej., diflunisal, salsalato) no se recomienda debido al mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal y poco o ningún aumento en la eficacia. Alerte a los pacientes que los AINE pueden estar presentes en los medicamentos "de venta libre" para el tratamiento de resfriados, fiebre o insomnio.
- Aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si comienzan el tratamiento con clopidogrel, St. Hierba de John o rifampicina; o, si toman dosis altas de metotrexato.
- Informe a los pacientes que no usen aspirina en dosis bajas concomitantemente con Doloprotec hasta que hablen con su proveedor de atención médica.
Administración
- Informe a los pacientes que las tabletas de Doloprotec deben tragarse enteras con líquido. Las tabletas no deben dividirse, masticarse, triturarse o disolverse. Las tabletas de Doloprotec deben tomarse al menos 30 minutos antes de las comidas.
- Se debe indicar a los pacientes que si se omite una dosis, se debe tomar lo antes posible. Sin embargo, si se debe pagar la siguiente dosis programada, el paciente no debe tomar la dosis omitida y se le debe indicar que tome la siguiente dosis a tiempo. Se debe indicar a los pacientes que no tomen 2 dosis a la vez para compensar la dosis olvidada.
- Informe a los pacientes que se pueden usar antiácidos mientras toman Doloprotec.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis e deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
Naproxeno
Se realizó un estudio de 2 años en ratas para evaluar el potencial carcinogénico del naproxeno a dosis de rata de 8, 16 y 24 mg / kg / día (0.05, 0.1 y 0.16 veces la dosis diaria humana máxima recomendada de 1500 mg / día basado en una comparación de área de superficie corporal). La dosis máxima utilizada fue 0.28 veces la dosis humana más alta recomendada. No se encontró evidencia de tumorigenicidad.
Esomeprazol
El potencial carcinogénico de esomeprazol se evaluó mediante estudios de omeprazol, de los cuales esomeprazol es un enantiómero. En dos estudios de carcinogenicidad oral de 24 meses en ratas, omeprazol a dosis diarias de 1.7, 3.4, 13.8, 44 y 140,8 mg / kg / día (aproximadamente 0,41 a 34,2 veces la dosis humana de 40 mg / día expresada en una superficie corporal) produjo carcinoides de células de ECL gástricas de manera relacionada con la dosis en ratas machos y hembras; La incidencia de este efecto fue notablemente mayor en ratas hembras, que tenía niveles sanguíneos más altos de omeprazol. Los carcinoides gástricos rara vez ocurren en la rata no tratada. Además, la hiperplasia de células ECL estuvo presente en todos los grupos tratados de ambos sexos. En uno de estos estudios, las ratas hembras fueron tratadas con 13.8 mg de omeprazol / kg / día (aproximadamente 3.36 veces la dosis humana de 40 mg / día en una superficie corporal) durante 1 año, luego seguidas durante un año adicional sin el medicamento. No se vieron carcinoides en estas ratas. Se observó una mayor incidencia de hiperplasia de células ECL relacionada con el tratamiento al final de 1 año (94% tratado versus 10% de controles). Para el segundo año, la diferencia entre las ratas tratadas y de control era mucho menor (46% frente a 26%) pero aún mostraba más hiperplasia en el grupo tratado. El adenocarcinoma gástrico se observó en una rata (2%). No se observó tumor similar en ratas macho o hembra tratadas durante 2 años. Para esta cepa de rata no se ha observado históricamente un tumor similar, pero es difícil interpretar un hallazgo que involucre solo un tumor. Un estudio de carcinogenicidad en ratones de 78 semanas de omeprazol no mostró una mayor aparición de tumores, pero el estudio no fue concluyente.
Mutagénesis
Esomeprazol fue negativo en la prueba de mutación de Ames, en el in vivo prueba de aberración cromosómica de células de médula ósea de rata, y la in vivo prueba de micronúcleos de ratón. Esomeprazol, sin embargo, fue positivo en el in vitro prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos. El omeprazol fue positivo en el in vitro prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos, el in vivo prueba de aberración cromosómica de células de médula ósea de ratón, y la in vivo prueba de micronúcleos de ratón.
Deterioro de la fertilidad
Los efectos potenciales del esomeprazol sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo se evaluaron mediante estudios de omeprazol. Se encontró que el omeprazol a dosis orales de hasta 138 mg / kg / día en ratas (aproximadamente 33.6 veces la dosis humana de 40 mg / día en una superficie corporal) no tiene ningún efecto sobre el rendimiento reproductivo de los animales parentales.
No se han completado estudios para evaluar el impacto del naproxeno en la fertilidad masculina o femenina.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
El uso de AINE, incluido Doloprotec, durante el tercer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Evite el uso de AINE, incluido Doloprotec, en mujeres embarazadas a partir de las 30 semanas de gestación (tercer trimestre). No existen estudios adecuados y bien controlados de Doloprotec en mujeres embarazadas.
Doloprotec contiene naproxeno y esomeprazol magnesio. Esomeprazol es el isómero S de omeprazol.
Naproxeno
Los datos de estudios observacionales sobre los posibles riesgos embriofetales del uso de AINE en mujeres en el primer o segundo trimestre del embarazo no son concluyentes. En estudios de reproducción en animales, el naproxeno administrado durante la organogénesis a ratas y conejos a dosis inferiores a la dosis diaria humana máxima recomendada de 1500 mg / día no mostró evidencia de daño al feto. Según los datos de animales, se ha demostrado que las prostaglandinas tienen un papel importante en la permeabilidad vascular endometrial, la implantación de blastocistos y la descidualización. En estudios con animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas como el naproxeno resultó en una mayor pérdida previa y posterior a la implantación.
Esomeprazol
No hay datos humanos para esomeprazol. Sin embargo, los datos epidemiológicos disponibles para omeprazol (el espaneprazol es el isómero S del omeprazol) no demuestran un mayor riesgo de malformaciones congénitas importantes u otros resultados adversos del embarazo con el uso de omeprazol en el primer trimestre. En estudios con animales con administración de esomeprazol magnesio oral en ratas, se observaron cambios en la morfología ósea en la descendencia de ratas dosificadas durante la mayor parte del embarazo y la lactancia a dosis iguales o superiores a aproximadamente 34 veces una dosis humana oral de 40 mg de esomeprazol o 40 mg omeprazol. Cuando la administración materna se limitó solo a la gestación, no hubo efectos sobre la morfología de la fisea ósea en la descendencia a cualquier edad.
Se desconocen los riesgos de fondo estimados de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Trabajo o entrega
No hay estudios sobre los efectos de Doloprotec durante el parto o el parto. En estudios con animales, los AINE, incluido el naproxeno, inhiben la síntesis de prostaglandinas, causan un parto retrasado y aumentan la incidencia de muerte fetal.
Datos
Datos humanos
Naproxeno
Cuando se usa para retrasar el parto prematuro, los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, incluidos los AINE como el naproxeno, pueden aumentar el riesgo de complicaciones neonatales como enterocolitis necrotizante, conducto arterioso permeable y hemorragia intracraneal. El tratamiento con naproxeno administrado al final del embarazo para retrasar el parto se ha asociado con hipertensión pulmonar persistente, disfunción renal y niveles anormales de prostaglandina E en bebés prematuros.
Esomeprazol
Esomeprazol es el isómero S de omeprazol. Cuatro estudios epidemiológicos compararon la frecuencia de anomalías congénitas entre los bebés nacidos de mujeres que usaron omeprazol durante el embarazo con la frecuencia de anomalías entre los bebés de mujeres expuestas a antagonistas de los receptores H2 u otros controles.
Un estudio epidemiológico de cohorte retrospectivo basado en la población del Registro de nacimientos médicos sueco, que cubre aproximadamente el 99% de los embarazos, de 1995 a 1999, informó sobre 955 bebés (824 expuestos durante el primer trimestre con 39 de estos expuestos más allá del primer trimestre y 131 expuestos af
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado:
- Eventos trombóticos cardiovasculares
- Sangrado gastrointestinal, ulceración y perforaciones
- Hepatotoxicidad
- Hipertensión
- Insuficiencia cardíaca y edema
- Toxicidad renal e hipercalemia
- Reacciones anafilácticas
- Reacciones cutáneas graves
- Toxicidad hematológica
- Sangrado activo
- Nefritis intersticial aguda
- Clostridium difficile-Diarrea asociada
- Fractura ósea
- Lupus eritematoso cutáneo y sistémico
- Deficiencia de cianocobalamina (vitamina B-12)
- Hipomagnesemia
Experiencia en ensayos clínicos
Experiencia en ensayos clínicos con Doloprotec
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Las reacciones adversas que se informan a continuación son específicas de los ensayos clínicos con Doloprotec.
La seguridad de Doloprotec se evaluó en estudios clínicos con 2317 pacientes (de 27 a 90 años) y oscila entre 3 y 12 meses. Los pacientes recibieron 500 mg / 20 mg de Doloprotec dos veces al día (n = 1157), 500 mg de naproxeno con recubrimiento entérico dos veces al día (n = 426) o placebo (n = 246). El número promedio de dosis de Doloprotec tomadas durante 12 meses fue de 696 + 44.
La siguiente tabla enumera todas las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, que ocurren en> 2% de los pacientes que reciben Doloprotec y más en el grupo Doloprotec que el control de dos estudios clínicos (Estudio 1 y Estudio 2). Ambos estudios fueron estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, paralelos. La mayoría de los pacientes eran mujeres (67%), blancas (86%). La mayoría de los pacientes tenían entre 50 y 69 años (83%). Aproximadamente una cuarta parte tenía dosis bajas de aspirina.
Tabla 1: Reacciones adversas * en el Estudio 1 y el Estudio 2 (estudios endoscópicos)
Término preferido | Doloprotec 500 mg / 20 mg dos veces al día (n = 428)% | EC-Naproxen 500 mg dos veces al día (n = 426)% |
Gastritis | 17 | 14 |
Diarrea | 6 | 5 |
Infección del tracto respiratorio superior | 5 | 4 |
Flatulencia | 4 | 3 |
Dolor de cabeza | 3 | 1 |
Infección del tracto urinario | 2 | 1 |
Disgeusia | 2 | 1 |
* reportado en> 2% de los pacientes y superior en el grupo Doloprotec que el control |
En el Estudio 1 y el Estudio 2, los pacientes que tomaron Doloprotec tuvieron menos interrupciones prematuras debido a reacciones adversas en comparación con los pacientes que tomaron naproxeno recubierto de enteric solo (7.9% vs. 12.5% respectivamente). Las razones más comunes para las interrupciones debido a eventos adversos en el grupo de tratamiento con Doloprotec fueron dolor abdominal superior (1.2%, n = 5), úlcera duodenal (0.7%, n = 3) y gastritis erosiva (0.7%, n = 3). Entre los pacientes que recibieron naproxeno con recubrimiento entérico, las razones más comunes para las interrupciones debido a eventos adversos fueron úlcera duodenal 5.4% (n = 23), dispepsia 2.8% (n = 12) y dolor abdominal superior 1.2% (n = 5). La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos gastrointestinales superiores (incluidas las úlceras duodenales) en pacientes tratados con Doloprotec fue del 4% en comparación con el 12% en pacientes que tomaron naproxeno con recubrimiento entérico.
La siguiente tabla enumera todas las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, que ocurren en> 2% de los pacientes y más en el grupo Doloprotec que el placebo de 2 estudios clínicos realizados en pacientes con osteoartritis de la rodilla (Estudio 3 y Estudio 4).
Tabla 2: Reacciones adversas * en el Estudio 3 y el Estudio 4
Término preferido | Doloprotec 500 mg / 20 mg dos veces al día (n = 490)% | Placebo (n = 246)% |
Diarrea | 6 | 4 |
Dolor abdominal superior | 4 | 3 |
Estreñimiento | 4 | 1 |
Mareo | 3 | 2 |
Edema periférico | 3 | 1 |
* reportado en> 2% de pacientes y superior en el grupo Doloprotec que placebo |
El porcentaje de sujetos que se retiraron del grupo de tratamiento Doloprotec en estos estudios debido a eventos adversos emergentes del tratamiento fue del 7%. No hubo términos preferidos en los que más del 1% de los sujetos se retiraron de cualquier grupo de tratamiento.
La seguridad a largo plazo de Doloprotec se evaluó en un ensayo clínico abierto de 239 pacientes, de los cuales 135 pacientes recibieron 500 mg / 20 mg de Doloprotec durante 12 meses. No hubo diferencias en la frecuencia o los tipos de reacciones adversas observadas en el estudio de seguridad a largo plazo en comparación con el tratamiento a corto plazo en los estudios controlados aleatorios.
Experiencia en ensayos clínicos con naproxeno y otros AINE
En pacientes que toman naproxeno en ensayos clínicos, las experiencias adversas notificadas con mayor frecuencia en aproximadamente del 1% al 10% de los pacientes son:
Gastrointestinal: acidez estomacal, náuseas, dispepsia, estomatitis
Sistema nervioso central : somnolencia, aturdimiento, vértigo
Dermatológico : prurito, erupciones cutáneas, equimosis, sudoración, púrpura
Sentidos especiales: tinnitus, trastornos visuales, trastornos auditivos
Cardiovascular: palpitaciones
General: disnea, sed
En pacientes que toman AINE, las siguientes experiencias adversas también se han informado en aproximadamente del 1% al 10% de los pacientes.
Gastrointestinal: sangrado / perforación macroscópica, úlceras gastricas / duodenales), vómitos
General: función renal anormal, anemia, enzimas hepáticas elevadas, aumento del tiempo de sangrado, erupciones cutáneas
Las siguientes son experiencias adversas adicionales informadas en <1% de los pacientes que toman naproxeno durante los ensayos clínicos.
Gastrointestinal: pancreatitis
Hepatobiliar: ictericia
Hemica y Linfática : melena, trombocitopenia, agranulocitosis
Sistema nervioso: incapacidad para concentrarse
Dermatológico : erupciones cutáneas
En pacientes que toman AINE, también se han informado las siguientes experiencias adversas en <1% de los pacientes.
Cuerpo en su conjunto: fiebre, infección, sepsis, reacciones anafilácticas, cambios en el apetito, muerte
Cardiovascular: hipertensión, taquicardia, síncope, arritmia, hipotensión, infarto de miocardio
Gastrointestinal: boca seca, glositis, eructos
Hepatobiliar: hepatitis, insuficiencia hepática
Hemica y Linfática : sangrado rectal, linfadenopatía, pancitopenia
Metabólico y Nutricional: cambios de peso
Sistema nervioso: ansiedad, astenia, confusión, nerviosismo, parestesia, somnolencia, temblor, coma, alucinaciones
Respiratorio: asma, depresión respiratoria, neumonía
Dermatológico : dermatitis exfoliativa
Sentidos especiales: visión borrosa, conjuntivitis
Urogenital: cistitis, disuria, oliguria / poliuria, proteinuria
Experiencia en ensayos clínicos con esomeprazol de magnesio
Las reacciones adversas adicionales que se informaron como posiblemente o probablemente relacionadas con el esomeprazol magnesio con una incidencia de <1% se enumeran a continuación por el sistema corporal:
Cuerpo en su conjunto: abdomen agrandado, reacción alérgica, astenia, dolor de espalda, dolor en el pecho, dolor en el pecho subesternal, edema facial, sofocos, fatiga, fiebre, trastorno similar a la gripe, edema generalizado, malestar general, dolor, rigores
Cardiovascular: rubor, hipertensión, taquicardia
Endocrino: goiter
Gastrointestinal: dispepsia, disfagia, displasia gastrointestinal, dolor epigástrico, eructos, trastorno esofágico, gastroenteritis, hemorragia gastrointestinal, síntomas gastrointestinales no especificados de otra manera, hipo, melena, trastorno bucal, trastorno de la faringe, trastorno rectal, aumento de la gastrina sérica, trastorno de la lengua, edema, estomatitis ulcerosa, vómitos
Audiencia: dolor de oído, tinnitus
Hematológico: anemia, anemia hipocrómica, linfadenopatía cervical, epistaxis, leucocitosis, leucopenia, trombocitopenia
Hepático: bilirrubinemia, función hepática anormal, aumento de SGOT, aumento de SGPT
Metabólico / Nutricional : glucosuria, hiperuricemia, hiponatremia, aumento de la fosfatasa alcalina, sed, deficiencia de vitamina B12, aumento de peso, disminución de peso
Musculoesquelético : artralgia, artritis agravada, artropatía, calambres, síndrome de fibromialgia, hernia, polimialgia reumática
Sistema nervioso / psiquiátrico : anorexia, apatía, aumento del apetito, confusión, depresión agravada, hipertonía, nerviosismo, hipoestesia, impotencia, insomnio, migraña, migraña agravada, parestesia, trastorno del sueño, somnolencia, temblor, vértigo, defecto del campo visual
Reproductivo: dismenorrea, trastorno menstrual, vaginitis
Respiratorio: asma agravada, tos, disnea, edema de laringe, faringitis, rinitis, sinusitis
Piel y apéndices : acné, angioedema, dermatitis, prurito, prurito ani, erupción cutánea, eritematoso, erupción maculopapular, inflamación de la piel, aumento de la sudoración, urticaria
Sentidos especiales: otitis media, parosmia, pérdida de sabor
Urogenital: orina anormal, albúmina, cistitis, disuria, infección fúngica, hematuria, frecuencia de micción, moniliasis, moniliasis genital, poliuria
Visual: conjuntivitis, visión anormal
Los siguientes cambios de laboratorio potencialmente clínicamente significativos en los ensayos clínicos, independientemente de la relación con el esomeprazol magnesio, se informaron en ≤ 1% de los pacientes: aumento de creatinina, ácido úrico, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, ALT, AST, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, plaquetas, gastrina sérica, potasio, sodio, tiroxina y hormona estimulante tiroide. Se observaron disminuciones en la hemoglobina, el recuento de glóbulos blancos, las plaquetas, el potasio, el sodio y la tiroxina.
Los hallazgos endoscópicos que se informaron como reacciones adversas incluyen: duodenitis, esofagitis, estenosis esofágica, ulceración esofágica, várices esofágicas, úlcera gástrica, hernia, pólipos o nódulos benignos, esófago de Barrett y decoloración de la mucosa.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Doloprotec. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Doloprotec
Cuerpo en su conjunto: disturbio de la marcha
Gastrointestinal: distensión abdominal, dolor abdominal, reflujo gastroesofágico, hematoquecia
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento : contusión, caída
Tejido musculoesquelético y conectivo: hinchazón articular, espasmos musculares
Urogenital: necrosis tubular renal
Naproxeno
Cuerpo en su conjunto: edema angioneurótico, trastornos menstruales
Cardiovascular: insuficiencia cardíaca congestiva, vasculitis, edema pulmonar
Gastrointestinal: inflamación, sangrado (a veces mortal, particularmente en los ancianos), ulceración y obstrucción del tracto gastrointestinal superior o inferior, esofagitis, estomatitis, hematemesis, colitis, exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn)
Hepatobiliar: hepatitis (algunos casos han sido fatales)
Hemica y Linfática : eosinofilia, anemia hemolítica, anemia aplásica
Metabólico y Nutricional: hiperglucemia, hipoglucemia
Sistema nervioso: depresión, anomalías soñadas, insomnio, malestar general, mialgia, debilidad muscular, meningitis aséptica, disfunción cognitiva, convulsiones
Respiratorio: neumonitis eosinofílica
Dermatológico : alopecia, urticaria, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, eritema nodoso, erupción farmacológica fija, liquen plano, reacción pustular, lupus eritematosas sistémicas, reacciones ampollosas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis fotosensible, reacciones de fotosensibilidad, incluidos casos raros que se asemejan a porfiria cutanea tarda (pulsopidia. Si se produce fragilidad de la piel, ampollas u otros síntomas sugestivos de pseudoporfiria, se debe suspender el tratamiento y controlar al paciente.
Sentidos especiales: discapacidad auditiva, opacidad corneal, papilitis, neuritis óptica retrobulbar, papiledema
Urogenital: nefritis glomerular, hematuria, hipercalemia, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, enfermedad renal, insuficiencia renal, necrosis papilar renal, creatinina sérica elevada
Reproducción (hembra) : infertilidad
Esomeprazol Magnesio
Sangre y linfática : agranulocitosis
Ojo: visión borrosa
Gastrointestinal: pancreatitis, colitis microscópica
Hepatobiliar: insuficiencia hepática, hepatitis con o sin ictericia
Sistema inmune: reacción / choque anafiláctico, lupus eritematoso sistémico
Infecciones e infestaciones : Candidiasis gastrointestinal Clostridium difficile diarrea asociada
Metabolismo y trastornos nutricionales : hipomagnesemia, con o sin hipocalcemia y / o hipocalemia
Tejido musculoesquelético y conectivo: debilidad muscular, mialgia, fractura ósea
Sistema nervioso: encefalopatía hepática
Psiquiátrico: agresión, agitación, alucinaciones
Renal y Urinario: nefritis intersticial
Sistema reproductor y mama: ginecomastia
Respiratorio, torácico y mediastínico: broncoespasmo
Piel y tejido subcutáneo: alopecia, eritema multiforme, fotosensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (algunos fatales), lupus eritematoso cutáneo
No hay datos clínicos sobre sobredosis con Doloprotec.
Sobredosis de Naproxen
Los síntomas después de sobredosis agudas de AINE se han limitado típicamente a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, que generalmente han sido reversibles con atención de apoyo. Se ha producido sangrado gastrointestinal. Se han producido hipertensión, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma, pero eran raras.
Algunos pacientes han experimentado convulsiones, pero no está claro si estaban o no relacionados con las drogas. No se sabe qué dosis de la droga sería potencialmente mortal. La DL50 oral del fármaco es de 500 mg / kg en ratas, 1200 mg / kg en ratones, 4000 mg / kg en hámsters y más de 1000 mg / kg en perros. En animales, 0,5 g / kg de carbón activado fue eficaz para reducir los niveles plasmáticos de naproxeno.
Administre pacientes con atención sintomática y de apoyo después de una sobredosis de AINE. No hay antídotos específicos. La hemodiálisis no disminuye la concentración plasmática de naproxeno debido al alto grado de unión a proteínas. Considere emesis y / o carbón activado (60 a 100 gramos en adultos, 1 a 2 gramos por kg de peso corporal en pacientes pediátricos) y / o catártico osmótico en pacientes sintomáticos observados dentro de las cuatro horas posteriores a la ingestión o en pacientes con sobredosis grande (5 a 10 veces la dosis recomendada). La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o la hemoperfusión pueden no ser útiles debido a la alta unión a proteínas.
Sobredosis de Esomeprazol
Una dosis oral única de esomeprazol a 510 mg / kg (aproximadamente 124 veces la dosis humana en una superficie corporal) fue letal para las ratas. Los principales signos de toxicidad aguda fueron la reducción de la actividad motora, los cambios en la frecuencia respiratoria, el temblor, la ataxia y las convulsiones clónicas intermitentes. Los síntomas descritos en relación con la sobredosis deliberada de esomeprazol (experiencia limitada de dosis superiores a 240 mg / día) son transitorios. Dosis únicas de 80 mg de esomeprazol fueron sin incidentes. Los informes de sobredosis con omeprazol en humanos también pueden ser relevantes. Las dosis oscilaron hasta 2.400 mg (120 veces la dosis clínica recomendada habitual). Las manifestaciones fueron variables, pero incluyeron confusión, somnolencia, visión borrosa, taquicardia, náuseas, diaforesis, enrojecimiento, dolor de cabeza, boca seca y otras reacciones adversas similares a las observadas en la experiencia clínica normal (ver inserto del paquete omeprazol -Reacciones adversas). No se conoce ningún antídoto específico para el esomeprazol. Dado que el esomeprazol está ampliamente unido a proteínas, no se espera que se elimine por diálisis. En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.
Si se produce una sobreexposición, llame a su Centro de control de intoxicaciones al 1-800-222-1222 para obtener información actualizada sobre el manejo de intoxicaciones o sobredosis.
Actividad antisecretora
El efecto de Doloprotec sobre el pH intragástrico se determinó en 25 voluntarios sanos en un estudio. Se administraron tres combinaciones de Doloprotec (naproxeno 500 mg combinado con esomeprazol 10, 20 o 30 mg) dos veces al día durante 9 días. Los resultados se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 5: Efecto sobre el pH intragástrico en el día 9 (N = 25)
10 mg | 20 mg | 30 mg | |
% Tiempo pH gástrico> 4 † | 41,1 (3,0) | 71,5 (3,0) | 76,8 (3,0) |
Coeficiente de variación | 55% | 18% | dieciséis% |
† El pH gástrico se midió durante un período de 24 horas LS Mean (SE) |
Efectos de la gastrina sérica
El efecto de esomeprazol sobre las concentraciones séricas de gastrina se evaluó en aproximadamente 2.700 pacientes en ensayos clínicos de hasta 8 semanas y en más de 1.300 pacientes de hasta 6 a 12 meses. El nivel medio de gastrina en ayunas aumentó de una manera relacionada con la dosis. Este aumento alcanzó una meseta dentro de los dos o tres meses posteriores a la terapia y volvió a los niveles basales dentro de las cuatro semanas posteriores a la interrupción de la terapia.
El aumento de la gastrina causa hiperplasia celular similar a la enterocromafina y un aumento de los niveles séricos de cromogranina A (CgA). El aumento de los niveles de CgA puede causar resultados falsos positivos en las investigaciones de diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Los proveedores de atención médica deben suspender temporalmente el tratamiento con esomeprazol al menos 14 días antes de evaluar los niveles de CgA y considerar repetir la prueba si los niveles iniciales de CgA son altos.
Efectos celulares similares a la enterocromafina (ECL)
En más de 1,000 pacientes tratados con esomeprazol (10, 20 o 40 mg / día) hasta 6-12 meses, la prevalencia de hiperplasia de células ECL aumentó con el tiempo y la dosis. Ningún paciente desarrolló carcinoides, displasia o neoplasia de células ECL en la mucosa gástrica.
Efectos endocrinos
El esomeprazol no tuvo efecto sobre la función tiroidea cuando se administró en dosis orales de 20 o 40 mg durante 4 semanas. Otros efectos del esomeprazol en el sistema endocrino se evaluaron mediante estudios de omeprazol. El omeprazol administrado en dosis orales de 30 o 40 mg durante 2 a 4 semanas no tuvo efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos, los niveles circulantes de hormona paratiroidea, cortisol, estradiol, testosterona, prolactina, colecistokinina o secretina.
Efectos sobre la ecología microbiana gastrointestinal
La disminución de la acidez gástrica debido a cualquier medio, incluidos los inhibidores de la bomba de protones, aumenta el recuento gástrico de bacterias normalmente presentes en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede conducir a un riesgo ligeramente mayor de infecciones gastrointestinales como Salmonella y Campylobacter y, en pacientes hospitalizados, posiblemente también Clostridium difficile.
Absorción
Naproxeno
En estado estacionario después de la administración de Doloprotec dos veces al día, las concentraciones plasmáticas máximas de naproxeno se alcanzan en promedio 3 horas después de la dosis de la mañana y la tarde.
Se ha demostrado la bioequivalencia entre Doloprotec y naproxeno con recubrimiento entérico, en función de ambas áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmáx) de naproxeno, tanto para las dosis de 375 mg como para las de 500 mg.
El naproxeno se absorbe del tracto gastrointestinal con an in vivo biodisponibilidad del 95%.
Los niveles de naproxeno en estado estacionario se alcanzan en 4 a 5 días.
Esomeprazol
Después de la administración de Doloprotec dos veces al día, el esomeprazol se absorbe rápidamente con una concentración plasmática máxima alcanzada en promedio, 0,43 a 1,2 horas, después de la dosis de la mañana y la tarde tanto el primer día de administración como en estado estacionario. Las concentraciones plasmáticas máximas de esomeprazol son más altas en estado estacionario en comparación con el primer día de dosificación de Doloprotec.
La Figura 1 representa la farmacocinética de naproxeno y esomeprazol después de la administración de Doloprotec 500 mg / 20 mg.
Figura 1: Concentraciones plasmáticas medias de naproxeno y esomeprazol después de la administración de dosis única de Doloprotec (500 mg / 20 mg)
Efecto alimenticio
La administración de Doloprotec junto con alimentos ricos en grasas en voluntarios sanos no afecta el grado de absorción de naproxeno, pero prolonga significativamente el tmax en 10 horas y disminuye la concentración plasmática máxima (Cmax) en aproximadamente un 12%.
La administración de Doloprotec junto con alimentos ricos en grasas en voluntarios sanos retrasa el tmax de esomeprazol en 1 hora y reduce significativamente el grado de absorción, lo que resulta en reducciones de 52% y 75% del área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmax), respectivamente.
La administración de Doloprotec 30 minutos antes de la ingesta alta de alimentos grasos en voluntarios sanos no afecta el grado de absorción de naproxeno, pero retrasa la absorción en aproximadamente 4 horas y disminuye la concentración plasmática máxima (Cmax) en aproximadamente el 17%, pero no tiene un efecto significativo sobre la velocidad o el alcance de la absorción de esomeprazol en comparación con la administración en condiciones de ayuno.
La administración de Doloprotec 60 minutos antes de la ingesta alta de alimentos grasos en voluntarios sanos no tiene ningún efecto sobre la tasa y el alcance de la absorción de naproxeno; sin embargo, aumenta el AUC de esomeprazol en un 25% y la Cmáx en un 50% en comparación con la administración en condiciones de ayuno. Este aumento en la Cmáx de esomeprazol no plantea un problema de seguridad ya que el régimen de dosificación aprobado de esomeprazol a 40 mg QD daría como resultado una Cmáx más alta.
Por lo tanto, Doloprotec debe tomarse al menos 30 minutos antes de la comida.
Distribución
Naproxeno
El naproxeno tiene un volumen de distribución de 0,16 L / kg. A niveles terapéuticos, el naproxeno es mayor al 99% unido a la albúmina. A dosis de naproxeno superiores a 500 mg / día, hay un aumento menos que proporcional en los niveles plasmáticos debido a un aumento en el aclaramiento causado por la saturación de la unión a proteínas plasmáticas a dosis más altas (promedio Css 36.5, 49,2 y 56,4 mg / L con 500, Dosis diarias de naproxeno de 1000 y 1500 mg, respectivamente). El anión naproxeno se ha encontrado en la leche de mujeres lactantes a una concentración equivalente a aproximadamente el 1% de la concentración máxima de naproxeno en plasma.
Esomeprazol
El volumen aparente de distribución en estado estacionario en sujetos sanos es de aproximadamente 16L. Esomeprazol es 97% unido a proteínas plasmáticas.
Eliminación
Metabolismo
Naproxeno
El naproxeno se metaboliza ampliamente en el hígado por el sistema citocromo P450 (CYP), CYP2C9 y CYP1A2, hasta el naproxeno 6-0-desmetil. Ni el fármaco original ni los metabolitos inducen enzimas metabolizadoras. Tanto el naproxeno como el naproxeno 6-0-desmetil se metabolizan aún más a sus respectivos metabolitos conjugados con acilglucurónido. De acuerdo con la vida media del naproxeno, el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática aumenta con la dosificación repetida de Doloprotec dos veces al día.
Esomeprazol
El esomeprazol se metaboliza ampliamente en el hígado por el sistema enzimático CYP. La mayor parte del metabolismo del esomeprazol depende del CYP2C19 polimórfico, responsable de la formación de los metabolitos hidroxilo y desmetil del esomeprazol. La parte restante depende de otra isoforma específica CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulphone, el metabolito principal en plasma. Los principales metabolitos del esomeprazol no tienen efecto sobre la secreción de ácido gástrico.
El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de esomeprazol aumenta con la administración repetida de Doloprotec. Este aumento depende de la dosis y da como resultado una relación dosis-AUC no lineal después de la administración repetida. Una mayor absorción de esomeprazol con la administración repetida de Doloprotec probablemente también contribuye a la dependencia del tiempo y la dosis.
Excreción
Naproxeno
Después de la administración de Doloprotec dos veces al día, la vida media de eliminación del naproxeno es de aproximadamente 15 horas después de la dosis vespertina, sin cambios con la dosis repetida.
El aclaramiento de naproxeno es de 0,13 ml / min / kg. Aproximadamente el 95% del naproxeno de cualquier dosis se excreta en la orina, principalmente como naproxeno (<1%), 6-0-desmetil naproxeno (<1%) o sus conjugados (66% a 92%). Pequeñas cantidades, 3% o menos de la dosis administrada, se excretan en las heces. En pacientes con insuficiencia renal, los metabolitos pueden acumularse.
Esomeprazol
Después de la administración de Doloprotec dos veces al día, la vida media de eliminación de esomeprazol es de aproximadamente 1 hora después de la dosis de la mañana y de la tarde del día 1, con una vida media de eliminación ligeramente más larga en estado estacionario (1.2-1.5 horas).
Casi el 80% de una dosis oral de esomeprazol se excreta como metabolitos en la orina, el resto en las heces. Menos del 1% del fármaco original se encuentra en la orina.