Controloc

PROTONIX Para suspensión de liberación retardada para uso oral y tabletas PROTONIX con liberación retardada están indicadas para:

Tratamiento a corto plazo de la esofagitis erosiva en relación con la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

PROTONIX está indicado en adultos y pacientes pediátricos de cinco años o más para el tratamiento a corto plazo (hasta 8 semanas) en la curación y el alivio sintomático de la esofagitis erosiva (EE). Se puede considerar un curso PROTONIX adicional de 8 semanas para pacientes adultos que no se han curado después de 8 semanas de tratamiento. No se ha establecido la seguridad del tratamiento durante 8 semanas en pacientes pediátricos.

Mantener la curación de la esofagitis erosiva

PROTONIX está indicado para mantener la curación de RE y reducir las tasas de recaída de los síntomas de acidez estomacal diurna y nocturna en pacientes adultos con ERGE. Los estudios controlados no duraron 12 meses.

Condiciones hipersecretoras patológicas, incluido el síndrome de Zollinger-Ellison

PROTONIX está indicado para el tratamiento a largo plazo de afecciones hipersecretoras patológicas, incluido el síndrome de Zollinger-Ellison.

• PROTONIX está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a un componente de la formulación o un bencimidazol sustituido. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir anafilaxia, shock anafiláctico, angioedema, broncoespasmo, nefritis intersticial aguda y urticaria.
• Los inhibidores de la bomba de protones (IPP), incluido PROTONIX, están contraindicados en pacientes que reciben productos que contienen rilpivirina.

ADVERTENCIAS

Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Presencia de malignidad estomacal

En adultos, una reacción sintomática a la terapia con PROTONIX no descarta la presencia de malignidad estomacal. Considere pruebas de seguimiento y diagnóstico adicionales en pacientes adultos que responden suboptimamente después del tratamiento con un IPP o que tienen una recaída sintomática temprana. Considere la endoscopia en los ancianos.

Nefritis intersticial aguda

Se ha observado nefritis intersticial aguda en pacientes que toman PPI, incluido PROTONIX. La nefritis intersticial aguda puede ocurrir en cualquier momento durante la terapia con PPI y generalmente se atribuye a una reacción de hipersensibilidad idiopática. Detenga PROTONIX si se desarrolla nefritis intersticial aguda.

Clostridium Diarrea asociada a difficiles

Los estudios observacionales publicados sugieren que la terapia con PPI como PROTONIX tiene un mayor riesgo Clostridium difficile La diarrea asociada puede estar asociada, especialmente en pacientes de hospital. Este diagnóstico debe considerarse para la diarrea que no mejora.

Los pacientes deben usar la dosis más baja y la duración más corta de la terapia con PPI de acuerdo con la enfermedad a tratar.

Huesos rotos

Varios estudios de observación publicados sugieren que la terapia con PPI puede estar asociada con un mayor riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis de la cadera, la muñeca o la columna vertebral. El riesgo de fractura aumentó en pacientes que recibieron una dosis alta definida como dosis diarias múltiples y terapia PPI a largo plazo (un año o más). Los pacientes deben usar la dosis más baja y la duración más corta de la terapia con PPI de acuerdo con la enfermedad a tratar. Los pacientes con riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis deben ser tratados de acuerdo con las pautas de tratamiento establecidas.

Altramposo eritematoso de piel y sistémico

Se han notificado lupus eritematoso cutáneo (LES) y lupus eritematoso sistémico (LES) en pacientes que reciben IPP, incluido el pantoprazol sódico. Estos eventos han ocurrido tanto como un nuevo comienzo como una exacerbación de las enfermedades autoinmunes existentes. La mayoría de los casos eritematosos de lupus inducidos por ppi fueron LES .

La forma más común de LME informada en pacientes tratados con PPI fue LINEA subaguda (LES) y ocurrió dentro de semanas a años de terapia farmacológica continua en pacientes que van desde bebés hasta ancianos. En general, se observaron hallazgos histológicos sin afectación de órganos.

El lupus eritematoso sistémico (LES) se informa con menos frecuencia que el LME en pacientes que reciben IPP. El LES asociado a PPI suele ser más suave que el LES no inducido por la medicina. El LES generalmente comenzó dentro de días a años después de que comenzó el tratamiento, principalmente en pacientes que van desde niños adultos hasta ancianos. La mayoría de los pacientes con erupción cutánea; sin embargo, también se han informado artralgia y citopenia.

Evite dar PPI más tiempo del indicado médicamente. Si los pacientes que reciben PROTONIX experimentan signos o síntomas que coinciden con LES o LES, suspenda el medicamento y remita al paciente al especialista correspondiente para su evaluación. La mayoría de los pacientes mejoran con la interrupción de PPI sola en 4 a 12 semanas. Pruebas serológicas (p. Ej. ANA) puede ser positivo y el aumento de los resultados de las pruebas serológicas puede llevar más tiempo que las manifestaciones clínicas.

Cianocobalamina (vitamina B 12) - deficiencia

En general, el tratamiento diario con medicamentos supresores de ácido durante un período más largo (p. Ej. más de 3 años) puede provocar la malabsorción de cianocobalamina (vitamina B-12) causada por hipo-o aclorhidria. Se han informado informes raros de deficiencia de cianocobalamina en la literatura, que ocurre en la terapia de supresión de ácidos. Este diagnóstico debe considerarse al observar síntomas clínicos que coinciden con la deficiencia de cianocobalamina.

Hipomagnesemia

Raramente se ha informado de hipomagnesemia, sintomática y asintomática, en pacientes tratados con IPP durante al menos tres meses, en la mayoría de los casos después de un año de terapia. Los eventos adversos graves incluyen tetanía, arritmias y convulsiones. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento para la hipomagnesemia requirió reemplazo de magnesio y interrupción del PPI

En pacientes que se espera que reciban un tratamiento más prolongado o que estén tomando PPI con medicamentos como digoxina o medicamentos que pueden causar hipomagnesemia (p. Ej. diuréticos), los profesionales de la salud pueden considerar monitorear los niveles de magnesio antes de comenzar el tratamiento con PPI y a intervalos regulares.

Tumorigenicidad

Debido a la naturaleza crónica de la ERGE, PROTONIX puede administrarse por más tiempo. En estudios a largo plazo en roedores, el pantoprazol fue cancerígeno y causó raros tipos de tumores gastrointestinales. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el desarrollo tumoral en humanos.

Trastorno de la pantalla de orina para THC

Ha habido informes de pruebas de detección de orina falsas positivas para tetrahidrocannabinol (THC) en pacientes que reciben PPI, incluido PROTONIX

Uso simultáneo de PROTONIX con metotrexato

La literatura sugiere que el uso concomitante de PPI con metotrexato (principalmente en dosis altas; ver información sobre la prescripción de metotrexato) puede aumentar y prolongar los niveles séricos de metotrexato y / o su metabolito, lo que puede conducir a toxicidades de metotrexato. Se puede considerar una retirada temporal del PPI en algunos pacientes cuando se administra metotrexato en dosis altas .

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (Guía de medicación ).

Efectos secundarios

• Reacciones de hipersensibilidad
• Nefritis intersticial aguda
• Clostridium difficile-Dararrea asociada
• Huesos rotos
• Altramposo eritematoso de piel y sistémico
• Deficiencia de cianocobalamina (vitamina B-12)
• Hipomagnesemia

Interacción con drogas

Indique a los pacientes que le informen a su médico sobre cualquier otro medicamento que esté tomando actualmente, incluidos los productos que contienen rilpivirina, dosis altas de metotrexato y medicamentos de venta libre.

Embarazo

Informe a las pacientes femeninas sobre el potencial reproductivo que PROTONIX puede causar daño fetal y informe a su médico que prescribe sobre un embarazo conocido o sospechoso.

Administración

• Tenga cuidado con los pacientes en los que se debe tomar PROTONIX para la suspensión de liberación retardada y los comprimidos de liberación retardada PROTONIX no se deben dividir, triturar o masticar.
• El paquete de suspensión PROTONIX para tomar es una dosis fija y no se puede dividir en una dosis menor.
• dígale al paciente que las tabletas PROTONIX con liberación retardada deben tragarse enteras o sin alimentos en el estómago.
• Informe a los pacientes que la administración concomitante de antiácidos no afecta la absorción de las tabletas de liberación retardada PROTONIX.
• Aconseje a los pacientes que tomen PROTONIX aproximadamente 30 minutos antes de una comida para suspensión oral con liberación retardada.
• Los pacientes informan que PROTONIX para suspensión oral de liberación retardada solo debe administrarse en jugo de manzana o salsa de manzana, no en agua, otros líquidos o alimentos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, las ratas Sprague-Dawley fueron tratadas por vía oral con dosis de pantoprazol de 0.5 a 200 mg / kg / día, aprox..1 a 40 veces la exposición en una superficie corporal basada en una persona de 50 kg dosificada a 40 mg / día. En el tratamiento del estómago a 0.5 a 200 mg / kg / día, la forma de enterocromafina (ECL) produce hiperplasia celular y tumores de células neuroendocrinas benignas y malignas según la dosis. En el estómago del bosque, el tratamiento con 50 y 200 mg / kg / día (aproximadamente 10 a 40 veces la dosis humana recomendada en función de las superficies del cuerpo) condujo a un carcinoma benigno de células escamosas y a un carcinoma maligno de células escamosas. Los tumores gastrointestinales raros asociados con el tratamiento con pantoprazol incluyeron adenocarcinoma del duodeno con 50 mg / kg / día y pólipos benignos y adenocarcinomas del fondo del estómago con 200 mg / kg / día. En el hígado, el tratamiento a 0.5 a 200 mg / kg / día produce aumentos dependientes de la dosis en la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. En la glándula tiroides, el tratamiento con 200 mg / kg / día condujo a una mayor incidencia de adenomas y carcinomas de células foliculares en ratas machos y hembras.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, los pescadores fueron tratados por vía oral con 5 a 50 mg / kg / día de pantoprazol, que es aproximadamente de 1 a 10 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal. En el fondo del estómago, el tratamiento con 5 a 50 mg / kg / día condujo a hiperplasia celular similar a la enterocromafina (ECL) y tumores de células neuroendocrinas benignas y malignas. La selección de dosis para este estudio puede no haber sido suficiente para evaluar completamente el potencial carcinogénico del pantoprazol.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, los ratones B6C3F1 fueron tratados por vía oral con dosis de 5 a 150 mg / kg / día de pantoprazol, de 0.5 a 15 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal. En el hígado, el tratamiento con 150 mg / kg / día condujo a una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones hembras. El tratamiento con 5 a 150 mg / kg / día produce hiperplasia de células ECL de fondo estomacal.

Un estudio de carcinogenicidad transgénica de ratón p53 +/- de 26 semanas no fue positivo.

El pantoprazol fue positivo en el in vitro pruebas de aberración cromosómica de linfocitos humanos, en una de las dos pruebas de micronúcleos de ratón para efectos clastogénicos y en in vitro Prueba de mutación directa de células ováricas de hámster chino / HGPRT para efectos mutagénicos. Se encontraron resultados ambiguos en la prueba de unión covalente in vivo ADN del hígado de rata observado. El pantoprazol fue negativo en el in vitro Ensayo de mutación Ames, el in vitro ensayo de síntesis de ADN (UDS) no programado con hepatocitos de rata, el in vitro AS52 / ensayo de mutación genética de células de mamíferos GPT, el in vitro Prueba de mutación de timidina quinasa con linfoma de ratón células L5178Y y el in vivo Ratas de prueba de aberración cromosómica de células de médula ósea.

No hubo efecto sobre la fertilidad o la capacidad reproductiva cuando las dosis orales de hasta 500 mg / kg / día en ratas macho (98 veces la dosis humana recomendada según la superficie del cuerpo) y 450 mg / kg / día en ratas hembras (88 veces la dosis humana recomendada según la superficie del cuerpo).

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo categoría C

Se han realizado estudios de reproducción en ratas en dosis orales de pantoprazol de hasta 450 mg / kg / día (aproximadamente 88 veces la dosis humana recomendada según la superficie del cuerpo) y en conejos en dosis orales de hasta 40 mg / kg / día (aproximadamente 16 veces la dosis humana recomendada según la superficie del cuerpo) con administración de pantoprazol sódico durante la organogénesis en animales gestantes. Los estudios no han mostrado evidencia de fertilidad deteriorada o daño al feto debido al pantoprazol.

Se realizó un estudio de toxicidad del desarrollo pre y postnatal en ratas con criterios de valoración adicionales para evaluar el efecto sobre el desarrollo óseo con pantoprazol sódico. Se administraron dosis orales de 5, 15 y 30 mg / kg / día (aproximadamente 1, 3 y 6 veces la dosis humana de 40 mg / día en función de las superficies del cuerpo) a mujeres embarazadas desde el día del embarazo (DG) 6 hasta el día de la lactancia ( LD) 21 administrado. En el día postnatal (PND 4) a PND 21, los cachorros recibieron dosis orales de 5, 15 y 30 mg / kg / día (aprox..3 y exposición humana (AUC) 3.2 veces a una dosis de 40 mg). No hubo hallazgos relacionados con las drogas en animales maternos. Durante la fase de dosificación antes del destete (PND 4 a 21) los cachorros experimentaron una mayor mortalidad y / o mortalidad y una reducción en el peso corporal y el aumento de peso corporal a 5 mg / kg / día (aproximadamente la misma exposición (AUC) en humanos, quien recibió la dosis de 40 mg) y dosis más altas. En PND 21, se observó una longitud y peso medios reducidos del fémur, así como cambios en la masa y geometría del hueso del fémur en la descendencia a 5 mg / kg / día (exposición aproximadamente igual (AUC) en humanos a la dosis de 40 mg) y más dosis. Los hallazgos del fémur incluyeron un área total más pequeña, contenido y densidad mineral ósea, periostio y endosto, y un momento de inercia en sección transversal. No hubo cambios microscópicos en el fémur distal, la tibia proximal o las articulaciones de asfixia. Los cambios en los parámetros óseos fueron parcialmente reversibles después de una fase de recuperación, con los hallazgos en PND 70 para una densidad mineral ósea cortical / subcortical inferior de la metafisis del fémur en cachorros hembras a 5 mg / kg / día (exposición aproximadamente igual (AUC) en humanos a la dosis de 40 mg) y dosis más altas fueron limitadas.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial de daño fetal. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia materna

El pantoprazol y sus metabolitos se excretan en la leche de las ratas. La excreción de pantoprazol en la leche materna se demostró en un estudio en una madre lactante monoparental después de una dosis oral única de 40 mg de pantoprazol sódico. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Muchos medicamentos que se excretan en la leche materna pueden tener efectos secundarios graves en los lactantes. Según el potencial de genicidad tumoral que el pantoprazol sódico ha demostrado en los estudios de carcinogenicidad rodentica, debe decidirse si se debe suspender la lactancia o si se debe suspender el medicamento, teniendo en cuenta los beneficios del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de PROTONIX para el tratamiento a corto plazo (hasta ocho semanas) de esofagitis erosiva (EE) en relación con ERGE se encontró en pacientes pediátricos de 1 año a 16 años. La eficacia de EE no se ha establecido en pacientes menores de 1 año. Además, no hay una dosis adecuada disponible en una formulación apropiada para la edad para pacientes menores de 5 años. PROTONIX está indicado para el tratamiento a corto plazo de EE en relación con ERGE en pacientes de 5 años o más. No se ha establecido la seguridad y eficacia de PROTONIX para fines pediátricos distintos de EE.

1 año a 16 años

El uso de PROTONIX en pacientes pediátricos de 1 año a 16 años para el tratamiento a corto plazo (hasta ocho semanas) EE en relación con GERD es compatible con: a) extrapolación de los resultados de estudios adecuados y bien controlados, que apoyó la aprobación de PROTONIX para el tratamiento de EE en relación con ERGE en adultos, y b) Seguridad -, Eficacia y estudios farmacocinéticos, que se realizaron en pacientes pediátricos.

La seguridad de PROTONIX en el tratamiento de EE en relación con ERGE en pacientes pediátricos de 1 a 16 años aumentó en tres multicéntricos, aleatorizado, estudios de tratamiento paralelo doble ciego con 249 pacientes pediátricos, incluyendo 8 con EE (4 pacientes de 1 año a 5 años y 4 pacientes de 5 años a 11 años). Los niños de 1 año a 5 años con EE diagnosticada endoscópicamente (definido como puntaje endoscópico de abolladura-dental ≥ 2) una vez al día durante 8 semanas con uno de los dos niveles de dosis de PROTONIX (aproximadamente 0.6 mg / kg o 1.2 mg / kg). Los 4 de estos pacientes con EE se curaron después de 8 semanas (puntaje Hetzel-Dent-score de 0 o 1) . Debido a que la EE es inusual en la población pediátrica, también se incluyeron en estos estudios pacientes predominantemente pediátricos con ERGE endoscópicamente probado o sintomático.

Los pacientes fueron tratados con varias dosis de PROTONIX una vez al día durante 8 semanas. Para hallazgos de seguridad ver EFECTOS ADVERSOS Como estos estudios pediátricos no tenían placebo, ningún comparador activo o evidencia de una respuesta a la dosis, los estudios sobre los beneficios clínicos de PROTONIX para la ERGE sintomática en la población pediátrica no fueron concluyentes. No se ha establecido la efectividad de PROTONIX en el tratamiento de la ERGE sintomática en pacientes pediátricos.

Aunque los datos de ensayos clínicos respaldan el uso de PROTONIX para el tratamiento a corto plazo de EE en relación con ERGE en pacientes pediátricos de 1 año a 5 años, no existe una formulación de dosis disponible comercialmente adecuada para pacientes menores de 5 años.

En un análisis de población farmacocinético, los valores de aclaramiento en niños de 1 a 5 años con ERGE probado endoscópicamente tuvieron una mediana de 2.4 L / H. Después de una dosis equivalente de 1.2 mg / kg (15 mg para. 12.5 kg y 20 mg> 12.5 <25 kg) las concentraciones plasmáticas de pantoprazol fueron muy variables y el tiempo medio para alcanzar la concentración plasmática máxima fue de 3 a 6 horas. El AUC estimado para pacientes de 1 a 5 años fue un 37% más alto que para los adultos que recibieron una sola tableta de 40 mg con un AUC medio geométrico de 6.8 μg • h / ml

Recién nacidos menores de un año

No se encontró que PROTONIX fuera efectivo en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con 129 pacientes pediátricos de 1 a 11 meses. Los pacientes se inscribieron si tenían una ERGE sintomática debido al historial médico y no habían respondido a intervenciones no farmacológicas en la ERGE durante dos semanas. Los pacientes recibieron PROTONIX diariamente en una fase abierta durante cuatro semanas, luego los pacientes fueron asignados al azar a las mismas partes para recibir el tratamiento con PROTONIX o placebo durante las siguientes cuatro semanas. La efectividad se evaluó observando el tiempo desde la aleatorización hasta la interrupción del estudio debido al empeoramiento de los síntomas durante la fase de tratamiento y abstinencia de cuatro semanas. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre PROTONIX y placebo en la tasa de deserción.

En este estudio, los efectos secundarios informados con mayor frecuencia (diferencia de ≥ 4%) en la población tratada en comparación con la población placebo aumentaron la CK, la otitis media, la rinitis y la laringitis.

En un análisis farmacocinético de la población, La exposición sistémica a pacientes menores de 1 año con ERGE fue mayor que en adultos, quien recibió una dosis única de 40 mg (el AUC medio fue 103% mayor en bebés prematuros y recién nacidos, una dosis única de 2, Recibió 5 mg de PROTONIX, y 23% más en bebés de 1 a 11 meses, una dosis única de aproximadamente 1, Recibió 2 mg / kg). En estos pacientes, el aclaramiento aparente (CL / F) aumentó con la edad (aclaramiento medio: 0.6 L / h, rango: 0.03 a 3.2 L / h).

Estas dosis tuvieron efectos farmacodinámicos sobre el pH del estómago, pero no sobre el esófago. Después de una dosis diaria de 2.5 mg de PROTONIX en bebés prematuros y recién nacidos, hubo un aumento en el pH gástrico medio (de 4.3 al principio a 5.2 en estado estacionario) y en el% de tiempo medio que el pH gástrico fue> 4 (del 60% al principio al 80% en estado estacionario). Después de una dosis diaria de aprox. 1.2 mg / kg de PROTONIX en lactantes de 1 a 11 meses, El pH gástrico medio (de 3.1 en línea de base a 4.2 en estado estacionario) y en el% medio de tiempo que el pH gástrico fue> 4 (desde 32% al comienzo del estudio hasta 60% en estado estacionario). Sin embargo, no se observaron cambios significativos en mi pH intraesofágico o% del tiempo que fue el pH del esófago <4 en ambos grupos de edad.

Dado que PROTONIX no demostró ser efectivo en el estudio aleatorizado, controlado con placebo en este grupo de edad, no está indicado el uso de PROTONIX para tratar la ERGE sintomática en bebés menores de 1 año de edad.

Datos de toxicidad para animales

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, los cachorros recibieron dosis orales de pantoprazol de 5, 15 y 30 mg / kg / día (aprox..3 y exposición 3.2 veces (AUC) en niños de 6 a 11 años en una dosis de 40 mg) en el día postnatal (PND 4) a PND 21 además de la exposición a la lactancia de la leche. En PND 21, la descendencia a 5 mg / kg / día (exposición aproximadamente igual (AUC) en niños de 6 a 11 años a la dosis de 40 mg) y dosis más altas tuvieron una longitud y peso medios reducidos del fémur, así como cambios en la masa ósea del fémur y la geometría observados. Los cambios en los parámetros óseos fueron parcialmente reversibles después de una fase de recuperación.

En recién nacidos / adolescentes (ratas y perros), las toxicidades fueron similares a las observadas en animales adultos, incluidos los cambios en el estómago, la disminución de la masa de glóbulos rojos, el aumento de los lípidos, la inducción enzimática y la hipertrofia hepatocelular. Se observó una mayor incidencia de células principales eosinofílicas en adultos y recién nacidos / ratas juveniles y atrofia de las células principales en ratas adultas y en perros recién nacidos / juveniles en la mucosa gástrica sana en estudios de dosis repetidas. Se observó una recuperación completa a parcial de estos efectos en animales de ambos grupos de edad después de una fase de recuperación.

Aplicación geriátrica

En ensayos clínicos a corto plazo en los Estados Unidos, las tasas de curación de la esofagitis erosiva en 107 pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) tratados con PROTONIX fueron similares a las de los pacientes menores de 65 años. Las tasas de incidencia de efectos secundarios y anomalías de laboratorio en pacientes de 65 años o más fueron similares a las de pacientes menores de 65 años.

La experiencia en pacientes que toman dosis muy altas de PROTONIX (más de 240 mg) es limitada. Los informes espontáneos posteriores a la comercialización de una sobredosis generalmente se encuentran dentro del conocido perfil de seguridad de PROTONIX .

El pantoprazol no se elimina por hemodiálisis. En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

dosis orales únicas de pantoprazol a 709 mg / kg, 798 mg / kg y 887 mg / kg fueron fatales para ratones, ratas y perros. Los síntomas de toxicidad aguda fueron hipoactividad, ataxia, inclinación, salpicaduras de extremidades, posición lateral, segregación, falta de reflejo del oído y temblores.

Horario de dosificación recomendado

PROTONIX se suministra como un granulado de liberación retardada en paquetes para la producción de suspensiones para tomar o como tabletas de liberación retardada. Las dosis recomendadas se enumeran en la Tabla 1.max.
* * Los esquemas de dosificación deben adaptarse a las necesidades individuales del paciente y continuar tanto como esté clínicamente indicado. Se administraron dosis de hasta 240 mg diarios.<br /> *** Los estudios controlados no duraron 12 meses

Instrucciones de administración

Las instrucciones para el tipo de administración para cada forma de dosificación se dan en la Tabla 2.max.

Tabletas PROTONIX con liberación retardada

PROTONIX Las tabletas de liberación retardada deben tragarse enteras, con o sin alimentos en el estómago. Si los pacientes no pueden tragar una tableta de 40 mg, se pueden tomar dos tabletas de 20 mg. La administración conjunta de antiácidos no afecta la absorción de tabletas de liberación retardada PROTONIX.

PROTONIX para suspensión Para tomar con liberación retrasada

PROTONIX Para suspensión oral de liberación retardada solo debe administrarse unos 30 minutos antes de una comida para administración oral en jugo de manzana o salsa de manzana o tubo nasogástrico en jugo de manzana. Debido a que se requiere el pH correcto para la estabilidad, PROTONIX para suspensión oral de liberación retardada no debe administrarse en líquidos que no sean jugo de manzana o alimentos que no sean salsa de manzana.

No divida el paquete de suspensión oral de 40 mg de PROTONIX para liberación retardada para obtener una dosis de 20 mg para pacientes pediátricos que no pueden tomar la formulación de la tableta.

PROTONIX Para suspensión oral con retraso en la administración oral en salsa de manzana

• Paquete abierto.
• Espolvorea gránulos en una cucharadita de salsa de manzana. NO USE OTRA ALIMENTOS O VELA O COMPRE EL GRANULADO .
• Tome dentro de los 10 minutos de preparación.
• Tome un sorbo de agua para asegurarse de que los gránulos se enjuaguen en el estómago. Repita los sorbos de agua según sea necesario.

PROTONIX Para suspensión oral con retraso en la administración oral en jugo de manzana

• Paquete abierto.
• Gránulos en una taza pequeña o una cucharadita con una cucharadita de jugo de manzana vaciando.
• Revuelva durante 5 segundos (las gránulos no se disuelven) y trague inmediatamente.
• para asegurarse de que se toma la dosis completa, enjuague el recipiente una o dos veces con jugo de manzana para eliminar los gránulos restantes. Tragar de inmediato.

PROTONIX Para suspensión oral con liberación retardada Tubo nasogástrico (NG) o Administración de Tubo de Gastrostomía

En pacientes con un tubo nasogástrico o un tubo de gastrostomía, PROTONIX Para suspensión para tomar con liberación retardada se puede administrar de la siguiente manera:

• Retire el émbolo del barril de una jeringa de catéter de 60 ml. Deseche el pistón.
• Conecte la punta de la jeringa a un tubo de 16 mm (o más grande).
• sostenga la jeringa unida a la manguera lo más alto posible y dé PROTONIX para una suspensión para liberación retardada para uso oral para evitar que la manguera se doble.
• vacíe el contenido del paquete en el cilindro de la jeringa.
• agregue 10 ml (2 cucharaditas) de jugo de manzana y toque y / o agite cuidadosamente el cilindro de la jeringa para enjuagar la jeringa y el tubo. Repita al menos dos veces más con la misma cantidad de jugo de manzana (10 ml o 2 cucharaditas) cada vez. No deben quedar gránulos en la jeringa.

Los siguientes efectos secundarios graves se describen a continuación y en otra parte de la etiqueta:

• Nefritis intersticial aguda
• Clostridium difficile-Dararrea asociada
• Huesos rotos
• Altramposo eritematoso de piel y sistémico
• Cianocobalamina (vitamina B-12) - deficiencia
• Hipomagnesemia

Experiencia en estudios clínicos

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Los perfiles de reacciones adversas para PROTONIX (pantoprazol sódico) para suspensión oral de liberación retardada y tabletas de liberación retardada PROTONIX (pantoprazol sódico) son similares.

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Adultos

La seguridad en nueve ensayos clínicos comparativos aleatorios de EE. UU. En pacientes con ERGE incluyó a 1.473 pacientes con PROTONIX oral (20 mg o 40 mg), 299 pacientes con H₂ - antagonistas de los receptores, 46 pacientes con otro IPP y 82 pacientes con placebo. Los efectos secundarios más comunes se enumeran en la Tabla 3.

Tabla 3: Efectos secundarios en estudios clínicos en adultos Pacientes con ERGE con una frecuencia> 2%

	PROTONIX <br /> (n = 1473) %	Comparadores (n = 345) %	Placebo (n = 82) %
Dolor de cabeza	12.2	12,8	8.5
<	8.8	9.6	4.9
<	7.0	5.2	9.8
Dolor abdominal	6.2	4.1	6.1
2	4.3	3.5	2.4
Flatulencia	3.9	2.9	3.7
3	3.0	2.9	1.2
Artralgia	2.8	1.4	1.2

Otros efectos secundarios informados para PROTONIX en estudios clínicos con una frecuencia de ≤ 2% se enumeran a continuación por sistema corporal:

Cuerpo en su conjunto : reacción alérgica, pirexia, reacción de sensibilidad a la luz, edema facial

Gastrointestinal : Estreñimiento, boca seca, hepatitis

Hematológico : Leucopenia, trombocitopenia

Metabólico / Nutricional Fisiológico : aumento de CK (creatina quinasa), edema generalizado, aumento de triglicéridos, aumento de enzimas hepáticas

Musculoesquelético : Mialgia

Nervioso: depresión, mareos

Piel y extremidades : Urticaria, erupción cutánea, prurito

Sentidos especiales: ver borroso

Pacientes pediátricos

La seguridad de PROTONIX en el tratamiento de la esofagitis erosiva (EE) en relación con la ERGE se ha investigado en pacientes pediátricos de 1 año a 16 años en tres estudios clínicos. Los estudios de seguridad involucraron pacientes pediátricos con EE; sin embargo, como la EE es inusual en la población pediátrica, también se han evaluado 249 pacientes pediátricos con ERGE endoscópico o sintomático. Todos los efectos secundarios en adultos en PROTONIX se consideran relevantes para pacientes pediátricos. En pacientes de 1 año a 16 años que tienen los efectos secundarios más comúnmente reportados (> 4%) incluyen: URI, dolor de cabeza, fiebre, diarrea, vómitos, erupción cutánea y dolor abdominal.

Para obtener información sobre seguridad en pacientes menores de 1 año, consulte Uso en ciertas poblaciones Los efectos secundarios adicionales informados en PROTONIX en pacientes pediátricos en estudios clínicos con una frecuencia de ≤ 4% se enumeran a continuación por sistema corporal:.

Cuerpo en su conjunto : reacción alérgica, edema facial

Gastrointestinal : Estreñimiento, flatulencia, náuseas

Metabólico / Nutricional Fisiológico : aumento de triglicéridos, aumento de enzimas hepáticas, aumento de CK (creatina quinasa)

Sistema musculoesquelético : Artralgia, mialgia

Nervioso: Mareos, mareos

Piel y extremidades : Urticaria

Los siguientes efectos secundarios, que se han observado en ensayos clínicos en adultos, no se han informado en pacientes pediátricos en ensayos clínicos, pero se consideran relevantes para pacientes pediátricos: reacción de fotosensibilidad, boca seca, hepatitis, trombocitopenia, edema generalizado, depresión, picazón, leucopenia y ver borroso.

Síndrome de Zollinger-Ellison

En estudios clínicos sobre el síndrome de Zollinger-Ellison, efectos secundarios similares a los reportados en 35 pacientes, PROTONIX 80 mg / día a 240 mg / día durante un período de hasta 2 años, que en pacientes adultos con ERGE .

Experiencia post marketing

Los siguientes efectos secundarios se encontraron durante el uso posterior a la aprobación de PROTONIX. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.

Estos efectos secundarios se enumeran a continuación por sistema corporal:

Trastornos generales y quejas : Astenia, fatiga, malestar general

Hematológico : Pancitopenia, agranulocitosis

Trastornos hepatobiliares : daño hepatocelular que conduce a ictericia e insuficiencia hepática

Trastornos del sistema inmunitario: Anafilaxia (incluido el shock anafiláctico), lupus eritematoso sistémico

Infecciones e infestación: Clostridium difficile diarrea asociada

Investigaciones : Cambios en el peso

Trastornos del metabolismo y nutricionales: Hipotonatremia, hipomagnesemia

Trastornos musculoesqueléticos : Rabdomiólisis, huesos rotos

Nervioso: ageusia, disgeusia

Trastornos psiquiátricos : Alucinaciones, confusión, insomnio, somnolencia

Trastornos renales y urinarios: nefritis intersticial

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones dermatológicas severas (algunas fatales), incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (TEEN, algunas fatales), angioedema (edema de Quincke) y lupus eritematoso cutáneo

PROTONIX Para suspensión retardada a tomar, Se han mostrado 40 mg, comparable a PROTONIX Comprimidos de liberación retardada en la supresión de MAO estimulado con pentagastrina, en pacientes (n = 49) con ERGE y una historia de EE. En este multicéntrico, El estudio cruzado farmacodinámico fue una dosis oral de 40 mg de PROTONIX para suspensión oral con liberación retardada, que se administró en una cucharadita de salsa de manzana, en comparación con una dosis oral de 40 mg de tabletas de liberación retardada PROTONIX una vez al día durante 7 días después de la administración de cada formulación. Ambos medicamentos se administraron treinta minutos antes del desayuno. El estimulado por pentagastrina (MAO) se calificó de la hora 23 a 24 en estado estacionario.

Actividad antisecretaria

En condiciones de estimulación ácida máxima con pentagastrina, se produce una disminución dependiente de la dosis en la producción de ácido gástrico después de una dosis única de pantoprazol oral (20-80 mg) o una dosis única de pantoprazol intravenoso (20-120 mg) en voluntarios sanos. El pantoprazol administrado una vez al día conduce a una inhibición creciente de la secreción de ácido gástrico. Después de la dosis oral inicial de 40 mg de pantoprazol, se logró una inhibición promedio del 51% en 2.5 horas. Con una dosis única durante 7 días, la inhibición media se incrementó al 85%. Pantoprazol suprimió la secreción ácida de más del 95% en la mitad de los sujetos. La secreción ácida había vuelto a la normalidad dentro de una semana de la última dosis de pantoprazol; no hubo evidencia de hipersecreción de rebote.

En una serie de estudios de dosis-respuesta, la dosis oral de pantoprazol en el rango de 20 a 120 mg causó un aumento relacionado con la dosis en el pH gástrico basal medio y el porcentaje del pH gástrico> 3 y> 4. El tratamiento con 40 mg de pantoprazol resultó en un pH gástrico significativamente mayor que la dosis de 20 mg. Las dosis superiores a 40 mg (60, 80, 120 mg) no condujeron a aumentos significativos adicionales en el pH gástrico medio. Los efectos del pantoprazol sobre el pH medio de un estudio cruzado doble ciego se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: Efecto de las dosis diarias individuales de pantoprazol oral en el pH intragástrico

Efectos de gastrina sérica

En dos estudios doble ciego sobre la curación aguda de la esofagitis erosiva (EE), se examinaron los niveles de gastrina en suero en ayunas, en los que 682 pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) recibieron 10, 20 o 40 mg de PROTONIX durante hasta 8 semanas. Después de 4 semanas de tratamiento, el nivel gástrico medio aumentó en un 7%, 35% y 72% en comparación con los valores de pretratamiento en los grupos de tratamiento 10, 20 y.. Se observó un aumento similar en los niveles séricos de gastrina durante la visita de 8 semanas con aumentos medios de 3%, 26% y 84% para los tres grupos de dosis de pantoprazol. Los niveles medios de gastrina sérica se mantuvieron dentro de los límites normales durante la terapia de mantenimiento con tabletas de liberación retardada PROTONIX.

En estudios internacionales a largo plazo con más de 800 pacientes, Se observó un aumento de 2 a 3 veces en los niveles de gastrina en los primeros meses de tratamiento con pantoprazol a dosis de 40 mg por día durante los estudios de mantenimiento de ERGE y 40 mg o más por día en pacientes con ERGE refractaria observada en el ayuno de pretratamiento . Los niveles rápidos de gastrina sérica generalmente permanecieron basales hasta por 4 años, seguimiento periódico en ensayos clínicos.

Después de un tratamiento a corto plazo con PROTONIX, el aumento de los niveles gástricos se normaliza nuevamente en al menos 3 meses.

Efectos celulares similares a la enterocromafina (ECL)

En 39 pacientes tratados con pantoprazol oral de 40 mg a 240 mg diarios (40 mg a 80 mg en su mayoría) durante un máximo de 5 años, hubo un aumento moderado en la densidad celular de la ECL, comenzando después del primer año de uso, que después de 4 años parecía platearse.

En un estudio no clínico en ratas Sprague-Dawley, la exposición de por vida (24 meses) al pantoprazol a dosis de 0.5 a 200 mg / kg / día condujo a aumentos relacionados con la dosis en la proliferación de células ECL gástricas y la neuroendocrina gástrica (NE) - células tumores. Los tumores de células gastro-NE en ratas pueden ser el resultado de un aumento crónico en las concentraciones séricas de gastrina. La alta densidad de células ECL en el estómago de rata hace que esta especie sea muy susceptible a los efectos proliferativos del aumento de las concentraciones de gastrina, que son generados por los PPI. Sin embargo, no se observaron aumentos en el gas sérico después de la administración de pantoprazol a una dosis de 0.5 mg / kg / día. En un estudio separado, se observó un tumor de necell gástrico en 1 rata hembra después de 12 meses de dosificación con pantoprazol a 5 mg / kg / día y una recuperación de 9 meses fuera de la dosis sin acompañar los cambios proliferativos en la célula de ECL.

Efectos endocrinos

En un estudio farmacológico clínico, PROTONIX 40 mg, que se administró una vez al día durante 2 semanas, no tuvo ningún efecto sobre los niveles de las siguientes hormonas: cortisol, testosterona, triyodotironina (T₃), tiroxina (T₄), hormona estimulante de la tiroides, proteína de unión a la tiroonina, hormona paratiroidea, insulina, glucagón, renina, aldosterona, hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, prolactina y hormona del crecimiento.

En un estudio de un año en pacientes con ERGE tratados con PROTONIX 40 mg o 20 mg, no hubo cambios en el nivel general de T₃T₄ y TSH .

Las tabletas de liberación retardada PROTONIX se fabrican como tabletas con recubrimiento entérico, de modo que la absorción de pantoprazol solo comienza después de que la tableta ha abandonado el estómago. La concentración sérica máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de tiempo de concentración sérica (AUC) aumentan de 10 mg a 80 mg en proporción a las dosis orales e intravenosas. El pantoprazol no se acumula y su farmacocinética no cambia a múltiples dosis diarias. Después de la administración oral o intravenosa, la concentración sérica de pantoprazol disminuye biexponencialmente, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente una hora.

Con metabolizadores extensos con función hepática normal, que reciben una dosis oral de la tableta de pantoprazol de 40 mg entérica, es la concentración máxima (Cmax) 2.5 μg / ml; El tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax) es de 2.5 hy el área total media debajo de la concentración plasmática en comparación con la curva de tiempo (AUC) es 4.8 μg • h / ml (Rango 1.4 a 13.3 μg • h / ml). Después de la administración intravenosa de pantoprazol a metabolizadores extensos, su aclaramiento total es de 7.6-14.0 L / hy su volumen aparente de distribución es de 11.0-23.6 L .

Fue mostrado, que una dosis oral única de PROTONIX Para suspensión oral con liberación retardada, 40 mg, es bioequivalente, si tienes sujetos sanos (N = 22) cuando se administraron gránulos, los gránulos espolvoreados sobre una cucharadita de salsa de manzana se mezclaron con jugo de manzana o se mezclaron con jugo de manzana, seguido de administración a través de un tubo nasogástrico. Los parámetros plasmáticos farmacocinéticos de un estudio cruzado en voluntarios sanos se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos (media ± DE) de PROTONIX Para suspensión Para tomar con liberación retardada a 40 mg

Absorción

Después de la administración de una dosis única o múltiple de tabletas PROTONIX de 40 mg con liberación retardada, la concentración plasmática máxima de pantoprazol se alcanzó en aproximadamente 2.5 horas, y el fraude de la Cmáx fue del 2.5%. El pantoprazol está sujeto a un metabolismo bajo de primer paso, lo que conduce a una biodisponibilidad absoluta de alrededor del 77%. La absorción de pantoprazol no se ve afectada por la administración concomitante de antiácidos.

La administración de PROTONIX Las tabletas de liberación retardada con alimentos pueden retrasar la absorción hasta 2 horas o más; sin embargo, la Cmáx y el grado de absorción de pantoprazol (AUC) no cambian. Por lo tanto, las tabletas de liberación retardada PROTONIX se pueden tomar independientemente del tiempo de las comidas.

La administración de gránulos de pantoprazol, 40 mg, con una comida rica en grasas retrasó el tiempo medio para alcanzar la concentración plasmática en 2 horas. Con una comida rica en grasas, la Cmáx y el AUC de los gránulos de pantoprazol, 40 mg espolvoreados en salsa de manzana, disminuyeron en un 51% o. Por lo tanto, PROTONIX debe tomarse unos 30 minutos antes de una comida para tomar con liberación tardía.

Distribución

El volumen aparente de distribución de pantoprazol es de aproximadamente 11.0-23.6 L y se distribuye principalmente en fluido extracelular. La unión a proteínas séricas del pantoprazol es de aproximadamente el 98%, principalmente en comparación con la albúmina.

Eliminación

Metabolismo

El pantoprazol se metaboliza en gran medida en el hígado por el sistema citocromo P450 (CYP). El metabolismo del pantoprazol es independiente de la vía de administración (intravenosa u oral). La vía metabólica principal es la desmetilación por CYP2C19 seguida de la sulfatación; Otras vías metabólicas incluyen la oxidación por CYP3A4. No hay evidencia de que uno de los metabolitos de pantoprazol tenga una actividad farmacológica significativa.

Eliminación

Después de una dosis oral o intravenosa única de ₁₄Pantoprazol marcado en C a metabolizadores normales y saludables, aproximadamente el 71% de la dosis se excretó en la orina, y el 18% en las heces se excretó por excreción biliar. No hubo excreción renal de pantoprazol inalterado.