Coronur

Mononitrato De Isosorbida

Coronur comprimidos está indicado para la prevención de la angina de pecho debida a la enfermedad de las arterias coronarias. El inicio de la acción del mononitrato de isosorbida oral no es lo suficientemente rápido para que este producto sea útil en el aborto de un episodio anginal agudo.

La dosis inicial recomendada de Coronur comprimidos es de 30 mg (administrados como un único comprimido de 30 mg o como 1/2 de un comprimido de 60 mg) o 60 mg (administrados como un único comprimido) una vez al día. Después de varios días, la dosis puede aumentarse a 120 mg (administrados como un solo comprimido de 120 mg o como dos comprimidos de 60 mg) una vez al día. En raras ocasiones, se pueden requerir 240 mg. La dosis diaria de Coronur comprimidos debe tomarse por la mañana al levantarse. Los comprimidos de liberación prolongada de Coronur no deben masticarse ni triturarse y deben tragarse junto con medio vaso de líquido. No rompa el comprimido de 30 mg.

Coronur comprimidos está contraindicado en pacientes que han mostrado hipersensibilidad o reacciones idiosincrásicas a otros nitratos o nitritos.

ADVERTENCIA

La ampliación de los efectos vasodilatadores de Coronur por sildenafilo puede producir hipotensión grave. No se ha estudiado el curso temporal y la dependencia de la dosis de esta interacción. No se ha estudiado el tratamiento de soporte adecuado, pero parece razonable tratarlo como una sobredosis de nitratos, con elevación de las extremidades y con expansión del volumen central.

Los beneficios de ISMN en pacientes con infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva no se han establecido, debido a que los efectos del mononitrato de isosorbida son difíciles de terminar rápidamente, este medicamento no se recomienda en estos entornos.

Si se utiliza mononitrato de isosorbida en estas Condiciones, se debe realizar una cuidadosa monitorización clínica o hemodinámica para evitar los riesgos de hipotensión y taquicardia.

PRECAUCIONES

General

La hipotensión severa, particularmente con la postura erguida, puede ocurrir incluso con dosis pequeñas de mononitrato de isosorbida. Por lo tanto, este medicamento debe usarse con precaución en pacientes que pueden estar agotados de volumen o que, por cualquier razón, ya están hipotensos. La hipotensión inducida por el mononitrato de isosorbida puede ir acompañada de bradicardia paradójica y aumento de la angina de pecho.

La terapia con nitratos puede agravar la angina causada por la miocardiopatía hipertrófica.

En los trabajadores industriales que han tenido una exposición prolongada a dosis desconocidas (presumiblemente altas) de nitratos orgánicos, la tolerancia ocurre claramente. Dolor torácico, infarto agudo de miocardio e incluso muerte súbita han ocurrido durante la retirada temporal de nitratos de estos trabajadores, demostrando la existencia de una verdadera dependencia física. Se desconoce la importancia de estas observaciones para el uso clínico rutinario del mononitrato de isosorbida oral.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad

No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratas expuestas a mononitrato de isosorbida en sus dietas a dosis de hasta 900 mg/kg/día durante los primeros 6 meses y 500 mg/kg/día durante el resto de un estudio en el que se administró a los machos hasta 121 semanas y a las hembras hasta 137 semanas. No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratones expuestos a mononitrato de isosorbida en sus dietas de hasta 104 semanas a dosis de hasta 900 mg/kg/día.

El mononitrato de isosorbida no produjo mutaciones genéticas (prueba de Ames, prueba de linfoma de ratón) ni aberraciones cromosómicas (pruebas de linfocitos humanos y micronúcleos de ratón) a concentraciones biológicamente relevantes.

No se observaron efectos sobre la fertilidad en un estudio en el que se administraron a ratas macho y hembra dosis de hasta 750 mg/kg/día comenzando, en machos, 9 semanas antes del apareamiento, y en Hembras, 2 semanas antes del apareamiento.

Embarazo

Efectos Teratogénicos

Embarazo Categoría B

En estudios diseñados para detectar los efectos del mononitrato de isosorbida sobre el desarrollo embriofetal, dosis de hasta 240 o 248 mg/kg/día, administradas a ratas y conejos preñadas, no se asociaron con evidencia de tales efectos. Estas dosis en animales son aproximadamente 100 veces La dosis máxima recomendada en humanos (120 mg en una mujer de 50 kg) cuando la comparación se basa en el peso corporal, cuando la comparación se basa en la superficie corporal, la dosis de rata es aproximadamente 17 veces La dosis humana y la dosis de conejo es aproximadamente 38 veces La dosis humana. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, Los comprimidos de Coronur se deben usar durante el embarazo solo si es claramente necesario

Efectos No Teratogénicos

La supervivencia y el desarrollo Neonatal y la incidencia de mortinatos se vieron afectados de forma adversa cuando se administraron dosis orales de 750 (pero no de 300) mg de mononitrato de isosorbida/kg/día a ratas preñadas durante la gestación y la lactancia. Esta dosis (aproximadamente 312 veces La dosis humana cuando la comparación se basa en el peso corporal y 54 veces La dosis humana cuando la comparación se basa en la superficie corporal) se asoció con disminuciones en el aumento de peso materno y la actividad motora y evidencia de alteración de la lactancia.

Madres Lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administra ISMN a una madre lactante.

Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ISMN en pacientes pediátricos.

Uso Geriátrico

Los ensayos clínicos de Coronur comprimidos no incluyeron información suficiente sobre pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas con Coronur no han identificado diferencias en la respuesta entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. La experiencia clínica con nitratos orgánicos reportada en la literatura identificó un potencial de hipotensión grave y aumento de la sensibilidad a los nitratos en los ancianos. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico

Los pacientes de edad avanzada pueden tener una función barorreceptora reducida y pueden desarrollar hipotensión ortostática grave cuando se utilizan vasodilatadores. Por lo tanto, Coronur debe utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada que pueden estar agotados de volumen, con múltiples medicamentos o que, por cualquier razón, ya están hipotensos. La hipotensión inducida por el mononitrato de isosorbida puede ir acompañada de bradicardia paradójica y aumento de la angina de pecho.

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a la hipotensión y pueden tener un mayor riesgo de caer a dosis terapéuticas de nitroglicerina.

La terapia con nitratos puede agravar la angina causada por la miocardiopatía hipertrófica, particularmente en los ancianos.

La siguiente tabla muestra las frecuencias de las reacciones adversas que se produjeron en >5% de los sujetos en tres estudios norteamericanos controlados con placebo en los que los pacientes del grupo de tratamiento activo recibieron 30 mg, 60 mg, 120 mg o 240 mg de mononitrato de isosorbida en forma de comprimidos de Coronur una vez al día. Entre paréntesis, la misma tabla muestra las frecuencias con las que estos acontecimientos adversos se asociaron a la interrupción del tratamiento. En general, el 8% de los pacientes que recibieron 30 mg, 60 mg, 120 mg o 240 mg de mononitrato de isosorbida en los tres estudios norteamericanos controlados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos. La mayoría de ellos se interrumpieron debido al dolor de cabeza. El mareo se asoció raramente con la retirada de estos estudios. Dado que el dolor de cabeza parece ser un efecto adverso relacionado con la dosis y tiende a desaparecer con el tratamiento continuado, se recomienda iniciar el tratamiento con Coronur a dosis bajas durante varios días antes de aumentarlo a los niveles deseados

FRECUENCIA Y REACCIONES ADVERSAS (INTERRUPCIÓN)*

Además, los tres ensayos de América del Norte se combinaron con 11 ensayos controlados realizados en Europa. Entre los 14 ensayos controlados, un total de 711 pacientes fueron aleatorizados a Coronur comprimidos. Cuando se revisaron los datos agrupados, la cefalea y el mareo fueron los únicos acontecimientos adversos notificados por >5% de los pacientes. Otros acontecimientos adversos, cada uno notificado por ≤5% de los pacientes expuestos, y en muchos casos de relación incierta con el tratamiento farmacológico, fueron:

Trastornos Del Sistema Nervioso Autónomo: Boca seca, sofocos.

Cuerpo en su conjunto: Astenia, dolor de espalda, dolor de pecho, edema, fatiga, fiebre, síntomas gripales, malestar general, rigidez.

Trastornos Cardiovasculares Generales: Insuficiencia cardíaca, hipertensión, hipotensión.

Trastornos del Sistema Nervioso Central y periférico: Mareos, dolor de cabeza, hipoestesia, migraña, neuritis, paresia, parestesia, ptosis, temblor, vértigo.

Trastornos Del Sistema Digestivo: Dolor Abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, úlcera gástrica, gastritis, glositis, úlcera gástrica hemorrágica, hemorroides, heces blandas, melena, náuseas, vómitos.

Trastornos auditivos y vestibulares: Dolor de oído, tinnitus, perforación de la membrana timpánica.

Trastornos de la frecuencia cardíaca y del ritmo: Arritmia, arritmia auricular, fibrilación auricular, bradicardia, bloqueo de rama, extrasístole, palpitaciones, taquicardia, taquicardia ventricular.

Trastornos hepáticos y del sistema biliar: Aumento SGOT, aumento SGPT.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hiperuricemia, hipopotasemia.

Trastornos Musculoesqueléticos: Artralgia, hombro congelado, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, mialgia, miositis, trastorno tendinoso, tortícolis.

Trastornos Myo, endo, pericárdicos y valvulares: Angina de pecho agravada, soplo cardíaco, sonido cardíaco anormal, infarto de miocardio, anormalidad de la onda Q.

Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de la coagulación: Púrpura, trombocitopenia.

Trastornos Psiquiátricos: Ansiedad, alteración de la concentración, confusión, disminución de la libido, depresión, Impotencia, insomnio, nerviosismo, paroniria, somnolencia.

Trastorno De Los Glóbulos Rojos: Anemia hipocrómica.

Trastornos De La Reproducción En Mujeres: Vaginitis atrófica, dolor en las mamas.

Trastornos Del Mecanismo De Resistencia: Infección bacteriana, moniliasis, infección viral.

Trastornos Del Sistema Respiratorio: Bronquitis, broncoespasmo, tos, disnea, aumento del esputo, congestión nasal, faringitis, neumonía, infiltración pulmonar, estertores, rinitis, sinusitis.

Trastornos de la piel y de los apéndices: Acné, textura anormal del cabello, aumento de la sudoración, prurito, erupción cutánea, nódulo cutáneo.

Trastornos Del Sistema Urinario: Poliuria, cálculo renal, infección del tracto urinario.

Trastornos Vasculares (Extracardiacos) : Rubor, claudicación intermitente, úlcera en las piernas, venas varicosas.

Trastornos De La Visión: Conjuntivitis, fotofobia, visión anormal.

Además, durante la comercialización del mononitrato de isosorbida se ha notificado la siguiente reacción adversa espontánea: síncope.

Efectos Hemodinámicos

Los efectos nocivos de la sobredosis de mononitrato de isosorbida son generalmente el resultado de la capacidad de mononitrato de isosorbida Para inducir vasodilatación, acumulación venosa, reducción del gasto cardíaco e hipotensión. Estos cambios hemodinámicos pueden tener manifestaciones proteicas, incluyendo aumento de la presión intracraneal, con cualquiera o todos de dolor de cabeza pulsátil persistente, confusión y fiebre moderada, vértigo, palpitaciones, trastornos visuales, náuseas y vómitos (posiblemente con cólicos e incluso diarrea sanguinolenta), síncope (especialmente en la postura erguida), hambre de aire y disnea, seguido posteriormente de reducción del esfuerzo ventilatorio, diaforesis, con la piel enrojecida o fría y húmeda, bloqueo cardíaco y bradicardia, parálisis, coma, convulsiones y muerte

Las determinaciones de laboratorio de las concentraciones séricas de mononitrato de isosorbida y sus metabolitos no están ampliamente disponibles y, en cualquier caso, no tienen una función establecida en el tratamiento de la sobredosis de mononitrato de isosorbida.

No hay datos que sugieran qué dosis de mononitrato de isosorbida puede ser potencialmente mortal en seres humanos. En ratas y ratones, hay letalidad significativa a dosis de 2000 mg/kg y 3000 mg/kg, respectivamente.

No hay datos disponibles que sugieran maniobras fisiológicas (por ejemplo, maniobras para cambiar el pH de la orina) que podrían acelerar la eliminación del mononitrato de isosorbida. En particular, se sabe que la diálisis es ineficaz para eliminar el mononitrato de isosorbida del cuerpo.

No se conoce ningún antagonista específico a los efectos vasodilatadores del mononitrato de isosorbida, y no se conoce ninguna intervención ningún antagonista específico a los efectos vasodilatadores del mononitrato de isosorbida, y ninguna intervención ha sido sujeta a estudio controlado como terapia de sobredosis de mononitrato de isosorbida. Debido a que la hipotensión asociada con la sobredosis de mononitrato de isosorbida es el resultado de la venodilatación y la hipovolemia arterial, la terapia prudente en esta situación debe dirigirse hacia un aumento en el volumen del líquido central. La elevación pasiva de las piernas del paciente puede ser suficiente, pero también puede ser necesaria una infusión intravenosa de solución salina normal o líquido similar

El uso de epinefrina u otros vasoconstrictores arteriales en este entorno es probable que haga más daño que bien.

En pacientes con enfermedad renal o insuficiencia cardíaca congestiva, el tratamiento que produzca una expansión del volumen central no está exento de riesgos. El tratamiento de la sobredosis de mononitrato de isosorbida en estos pacientes puede ser sutil y difícil, y puede ser necesaria una monitorización invasiva.

Metahemoglobinemia

Se ha notificado metahemoglobinemia en pacientes que reciben otros nitratos orgánicos, y probablemente también podría ocurrir como un efecto secundario del mononitrato de isosorbida. Ciertamente, los iones de nitrato liberados durante el metabolismo del mononitrato de isosorbida pueden oxidar la hemoglobina en metahemoglobina. Sin embargo, incluso en pacientes totalmente sin actividad de la reductasa del citocromo b, e incluso suponiendo que la fracción de nitrato del mononitrato de isosorbida se aplique cuantitativamente a la oxidación de la hemoglobina, se deben requerir aproximadamente 2 mg/kg de mononitrato de isosorbida antes de que cualquiera de estos pacientes manifieste metahemoglobinemia clínicamente significativa (≥10%) . En pacientes con función reductasa normal, la producción significativa de metahemoglobina debe requerir dosis aún mayores de mononitrato de isosorbida. En un estudio en el que 36 pacientes recibieron 2-4 semanas de tratamiento continuo con nitroglicerina a las 3.1 a 4.4 mg / h (equivalente, en dosis total administrada de iones nitrato, a 7.8-11.1 mg de mononitrato de isosorbida por hora), el nivel medio de metahemoglobina medido fue 0.2%, esto fue comparable a lo observado en pacientes paralelos que recibieron placebo

A pesar de estas observaciones, hay informes de casos de metahemoglobinemia significativa en asociación con sobredosis moderadas de nitratos orgánicos. Se había considerado que ninguno de los pacientes afectados era inusualmente susceptible.

Los niveles de metahemoglobina están disponibles en la mayoría de los laboratorios clínicos. Se debe sospechar el diagnóstico en pacientes que presenten signos de insuficiencia del suministro de oxígeno a pesar de un gasto cardíaco adecuado y de una pO arterial adecuada₂. Clásicamente, la sangre metahemoglobinémica se describe como marrón chocolate sin cambio de color en la exposición al aire. Cuando se diagnostica metahemoglobinemia, el tratamiento de elección es azul de metileno, 1-2 mg/kg por vía intravenosa.

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