Diovan HCT

Formas de dosificación y fortalezas

80/12.5 mg comprimidos, impreso CG/HGH (lado 1/lado 2)
160/12,5 mg comprimidos, impreso CG/HHH
160/25 mg comprimidos, impreso NVR/HXH
320/12,5 mg comprimidos, impreso NVR/HIL
320/25 mg comprimidos, impreso NVR/CTI

Almacenamiento y dirección

Diovan HCT (valsartán e hidroclorotiazida, USP) es disponible en comprimidos no anotados que contienen valsartán/hidroclorotiazida 80/12.5 mg, 160/12.5 mg, 160/25 mg, 320/12.5 mg, y 320/25 mg. Las fortalezas son disponible de la siguiente manera.

Tableta de 80/12.5 mg - Naranja claro, ovaloide, con caras ligeramente convexas debossed CG en 1 lado y HGH en el otro lado.

Botellas de 90...........................................................NDC 0078-0314-34

Nivel de Cifrado WEP - Rojo oscuro, ovaloide, con caras ligeramente convexas grabadas CG en un lado y HHH en el otro lado.

Botellas de 90............................................................NDC 0078-0315-34
Dosis unitaria (paquete de ampolla de 30)................................ NDC 0078-0315-15

Nivel de Cifrado WEP - Marrón naranja, ovaloide, con caras ligeramente convexas grabadas NVR en un lado y HXH en el otro lado.

Botellas de 90............................................................NDC 0078-0383-34
Dosis unitaria (paquete de ampolla de 30)..................................NDC 0078-0383-15

Tableta de 320/12.5 mg - Rosa, ovaloide, con borde biselado, NVR debossed en 1 lado y HIL en el otro lado.

Botellas de 90............................................................NDC 0078-0471-34
Dosis unitaria (paquete de ampolla de 30)..................................NDC 0078-0471-15

Tableta de 320/25 mg - Amarillo, ovaloide, con borde biselado, NVR debossed en 1 lado y CTI en el otro lado.

Botellas de 90............................................................NDC 0078-0472-34
Dosis unitaria (paquete de ampolla de 30)..................................NDC 0078-0472-15

Almacenar a 25°C (77°F), excursiones permitidas de 15-30°C (59-86°F).

Proteger de la humedad.

Dispense en el envase apretado (USP).

Distribuido por: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, Nueva Jersey 07936. Revisado: julio de 2015

Diovan HCT (valsartán e hidroclorotiazida, USP) es indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. Bajar la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han visto en pruebas controladas de fármacos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluyendo hidroclorotiazida y la clase ARB a la que valsartan pertenece principalmente. No hay ensayos controlados que demuestren reducción del riesgo con Diovan HCT.

El control de la presión arterial alta debe ser parte de gestión integral del riesgo cardiovascular, incluidos, según proceda, los lípidos control, manejo de la diabetes, terapia antitrombótica, dejar de fumar, ejercicio, y la ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes requerirán más de 1 para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener asesoramiento específico sobre objetivos y véanse las pautas publicadas, como las del National High Blood Comité Nacional Conjunto del Programa de Educación a Presión sobre Prevención, Detección, Evaluación y tratamiento de la presión arterial alta (JNC).

Numerosos fármacos antihipertensivos, de una variedad de medicamentos farmacológicos clases y con diferentes mecanismos de acción, se han demostrado en pruebas controladas para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovasculares, y puede concluir que es la reducción de la presión arterial, y no algún otro propiedad farmacológica de los fármacos, que es en gran parte responsable de aquellos beneficio. El beneficio de resultado cardiovascular más grande y consistente tiene ha habido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero las reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular también se han visto regularmente.

La presión sistólica o diastólica elevada causa un aumento el riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor en presiones arteriales más altas, por lo que incluso reducciones modestas de la hipertensión severa puede proporcionar un beneficio sustancial. Reducción relativa del riesgo de la presión arterial reducción es similar en todas las poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo que el beneficio absoluto es mayor en los pacientes que están en mayor riesgo independiente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y Se esperaría que los pacientes se beneficiaran de un tratamiento más agresivo a un objetivo de la presión arterial.

Algunos fármacos antihipertensivos tienen presión arterial más pequeña efectos (como monoterapia) en pacientes negros, y muchos fármacos antihipertensivos tener indicaciones y efectos adicionales aprobados (por ejemplo, en angina, corazón o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

Terapia complementaria

Diovan HCT se puede utilizar en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente en monoterapia.

Terapia de reemplazo

Diovan HCT puede ser sustituido por el titulado componente.

Terapia inicial

Diovan HCT se puede utilizar como terapia inicial en pacientes que Es probable que necesiten múltiples medicamentos para alcanzar los objetivos de presión arterial.

La elección de Diovan HCT como terapia inicial para debe basarse en una evaluación de los posibles beneficios y riesgos.

Los pacientes con hipertensión en estadio 2 se encuentran en un alto riesgo de eventos cardiovasculares (como accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos y falla), insuficiencia renal y problemas de visión, por lo que el tratamiento inmediato es clínicamente relevante. La decisión de usar una combinación como terapia inicial debe ser individualizado y debe ser moldeado por consideraciones tales como presión arterial básica, el objetivo objetivo, y la probabilidad incremental de lograr el objetivo con una combinación en comparación con la monoterapia. Sangre individual Los objetivos de presión pueden variar según el riesgo del paciente.

Los datos del ensayo multifactorial de dosis altas proporcionan estimaciones de la probabilidad de alcanzar una sangre objetivo presión con Diovan HCT en comparación con valsartán o hidroclorotiazida monoterapia. Las siguientes cifras proporcionan estimaciones de la probabilidad de lograr control de la presión arterial sistólica o diastólica con Diovan HCT 320/25 mg, basado en sobre la presión arterial sistólica o diastólica basal. La curva de cada tratamiento se estimó mediante modelos de regresión logística. La probabilidad estimada en la cola derecha de cada curva es menos confiable debido a un pequeño número de sujetos con presión arterial basal alta.

Figura 1: Probabilidad de lograr sangre sistólica Presión < 140 mmHg en la semana 8

Figura 2: Probabilidad de lograr sangre diastólica Presión < 90 mmHg en la semana 8

Figura 3: Probabilidad de lograr sangre sistólica Presión < 130 mmHg en la semana 8

Figura 4: Probabilidad de lograr sangre diastólica Presión < 80 mmHg en la semana 8

Por ejemplo, un paciente con una presión arterial basal de 160/100 mmHg tiene aproximadamente un 41% de probabilidad de alcanzar un objetivo de < 140 mmHg (sistólica) y 60% de probabilidad de alcanzar < 90 mmHg (diastólica) con valsartán solo y la probabilidad de alcanzar estos objetivos en HCTZ solo es de aproximadamente 50% (sistólica) o 57% (diastólica). La probabilidad de alcanzar estos objetivos en Diovan HCT aumenta a aproximadamente 84% (sistólica) o 80% (diastólica). La probabilidad de el logro de estos objetivos con placebo es de aproximadamente 23% (sistólica) o 36% (diastólica).

Consideraciones generales

La dosis inicial habitual es Diovan HCT 160/12,5 mg una vez diario. La dosis se puede aumentar después de 1 a 2 semanas de terapia a un máximo de un comprimido 320/25 una vez al día según sea necesario para controlar la presión arterial. Los efectos antihipertensivos máximos se alcanzan dentro de 2 a 4 semanas después de un cambio en la dosis.

Terapia complementaria

Un paciente cuya presión arterial no es adecuada controlado con valsartán (u otro ARB) solo o hidroclorotiazida solo puede cambiarse a terapia de combinación con Diovan HCT.

Un paciente que experimenta reacciones adversas que limitan la dosis en cualquier componente solo puede cambiarse a Diovan HCT que contenga una dosis más baja de ese componente en combinación con el otro para lograr sangre similar reducciones de presión. La respuesta clínica a Diovan HCT debe ser posteriormente y si la presión arterial permanece descontrolada después de 3 a 4 semanas de En la terapia, la dosis puede ajustarse hasta un máximo de 320/25 mg.

Terapia de reemplazo

Diovan HCT puede ser sustituido por el titulado componente.

Terapia inicial

Diovan HCT no se recomienda como terapia inicial en pacientes con agotamiento del volumen intravascular.

Uso con otros medicamentos antihipertensivos

Diovan HCT puede administrarse con otros agentes antihipertensivos.

Diovan HCT (valsartán e hidroclorotiazida, USP) es contraindicado en pacientes que son hipersensibles a cualquier componente de este producto.

Debido al componente de hidroclorotiazida, esto está contraindicado en pacientes con anuria o hipersensibilidad a otros fármacos derivados de sulfonamida.

No coadministrar aliskiren con Diovan HCT en pacientes diabéticos.

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Toxicidad Fetal

Embarazo Categoría D

Uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestres del embarazo reduce renal fetal y aumenta la morbilidad y la muerte fetal y neonatal. Resultar oligohydramnios puede asociarse con hipoplasia pulmonar fetal y esquelética deformación. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, continuar Diovan HCT tan pronto como sea posible.

La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos está asociada con ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y posiblemente otros reacciones que han ocurrido en adultos.

Hipotensión en pacientes con agotamiento de volumen y / o sal

La reducción excesiva de la presión arterial rara vez se observó (0,7%) en pacientes con hipertensión no complicada tratados con Diovan HCT en pruebas controladas. En pacientes con un sistema renina-angiotensina activado, tales como pacientes con agotamiento de volumen y/o sal que reciben altas dosis de diuréticos, puede ocurrir hipotensión sintomática. Esta condición debe corregirse antes de administración de Diovan HCT, o el tratamiento debe comenzar bajo estrecha atención médica supervisión.

Si ocurre hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si es necesario, administrada una infusión intravenosa de salina. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para tratamiento, que generalmente se puede continuar sin dificultad una vez que la sangre la presión se ha estabilizado.

Función renal deteriorada

Cambios en la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda puede ser causada por fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina y por diurético. Pacientes cuya función renal puede depender en parte de la actividad de el sistema renina-angiotensina (por ejemplo, pacientes con estenosis de la arteria renal, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva grave o agotamiento del volumen) puede tener un riesgo particular de desarrollar insuficiencia renal aguda en Diovan HCT. Monitorear la función renal periódicamente en estos pacientes. Considere retener o interrupción de la terapia en pacientes que desarrollan una disminución clínicamente significativa en la función renal en Diovan HCT.

Reacción de hipersensibilidad

Hidroclorotiazida: reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida puede ocurrir en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con dicha historia.

Lupus Eritematoso Sistémico

Hidroclorotiazida: Los diuréticos tiazídicos han sido informó que causan exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Interacción de litio

Aumentos en las concentraciones séricas de litio y litio se han notificado toxicidad con el uso concomitante de valsartán o tiazida diurético. Controle los niveles de litio en pacientes que reciben Diovan HCT y litio.

Anormalidades de potasio

Valsartán-Hidroclorotiazida

En los ensayos controlados de varias dosis de Diovan HCT la incidencia de pacientes hipertensos que desarrollaron hipocalemia (suero de potasio < 3,5 mEq/L) fue 3,0%, la incidencia de hiperpotasemia (suero de potasio > 5,7 mEq/L) fue de 0,4%.

La hidroclorotiazida puede causar hipocalemia y hiponatremia. La hipomagnesemia puede provocar hipocalemia que parece difícil para tratar a pesar de la repleción de potasio. Medicamentos que inhiben la renina-angiotensina puede causar hiperpotasemia. Controle los electrolitos séricos periódicamente.

Si la hipocalemia se acompaña de signos clínicos (por ejemplo,, debilidad muscular, paresia, o alteraciones del ECG), Diovan HCT debe ser interrumpir. La corrección de la hipocalemia y cualquier hipomagnesemia coexistente es recomienda antes de la iniciación de las tiazidas.

Algunos pacientes con insuficiencia cardíaca han desarrollado aumentos en potasio con la terapia Diovan. Estos efectos suelen ser menores y transitorios, y es más probable que ocurran en pacientes con deterioro renal. Reducción de la dosis y/o interrupción del diurético y/o Diovan puede ser necesario.

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo de cierre

La hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrásica, lo que resulta en miopía transitoria aguda y aguda glaucoma de ángulo de cierre. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y ocurren típicamente dentro de horas a semanas de la iniciación de la droga. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar una pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es interrumpir la hidroclorotiazida tan rápidamente como sea posible. Es posible que deban considerarse tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos si el presión intraocular permanece incontrolada. Factores de riesgo para el desarrollo agudo El glaucoma de ángulo cerrado puede incluir antecedentes de sulfonamida o penicilina alergia

Alteraciones metabólicas

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida puede alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar niveles en suero de colesterol y triglicéridos.

La hidroclorotiazida puede elevar el nivel sérico de ácido úrico debido a la eliminación reducida de ácido úrico y puede causar o exacerbar la hiperuricemia y gota precipitada en pacientes susceptibles.

La hidroclorotiazida disminuye la excreción urinaria de calcio y puede causar elevaciones de calcio sérico. Monitorear los niveles de calcio en pacientes con hipercalcemia que recibe Diovan HCT.

Información de asesoramiento del paciente

Información para pacientes

Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetar (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).

Embarazo: Pacientes mujeres en edad fértil se debe informar acerca de las consecuencias de la exposición a Diovan HCT durante embarazo. Discuta las opciones de tratamiento con mujeres que planean quedar embarazadas. Se debe pedir a los pacientes que informen los embarazos a sus médicos tan pronto como sea posible. posible.

Hipotensión sintomática: Un paciente que recibe Diovan HCT debe ser advertido de que puede ocurrir mareo, especialmente durante los primeros días de tratamiento, y que debe informarse al médico que prescribe. A los pacientes se les debe informar que si se produce síncope, Diovan HCT debe interrumpirse hasta que se haya consultado al médico.

Se debe advertir a todos los pacientes que el líquido inadecuado la ingesta excesiva, la transpiración excesiva, la diarrea o los vómitos pueden caída en la presión arterial, con las mismas consecuencias de mareo y posible síncope.

Suplementos de potasio: Un paciente que recibe Diovan Se debe indicar a HCT que no use suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contiene potasio sin consultar al médico que prescribe.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Valsartan-Hydrochlorothiazide: No carcinogenicidad, mutagenicidad, o estudios de fertilidad se han llevado a cabo con la combinación de Valsartán e hidroclorotiazida. Sin embargo, estos estudios se han realizado para valsartán, así como hidroclorotiazida sola. Basado en la seguridad preclínica y estudios farmacocinéticos en humanos, no hay indicios de ningún tipo de interacción entre valsartán e hidroclorotiazida.

Valsartan: No hubo evidencia de carcinogenicidad cuando se administró valsartán en la dieta a ratones y ratas durante un máximo de 2 años a dosis de hasta 160 y 200 mg/kg/día, respectivamente. Estos en ratones y ratas son de aproximadamente 2,6 y 6 veces, respectivamente, el MRHD en un base del ² de mg/m. (Los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg / día y una dosis de 60 kg paciente.)

Los ensayos de mutagenicidad no revelaron ninguna relacionada con valsartán efectos a nivel genético o cromosómico. Estos ensayos incluyeron bacterias pruebas de mutagenicidad con Salmonella (Ames) y E. coli, una prueba de mutación genética con células de hámster chino V79, una prueba citogenética con ovario de hámster chino células, y una prueba de micronúcleo de rata.

Valsartán no tuvo efectos adversos sobre la reproducción funcionamiento de ratas macho o hembra en dosis orales hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es aproximadamente 6 veces la MRHD sobre una base de mg / m². (Los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg.)

Hidroclorotiazida: estudios de alimentación de dos años en ratones y ratas realizadas bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP) no se descubrió ninguna evidencia de un potencial cancerígeno de hidroclorotiazida en ratones hembras (a dosis de hasta aproximadamente 600 mg/kg/día) o en ratas hembras (a dosis de hasta aproximadamente 100 mg/kg/día). El NTP, sin embargo, encontró evidencia equívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones machos.

La hidroclorotiazida no fue genotóxica Inicio en el Ensayo de mutagenicidad Ames de las cepas de Salmonella Typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 y en la prueba de ovario de hámster chino (CHO) para aberraciones cromosómicas, o en vivo en ensayos utilizando células germinales de ratón cromosomas, cromosomas de la médula ósea del hámster chino, y la Drosophila gen del rasgo letal recesivo ligado al sexo. Se obtuvieron resultados positivos de las pruebas sólo en el Inicio Intercambio de cromátida hermana CHO (clastogenicidad) y en el Ensayos de células de linfoma de ratón (mutagenicidad), utilizando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 a 1300 mcg / ml, y en el Aspergillus Nidulans en una concentración no especificada.

La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos en el fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios en los que estas especies eran expuestos, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg/kg, respectivamente, antes al apareamiento y durante toda la gestación. Estas dosis de hidroclorotiazida en ratones y las ratas representan 19 y 1.5 veces, respectivamente, el MRHD sobre una base de mg / m². (Calculo asumir una dosis oral de 25 mg/día y un paciente de 60 kg.)

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestres del embarazo reduce renal fetal y aumenta la morbilidad y la muerte fetal y neonatal. Resultar oligohydramnios puede asociarse con hipoplasia pulmonar fetal y esquelética deformación. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, continuar Diovan HCT tan pronto como sea posible. Estos resultados adversos suelen ser asociado con el uso de estos fármacos en el segundo y tercer trimestre de embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan anomalías fetales después de al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido que afectan el sistema renina-angiotensina de otros antihipertensivos agente. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto

En el caso inusual de que no hay apropiado alternativa a la terapia con fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, aprender a la madre del riesgo potencial para el feto. Realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el intraamniótico ambiente. Si se observa oligohidramnios, suspenda Diovan HCT, a menos que se considera que salva vidas para la madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, basado en la semana de embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, Sin embargo, ese oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto tenga sostenida lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con historias de exposición útero a Diovan HCT para hipotensión, oliguria e hiperpotasemia

Hidroclorotiazida

Las tiazidas pueden atravesar la placenta y las concentraciones alcanzado en la vena umbilical acercarse a aquellos en el plasma materno. La hidroclorotiazida, al igual que otros diuréticos, puede causar hipoperfusión placentaria. Se acumula en el líquido amniótico, con concentraciones reportadas hasta 19 veces más alto que en el plasma de la vena umbilical. Uso de tiazidas durante el embarazo se asocia con un riesgo de ictericia fetal o neonatal o trombocitopenia. Ya que no previenen ni alteran el curso de la EPH (Edema, Proteinuria, Hipertensión) gestosis (pre-eclampsia), estos medicamentos no deben usarse para tratar en mujeres embarazadas. El uso de hidroclorotiazida para otros indicaciones (e.g., enfermedad cardíaca) en el embarazo debe evitarse

Madres lactantes

No se sabe si valsartán se excreta en humanos leche. Valsartan se excretó en la leche de ratas lactantes, sin embargo, animal Los niveles de drogas en la leche materna pueden no reflejar con precisión los niveles de leche materna humana. La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna humana. Porque muchas drogas son se excreta en la leche materna y debido a la posibilidad de reacciones adversas en de lactantes de Diovan HCT, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la enfermería o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de la droga a la madre.

Uso pediátrico

Seguridad y eficacia de Diovan HCT en pacientes pediátricos pacientes no han sido establecidos.

Neonatos con antecedentes de exposición in utero a Diovan HCT

Si se produce oliguria o hipotensión, atención directa hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. Transfusiones de intercambio o puede requerirse diálisis como un medio para revertir la hipotensión y/o sustituyendo para la función renal desordenada.

Uso geriátrico

En los ensayos clínicos controlados de Diovan HCT, 764 (17,5%) pacientes tratados con valsartán-hidroclorotiazida fueron ≥ 65 años y 118 (2,7%) fueron ≥ 75 años. No hay diferencia general en la eficacia o seguridad de valsartán-hidroclorotiazida entre estos pacientes pacientes más jóvenes, pero una mayor sensibilidad de algunas personas mayores no puede ser descartado.

Insuficiencia Renal

Seguridad y eficacia de Diovan HCT en pacientes con Insuficiencia renal grave (CrCl

Deterioro hepático

Valsartan

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con enfermedad hepática leve a moderada. No se pueden proporcionar recomendaciones de dosificación para pacientes con enfermedad hepática grave.

Hidroclorotiazida

Las alteraciones menores del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar coma hepático en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva.

Hidroclorotiazida

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Potenciación de hipotensión ortostática.

Relajantes musculares esqueléticos: Posible aumento responsabilidad a los relajantes musculares tales como derivados del curare.

Glucósidos digitálicos: Hipopotasemia inducida por tiazida o hipomagnesemia puede predisponer al paciente a la toxicidad por digoxina.

Embarazo Categoría D

Uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestres del embarazo reduce renal fetal y aumenta la morbilidad y la muerte fetal y neonatal. Resultar oligohydramnios puede asociarse con hipoplasia pulmonar fetal y esquelética deformación. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, continuar Diovan HCT tan pronto como sea posible. Estos resultados adversos suelen ser asociado con el uso de estos fármacos en el segundo y tercer trimestre de embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan anomalías fetales después de al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido que afectan el sistema renina-angiotensina de otros antihipertensivos agente. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto

En el caso inusual de que no hay apropiado alternativa a la terapia con fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, aprender a la madre del riesgo potencial para el feto. Realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el intraamniótico ambiente. Si se observa oligohidramnios, suspenda Diovan HCT, a menos que se considera que salva vidas para la madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, basado en la semana de embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, Sin embargo, ese oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto tenga sostenida lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con historias de exposición útero a Diovan HCT para hipotensión, oliguria e hiperpotasemia

Hidroclorotiazida

Las tiazidas pueden atravesar la placenta y las concentraciones alcanzado en la vena umbilical acercarse a aquellos en el plasma materno. La hidroclorotiazida, al igual que otros diuréticos, puede causar hipoperfusión placentaria. Se acumula en el líquido amniótico, con concentraciones reportadas hasta 19 veces más alto que en el plasma de la vena umbilical. Uso de tiazidas durante el embarazo se asocia con un riesgo de ictericia fetal o neonatal o trombocitopenia. Ya que no previenen ni alteran el curso de la EPH (Edema, Proteinuria, Hipertensión) gestosis (pre-eclampsia), estos medicamentos no deben usarse para tratar en mujeres embarazadas. El uso de hidroclorotiazida para otros indicaciones (e.g., enfermedad cardíaca) en el embarazo debe evitarse

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo ampliamente diferentes condiciones, tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica. La reacción adversa Sin embargo, la información de los ensayos clínicos proporciona una base para identificar los eventos adversos que parecen estar relacionados con el uso de drogas y para aproximar tasa.

Hipertensión

Diovan HCT (valsartán e hidroclorotiazida, USP) tiene se ha evaluado su seguridad en más de 5700 pacientes, incluidos más de 990 tratado por más de 6 meses, y más de 370 por más de 1 año. Experiencias adversas generalmente han sido leves y transitorios en la naturaleza y tienen sólo con poca frecuencia se requiere la interrupción del tratamiento. La incidencia general de reacciones adversas con Diovan HCT fue comparable al placebo.

La frecuencia general de reacciones adversas no fue relacionados con la dosis ni con el género, la edad o la raza. En clínicas controladas se requirió la interrupción del tratamiento debido a los efectos secundarios en el 2,3% de pacientes de valsartán-hidroclorotiazida y el 3,1% de los pacientes con placebo. El más Las razones comunes para la interrupción del tratamiento con Diovan HCT fueron dolor de cabeza y mareos.

La única reacción adversa que ocurrió en en al menos el 2% de los pacientes tratados con Diovan HCT y a mayor incidencia de valsartán-hidroclorotiazida (n=4372) que placebo (n=262) los pacientes fue de nasofaringitis (2.4% vs 1,9%).

Se observaron efectos ortostáticos relacionados con la dosis en menos de 1% de los pacientes. En ensayos individuales, un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de mareos en pacientes tratados con Diovan HCT.

Otras reacciones adversas que se han notificado con valsartán-hidroclorotiazida ( > 0,2% de valsartán-hidroclorotiazida pacientes en ensayos clínicos controlados) sin tener en cuenta la causalidad, se enumeran debajo:

Cardiovascular: Palpitaciones y taquicardia

Oído y laberinto: Tinnitus y vértigo

Digestivo: Dispepsia, diarrea, flatulencia, boca seca, náuseas, dolor abdominal, dolor abdominal superior y vómitos

Condiciones generales y de administración del sitio: Astenia, dolor en el pecho, fatiga, edema periférico y pirexia

Infecciones e infestaciones: Bronquitis, bronquitis aguda, gripe, gastroenteritis, sinusitis, respiratorio superior infección del tracto urinario infección del tracto

Investigaciones: Aumento de la urea en sangre

Musculoesquelético: Artralgia, dolor de espalda, músculo calambres, mialgia y dolor en las extremidades

Sistema nervioso: Mareo postural, parestesia, y somnolencia

Psiquiatría: Ansiedad e insomnio

Renal y urinario: Polaquiuria

Sistema reproductivo: Disfunción eréctil

Respiratorio, Torácico y Mediastinal: Disnea, tos, congestión nasal, dolor faringolaríngeo y congestión sinusal

Piel y tejido subcutáneo: Hiperhidrosis y erupción

Vascular: Hipotensión

Otras reacciones notificadas observadas con menos frecuencia en incluyeron visión anormal, anafilaxia, broncoespasmo, estreñimiento, depresión, deshidratación, disminución de la libido, disuria, epistaxis, enrojecimiento, gota, aumento del apetito, debilidad muscular, faringitis, prurito, quemaduras solares, síncope, y la infección viral.

Terapia Inicial-Hipertensión

En un estudio clínico en pacientes con hipertensión grave (presión arterial diastólica ≥ 110 mmHg y presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg), el patrón general de reacciones adversas notificadas a través de 6 semanas de seguimiento fue similar en los pacientes tratados con Diovan HCT como y en pacientes tratados con valsartán como terapia inicial. Comparar los grupos tratados con Diovan HCT (titulado por la fuerza a 320/25 mg) y valsartán (titulado a 320 mg), se observaron mareos en el 6% y el 2% de los pacientes, respectivamente. Se observó hipotensión en el 1% de los pacientes que recibieron Diovan HCT y 0% de pacientes que reciben valsartán. No hubo casos reportados de síncope en cualquiera de los grupos de tratamiento. Cambios de laboratorio con Diovan HCT como inicial en pacientes con hipertensión grave fueron similares a los reportados con Diovan HCT en pacientes con hipertensión menos grave

Valsartan: En ensayos en los que se en comparación con un inhibidor de la ECA con o sin placebo, la incidencia de la tos fue significativamente mayor en el grupo de inhibidores de la ECA (7,9%) que en el grupos que recibieron valsartán (2,6%) o placebo (1,5%). En un ensayo de 129 pacientes limitado a los pacientes que habían tenido tos seca cuando habían recibido previamente ACE inhibidores, las incidencias de tos en pacientes que recibieron valsartán, hidroclorotiazida, o lisinopril fueron 20%, 19%, 69% respectivamente (p < 0.001).

Otras reacciones notificadas observadas con menos frecuencia en Los ensayos incluyeron dolor en el pecho, síncope, anorexia, vómitos y angioedema.

Hidroclorotiazida: Otras reacciones adversas no mencionados anteriormente que han sido notificados con hidroclorotiazida, sin a la causalidad, se enumeran a continuación:

Cuerpo como un todo: debilidad

Digestivo: pancreatitis, ictericia (intrahepática ictericia colestásica), sialadenitis, calambres, irritación gástrica

Hematológico: anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia

Hipersensibilidad: púrpura, fotosensibilidad, urticaria, angiitis necrotizante (vasculitis y vasculitis cutánea), fiebre, respiratorio incluyendo neumonitis y edema pulmonar, reacciones anafilácticas

Metabólico: hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia

Musculoesquelético: espasmo muscular

Sistema nervioso/psiquiátrico: inquietud

Renal: insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial

Piel: eritema multiforme incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa incluyendo epidérmica tóxica necrólisis

Sentidos especiales: visión borrosa transitoria, xantopsia

Resultados de pruebas de laboratorio clínico

En ensayos clínicos controlados clínicamente importante Los cambios en los parámetros estándar de laboratorio rara vez se asociaron con administración de Diovan HCT.

Nitrógeno de la creatinina/de la urea de la sangre (BOLLO): Menor Los aumentos en creatinina y BUN se produjeron en 2% y 15% respectivamente, de pacientes que tomaron Diovan HCT y 0,4% y 6% respectivamente, ensayos clínicos controlados

Hemoglobina y hematocrito: Mayor de 20% se observaron disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito en menos del 0,1% de Diovan HCT, en comparación con el 0% en los pacientes tratados con placebo

Pruebas de función hepática: Elevaciones ocasionales (más del 150%) de las sustancias químicas hepáticas en los tratados con Diovan HCT paciente

Neutropenia: Se observó neutropenia en el 0,1% de pacientes tratados con Diovan HCT y el 0,4% de los pacientes tratados con placebo

Experiencia de Postmarketing

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido notificado en valsartán o valsartán/hidroclorotiazida después de la comercialización experiencia. Porque estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Hipersensibilidad: Hay informes raros de angioedema. Algunos de estos pacientes previamente experimentaron angioedema con otros incluyendo inhibidores de la ECA. Diovan HCT no debe volver a administrarse a pacientes que han tenido angioedema.

Digestivo: Enzimas hepáticas elevadas y muy raras informes de hepatitis

Renal: Función renal deteriorada

Pruebas de laboratorio clínico: Hiperpotasemia

Dermatológico: Alopecia, dermatitis bullosa

Vascular: Vasculitis

Sistema nervioso: Síncope

Se han notificado casos raros de rabdomiólisis en pacientes que reciben bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Hidroclorotiazida

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido informado en la experiencia poscomercialización con hidroclorotiazida:

Insuficiencia renal aguda, trastorno renal, anemia aplásica, eritema multiforme, pirexia, espasmo muscular, astenia, ángulo de cierre agudo glaucoma, insuficiencia de la médula ósea, empeoramiento del control de la diabetes, hipocalemia, aumento de los lípidos en la sangre, hiponatremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, alcalosis hipoclorémica, impotencia y discapacidad visual.

Cambios patológicos en la glándula paratiroides de los pacientes con hipercalcemia e hipofosfatemia se han observado en algunos pacientes en terapia de tiazida prolongada. Si se produce hipercalcemia, diagnóstico adicional evaluación es necesaria.

Valsartan - Hidroclorotiazida

Los datos limitados son disponible relacionada con la sobredosis en humanos. Las manifestaciones más probables de La sobredosis sería hipotensión y taquicardia, la bradicardia podría ocurrir a partir de estimulación parasimpática (vagal). Nivel de conciencia, se han reportado colapso circulatorio y shock. Si hipotensión sintomática debe ocurrir, se debe instituir un tratamiento de apoyo.

Valsartan no se elimina del plasma por diálisis.

El grado en que se elimina la hidroclorotiazida por no se ha establecido la hemodiálisis. Los signos y síntomas más comunes observados en los pacientes son los causados por la depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación resultante de diuresis excesiva. Si también se ha administrado digital, la hipocalemia puede acentuar el arritmia.

En ratas y titíes, dosis orales únicas de valsartán hasta a 1524 y 762 mg/kg en combinación con hidroclorotiazida a dosis de hasta 476 y 238 mg/kg, respectivamente, fueron muy bien tolerados sin efectos relacionados con el tratamiento. Estas dosis sin efectos adversos en ratas y titíes, respectivamente, representan 46,5 y 23 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de valsartán y 188 y 113 veces el MRHD de hidroclorotiazida en una base del ² de mg/m. (Los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg.)

Valsartan

Valsartan fue sin groseramente efectos adversos observables en dosis orales únicas hasta 2000 mg/kg en ratas y hasta a 1000 mg/kg en titíes, a excepción de la salivación y la diarrea en la rata y vómitos en el tití a la dosis más alta (60 y 31 veces, respectivamente, el MRHD en una base de mg/m²). (Los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg / día y una dosis de 60 kg paciente.)

Hidroclorotiazida

El LD50 oral de hidroclorotiazida es mayor que 10 g / kg en ratones y ratas, que representa 2027 y 4054 veces, respectivamente, el MRHD sobre una base de mg/m². (Los cálculos suponen una dosis oral de 25 mg / día y un paciente de 60 kg.)

Valsartan: Valsartan inhibe el efecto presor de infusiones de angiotensina II. Una dosis oral de 80 mg inhibe el efecto presor por el cerca de 80% en el pico con la inhibición del aproximadamente 30% que persiste por 24 horas. No hay información disponible sobre el efecto de dosis más grandes.

Eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II causa un aumento de 2 a 3 veces en la renina plasmática y el consiguiente aumento de la angiotensina II concentración plasmática en pacientes hipertensos. Disminuciones mínimas en plasma se observaron aldosterona después de la administración de valsartán, muy poco efecto en el potasio sérico se observó.

Hidroclorotiazida: Después oral administración de hidroclorotiazida, la diuresis comienza dentro de las 2 horas, los picos en aproximadamente 4 horas y dura aproximadamente 6 a 12 horas.

Interacciones farmacológicas

Hidroclorotiazida

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Potenciación de hipotensión ortostática.

Relajantes musculares esqueléticos: Posible aumento responsabilidad a los relajantes musculares tales como derivados del curare.

Glucósidos digitálicos: Hipopotasemia inducida por tiazida o hipomagnesemia puede predisponer al paciente a la toxicidad por digoxina.

Valsartan: La concentración plasmática máxima de Valsartan es alcanzó 2 a 4 horas después de la dosificación. Valsartan muestra una decadencia bi-exponencial cinética después de la administración intravenosa, con una eliminación media vida media de aproximadamente 6 horas. Biodisponibilidad absoluta para la cápsula formulación es de aproximadamente 25% (rango 10% a 35%). Los alimentos disminuyen la exposición (como medido por AUC) a valsartán en aproximadamente 40% y concentración plasmática máxima (Cmax) en alrededor del 50%. Los valores de AUC y Cmax de valsartán aumentan aproximadamente linealmente con el aumento de la dosis en el rango de dosificación clínica. Valsartan no acumularse apreciablemente en plasma después de la administración repetida.

Hidroclorotiazida: El absoluto estimado biodisponibilidad de hidroclorotiazida después de la administración oral es de aproximadamente 70%. Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroclorotiazida (Cmax) se alcanzan dentro de 2 a 5 horas después de la administración oral. No hay efecto clínicamente significativo de en la biodisponibilidad de hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida se une a la albúmina (40% a 70%) y distribuye en eritrocitos. Después de la administración oral, plasma hydrochlorothiazide disminución de las concentraciones de bi-exponencial, con una media de vida media de distribución de aproximadamente 2 horas y una vida media de eliminación de aproximadamente 10 horas.

Diovan HCT: Diovan HCT puede administrarse con o sin comida.

Distribución

Valsartan: El volumen de distribución en estado estacionario de valsartán después de la administración intravenosa es pequeño (17 L), lo que indica que valsartan no se distribuye en los tejidos extensivamente. Valsartan es altamente unido a proteínas séricas (95%), principalmente albúmina sérica.

Metabolismo

Valsartan: El metabolito primario, que representa aproximadamente el 9% de la dosis, es valeryl 4-hidroxi valsartán. In vitro estudios de metabolismo que implican enzimas recombinantes CYP 450 indicaron que la isoenzima CYP 2C9 es responsable de la formación de valeryl-4-hidroxi valsartán. Valsartan hace no inhibe las isozimas CYP 450 a concentraciones clínicamente relevantes. CYP 450 interacción de fármacos mediada entre valsartán y fármacos coadministrados son poco probable debido a la baja extensión del metabolismo.

Hidroclorotiazida: No es metabolizada.

Excreción

Valsartan: Valsartán, cuando se administra como oral , se recupera principalmente en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y en la orina (aproximadamente 13% de la dosis). La recuperación es principalmente como fármaco sin cambios, con solo alrededor del 20% de dosis recuperada como metabolitos.

Después de la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es de aproximadamente 2 L/h y su aclaramiento renal es de 0,62 L/h (aproximadamente 30% de la liquidación total).

Hidroclorotiazida: Aproximadamente el 70% de una dosis administrada de hidroclorotiazida se elimina en la orina como droga inalterada.

Julio 2015