Composición:
Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 24.05.2022
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La fenitoína está indicada para el control del tónico-clónico (gran mal) y psicomotores (lóbulo temporal) convulsiones y prevención y tratamiento de las convulsiones que ocurren durante o después de la neurocirugía.
Las determinaciones del nivel sérico de fenitoína pueden ser necesarias para ajustes de dosis óptimos .
Las concentraciones séricas deben controlarse para cambiar Dilantina (cápsulas extendidas de fenitoína sódica, USP) a Fenitoína sódica inmediata Cápsulas, USP, y desde la sal de sodio hasta la forma de ácido libre.
La dilantina (cápsulas extendidas de fenitoína sódica, USP) son formulado con la sal de sodio de la fenitoína. La forma de ácido libre de fenitoína se usa en Dilantin-125 Suspension and Dilantin Infatabs. Porque lo hay aproximadamente un aumento del 8% en el contenido de drogas con la forma de ácido libre sobre eso de la sal de sodio, pueden ser ajustes de dosis y monitoreo del nivel sérico necesario al cambiar de un producto formulado con el ácido libre a a producto formulado con la sal de sodio y viceversa.
General
La dosis debe individualizarse para proporcionar el máximo beneficio. En algunos casos, las determinaciones del nivel sanguíneo en suero pueden ser necesarias para ajustes de dosis óptimos: el nivel sérico clínicamente efectivo suele ser 10 a 20 mcg / ml. Con la dosis recomendada, puede ser un período de siete a diez días requerido para alcanzar niveles sanguíneos en estado estacionario con fenitoína y cambios en la dosis (aumento o disminución) no debe realizarse a intervalos más cortos de siete a diez días.
Dosis para adultos
Dosis diaria dividida
Los pacientes que no han recibido tratamiento previo pueden serlo comenzó con una Dilantin de 100 mg (cápsula de fenitoína sódica extendida, USP) tres veces al día y la dosis luego ajustada para satisfacer los requisitos individuales. Por la mayoría de los adultos, la dosis de mantenimiento satisfactoria será de una cápsula tres cuatro veces al día. Se puede hacer un aumento de hasta dos cápsulas tres veces al día si es necesario.
Dosis una vez al día
En adultos, si el control de las incautaciones se establece con dividido dosis de tres Dilantin de 100 mg (cápsulas extendidas de fenitoína sódica, USP) diariamente dosis una vez al día con 300 mg de Dilantin (cápsulas extendidas de fenitoína sódica) USP) puede ser considerado. Estudios que comparan dosis divididas de 300 mg con una sola dosis diaria de esta cantidad indicó absorción, niveles plasmáticos máximos, biológicos vida media, diferencia entre valores máximos y mínimos, y recuperación urinaria fueron equivalentes. La dosis una vez al día ofrece una conveniencia para el paciente individual o al personal de enfermería para pacientes institucionalizados y está destinado a ser usado solo para pacientes que requieren esta cantidad de medicamento diariamente. Un problema importante en motivar a los pacientes no conformes también puede disminuir cuando el paciente puede tomar Esta droga una vez al día. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que no se pierdan a dosis, sin darse cuenta.
Solo Dilantina (cápsulas extendidas de fenitoína sódica, USP) se recomiendan para la dosificación una vez al día. Diferencias inherentes en la disolución características y tasas de absorción resultantes de fenitoína debido a diferentes los procedimientos de fabricación y / o las formas de dosificación impiden dicha recomendación otros productos de fenitoína. Cuando hay un cambio en la forma de dosificación o marca Se debe realizar un control cuidadoso de los niveles séricos de fenitoína.
Cargando dosis
Algunas autoridades han abogado por el uso de una carga oral dosis de fenitoína en adultos que requieren niveles séricos rápidos en estado estacionario y donde la administración intravenosa no es deseable. Este régimen de dosificación debería estar reservado para pacientes en una clínica u hospital donde el suero de fenitoína los niveles pueden ser monitoreados de cerca. Pacientes con antecedentes renales o hepáticos la enfermedad no debe recibir el régimen de carga oral.
Inicialmente, un gramo de Dilantin (fenitoína extendida) cápsulas de sodio, USP) se divide en tres dosis (400 mg, 300 mg, 300 mg) y administrado a intervalos de dos horas. La dosis de mantenimiento normal se instituye 24 horas después de la dosis de carga, con frecuentes determinaciones de nivel sérico.
Dosificación en poblaciones especiales
Pacientes con enfermedad renal o hepática
Debido a una mayor fracción de fenitoína no unida pacientes con enfermedad renal o hepática, o en aquellos con hipoalbuminemia, el La interpretación de las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína debe hacerse con precaución. Las concentraciones de fenitoína no unidas pueden ser más útiles en estos pacientes poblaciones.
Pacientes de edad avanzada
El aclaramiento de fenitoína disminuye ligeramente en los ancianos Se pueden requerir pacientes y dosis más bajas o menos frecuentes.
Pediátrico
Inicialmente, 5 mg / kg / día en dos o tres divididos en partes iguales dosis, con dosis posteriores individualizadas a un máximo de 300 mg diarios. UNA la dosis de mantenimiento diaria recomendada suele ser de 4 a 8 mg / kg. Niños mayores de 6 años años y adolescentes pueden requerir la dosis mínima para adultos (300 mg / día).
La fenitoína está contraindicada en aquellos pacientes con a antecedentes de hipersensibilidad a la fenitoína, sus ingredientes inactivos u otros hidantoínas.
La administración conjunta de Dilantin está contraindicada con delavirdina debido a la posibilidad de pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a la delavirdina o a la clase de reverso no nucleósido inhibidores de la transcriptasa.
ADVERTENCIAS
Efectos de la retirada abrupta
La abstinencia abrupta de fenitoína en pacientes epilépticos puede estado precipitado epiléptico. Cuando, a juicio del médico, el necesidad de reducción de la dosis, interrupción o sustitución de anticonvulsivos alternativos surge la medicación, esto debe hacerse gradualmente. En caso de una alergia o reacción de hipersensibilidad, sustitución más rápida de terapia alternativa puede ser necesario. En este caso, la terapia alternativa debería ser una fármaco anticonvulsivo que no pertenece a la clase química de hidantoína.
Comportamiento e ideología suicidas
Los medicamentos antiepilépticos (DEA), incluida la dilantina, aumentan El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier AED para cualquier indicación deben ser monitoreados para el surgimiento o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas, y / o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.
Análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (terapia mono y complementaria) de 11 DEA diferentes mostraron que los pacientes aleatorizado a uno de los DEA tenía aproximadamente el doble de riesgo (relativo ajustado Riesgo 1.8, IC 95%: 1.2, 2.7) de pensamiento o comportamiento suicida en comparación con pacientes asignados al azar a placebo. En estos ensayos, que tuvieron un tratamiento medio duración de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento suicida o La ideación entre 27.863 pacientes tratados con DEA fue del 0,43%, en comparación con el 0,24% entre ellos 16.029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente uno caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Allí fueron cuatro suicidios en pacientes tratados con drogas en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto de las drogas en el suicidio.
El mayor riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con Se observaron DEA ya una semana después de comenzar el tratamiento farmacológico con DEA y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Porque la mayoría de las pruebas incluido en el análisis no se extendió más allá de las 24 semanas, el riesgo de suicidio pensamientos o comportamientos más allá de las 24 semanas no pudieron ser evaluados.
El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre los medicamentos en los datos analizados. El hallazgo de mayor riesgo con DEA de diferentes mecanismos de acción y en una amplia gama de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los DEA utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente por edad (de 5 a 100 años) en los ensayos clínicos analizado.
La Tabla 1 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los DEA evaluados.
Tabla 1: Riesgo por indicación de antiepiléptico
drogas en el análisis agrupado
Indicación | Pacientes con placebo con eventos por cada 1000 pacientes | Pacientes con medicamentos con eventos por cada 1000 pacientes | Incidencia de eventos en pacientes con drogas / Inc ide nce en pacientes con placebo | Diferencia; Pacientes farmacológicos adicionales con eventos por cada 1000 pacientes |
Epilepsia | 1.0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
Psiquiátrico | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
Otro | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en ensayos clínicos para epilepsia que en ensayos clínicos para psiquiátricos u otras condiciones, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia e indicaciones psiquiátricas.
Cualquiera que esté considerando recetar Dilantin o cualquier otro AED debe equilibrar el riesgo de pensamientos suicidas o comportamiento con el riesgo de enfermedad no tratada. Epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se prescriben DEA están asociados con la morbilidad y la mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Deben surgir pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el prescriptor debe considerar si la aparición de Estos síntomas en cualquier paciente pueden estar relacionados con la enfermedad tratado.
Los pacientes, sus cuidadores y sus familias deben serlo informó que los DEA aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y debe informarse de la necesidad de estar alerta ante la aparición o el empeoramiento de la signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento, o La aparición de pensamientos suicidas, comportamiento o pensamientos sobre autolesiones. Los comportamientos de preocupación deben informarse inmediatamente a los proveedores de atención médica.
Reacciones dermatológicas serias
Reacciones dermatológicas graves y a veces fatales incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y síndrome de Stevens-Johnson (SJS), se han informado con tratamiento con fenitoína. El inicio de los síntomas suele ser dentro de los 28 días, pero puede ocurrir más tarde. Dilantin debe suspenderse en el primer signo de erupción cutánea, a menos que la erupción no esté claramente relacionada con las drogas. Si signos o los síntomas sugieren SJS / TEN, el uso de este medicamento no debe reanudarse y Se debe considerar la terapia alternativa. Si ocurre una erupción cutánea, el paciente debe estarlo evaluó los signos y síntomas de la reacción del fármaco con eosinofilia y Síntomas sistémicos .
Los estudios en pacientes de ascendencia china han encontrado a fuerte asociación entre el riesgo de desarrollar SJS / TEN y la presencia de HLA-B * 1502, una variante alélica heredada del gen HLA B, en pacientes que usan carbamazepina. La evidencia limitada sugiere que HLA-B * 1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SJS / TEN en pacientes de ascendencia asiática tomando otros fármacos antiepilépticos asociados con SJS / TEN, incluida la fenitoína. Consideración debe administrarse para evitar la fenitoína como alternativa para la carbamazepina pacientes positivos para HLA-B * 1502.
El uso del genotipado HLA-B * 1502 tiene importancia limitaciones y nunca debe sustituir la vigilancia clínica adecuada y manejo del paciente. El papel de otros posibles factores en el desarrollo de, y morbilidad de SJS / TEN, como dosis de fármaco antiepiléptico (DEA), cumplimiento medicamentos concomitantes, comorbilidades y el nivel de dermatológica El monitoreo no ha sido estudiado.
Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) / Hipersensibilidad multiorgan
Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como hipersensibilidad multiorgánica, se ha informado en pacientes que toman medicamentos antiepilépticos, incluida la dilantina. Algunos de estos eventos han sido fatales o potencialmente mortales. VESTIDO típicamente, aunque no exclusivamente, se presenta con fiebre, erupción cutánea y / o linfadenopatía, en asociación con otros participación del sistema de órganos, como hepatitis, nefritis, hematológica anormalidades, miocarditis o miositis a veces se asemejan a un virus agudo infección. La eosinofilia a menudo está presente. Porque este trastorno es variable en su expresión, otros sistemas de órganos no mencionados aquí pueden estar involucrados. Está Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como la fiebre o linfadenopatía, puede estar presente aunque la erupción no sea evidente. Si tal hay signos o síntomas, el paciente debe ser evaluado de inmediato. La dilantina debe suspenderse si hay una etiología alternativa para los signos o Los síntomas no se pueden establecer.
Hipersensibilidad
La dilantina y otras hidantoínas están contraindicadas en pacientes que han experimentado hipersensibilidad a la fenitoína . Además, considere alternativas a estructuralmente similares medicamentos como las carboxamidas (p. ej., carbamazepina), barbitúricos, succinimidas y oxazolidinediones (p. ej., trimethadione) en estos mismos pacientes. Del mismo modo, si hay antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a estas estructuralmente medicamentos similares en el paciente o miembros de la familia inmediata, considere alternativas a Dilantin.
Lesiones hepáticas
Casos de hepatotoxicidad aguda, incluidos casos poco frecuentes de insuficiencia hepática aguda, se han informado con Dilantin. Estos eventos pueden ser parte del espectro de DRESS o puede ocurrir de forma aislada. Otro común Las manifestaciones incluyen ictericia, hepatomegalia, transaminasa sérica elevada niveles, leucocitosis y eosinofilia. El curso clínico de fenitoína aguda La hepatotoxicidad varía desde la recuperación rápida hasta los resultados fatales. En estos pacientes con hepatotoxicidad aguda, la dilantina debe suspenderse inmediatamente y no readministrado.
Sistema hematopoyético
Las complicaciones hematopoyéticas, algunas fatales, tienen ocasionalmente se ha informado en asociación con la administración de Dilantin. Estos han incluido trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de la médula ósea.
Ha habido una serie de informes que sugieren a relación entre fenitoína y el desarrollo de linfadenopatía (local o generalizado) incluyendo hiperplasia benigna de ganglios linfáticos, pseudolinfoma, linfoma, etc y la enfermedad de Hodgkin. Aunque una relación de causa y efecto no ha sido establecido, la aparición de linfadenopatía indica la necesidad de hacerlo diferenciar dicha condición de otros tipos de patología de ganglios linfáticos. Linfa la afectación del nodo puede ocurrir con o sin síntomas y signos de VESTIDO
En todos los casos de linfadenopatía, observación de seguimiento se indica un período prolongado y se debe hacer todo lo posible para lograrlo control de ataques utilizando fármacos antiepilépticos alternativos.
Efectos sobre la vitamina D y el hueso
El uso crónico de fenitoína en pacientes con epilepsia se ha asociado con una disminución de la densidad mineral ósea (osteopenia, osteoporosis y osteomalacia) y fracturas óseas. La fenitoína induce la metabolización hepática enzimas. Esto puede mejorar el metabolismo de la vitamina D y disminuir la vitamina D niveles, que pueden conducir a deficiencia de vitamina D, hipocalcemia y hipofosfatemia. Se debe considerar la detección con laboratorio relacionado con los huesos y pruebas radiológicas según corresponda e iniciando planes de tratamiento de acuerdo a las pautas establecidas.
Efectos del consumo de alcohol en los niveles séricos de fenitoína
La ingesta alcohólica aguda puede aumentar el suero de fenitoína niveles, mientras que el consumo crónico de alcohol puede disminuir los niveles séricos.
Exacerbación de Porfiria
En vista de informes aislados que asocian fenitoína con exacerbación de la porfiria, se debe tener precaución al usar este medicamento en pacientes que padecen esta enfermedad.
Uso en el embarazo
Clínico
Riesgos para la madre. Un aumento en la frecuencia de las convulsiones puede ocurrir durante el embarazo debido a la farmacocinética alterada de fenitoína. La medición periódica de las concentraciones plasmáticas de fenitoína puede ser valiosa en el manejo de mujeres embarazadas como guía para el ajuste apropiado de la dosis Sin embargo, posparto.probablemente se indicará la restauración de la dosis original.
Riesgos para el feto. La fenitoína cruza la placenta. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está tomando el medicamento, se debe informar al paciente del daño potencial al feto. La exposición prenatal a la fenitoína puede aumentar los riesgos de congénito malformaciones y otros resultados adversos del desarrollo. Aumento de frecuencias de malformaciones mayores (como hendiduras orofaciales y defectos cardíacos), menores anomalías (características faciales dismórficas, hipoplasia de uñas y dígitos), anomalías en el crecimiento (incluida la microcefalia), y se han informado deficiencias mentales entre ellas niños nacidos de mujeres epilépticas que tomaron fenitoína sola o en combinación con otros fármacos antiepilépticos durante el embarazo. También ha habido varios casos reportados de neoplasias malignas, incluido el neuroblastoma, en niños cuyos las madres recibieron fenitoína durante el embarazo. La incidencia general de malformaciones para niños de mujeres epilépticas tratadas con fármacos antiepilépticos (fenitoína y / u otros) durante el embarazo es aproximadamente del 10%, o de dos a tres veces eso en la población general. Sin embargo, las contribuciones relativas de fármacos antiepilépticos y otros factores asociados con la epilepsia a esto El aumento del riesgo es incierto y, en la mayoría de los casos, no ha sido posible atribuir anormalidades específicas del desarrollo a antiepilépticos particulares drogas.
Los pacientes deben consultar con sus médicos para pesar Los riesgos y beneficios de la fenitoína durante el embarazo.
Período posparto. Un potencial potencialmente mortal trastorno hemorrágico relacionado con la disminución de los niveles de coagulación dependiente de la vitamina K Pueden ocurrir factores en los recién nacidos expuestos a fenitoína en el útero. Esta condición drogada se puede prevenir con la administración de vitamina K a la madre antes del parto y al recién nacido después del nacimiento.
No clínico
Se produjo la administración de fenitoína a animales preñados en teratogenicidad (aumento de la incidencia de malformaciones fetales) y otros toxicidad para el desarrollo (incluyendo muerte embriofetal, deterioro del crecimiento y comportamiento anormalidades) en múltiples especies animales a dosis clínicamente relevantes.
PRECAUCIONES
General
El hígado es el sitio principal de biotransformación de fenitoína; pacientes con insuficiencia hepática, pacientes de edad avanzada o aquellos quienes están gravemente enfermos pueden mostrar signos tempranos de toxicidad.
Un pequeño porcentaje de personas que han sido tratadas con fenitoína se ha demostrado que metaboliza el fármaco lentamente. Metabolismo lento puede deberse a la disponibilidad limitada de enzimas y la falta de inducción; parece que estar genéticamente determinado. Si se desarrollan signos tempranos de toxicidad del SNC relacionada con la dosis, Los niveles plasmáticos deben verificarse de inmediato.
Hiperglucemia, resultante del inhibidor del fármaco Se han informado efectos sobre la liberación de insulina. La fenitoína también puede elevar el nivel de glucosa en suero en pacientes diabéticos.
La fenitoína no está indicada para las convulsiones debidas a hipoglucemiante u otras causas metabólicas. Los procedimientos de diagnóstico apropiados deberían realizarse como se indica.
La fenitoína no es efectiva para la ausencia (petit mal) convulsiones. Si las incautaciones tónico-clónicas (gran mal) y ausencia (petit mal) son Se necesita terapia farmacológica presente y combinada.
Niveles séricos de fenitoína sostenidos por encima de lo óptimo el rango puede producir estados de confusión denominados "delirio" "Psicosis" o "encefalopatía", o rara vez irreversible disfunción cerebelosa y / o atrofia cerebelosa. En consecuencia, al principio signo de toxicidad aguda, se recomiendan niveles plasmáticos. Reducción de dosis de la terapia con fenitoína está indicada si los niveles plasmáticos son excesivos; si síntomas persistir, se recomienda la terminación.
Información para pacientes
Informe a los pacientes sobre la disponibilidad de un medicamento Guía e instruye para que lean el Guía de medicación antes de tomar Dilantin. Indique a los pacientes que tomen Dilantin solo según lo prescrito.
Se debe informar a los pacientes que toman fenitoína importancia de adherirse estrictamente al régimen de dosificación prescrito, y de informar al médico de cualquier condición clínica en la que no sea posible tomar el medicamento por vía oral según lo prescrito, p., cirugía, etc.
Los pacientes deben ser conscientes de los primeros signos tóxicos y síntomas de potencial hematológico, dermatológico, hipersensibilidad, o reacciones hepáticas. Estos síntomas pueden incluir, entre otros, fiebre dolor de garganta, erupción cutánea, úlceras en la boca, hematomas fáciles, linfadenopatía y hemorragia petequial o purpúrica, y en el caso de reacciones hepáticas, anorexia náuseas / vómitos, o ictericia. Se debe informar al paciente que, debido a esto los signos y síntomas pueden indicar una reacción grave, que deben informar cualquiera ocurrencia inmediata a un médico. Además, el paciente debe estarlo Se recomienda que estos signos y síntomas se informen incluso si son leves o cuándo ocurriendo después de un uso prolongado.
También se debe advertir a los pacientes sobre el uso de otros drogas o bebidas alcohólicas sin buscar primero el consejo del médico.
Se debe enfatizar la importancia de una buena higiene dental para minimizar el desarrollo de hiperplasia gingival y su complicaciones.
Los pacientes, sus cuidadores y sus familias deben serlo aconsejó que los DEA, incluido Dilantin, pueden aumentar el riesgo de suicidio pensamientos y comportamiento y se debe informar sobre la necesidad de estar alerta ante la aparición o empeoramiento de los síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de pensamientos suicidas, comportamiento o pensamientos sobre autolesión. Los comportamientos de preocupación deben informarse inmediatamente a la atención médica proveedores.
Se debe alentar a los pacientes a inscribirse en el norte Registro de embarazo de medicamentos antiepilépticos estadounidenses (NAAED) si quedan embarazadas. Este registro está recopilando información sobre la seguridad de los medicamentos antiepilépticos durante el embarazo. Para inscribirse, los pacientes pueden llamar al número gratuito 1-888-233-2334 .
No use cápsulas descoloridas.
Pruebas de laboratorio
Las determinaciones del nivel sérico de fenitoína pueden ser necesarias para hacerlo lograr ajustes de dosis óptimos. Las dosis de fenitoína generalmente se seleccionan para alcanzar concentraciones plasmáticas de fenitoína total terapéutica de 10 a 20 mcg / ml (concentraciones de fenitoína no unidas de 1 a 2 mcg / ml).
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
En estudios de carcinogenicidad, se administró fenitoína en la dieta para ratones (10, 25 o 45 mg / kg / día) y ratas (25, 50 o 100 mg / kg / día) por 2 años. La incidencia de tumores hepatocelulares aumentó en hombres y ratones hembra en la dosis más alta. No se observaron aumentos en la incidencia de tumores en ratas. Las dosis más altas probadas en estos estudios se asociaron con el pico niveles plasmáticos de fenitoína por debajo de las concentraciones terapéuticas humanas.
En estudios de carcinogenicidad reportados en la literatura, La fenitoína se administró en la dieta durante 2 años a dosis de hasta 600 ppm (aproximadamente 90 mg / kg / día) a ratones y hasta 2400 ppm (aproximadamente 120 mg / kg / día) a las ratas. La incidencia de tumores hepatocelulares aumentó en ratones hembras en todos menos la dosis más baja probada. No se observaron aumentos en la incidencia de tumores en ratas.
Mutagénesis
La fenitoína fue negativa en la prueba de Ames y en el in ensayo de clastogenicidad vitro en células de ovario de hámster chino (CHO).
En estudios reportados en la literatura, la fenitoína fue negativo en el in vitro ensayo de linfoma de ratón y el in vivo micronúcleos ensayo en ratón. La fenitoína fue clastogénica en el in vitro hermana cromátida intercambio ensayo en células CHO.
Fertilidad
La fenitoína no se ha evaluado adecuadamente para detectar efectos fertilidad masculina o femenina.
Embarazo
Embarazo Categoría D
Proporcionar información sobre los efectos del útero exposición a Dilantin, se recomienda a los médicos que lo recomienden embarazada pacientes que toman Dilantin se inscriben en el Registro de embarazo NAAED. Esto se puede hacer llamando al número gratuito 1-888-233-2334, y debe ser realizado por los pacientes ellos mismos. La información sobre el registro también se puede encontrar en el sitio web http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Madres lactantes
La lactancia materna infantil no se recomienda para mujeres que toman este medicamento porque la fenitoína parece estar secretada en bajas concentraciones en leche humana.
Uso pediátrico
Uso geriátrico
El aclaramiento de fenitoína tiende a disminuir con el aumento de la edad .
La fenitoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas séricas y es propenso al desplazamiento competitivo. La fenitoína se metaboliza por hepática enzimas del citocromo P450 CYP2C9 y CYP2C19, y es particularmente susceptible a interacciones farmacológicas inhibitorias porque está sujeto a un metabolismo saturable. Inhibición del metabolismo puede producir aumentos significativos en la fenitoína circulante concentraciones y mejorar el riesgo de toxicidad del fármaco. La fenitoína es potente inductor de enzimas metabolizadoras de fármacos hepáticos. Determinaciones de nivel sérico para La fenitoína es especialmente útil cuando se sospechan posibles interacciones farmacológicas.
Se enumeran las interacciones farmacológicas más comunes abajo:
Nota: La lista no pretende ser inclusiva o integral. Se deben consultar los insertos individuales del paquete de medicamentos.
Drogas que afectan las concentraciones de fenitoína
- Los medicamentos que pueden aumentar los niveles séricos de fenitoína incluyen: ingesta aguda de alcohol, amiodarona, agentes antiepilépticos (etosuximida, felbamato, oxcarbazepina, metsuximida, topiramato), azoles (fluconazol, ketoconazol, itraconazol, miconazol, voriconazol), capecitabina, cloranfenicol clordiazepóxido, disulfiram, estrógenos, fluorouracilo, fluoxetina, fluvastatina, fluvoxamina, antagonistas H2 (p. ej. cimetidina), halotano, isoniazida metilfenidato, omeprazol, fenotiazinas, salicilatos, sertralina, succinimidas, sulfonamidas (p. ej., sulfametizol, sulfafenazol, sulfadiazina, sulfametoxazol-trimetoprima), ticlopidina, tolbutamida, trazodona y warfarina.
- Los medicamentos que pueden disminuir los niveles de fenitoína incluyen: medicamentos contra el cáncer generalmente en combinación (p. ej., bleomicina, carboplatino cisplatino, doxorrubicina, metotrexato) carbamazepina, abuso crónico de alcohol, diazepam diazóxido, ácido fólico, fosamprenavir, nelfinavir, reserpina, rifampicina, ritonavir, St. Hierba de John, sucralfato, teofilina y vigabatrina.
- Administración de fenitoína con preparaciones que aumentar el pH gástrico (p. ej., suplementos o antiácidos que contienen calcio carbonato, hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) pueden afectar la absorción de fenitoína. En la mayoría de los casos donde se observaron interacciones, el efecto es a disminución en los niveles de fenitoína cuando los medicamentos se toman al mismo tiempo. Cuando posible, la fenitoína y estos productos no deben tomarse al mismo tiempo día.
- Medicamentos que pueden aumentar o disminuir la fenitoína Los niveles séricos incluyen: fenobarbital, valproato de sodio y ácido valproico. Del mismo modo, el efecto de la fenitoína sobre el fenobarbital, el ácido valproico y el sodio Los niveles séricos de valproato son impredecibles.
- La adición o retirada de estos agentes en pacientes en La terapia con fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína para lograr resultado clínico óptimo.
Drogas afectadas por fenitoína
- Medicamentos que no deben administrarse conjuntamente con fenitoína : Delavirdina .
- Los medicamentos cuya eficacia se ve afectada por la fenitoína incluyen: azoles (fluconazol, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), corticosteroides, doxiciclina, estrógenos, furosemida, irinotecán, oral anticonceptivos, paclitaxel, paroxetina, quinidina, rifampicina, sertralina, tenipósido, teofilina y vitamina D
- Se han incrementado y disminuido las respuestas PT / INR informado cuando la fenitoína se administra conjuntamente con warfarina.
- La fenitoína disminuye las concentraciones plasmáticas de activo metabolitos de albendazol, ciertos antivirales del VIH (efavirenz, lopinavir / ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antiepiléptico agentes (carbamazepina, felbamato, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina, quetiapina) atorvastatina, clorpropamida, clozapina, ciclosporina, digoxina fluvastatina, ácido fólico, metadona, mexiletina, nifedipina, nimodipino, nisoldipino, prazicuantel, simvastatina y verapamilo.
- La fenitoína cuando se administra con fosamprenavir solo puede disminuir la concentración de amprenavir, el metabolito activo. Fenitoína cuando administrado con la combinación de fosamprenavir y ritonavir puede aumentar el concentración de amprenavir.
- Resistencia a la acción de bloqueo neuromuscular del agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes pancuronio, vecuronio, rocuronio y cisatracurio se ha producido en pacientes administrados crónicamente fenitoína. Si la fenitoína tiene o no el mismo efecto sobre la otra se desconocen los agentes no despolarizantes. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca recuperación más rápida del bloqueo neuromuscular de lo esperado y la infusión Los requisitos de tasa pueden ser más altos.
- La adición o retirada de fenitoína durante La terapia concomitante con estos agentes puede requerir un ajuste de la dosis de Estos agentes para lograr un resultado clínico óptimo.
Alimentación enteral de medicamentos / preparaciones nutricionales Interacción
Los informes de literatura sugieren que los pacientes tienen recibió preparaciones alimenticias enterales y / o suplementos nutricionales relacionados tienen niveles plasmáticos de fenitoína inferiores a los esperados. Por lo tanto, se sugiere que la fenitoína no se administre concomitantemente con una alimentación enteral preparación. Puede ser necesario un control más frecuente del nivel de fenitoína en suero estos pacientes.
Interacciones de prueba de drogas / laboratorio
La fenitoína puede disminuir las concentraciones séricas de T4. Puede También produce valores inferiores a los normales para las pruebas de dexametasona o metirapone. La fenitoína puede causar un aumento de los niveles séricos de glucosa, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa (GGT).
Se debe tener cuidado al usar métodos inmunoanalíticos para medir las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
El cuerpo como un todo
Reacciones alérgicas en forma de erupción cutánea y rara vez más Se han observado formas graves y VESTIDO. También se ha informado de anafilaxia.
También ha habido informes de engrosamiento facial características, lupus eritematoso sistémico, periarteritis nodosa y anormalidades de inmunoglobulina.
Sistema nervioso
Las reacciones adversas más comunes encontradas con La terapia con fenitoína son reacciones del sistema nervioso y generalmente están relacionadas con la dosis. Las reacciones incluyen nistagmo, ataxia, dificultad para hablar, disminución de la coordinación somnolencia y confusión mental. Mareos, vértigo, insomnio, transitorios El nerviosismo, las contracciones motoras, las parestesias y los dolores de cabeza también lo han sido observado. También ha habido informes poco frecuentes de discinesias inducidas por fenitoína incluyendo corea, distonía, temblor y asterixis, similares a los inducidos por fenotiazina y otras drogas neurolépticas. La atrofia cerebelosa ha sido informado, y parece más probable en entornos de niveles elevados de fenitoína y / o uso de fenitoína a largo plazo.
Una polineuropatía periférica predominantemente sensorial tiene se ha observado en pacientes que reciben terapia con fenitoína a largo plazo.
Sistema digestivo
Insuficiencia hepática aguda, hepatitis tóxica, daño hepático náuseas, vómitos, estreñimiento, agrandamiento de los labios y gingival hiperplasia.
Piel y apéndices
Manifestaciones dermatológicas a veces acompañadas de la fiebre ha incluido erupciones escarlatiniformes o morbiliformes. Una erupción morbiliforme (como el sarampión) es el más común; Se ven más otros tipos de dermatitis raramente. Otras formas más graves que pueden ser fatales han incluido toros dermatitis exfoliativa o purpúrica, síndrome de Stevens-Johnson y epidérmica tóxica necrólisis . También ha habido informes de hipertricosis.
Sistema hematológico y linfático
Las complicaciones hematopoyéticas, algunas fatales, tienen ocasionalmente se ha informado en asociación con la administración de fenitoína. Estos han incluido trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de la médula ósea. Mientras que la macrocitosis y se ha producido anemia megaloblástica, estas condiciones generalmente responden terapia con ácido fólico. Linfadenopatía, incluida la hiperplasia de ganglios linfáticos benignos Se han informado pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin .
Sentidos especiales
Sensación de sabor alterada que incluye sabor metálico.
Urogenital
La enfermedad de Peyronie.
Se desconoce la dosis letal en pacientes pediátricos. Los La dosis letal en adultos se estima en 2 a 5 gramos. Los síntomas iniciales son nistagmo, ataxia y disartria. Otros signos son temblor, hiperreflexia, letargo dificultad para hablar, visión borrosa, náuseas y vómitos. El paciente puede convertirse comatoso e hipotensor. La muerte se debe a respiratorio y circulatorio depresión.
Hay variaciones marcadas entre los individuos con respeto a los niveles plasmáticos de fenitoína donde puede ocurrir toxicidad. Nistagmo, encendido mirada lateral, generalmente aparece a 20 mcg / ml, ataxia a 30 mcg / ml; disartria y la letargo aparece cuando la concentración plasmática es superior a 40 mcg / ml, pero tan alta como se ha informado una concentración de 50 mcg / ml sin evidencia de toxicidad. Como hasta 25 veces la dosis terapéutica se ha tomado para dar como resultado un suero concentración superior a 100 mcg / ml con recuperación completa. Cerebeloso irreversible Se han informado disfunción y atrofia.
Tratamiento
El tratamiento no es específico ya que no se conoce antídoto.
La adecuación de los sistemas respiratorio y circulatorio debe observarse cuidadosamente y emplearse medidas de apoyo apropiadas. La hemodiálisis puede considerarse ya que la fenitoína no está completamente ligada proteínas plasmáticas. La transfusión de intercambio total se ha utilizado en el tratamiento de intoxicación severa en pacientes pediátricos.
En sobredosis aguda, la posibilidad de otros SNC los depresores, incluido el alcohol, deben tenerse en cuenta.
Mecanismo de acción
La fenitoína es un fármaco antiepiléptico que puede ser útil El tratamiento de la epilepsia. El sitio principal de acción parece ser el motor corteza donde se inhibe la propagación de la actividad convulsiva. Posiblemente promoviendo eflujo de sodio de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral contra la hiperexcitabilidad causado por estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir la membrana gradiente de sodio. Esto incluye la reducción de la potenciación post tetánica en sinapsis. La pérdida de la potenciación posttetánica evita los focos de convulsión cortical detonando áreas corticales adyacentes. La fenitoína reduce la actividad máxima de centros de tronco encefálico responsables de la fase tónica de tónico-clónico (gran mal) convulsiones.
Farmacocinética y metabolismo de fármacos
La vida media plasmática en el hombre después de la administración oral de La fenitoína promedia 22 horas, con un rango de 7 a 42 horas. Estado estacionario Los niveles terapéuticos se alcanzan al menos 7 a 10 días (5 a 7 vidas medias) después inicio de la terapia con dosis recomendadas de 300 mg / día.
Cuando las determinaciones de nivel sérico son necesarias, ellas debe obtenerse al menos de 5 a 7 vidas medias después del inicio del tratamiento cambio de dosis, o adición o sustracción de otro medicamento al régimen ese equilibrio o estado estacionario se habrá logrado. Los niveles de canal proporcionan información sobre el rango de nivel sérico clínicamente efectivo y confirmar al paciente cumplimiento y se obtienen justo antes de la próxima dosis programada del paciente. Los niveles máximos indican el umbral de un individuo para la aparición de dosis relacionadas efectos secundarios y se obtienen en el momento de la concentración máxima esperada. Por Cápsulas de dilantina, los niveles séricos máximos ocurren de 4 a 12 horas después de la administración.
Se produce un control óptimo sin signos clínicos de toxicidad más a menudo con niveles séricos entre 10 y 20 mcg / ml, aunque algunos casos leves de epilepsia tónico-clónica (gran mal) puede controlarse con niveles séricos más bajos de fenitoína.
En la mayoría de los pacientes mantenidos en una dosis constante, estable Se alcanzan los niveles séricos de fenitoína. Puede haber una amplia variabilidad entre pacientes en niveles séricos de fenitoína con dosis equivalentes. Pacientes con inusualmente bajos los niveles pueden ser no conformes o hipermetabolizadores de fenitoína. Niveles inusualmente altos resultado de enfermedad hepática, variante de alelos CYP2C9 y CYP2C19, o fármaco interacciones que resultan en interferencia metabólica. El paciente con grande variaciones en los niveles plasmáticos de fenitoína, a pesar de las dosis estándar, presenta a problema clínico difícil. Las determinaciones de nivel sérico en tales pacientes pueden ser particularmente útil. Como la fenitoína está altamente unida a proteínas, la fenitoína libre los niveles pueden alterarse en pacientes cuyas características de unión a proteínas difieren de lo normal.
La mayor parte de la droga se excreta en la bilis como inactiva metabolitos que luego se reabsorben del tracto intestinal y se excretan la orina. La excreción urinaria de fenitoína y sus metabolitos ocurre en parte con filtración glomerular pero más importante por secreción tubular. Porque La fenitoína se hidroxila en el hígado mediante un sistema enzimático que es saturable a niveles plasmáticos altos, pequeñas dosis incrementales pueden aumentar la vida media y producir aumentos muy sustanciales en los niveles séricos, cuando estos están en la parte superior rango. El nivel de estado estacionario puede incrementarse desproporcionadamente, con intoxicación resultante, por un aumento en la dosis del 10% o más.
Poblaciones especiales
Pacientes con enfermedad renal o hepática
Debido a una mayor fracción de fenitoína no unida pacientes con enfermedad renal o hepática, o en aquellos con hipoalbuminemia, el La interpretación de las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína debe hacerse con precaución Las concentraciones de fenitoína no unidas pueden ser.Más útil en estas poblaciones de pacientes.
Años
El aclaramiento de fenitoína tiende a disminuir con el aumento de la edad (20% menos en pacientes mayores de 70 años en relación con el de los pacientes de 20 a 30 años de edad). Los requisitos de dosificación de fenitoína son muy variables y deben serlo individualizado .
Género y raza
El género y la raza no tienen un impacto significativo en la fenitoína farmacocinética.
Pediatría
Inicialmente, 5 mg / kg / día en dos o tres divididos en partes iguales dosis, con dosis posteriores individualizadas a un máximo de 300 mg diarios. UNA la dosis de mantenimiento diaria recomendada suele ser de 4 a 8 mg / kg. Niños mayores de 6 años años y adolescentes pueden requerir la dosis mínima para adultos (300 mg / día).
30 mg de dilantina (cápsula de fenitoína sódica extendida, USP)
Una cápsula hemisférica Coni-Snap de tamaño 4 con un blanco cuerpo opaco y tapa opaca rosa pálido que contiene un polvo blanco. La cápsula es impreso con impresión radial rectificada en negro, "PD" en la tapa y "Dilantin" 30 mg "en el cuerpo.
100 "s (NDC 0071-3740-66)
100 mg de Dilantin-100 mg (cápsula extendida de fenitoínas odio) USP)
Difícil, lleno No. 3 cápsulas que contienen un polvo blanco. La tapa naranja media con "PD" impreso en tinta negra y blanca cuerpo opaco que tiene "DILANTIN" sobre "100 mg" impreso tinta negra.
100 "s (NDC 0071-0369-24)
1,000 "s (NDC 0071-0369-32)
Unidad Dosis 100 "s (NDC 0071-0369-40)
Almacenar a una temperatura de 20 a 25 ° C (68 a 77 ° F) . Conservar en recipientes ajustados y resistentes a la luz. Proteger de humedad.
Distribuido por: Parke-Davis, División de Pfizer Inc., NY, NY 10017. Revisado: octubre de 2016